1Si certains professionnels de santé restent persuadés que l’autisme ne peut toucher les femmes, d’autres ont aujourd’hui le discours opposé, suggérant qu’il y aurait autant d’hommes que de femmes autistes. Ils constatent en tout cas que les demandes de diagnostics de la part de femmes se sont démultipliées dans leur pratique clinique et s’interrogent : est-ce que la prédominance des hommes dans l’autisme est bien réelle, ou existerait-elle seulement du fait que les femmes ont été mal reconnues jusque-là ?

2Les données actuelles montrent que la prévalence de l’autisme chez les femmes a été sous-évaluée. Néanmoins, une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux pourrait expliquer la prépondérance de l’autisme chez les garçons. Plusieurs explications sont envisagées et les principales sont abordées dans ce chapitre, qui peut être le plus difficile à appréhender en raison de son approche biologique (il est possible de le passer sans que cela entrave la compréhension). Il faut néanmoins être conscient que les déterminants de l’effet « protecteur » chez les femmes restent mal compris et nécessitent encore des investigations (Werling, 2016).

Aspects génétiques

3Cela a été mentionné précédemment, l’autisme est en grande partie d’origine génétique, mais la génétique de l’autisme est complexe. Pour l’autisme dit « syndromique », une seule mutation génétique aura un effet fort et sera à l’origine des troubles du spectre de l’autisme, dans le cadre d’un syndrome particulier générant alors d’autres caractéristiques spécifiques, allant de la déficience intellectuelle à des caractéristiques physiques (par exemple, syndrome de l’X fragile). Toutefois, la plupart des personnes présentent un autisme « non syndromique ». Dans ce cas, l’association de plusieurs variations génétiques plus ou moins rares, et avec des effets plus faibles et variables, sera à l’origine de l’autisme (Bourgeron, 2015). En combinant ces variations, il est possible de calculer un score polygénique de l’autisme. De hauts scores correspondent à une prédisposition plus importante à l’autisme, et il n’est ainsi pas étonnant de constater une corrélation entre ce score et le nombre de symptômes de l’autisme (Warrier et coll., 2022). À l’heure actuelle, plus de 1 500 gènes ont été associés aux troubles du neurodéveloppement, dont 200 plus souvent retrouvés mutés chez les personnes autistes. La pénétrance des variations génétiques impliquées dans l’autisme n’est généralement pas totale. Cela signifie que si pour certains gènes les porteurs de mutations sont quasiment tous autistes, pour d’autres gènes, les porteurs de mutations ont seulement une probabilité accrue d’être autistes mais ne le sont pas forcément. Ainsi, les troubles du neurodéveloppement peuvent être considérés comme un large continuum, tant au niveau génétique qu’au niveau phénotypique (Leblond et coll., 2021).

Figure 5: chromosome.

4Les cas d’autisme liés à des spécificités génétiques portées par les gonosomes (les chromosomes sexuels X et Y) ne sont pas les plus représentatifs (car assez rares), mais existent. Les gonosomes s’opposent aux autosomes par le fait que les chromosomes de la paire peuvent différer l’un de l’autre. Malgré cette différence, il existe sur ces chromosomes des régions pseudo-autosomiques, c’est-à-dire qui sont semblables sur les chromosomes X et Y. D’autres régions sont spécifiques du chromosome X ou Y. C’est le cas du gène SRY (Sex Determined Region of Y). Cette région spécifique au chromosome Y est particulièrement importante pour le développement des caractéristiques sexuelles et peut-être de certaines caractéristiques cérébrales. Par exemple, le gène SRY module la synthèse des catécholamines, qui sont des composés jouant le rôle d’hormones et de neurotransmetteurs, comme la dopamine, la noradrénaline ou l’adrénaline. L’existence d’anomalies de la synthèse des catécholamines chez les personnes autistes (Schaafsma & Pfaff, 2014) suggère un rôle du chromosome Y dans certains cas d’autisme. Les femmes seraient alors épargnées par des particularités situées sur ce chromosome.

