1Pendant des décennies, l’idée « pasteurienne » que notre bonne santé était dépendante des micro-organismes, aussi bien les pathogènes responsables d’infections virales ou bactériennes, que ceux qui contribuent largement à notre équilibre et au bon fonctionnement de notre organisme, a perduré. L’application de règles d’hygiène dans notre quotidien, tant sur le plan de la santé que sur le plan alimentaire a permis la limitation des épidémies, des septicémies et des intoxications alimentaires, contribuant ainsi à l’augmentation de l’espérance de vie.

2En soixante-dix ans, nous avons assisté à la transformation profonde de notre société, qui est passée d’un mode de vie agricole respectueux des rythmes de l’homme, à un mode de vie urbain, avec des rythmes chronométrés et trépidants, générateur de stress quotidien et inducteur de comportements addictifs pour surmonter nos angoisses : tabac, alcool, antidépresseurs, drogues (douces et dures), sucre, etc.

3Rapidement, nous avons pris conscience que nos comportements addictifs pouvaient nuire à notre capital santé. Limiter voire renoncer à leur consommation était un gage de retour vers une bonne santé. Le cas du tabagisme en est une belle illustration. Plus récemment, l’amélioration des connaissances en nutrition associée aux études épidémiologiques sur le vieillissement de la population a clairement démontré le rôle de notre alimentation et de l’exercice physique dans la prévention des maladies chroniques comme le diabète et les maladies cardio-vasculaires. Modifier notre mode de vie pour améliorer notre santé ou la préserver est donc une variable sur laquelle chacun d’entre nous peut agir.

4L’idée bien établie que notre capital santé et notre espérance de vie dépendaient largement de nos comportements addictifs et de notre mode de vie, s’est émoussée ces quinze dernières années. Des facteurs externes liés à notre environnement, sur lesquels nous avons peu ou pas de maîtrise, sont potentiellement des menaces pour notre santé.

5Ainsi, le réchauffement climatique générateur de pics d’ozone à répétition, la pollution de l’air aux particules fines et ultrafines sont une menace invisible qui pèse sur notre santé. S’il est évident que la pollution de l’air va endommager le système respiratoire de nos organismes, il semble moins évident pour tout un chacun, de comprendre qu’elle peut également avoir des effets néfastes sur notre système cardiovasculaire ainsi que sur le cerveau, voire de jouer un rôle dans les pathologies neuroévolutives.

6Une autre menace qui pourrait avoir un effet dévastateur à long terme sur notre santé et sur celle de nos enfants, est celle des substances à effet dit « perturbateur endocrinien ». Cette notion plutôt récente va à l’encontre des principes toxicologiques classiques qui stipulaient que « la dose fait le poison ». Or, de nombreuses études ont clairement démontré que des doses infinitésimales de produits chimiques pouvaient perturber notre système hormonal en entrant en compétition avec nos hormones naturelles. Se pose alors la question de savoir quels sont les effets de ces composés sur notre cerveau ? D’autre part, la chimie est omniprésente dans notre quotidien ainsi que dans notre alimentation sous la forme de multiples résidus de pesticides et d’additifs. L’exposition chronique de nos organismes à ces composés soulève de nombreuses inquiétudes auprès de la population. En effet, l’exposition à long terme sur plusieurs décennies, voire dès le stade de la conception, à ces multiples résidus chimiques ne représente-t-elle pas une menace pour notre capital santé ? Peut-on alors vieillir en bonne santé ? Ces multiples résidus chimiques ont-ils un rôle dans l’augmentation des maladies chroniques dont les maladies neuroévolutives font partie ?

7Dans ce chapitre, nous ferons une synthèse des études scientifiques portant sur les différentes catégories de polluants environnementaux (pollution de l’air, métaux lourds, pesticides) auxquels nous sommes confrontés dans notre quotidien et leur lien avec les pathologies neuroévolutives.

Pollution de l’air

Qu’est-ce que la pollution de l’air ?

8La pollution de l’air est un mélange contenant des particules de matières, des gaz (ozone, monoxyde de carbone, dioxyde de soufre, oxyde d’azote, dioxyde d’azote etc.), des composés organiques (hydrocarbures et endotoxines) et des particules de métaux (plomb, vanadium, nickel et manganèse). Les particules de matière (PM) sont constituées à la fois de particules solides dont l’origine peut être organique (pollens, bactéries, virus, spores) ou inorganique (poussières, résidus issus de fumées contenant soit du carbone, des sulfates, des nitrates, de l’ammonium et des métaux) et des gouttes de liquides en suspension dans l’air. La composition des particules de matière varie considérablement en taille, selon le lieu, le temps, la saison, l’heure de la journée, ainsi qu’une multitude d’autres facteurs.

9De nombreuses études scientifiques ont montré que la taille des PM est un critère majeur dans l’induction d’effets biologiques toxiques. Ces particules ont été classées selon leur diamètre : les « grossières » ont un diamètre compris entre 2,5 et 10 μm et sont nommées PM₁₀, les particules fines ont un diamètre inférieur à 2,5 μm (PM_2,5) et les particules ultrafines ou nanoparticules ont un diamètre inférieur à 0,1 μm ou 100 nm (PM_0.1). Une dernière catégorie plus récemment répertoriée, celle des aérosols, correspond à des particules dont la taille est inférieure à 3 nm. Les particules fines (PM_2,5) sont majoritairement produites par les raffineries de pétroles, les usines métallurgiques, l’usinage du métal, les gaz d’échappements, les centrales thermiques, et les feux de forêts. Les particules ultrafines ou nanoparticules (PM_0.1) proviennent surtout des gaz d’échappements des véhicules à moteur, des bateaux et des avions.

10À l’échelle planétaire, l’organisation mondiale de la santé (OMS) a estimé en 2016 que 91 % de la population humaine vit dans des zones où la qualité de l’air excède les valeurs seuils établies (moyenne annuelle maximale PM_2,5 : 10 μg/m³ et moyenne maximale sur 24 heures : 25 μg/m³). En 2016, le nombre de décès prématurés provoqués dans le monde par la pollution de l’air extérieur a été estimé à 4,2 millions dans les zones urbaines, périurbaines et rurales1. Cette mortalité est due à l’exposition aux particules fines PM_2,5 qui provoquent des maladies cardiovasculaires, des accidents vasculaires cérébraux, des pathologies respiratoires et des cancers. Malgré les effets délétères sur la santé des populations, le taux de particules fines dans les pays développés ou émergents est en perpétuelle augmentation, sans que des politiques drastiques ne voient le jour pour réglementer les sources d’émissions, comme les usines à charbon très polluantes ou la circulation automobile. Des villes fortement polluées comme Dehli (Inde) ou Xingtai (Chine) ont des taux annuels moyens en particules fines PM_2,5 de 120 μg/m³. D’après les relevés effectués en 2018 et publiés en 2019 par AirParif2, la moyenne annuelle dans l’agglomération parisienne pour les PM_2,5 est de 13 μg/m³ et de 17 μg/m³ à la station du boulevard périphérique « Porte d’Auteuil ». Il faut toutefois nuancer ces données car ces valeurs sont lissées et ne tiennent pas compte des pics de pollution dans la journée ou des pics de pollution pour certaines semaines dans l’année qui peuvent dépasser les normes.

Comment les particules fines pénètrent-elles dans nos organismes ?

11Si d’emblée le système respiratoire nous apparaît comme la première cible de la pollution de l’air, de nombreuses études ont montré que les particules les plus fines pouvaient se propager bien au-delà du système respiratoire. La taille et le poids des particules de matières jouent un rôle prépondérant dans leurs capacités à être inhalées et à se déposer dans le système respiratoire. Ainsi les particules grossières (PM₁₀) vont rester piégées dans les voies respiratoires supérieures (nez, sinus, pharynx, larynx). Les particules fines (PM_2,5) et ultrafines (PM_0.1) vont migrer plus profondément vers les voies respiratoires inférieures : les poumons et les tissus pulmonaires (bronches, bronchioles). Les particules ultrafines (PM_0.1) ont également été retrouvées dans les alvéoles des poumons, où elles sont captées par les cellules, leur permettant de traverser l’épithélium pulmonaire pour atteindre la circulation sanguine. De manière remarquable, ces particules sont donc capables de franchir la barrière protectrice air-sang. En atteignant le système sanguin, elles peuvent se disséminer dans tout l’organisme et atteindre d’autres organes, en particulier le cerveau. Plus inquiétant, les particules ultrafines (PM_0.1) sont également capables de traverser l’épithélium olfactif (muqueuse nasale) par un mécanisme de capture via les nerfs olfactifs et d’atteindre directement le système nerveux central (SNC), et donc le cerveau (Calderón-Garcidueñas et coll., 2003).

De l’inflammation systémique à la neuro-inflammation : un prérequis pour les maladies neuroévolutives

12Les particules fines transportent avec elles, au niveau de leur surface, des composés chimiques potentiellement toxiques qui vont se retrouver dans les cellules et les tissus, où ils vont pouvoir exercer leur toxicité. Des données scientifiques ont montré que les particules ultrafines induisent une réponse inflammatoire au niveau des tissus atteints, ainsi que des dommages oxydatifs et mitochondriaux quel que soit le tissu affecté, aussi bien dans les poumons, dans le tissu cardio-vasculaire, qu’au niveau du cerveau (Calderón-Garcidueñas et coll., 2018 ; Calderón-Garcidueñas et coll., 2003).