5Outre le gène SRY, d’autres gènes situés sur les chromosomes sexuels ont démontré avoir des effets sur le cerveau, sur les comportements, et sur la susceptibilité à certaines conditions ou maladies (Arnold & Chen, 2009). Certains de ces gènes se trouvent sur le chromosome X, comme c’est le cas pour le gène NLGN4X codant la protéine neuroligine 4, dont la mutation est impliquée dans la prédisposition à l’autisme (Jamain et coll., 2003). Cette mutation, lorsqu’elle est retrouvée chez une mère et ses fils, peut engendrer un autisme chez les garçons, sans que l’autisme ne s’exprime chez la mère. En effet, les individus de sexe féminin ayant deux chromosomes X (celui du père et celui de la mère), l’un des deux est inactivé de manière aléatoire dans chacune des cellules lors des premiers instants de l’embryogenèse (figure 6). Cette inactivation est permanente et se transmet ensuite par division cellulaire. Ainsi, seul un des chromosomes X s’exprime dans chaque cellule d’un individu de sexe féminin. S’il existe un gène altéré sur l’un des chromosomes X, il est davantage probable qu’il ne s’exprime pas, ou moins, chez les femmes du fait de l’inactivation du chromosome X correspondant, qui se sera produite dans certaines cellules, alors qu’il s’exprimera chez un individu masculin puisqu’il n’a qu’un seul chromosome X. Toutefois, une partie des gènes du chromosome X inactivé échappent à l’inactivation (10 à 15 %). Ces derniers semblent avoir une expression différente selon le sexe, et pourraient aussi exercer un effet protecteur sur le développement de l’autisme chez les sujets féminins, notamment par une action d’inhibition sur d’autres gènes liés à l’autisme (Schaafsma & Pfaff, 2014).

Figure 6 : Inactivation de l’un des chromosomes X chez les individus féminins.

6Enfin, il arrive que certains gènes ne s’expriment pas, en fonction du parent dont ils proviennent. C’est le phénomène d’empreinte, une sorte de marquage se faisant lors du développement de l’embryon, rendant le gène « silencieux ». Ainsi, si l’empreinte est située sur un gène provenant de la mère, seul le gène provenant du père s’exprime (puisque l’on a, à chaque fois, à part pour les chromosomes sexuels chez les garçons, deux chromosomes identiques, donc deux gènes). À l’inverse, si l’empreinte est située sur un gène provenant du père, seul le gène provenant de la mère s’exprime. Enfin, s’il n’y a pas d’empreinte, le gène s’exprime sur les chromosomes paternel et maternel. Si un seul des deux gènes a une mutation et que l’autre est soumis à empreinte, alors la mutation s’exprime et peut être responsable de certains syndromes (c’est le cas des syndromes de Prader-Willi avec des mutations sur la copie paternelle, et d’Angelman avec mutation de la copie maternelle). Une étude réalisée sur de jeunes filles atteintes du syndrome de Turner, qui présentent une monosomie au niveau des chromosomes sexuels (un seul X dans toutes ou une partie des cellules), a amené l’hypothèse d’un locus (emplacement d’un gène sur un chromosome) associé à la communication sociale sur le chromosome X (Skuse, 2000). Celui-ci serait soumis à empreinte sur le chromosome transmis par la mère (Xm), l’empêchant de s’exprimer, mais s’exprimerait lorsque le chromosome est transmis par le père (Xp) (voir figure 7). Cela expliquerait des performances sociales meilleures (ajustement social, compétences verbales, etc.) chez les filles avec syndrome de Turner ayant un chromosome Xp, par rapport à celles ayant un chromosome Xm. Ce phénomène n’engendrerait pas une plus forte prédisposition à l’autisme chez les garçons, mais plutôt une plus forte prédisposition aux troubles socio-communicationnels chez les garçons avec un trouble du neurodéveloppement, comparativement aux filles avec un trouble du neurodéveloppement. Il pourrait donc contribuer à expliquer une différence phénotypique liée au sexe dans l’autisme, déjà suggérée par David Skuse en 2000. Ces résultats doivent cependant être pris avec précaution, car cette étude n’a pas été répliquée sur une grande population de personnes avec syndrome de Turner.

Figure 7 : Phénomène d'empreinte sur le chromosome X.