Les chiens errants de Mexico : un modèle animal urbain pour comprendre les effets de la pollution sur le cerveau

13Les premières études montrant les effets de la pollution de l’air sur le cerveau ont été réalisées sur des chiens errants en bonne santé naturellement exposés à la pollution urbaine de la ville de Mexico (Calderón-Garcidueñas et coll., 2018). Dans les quartiers ouest de la ville, les taux moyens annuels (calculés sur les dix dernières années) en particules fines PM₁₀ et PM_2,5 sont de 78 μg/m³ et de 21.6 μg/m³, respectivement. Ces mesures sont au-dessus des normes recommandées en 2003 par l’agence américaine de surveillance de la pollution de l’air (NAAQS) qui préconise les seuils suivants : PM₁₀ 50 μg/m³ et PM_2,5 15 μg/m³. Les animaux contrôles étaient issus de la ville balnéaire de Tlaxcala, présentant peu de pollution urbaine, située à une altitude similaire à celle de Mexico, avec de bonnes conditions de ventilation. Les analyses des cerveaux des animaux exposés à de hauts niveaux de pollution ont montré : une augmentation du stress oxydant, des dommages à l’ADN (voir chapitre I) de la neuro-inflammation et la présence de dépôts de peptides Aβ_1-42 dans les neurones et de plaques amyloïdes diffuses (marqueurs caractéristiques de la maladie d’Alzheimer) dans différentes régions du cerveau comme le bulbe olfactif, le cortex frontal et l’hippocampe. De plus, les cerveaux des animaux exposés à la pollution ont des taux de métaux (nickel et vanadium) supérieurs et de manière graduelle selon les zones du cerveau les plus accessibles à la pollution de l’air – muqueuses nasales > bulbe olfactif > cortex frontal – (Calderón-Garcidueñas et coll., 2003). Ces données illustrent clairement que la voie nasale est un portail d’entrée à la pollution de l’air provoquant des lésions et des dommages tissulaires très similaires à ceux observés dans les maladies neuroévolutives.

14Mais de quoi parle-t-on quand on parle de lésions cérébrales chez les personnes atteintes de maladies neuroévolutives comme les maladies d’Alzheimer et de Parkinson ? Ces pathologies sont caractérisées par l’apparition de lésions neurotoxiques dans le cerveau dues à l’agrégation anormale de protéines spécifiques. Concernant la maladie d’Alzheimer, il s’agit à la fois de (1) l’agrégation d’un peptide appelé Aβ_1-42 formé suite au clivage « anormal » de sa protéine précurseur APP (Amyloid Precursor Protein) et capable alors de constituer des plaques amyloïdes autour des neurones et (2) de la phosphorylation et de l’agrégation d’une protéine appelée Tau qui forme alors des dégénérescences neurofibrillaires à l’intérieur des neurones. Ces deux lésions se retrouvent plus particulièrement dans des zones du cerveau comme l’hippocampe et le cortex. Concernant la maladie de Parkinson, il s’agit d’agrégats d’une protéine appelée α-synucléine (ou corps de Lewy) à l’intérieur des neurones à dopamine dans une zone particulière du cerveau, la substance noire ou substantia nigra. Ces lésions sont à l’origine des dysfonctionnements des neurones dans le cerveau et conduisent chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et chez les patients atteints de la maladie de Parkinson respectivement à des troubles cognitifs et moteurs sévères.

15Une étude menée sur 179 résidents de la ville de Mexico, bien portants mais décédés de mort soudaine, âgés de 11 mois à 40 ans, a confirmé le rôle de la pollution de l’air dans l’apparition des marqueurs précoces de la maladie d’Alzheimer ou de Parkinson chez l’Homme (Calderón-Garcidueñas et coll., 2018).

16Les tissus du bulbe olfactif et de la muqueuse nasale des 179 résidents ont été analysés. Les résultats montrent que 84 % des sujets exposés à la pollution de l’air ont dans leurs bulbes olfactifs des marquages Tau (marqueur d’Alzheimer), 68 % présentent des corps de Lewy riches en dépôts d’α-synucléine (α-syn, marqueur de Parkinson) et des dépôts amyloïdes d’Aβ_1-42 autour des vaisseaux sanguins (vasc Aβ_1-42), ainsi que des plaques amyloïdes diffuses riches en peptides Aβ_1-42 (marqueurs Alzheimer). Ces marqueurs sont visibles très tôt chez les sujets exposés à des niveaux élevés de pollution de l’air, dès l’enfance. Chez les sujets exposés plus âgés (20-40 ans), les données montrent que ces mêmes marqueurs sont plus nombreux et correspondent à un stade plus avancé de la maladie par rapport aux sujets plus jeunes (0-20 ans), passant souvent d’un score 1 (doux) à un score 2 (modéré) voire 3 (sévère). Par ailleurs, des dégénérescences neurofibrillaires en lien avec la protéine Tau sont aussi présentes dans les aires plus profondes du cerveau, comme les régions corticales et sous-corticales (Calderón-Garcidueñas et coll., 2018). Les données ont aussi révélé que les individus porteurs du gène APOE ε4, un facteur de susceptibilité génétique lié à la maladie d’Alzheimer, présentent 6 à 13 fois plus de dépôts amyloïdes Aβ_1-42 autour des vaisseaux sanguins que les sujets APOE ε3.

17En résumé, l’exposition des individus à des niveaux élevés de pollution de l’air pourrait induire un vieillissement prématuré du cerveau et être à l’origine de mécanismes pathologiques précoces qui seraient présents dès le développement du cerveau (période fœtale). Ces anomalies pourraient être à l’origine de pathologies neuroévolutives au moment du vieillissement de l’individu. D’un point de vue mécanistique, les particules fines et le stress oxydant pourraient modifier les processus d’agrégation et de fibrillation des protéines (Aβ_1-42, Tau et α-syn) affectant leur solubilité dans les cellules. Or, au-delà d’un certain seuil d’accumulation, leur dégradation ne serait plus possible par les systèmes chargés du recyclage des protéines (ubiquitine, protéasome) conduisant alors à la mort des neurones et des autres populations cellulaires impliquées, soit dans le soutien aux neurones (astrocytes), soit dans leur renouvellement (cellules souches).

Études épidémiologiques des effets de la pollution. Des plus jeunes aux plus âgés : les routes de la démence ?

18Les premières données épidémiologiques qui ont montré que la pollution de l’air pouvait engendrer des pathologies sévères, voire de la mortalité chez l’Homme, remontent à l’incident du « Great Smog of London » en 1952. Durant 5 jours, un brouillard très épais a stagné sur Londres, constitué d’ozone lié aux gaz d’échappements des véhicules, de dioxyde de soufre et de particules fines issues de la combustion du charbon. Cette pollution atmosphérique sans précédent a provoqué près de 12 000 décès prématurés, majoritairement chez les enfants et les personnes fragiles. Les décès sont liés à des infections respiratoires (bronchites purulentes, pneumonies) et près de 100 000 personnes ont été malades suite à cette pollution. Cet épisode a marqué l’histoire de la Grande Bretagne et a alerté les citadins et les responsables politiques sur l’impact de la qualité de l’air sur la santé humaine. Le Clean Air Act fut voté en 1956 visant à réduire la pollution atmosphérique dans la cité de Londres et prévenir de futurs épisodes mortifères.

19L’exposition prénatale à la pollution de l’air et aux particules fines a été mesurée dans différentes métropoles américaines et européennes. À New York, une étude conduite sur l’exposition aux hydrocarbures polycycliques aromatiques (HPA) de femmes enceintes a montré une association de cette pollution à un ralentissement du développement de l’enfant et une diminution aux tests de compréhension non verbale de quotient intellectuel (QI) chez les enfants de 5 ans. Des études similaires réalisées en Pologne ont aussi rapporté une diminution de QI non verbal à 5 ans et verbal à 7 ans chez les enfants exposés in utero à des concentrations élevées de HPA comparés aux groupes d’enfants contrôles faiblement exposés. De plus les gaz d’échappements des véhicules motorisés sont aussi associés à une diminution des capacités cognitives des enfants qui ont été exposés in utero. En effet, l’exposition au dioxyde d’azote (No₂), aux particules fines (PM_2,5) et à un trafic intense est corrélée avec une diminution des performances aux tests de QI non verbal chez les jeunes enfants exposés à ces polluants. L’étude BREATHE, conduite sur 186 enfants âgés de 8-12 ans dans les écoles de Barcelone, a montré que l’exposition prénatale aux particules fines (PM_2,5) induit des modifications du volume de certaines structures du cerveau (environ 5 %) et que ces modifications sont associées à des troubles comportementaux comme l’hyperactivité (Mortamais et coll., 2019). Une méta-analyse conduite à partir des données de six études européennes montre une association entre une exposition élevée au gaz No₂ et une réduction du développement psychomoteur chez les enfants âgés de 1 à 6 ans, exposés pendant la période fœtale. Les différentes conclusions des études peuvent s’expliquer par des variations dans les facteurs métriques d’exposition à la pollution (personnel versus capteurs de population générale) ou encore des variations dans l’âge des enfants au moment des tests.

20Il n’y a pas que l’exposition in utero qui peut avoir des incidences sur les capacités intellectuelles ou cognitives des enfants. Deux études américaines ont étudié l’impact de l’exposition au noir de carbone (un composant des particules fines), souvent lié aux rejets des gaz d’échappements des véhicules diesel ou de la combustion du bois (chauffage ou cuisine), sur les jeunes enfants. Une exposition à l’air contenant des taux élevés de noir de carbone est associée à une diminution des performances intellectuelles comme le vocabulaire, l’intelligence composite, les capacités d’apprentissage visuelles et la mémoire. Le fait que les capacités de mémoire soient réduites chez les enfants montre que l’exposition au noir de carbone affecte des fonctions du cerveau qui sont aussi affectées dans la maladie d‘Alzheimer. Le noir de carbone a potentiellement des effets neurotoxiques dans les régions du cerveau dont les fonctions sont impactées. Mener des études épidémiologiques à long terme pour suivre l’évolution des effets de la pollution de l’enfance jusqu’à la sénescence est un véritable challenge. Cependant, l’idée que les dommages précoces liés à la pollution pourraient avoir des répercussions bien plus tardives, au moment du vieillissement du cerveau et un rôle potentiel dans les pathologies neurodégénératives fait actuellement son chemin.