7Néanmoins, la majorité des gènes prédisposant à l’autisme ne se situe pas sur les chromosomes sexuels. Or, il a été montré sur de grandes cohortes (24 420 participants autistes pour Warrier et coll., 2022, de tous niveaux d’efficience intellectuelle) que les filles diagnostiquées autistes, comparativement aux garçons autistes, présentaient une fréquence plus importante de mutations génétiques de novo sur les autosomes (Antaki et coll., 2021 ; Jacquemont et coll., 2014 ; Warrier et coll., 2022). Une mutation de novo signifie qu’elle est présente chez un individu, mais absente chez les parents. Ce type de mutation est souvent associé à une présentation plus sévère, caractérisée par un retard intellectuel et développemental. Cela suggère que l’effet protecteur féminin existerait plutôt pour les troubles sévères du développement que pour l’autisme spécifiquement (Warrier et coll., 2022), bien que d’autres investigations soient nécessaires.

8Toutefois, les filles autistes présentent aussi un score polygénique plus important que les garçons (Antaki et coll., 2021 ; Warrier et coll., 2022), cette fois-ci pas uniquement en lien avec un retard développemental. Le génome féminin nécessiterait donc davantage de mutations pour que la symptomatologie autistique s’exprime suffisamment pour conduire à un diagnostic (Antaki et coll., 2021 ; Warrier et coll., 2022 ; mais voir aussi la revue de Ferri et coll., 2018 pour des résultats plus contrastés). En d’autres termes, l’ensemble des facteurs associés à l’autisme doit être plus important chez les personnes de sexe féminin pour que cela conduise à un phénotype de l’autisme visible. L’hypothèse évoquée dès 1981 par Luke Tsai (vue au chapitre précédent) semble donc être confirmée par ces résultats.

9Si ces résultats appuient la différence de prévalence selon le sexe dans l’autisme, ils peuvent aussi porter l’idée de symptômes moins prononcés chez les filles, voire sensiblement différents par rapport aux garçons autistes, qui compromettraient le diagnostic à taux de variations génétiques similaires. Ceci est soutenu par le fait que l’association entre gène et symptôme peut être variable selon le sexe (Antaki et coll., 2021) et pose alors la question de biais dans les cohortes et de ce que l’on appelle le « camouflage » (voir chapitre 4) chez les filles autistes (Warrier et coll., 2022). Il est d’ailleurs intéressant de constater que dans l’étude de Varun Warrier et ses collaborateurs (2022), qui, pour rappel, concerne des autistes de tous niveaux d’efficience intellectuelle, les garçons autistes ont un score plus élevé que les filles autistes sur les difficultés sociales, les problèmes de communication, les comportements sensori-moteurs et les comportements répétitifs, mais moins élevés sur le besoin de routine/résistance au changement et sur les comportements autoagressifs. Cette augmentation d’automutilation chez les filles autistes avait déjà été décrite par une étude de l’équipe de Richard Delorme (Beggiato et coll., 2016). On peut se questionner sur le fait que ce dernier type de comportement suscite une inquiétude spécifique et conduise au diagnostic des filles. Alors, celles qui ne présentent pas ce symptôme (ou pas de manière prononcée) pourraient passer plus inaperçues.

10Laurent Mottron et ses collaborateurs ont proposé le modèle « déclencheur–seuil–cible » reposant sur les principes de la plasticité cérébrale comme explication au sex-ratio dans l’autisme (Mottron et coll., 2015). Des mutations génétiques (déclencheurs) seraient à l’origine de réactions plastiques qui s’observeraient chez les personnes autistes dans des zones cérébrales spécifiques (cibles), notamment les régions perceptives ou du langage, expliquant alors certaines habiletés. Les personnes autistes auraient un seuil plus bas que les personnes non autistes pour déclencher certaines réactions plastiques cérébrales. Par ailleurs, des études chez l’animal ont montré que des mutations fréquemment retrouvées chez les personnes autistes conduisaient à une réaction plastique plus importante chez les mâles par rapport aux femelles, rejoignant les études précédentes sur un effet différent des gènes selon le sexe et sur l’effet de protection féminin. De plus, la maturation cérébrale se fait aussi de manière différente selon le sexe. Notamment, les aires perceptives maturent plus précocement chez les hommes, ce qui expliquerait que ces zones soient la cible de la réaction plastique plus particulièrement chez les hommes autistes. Ce modèle nécessite d’être alimenté par des preuves empiriques, mais pourrait donner des explications à la fois au sex-ratio et à certaines différences liées au sexe dans le phénotype de l’autisme.