21Tout comme les enfants, les adultes exposés à des taux élevés de pollution de l’air ont aussi des déficits cognitifs. Des études menées sur des populations âgées de plus de 65 ans ont montré que les résidents des grandes métropoles de Chine, des États-Unis ou à Mexico vivant dans des quartiers où l’air est pollué, ont de moins bonnes performances aux tests MMSE (Mini-Mental State Examination, un test très connu pour déceler les troubles cognitifs) que les personnes vivant dans les quartiers où l’air est de meilleure qualité. Les particules fines (PM_2,5) et le noir de carbone sont particulièrement associés à de faibles performances au test MMSE chez les sujets âgés. Des études ont estimé que chaque augmentation de 10 μg/m³ de noir de carbone se traduit par l’équivalent de deux années de déclin cognitif chez des personnes exposées par rapport à des populations contrôle de même âge. Avec des techniques de géocodage, l’exposition des populations de Los Angeles au NO₂, aux particules fines (PM_2,5) ou à l’ozone (O₃) provenant du sol, a pu être analysée sur un échantillonnage de 1 500 personnes âgées, en moyenne de 60 ans. Les résultats ont montré un lien entre une réduction de l’apprentissage verbal et un taux élevé de particules fines PM_2,5 (Gatto et coll., 2014). Les taux élevés de particules fines sont également associés à un nombre d’erreurs plus élevées chez les personnes âgées de 55 ans et plus, pour les tests de mémoire de travail et d’orientation par comparaison aux sujets contrôles exposés à de faibles taux de PM_2,5. De manière intéressante, des recherches épidémiologiques ont montré que l’association entre particules fines (PM_2,5) et déclin cognitif était plus forte lorsque d’autres facteurs de stress environnementaux/urbains, comme la présence de buildings abandonnés ou de terrains vagues sont inclus dans l’étude. Ce dernier point soulève le fait que d’autres facteurs du quotidien peuvent moduler les effets de la pollution aux particules fines et devraient être considérés lors des études de l’impact de la pollution sur la cognition des personnes âgées. Par ailleurs, l’exposition aux particules fines est un facteur de risque plus significatif pour les populations fragiles, comme les enfants et les personnes de plus de 50 ans.

22Des études épidémiologiques récentes menées au Canada, dans la province de Toronto, ont recherché une association entre la résidence à proximité de routes à fort trafic et le risque de survenue de démences ou de maladie de Parkinson (Chen et coll., 2017). Cette étude a été conduite sur une période de dix ans avec 2,2 millions de résidents, dont l’âge était compris entre 55 et 85 ans, et vivants depuis au moins cinq ans à la même adresse au moment où l’étude a commencé. La cohorte de 2,2 millions de résidents a été constituée à partir des fichiers des assurances de santé de la province d’Ontario, qui ont été recroisés avec les codes postaux des adresses des résidents. Les analyses ont montré que les personnes vivant à moins de 50 m d’une route à forte affluence ont un risque augmenté de 7 % de développer une démence par rapport à des sujets vivants à plus de 300 m de ces axes routiers (Chen et coll., 2017). Le risque est aussi augmenté de 4 % si les résidents vivent à une distance située entre 50 et 100 m. La circulation intense est donc associée à un risque supérieur de développer une démence chez les sujets âgés (Chen et coll., 2017). Il n’y a pas d’association mise en évidence entre la maladie de Parkinson et le fait de vivre à moins de 50 m d’un axe de circulation majeure. Une autre étude épidémiologique américaine de 2016 réalisée entre 1999 et 2010 sur plus de 50 métropoles américaines de la côte est, a recherché les effets des particules fines PM_2,5 sur le diagnostic des maladies neuroévolutives (Kioumourtzoglou et coll., 2016). En croisant les données des compagnies d’assurances de santé (cohorte de 9,8 millions de sujets) avec les données des relevés de mesure de la pollution de l’air, en particulier les particules fines PM_2,5, une association a été mise en évidence entre les pics de pollution (> 1 μg/m³) et les premières hospitalisations pour diagnostic d’Alzheimer ou de Parkinson (Kioumourtzoglou et coll., 2016). Ces travaux ont montré que parmi les 9,8 millions de patients, ceux exposés à des pics de pollution de 10 μg/m³ de PM_2,5 ont un risque augmenté de 44 % de développer une maladie de Parkinson et de 100 % pour la maladie d’Alzheimer comparé aux patients exposés à 5 μg/m³ de PM_2,5 (Kioumourtzoglou et coll., 2016). Une étude taïwanaise conduite sur neuf ans a confirmé ces données. Les personnes âgées de plus de 65 ans exposées à des concentrations de 4,4 μg/m³ de PM_2,5 ont un risque augmenté de 138 % de développer une maladie d’Alzheimer et celles exposées à l’ozone du sol (0₃ > 10,9 ppb), ont un risque augmenté de 211 %. Par ailleurs, ces données ne tiennent pas compte du génotype de susceptibilité APOE ε4, mais des recherches effectuées sur une population de femmes âgées ont montré que l’exposition à 12 μg/m³ de PM_2,5 augmente le risque de développer une maladie d’Alzheimer et que le risque est supérieur si les patients sont porteurs de un ou deux allèles APOE ε4 corroborant les données obtenues par Calderón-Garcidueñas et ses collègues à Mexico (Calderón-Garcidueñas et coll., 2018 ; Calderón-Garcidueñas et coll., 2003).

23Ces études épidémiologiques récentes réalisées sur des cohortes vastes en termes de nombre de sujets ont, pour la première fois, clairement mis en évidence une association entre pollution de l’air et maladies neuroévolutives. Les politiques publiques doivent tenir compte de l’impact de la pollution sur la santé humaine, et développer des mesures en faveur de la prévention afin de mieux gérer l’urbanisme et l’exposition des populations vis-à-vis du trafic routier.

Pollution aux métaux lourds

24Quotidiennement, nous sommes exposés à différentes sources de métaux via notre alimentation, notre environnement proche (les sols, les matériaux, etc.) ainsi que dans l’air. De nombreuses recherches ont montré leur rôle dans les maladies neuroévolutives, en particulier les maladies d’Alzheimer et de Parkinson. Ces différentes recherches sont menées soit sur des modèles animaux (dits modèles in vivo), soit sur des modèles cellulaires en culture (dits modèles in vitro). Au travers de quatre métaux lourds fréquemment rencontrés dans notre environnement, le manganèse, le plomb, le mercure et l’aluminium, nous détaillerons l’impact de ces composés dans les maladies neuroévolutives les plus fréquentes.

Le manganèse

Où se trouve cet élément dans notre environnement ?

25Le manganèse est un métal dont le symbole chimique est Mn. Cet élément est omniprésent dans notre environnement, dans de nombreux sédiments mais aussi dans l’air, l’eau et dans l’alimentation. La très grande proportion de manganèse extraite est utilisée pour la préparation d’alliages avec d’autres métaux, pour ses capacités de résistance à la corrosion. Ainsi, ces alliages sont utilisés entre autres, pour la fabrication des portes, des hélices de bateaux et des rails de train. Par ailleurs, la source naturelle principale d’exposition au manganèse provient du règne végétal. En effet, cet élément est nécessaire aux processus de fabrication de la chlorophylle. Ainsi, dans les régions de cultures intensives, un apport en manganèse est souvent apporté par des pulvérisations sur les cultures, et qui par ailleurs peut être aussi utilisé pour ses propriétés fongicides. En France, nous pouvons retrouver du manganèse au niveau des sols sur l’ensemble du territoire, à des concentrations différentes selon les régions. Une autre source majeure d’utilisation du manganèse est sa présence dans l’essence, qui sera libérée dans l’air sous forme de résidus de combustion que l’on retrouve associés aux particules fines, augmentant ainsi notre exposition à ce composé.

Manganèse et manganisme

26Le manganèse est indispensable à notre organisme, car il a un rôle de cofacteur dans certaines réactions enzymatiques et il est indispensable à l’homéostasie cellulaire. D’un point de vue épidémiologique, il est difficile de mettre en évidence une association entre une exposition chronique au Mn et le risque de développer une maladie de Parkinson. Une seule étude conduite sur des populations vivant dans la région de Détroit et exposées au Mn pendant 20 ans montre une augmentation du risque de développer une maladie de Parkinson d’un facteur 10. En revanche, il est connu depuis 1837 qu’une exposition professionnelle trop élevée au Mn, comme c’est le cas des mineurs, peut conduire à des syndromes neurologiques, tels que des déficits cognitifs, des déficits mnésiques (troubles de la mémoire) et intellectuels, des hallucinations, des tremblements ou encore une bradykinésie (ralentissement des mouvements et perte de finesse des mouvements). Ces pathologies liées à un excès de manganèse sont appelées manganisme ou encore « la folie du manganèse ». Plus inquiétantes, des études ont montré qu’une exposition fréquente au Mn à de faibles concentrations (inférieures à 5 mg/m³, en dessous des normes américaines) peut conduire au développement d’un manganisme précoce, suggérant que ce métal est neurotoxique.

27L’analyse de cerveaux de patients intoxiqués au Mn ou de primates traités au Mn a montré que le métal s’accumule au niveau du pallidum, une région du cerveau impliquée dans les processus moteurs, et provoque une mort des neurones de cette région. Cependant, si les symptômes ressemblent à une maladie de Parkinson, cela n’en est pas une. D’une part, parce que la région du cerveau affectée est différente (c’est la substantia nigra dans Parkinson, le pallidum est intact) et d’autre part, les patients atteints de manganisme ne sont pas sensibles au traitement de substitution à la L-dopa (traitement actuel de la maladie de Parkinson).