11En somme, différents mécanismes génétiques contribueraient à expliquer le sex-ratio dans l’autisme, mais aussi les différences phénotypiques liées au sexe. Cependant, tous les mécanismes ne sont pas élucidés. En outre, malgré son socle génétique, le développement de l’autisme s’appuierait aussi sur d’autres déterminants, puisque de vrais jumeaux peuvent avoir des manifestations différentes de l’autisme, malgré un patrimoine génétique commun (Castelbaum et coll., 2020). Certains de ces autres déterminants sont également à considérer pour expliquer le sex-ratio.

Effets spécifiques de l’environnement selon le sexe

12Lorsque l’on parle d’environnement, on parle de nombreux éléments qui proviennent de l’environnement extérieur à la personne et/ou à la cellule (environnement chimique, hormonal, social, etc.). Ces facteurs externes peuvent interagir avec des facteurs internes, dont la génétique.

13Ainsi, de même que le génome affecte de manière distincte le développement des organes sexuels et la production hormonale selon le sexe, l’expression du génome varie sous l’influence de l’environnement hormonal, qui diffère chez les femmes et les hommes (Juntti et coll., 2010). Hormones sexuelles, notamment testostérone (hormone mâle) et autisme pourraient alors entretenir des liens qui influeraient sur le sex-ratio, mais qu’en est-il réellement ? Précisons préalablement que les fœtus masculins comme féminins sont exposés à la testostérone, par le biais de leur propre production et celle de leur mère, même si l’exposition est moindre pour les fœtus féminins.

14Simon Baron-Cohen (2002) observe que les personnes autistes auraient une facilité pour la compréhension de systèmes (comme les mathématiques, la mécanique, les calendriers, etc.), mais peineraient avec la compréhension sociale et l’empathie. Selon lui et son groupe de recherche, cela suggèrerait que l’autisme serait une version extrême du cerveau masculin, ce qui pourrait être lié à un taux de testostérone fœtale plus important que chez les personnes typiques (Auyeung et coll., 2006 ; Chapman et coll., 2006).  En lien avec cette hypothèse, ils ont notamment montré une corrélation entre un taux de testostérone fœtale élevé et des scores supérieurs sur des échelles diagnostiques de l’autisme (Auyeung et coll., 2009). D’autres résultats soutiennent l’idée d’une élévation des taux d’androgènes (hormones mâles) dans l’autisme (pour une méta-analyse, voir Gasser et coll., 2021). Chez les filles autistes cela se manifeste notamment par une susceptibilité plus élevée que chez les filles non autistes au syndrome des ovaires polykystiques, qui est lié à une élévation du taux d’androgène (pour une méta-analyse, voir May et coll., 2021). Toutefois, Tamara May et ses collaborateurs ne trouvent pas d’association entre autisme et les autres troubles impliquant des taux élevés d’androgènes, comme l’hirsutisme. À l’inverse, ils rapportent plus de personnes autistes dans certaines conditions associées à un taux réduit d’androgènes. Pour finir, une méta-analyse récente montre que l’association entre exposition précoce aux androgènes et autisme est variable selon les études, et les preuves de cette hypothèse sont modestes et de faible qualité (Coscini et coll., 2021).

15À l’inverse, les œstrogènes (hormones féminines) pourraient avoir un effet protecteur (pour une revue, voir Enriquez et coll., 2021). Différents mécanismes de protection sont suggérés, puisque les œstrogènes auraient une action sur le développement des connexions entre les neurones, mais aussi sur la balance excitation/inhibition de l’activité neuronale (qui a été montrée comme étant atypique dans l’autisme, mais surtout chez les garçons ; voir la sous-partie concernant le camouflage). Néanmoins, l’action des œstrogènes sur la prédisposition à l’autisme pourrait être différente selon le sexe, puisque des taux plus élevés d’œstrogènes chez les garçons ont pu être associés à un diagnostic d’autisme. Notons que beaucoup d’études sont réalisées in vitro et sur des modèles animaux, ce qui pose problème pour conclure sur l’humain, mais ouvre des pistes d’investigation.

16En somme, l’impact des hormones sexuelles sur les différences liées au sexe dans l’autisme, et sur l’autisme en général, n’est pas certain. Pour mieux le déterminer, des études contrôlant plus rigoureusement les facteurs confondus sont nécessaires (par exemple, est-ce que les différences hormonales observées sont en réalité liées à une origine génétique ?).