28Au niveau mécanistique, le manganèse serait capable d’oxyder la dopamine et conduirait à une production de radicaux libres provoquant une mort neuronale dont les symptômes se rapprochent d’un syndrome parkinsonien. Des analyses histologiques ont également mis en évidence la présence d’une activation de la microglie (cellules responsables de la défense immunitaire au sein du système nerveux central), signe d’une inflammation cérébrale, dans la région de la substantia nigra, chez des macaques expérimentalement traités au Mn pendant 10 mois.

Manganèse et maladies à prions

29Différentes études ont mis en cause le manganèse comme ayant un rôle dans les maladies à prions, connues sous le nom de « maladie de la vache folle » chez l’animal, ou maladie de Creutzfeldt-Jakob chez l’Homme. Les maladies à prions chez l’Homme sont des maladies neurodégénératives liées au vieillissement. L’âge de survenue de ces maladies rares (incidence : 1,5 cas/million d’habitants/an) se situe entre 50 et 60 ans. Les caractéristiques majeures des maladies à prions sont la présence de dépôts amyloïdes ponctiformes ou de plaques amyloïdes majoritairement composées de protéines prions pathogènes, nommées PrP^Sc. La protéine prion existe sous deux formes : la forme physiologique, appelée PrP^C, et la forme mal repliée PrP^Sc qui va s’agréger dans le cerveau des patients. Ces cerveaux prennent un aspect spongieux c’est-à-dire présentant de nombreuses vacuoles liées à de la dégénérescence ou mort neuronale.

30L’implication du manganèse dans les maladies à prions a d’abord été suggérée suite à des analyses de métaux lourds sur des cerveaux de patients atteints de formes sporadiques de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. En 2001, l’équipe du Dr Brown a montré une diminution du taux de cuivre de 50 % et une augmentation d’un facteur 10 des concentrations de Mn chez ces patients. La diminution en cuivre est un facteur clé, car elle va jouer sur la fonction physiologique antioxydante de la protéine prion (PrP^C) qui contient du cuivre, car le manganèse peut prendre la place du cuivre dans la protéine. En conséquence, chez ces patients, on a observé une diminution de 85 % de l’activité antioxydante de la protéine prion.

31Par ailleurs, des expériences in vitro ont montré que l’incubation de la protéine PrP avec différentes concentrations de Mn augmentait son agrégation. Cet effet pro-agrégeant du Mn est dû au fait qu’il serait capable de lier des agrégats de la PrP de petites tailles entre eux pour former de plus gros agrégats. Ces agrégats sont proches de ceux que l’on retrouve dans le cerveau des patients sous forme de plaques amyloïdes.

Manganèse et maladie d’Alzheimer

32Peu d’études ont été réalisées sur l’implication du manganèse dans la maladie d’Alzheimer. Des expériences in vitro ont montré que le manganèse est capable de se lier aux peptides amyloïdes Aβ et d’inhiber l’activité des deux enzymes principales de la dégradation des peptides amyloïdes, l’IDE (Insulin Degrading Enzyme) et la NEP (Néprilysine). Néanmoins, d’autres métaux, comme l’aluminium, ont été étudiés pour leur rôle dans l’étiologie et/ou l’aggravation de la maladie d’Alzheimer que nous détaillerons plus loin.

Le plomb

Où se trouve cet élément dans notre environnement ?

33Le plomb est un métal lourd dont le symbole chimique est Pb et qui est très présent dans notre quotidien. Dans les années cinquante, le Pb était utilisé dans la composition de certaines peintures, qui, pour la plupart d’entre elles, ont été recouvertes après travaux. La dégradation de cette peinture au cours du temps, conduit à son écaillement et engendre une exposition à ce métal. Le plomb était aussi utilisé pour la fabrication de vaisselles (récipients de cuisson), des canalisations d’eau potable et de réservoirs conduisant à la contamination de l’eau par le plomb. Même si de nombreuses réglementations tendent à réduire l’exposition de la population au Pb (directive européenne 98/83 de 1998 adoptée en France en 2013), il est encore utilisé pour l‘étanchéité des balcons et des rebords de fenêtres ou encore dans les batteries de voiture3. De plus, les sols français contiennent du Pb, augmentant ainsi les probabilités d’une exposition à ce métal.

Effets du plomb sur la santé humaine

34L’intoxication aiguë ou chronique au Pb d’enfants de moins de 6 ans et de femmes enceintes peut conduire à une pathologie nommée le saturnisme. Cette pathologie du développement cérébral de l’enfant entraîne des retards intellectuels, des problèmes d’apprentissage, des troubles psychomoteurs et des troubles de l’attention. Même si les effets neurotoxiques du plomb sont connus, très peu d’études épidémiologiques ont été réalisées sur les personnes âgées, pour mettre en évidence un lien entre contamination par le Pb et le développement ou l’aggravation de la maladie d’Alzheimer chez l’Homme. Par contre, des études épidémiologiques réalisées sur des ouvriers âgés, exposés au Pb durant leur vie professionnelle, ont montré une association entre la quantité de Pb retrouvée dans leurs os et une diminution des performances cognitives. Ces résultats suggèrent que l’exposition au Pb peut avoir un lien avec la détérioration de la cognition chez les personnes âgées. Récemment, des analyses effectuées sur des patients atteints de la maladie d’Alzheimer ont montré un taux de plomb dans la circulation sanguine significativement plus élevé chez ces patients par rapport à des sujets sains, montrant un lien possible entre ce métal et la genèse ou l’aggravation de la pathologie (Fathabadi et coll., 2018).