17Quelques études alimentent l’idée d’effets spécifiques de l’environnement autre qu’hormonal sur l’autisme selon le sexe, mais les preuves sont balbutiantes. L’une des hypothèses concerne les processus immunitaires. Amene Saghazadeh et ses collaborateurs (2019) ont notamment réalisé une revue et méta-analyse sur les cytokines pro-inflammatoires dans l’autisme. Celles-ci sont des protéines jouant un rôle dans la réponse inflammatoire. Les chercheurs ont pu mettre en avant une élévation de la concentration de certaines cytokines pro-inflammatoires chez les personnes autistes par rapport aux contrôles, avec parfois des effets spécifiques selon le sexe.

18Un autre exemple sur les processus immunitaires est proposé par Sara Schaafsma et Donald Pfaff (2014). Lors du développement cérébral, la sécrétion de progranuline est essentielle en tant que facteur de croissance, ayant une fonction nutritive et neuroprotectrice. Elle régule aussi l’activité de la microglie (population de cellules assurant la défense immunitaire dans le système nerveux central, composé du cerveau et de la moelle épinière) et empêche l’embrasement des mécanismes neuro-inflammatoires pouvant causer des dommages cérébraux. On observe une sécrétion de progranuline réduite chez les enfants autistes, ce qui conduirait à une suractivation du système neuro-immunitaire. Le gène codant pour la progranuline étant transcrit de manière spécifique selon le sexe, la réponse immunitaire produite serait différente selon le sexe et pourrait augmenter la prédisposition à l’autisme chez les garçons.

19Au niveau de l’environnement externe, on peut rapporter les résultats d’une étude de grande envergure (près de 300 000 paires mère-enfant, dont près de 5 700 enfants autistes). Celle-ci a montré une probabilité augmentée d’avoir un enfant autiste après exposition aux particules fines durant les deux premiers mois de la grossesse. Or, cette association était plus importante chez les garçons, montrant des effets spécifiques de l’environnement sur l’autisme selon le sexe du fœtus.

Des études suggèrent que le stress prénatal pourrait aussi avoir des effets différents selon le sexe du fœtus. Chez le rat, le stress prénatal induirait des déficits sociaux et cognitifs, dont un trouble de la flexibilité chez le mâle, alors que les femelles seraient moins affectées (Markham et coll., 2010). Ces déficits étant présents dans la schizophrénie, les auteurs suggèrent que cette différence liée au sexe puisse être une explication possible à la différence de prévalence de la schizophrénie chez les hommes et chez les femmes. Un mécanisme de protection féminin similaire peut être envisagé dans la population autiste. Cette hypothèse a d’ailleurs été proposée à partir d’une étude sur les souris, dans laquelle un stress prénatal a eu des conséquences sur la cognition et les stratégies de compensation des mâles et non des femelles (Mueller & Bale, 2007). Selon cette hypothèse, les garçons seraient donc davantage sujets à développer schizophrénie ou autisme. Cependant, il n’y a pas d’étude chez l’humain et elles sont nécessaires pour déterminer si ce qui est observé chez les animaux peut être extrapolé (Beversdorf et coll., 2018).

20Sans être exhaustif, ce chapitre a mis en exergue plusieurs facteurs pouvant contribuer à expliquer la prédominance masculine dans l’autisme. Ces facteurs sont intriqués les uns avec les autres, ce qui a notamment donné naissance à l’hypothèse multi-hit (Ferri et coll., 2018, voir figure 8). Cette hypothèse suggère que la différence de prévalence selon le sexe observée dans l’autisme résulterait de l’interaction de facteurs génétiques et environnementaux avec le sexe de la personne. Néanmoins, l’ensemble des mécanismes n’est pas élucidé et d’autres pistes sont actuellement à l’étude comme le lien avec le microbiote intestinal (Hao et coll., 2020). De plus, il semble difficile de trancher entre l’hypothèse selon laquelle les filles seraient « protégées » d’être autistes et celle selon laquelle certains mécanismes, dont ceux détaillés dans ce chapitre, moduleraient le phénotype féminin, conduisant les filles à être moins diagnostiquées (Werling, 2016). Ainsi, l’interaction des facteurs génétiques et environnementaux pourrait aussi contribuer à un phénotype de l’autisme plus discret chez les filles. Les prochains chapitres décrivent et discutent les recherches récentes au sujet des différences liées au sexe observées dans l’autisme.

Figure 8 : Résumé des facteurs de protection et de prédisposition à l’autisme en fonction du sexe abordé dans le chapitre (non exhaustif).