35Une étude américaine réalisée sur des travailleurs exposés pendant plus de trente ans à des batteries Plomb sulfate, a montré que 7 sur 9 ont développé un syndrome parkinsonien, suggérant que le Pb pourrait avoir un rôle dans le développement de ces symptômes. Par la suite, des analyses effectuées sur 121 patients atteints de la maladie de Parkinson (versus 414 sujets contrôles) ont montré une association avec l’exposition au Pb (confirmée par l’examen des os du tibia et calcanéen) et un risque de développer un Parkinson trois fois plus important. De même, une autre étude menée sur 330 patients atteints de Parkinson (versus 308 sujets contrôles) recrutés dans quatre cliniques différentes de la région de Boston, a montré une association entre l’exposition répétée au Pb et une augmentation du risque d’un facteur 3 de développer la maladie (Weisskopf et coll., 2010).

Modèles in vitro et in vivo de contamination au plomb

36L’implication du Pb dans les maladies neurodégénératives a été suspectée suite à des résultats expérimentaux obtenus sur différents modèles de pathologies, en particulier la maladie d’Alzheimer pour laquelle on dispose de beaucoup de données. Des expériences réalisées sur le peptide Aβ_1-42 combiné à des doses croissantes de plomb ont montré que le plomb favorise l’agrégation du peptide, un processus majeur de la pathologie, car il conduit chez l’Homme à la formation d’agrégats et de plaques amyloïdes dans le cerveau. Par ailleurs, des études sur des cellules neuronales humaines traitées avec du plomb pendant 48 heures ont mis en évidence une perturbation de la balance entre production et élimination des peptides Aβ conduisant à une accumulation de peptides Aβ_1-42.

37Des études in vivo ont également établi un lien entre l’exposition au Pb et la maladie d’Alzheimer. Des rats ont été exposés à du plomb via l’eau de boisson immédiatement après leur naissance jusqu’au sevrage (30 jours), ou bien exposés à l’âge adulte entre 18 et 20 mois d’âge (Basha et coll., 2005). Les résultats ont montré que seuls les nouveau-nés présentaient une augmentation de la production des peptides Aβ. Des résultats similaires ont été obtenus sur des primates non humains exposés au Pb via l’eau potable après leur naissance pour une durée de 400 jours. L’analyse des cerveaux de ces animaux a montré une augmentation du nombre de plaques amyloïdes au niveau du cortex frontal par rapport aux animaux contrôles. Une étude menée sur des souris transgéniques (souris génétiquement modifiée reproduisant des formes familiales de la maladie d’Alzheimer) exprimant une protéine APP mutée et ayant reçu un traitement aigu au Pb a montré une diminution de la clairance (élimination) des peptides Aβ et leur accumulation au niveau des plexus choroïdes par rapport aux animaux contrôles. Plus récemment, des souris transgéniques comportant trois mutations dans trois protéines différentes (APP, Tau et PSEN1, acteurs majeurs pour la maladie d’Alzheimer) ont été traitées avec du Pb entre le cinquième et le dixième jour postnatal. Les résultats ont montré que ces animaux présentaient une augmentation des plaques amyloïdes à 90 et 180 jours postnatale, confirmant l’effet du plomb sur la production et l’accumulation des peptides Aβ dans les tissus. De plus, le traitement au plomb, provoque chez ces souris une augmentation de l’inflammation liée à la microglie.

38Comme pour la maladie d’Alzheimer, les données expérimentales in vitro et in vivo ont mis en évidence un lien entre l’exposition au Pb et la maladie de Parkinson via la dérégulation des marqueurs impliqués dans cette pathologie. L’exposition au Pb diminue le relargage de la dopamine, un neurotransmetteur, et diminue aussi la sensibilité du récepteur à la dopamine (D1) chez les rats traités au Pb via l’eau de boisson. D’un point de vue mécanistique, le Pb augmente l’oxydation des lipides dans les membranes et diminue les capacités antioxydantes des cellules. Le Pb induit aussi la fibrillation et l’agrégation de l’α-synucléine, protéine amyloïde retrouvée sous forme d’agrégats dans les neurones dégénérés des patients atteints de Parkinson.

Le mercure

Où se trouve cet élément dans notre environnement ?

39Le mercure de formule Hg, fait aussi partie des métaux lourds. Au quotidien, la population est moins exposée au mercure qu’au plomb. Cependant, il existe encore quelques sources d’exposition telles que les piles plates (accident domestique), les lampes à fluorescence (explosion) et plus préoccupant, dans les vaccins (Thimerosal) et dans les plombages dentaires (40-50 % de mercure). L’exposition à de fortes doses de Hg est liée soit à un accident industriel (assez rare), soit lors de procédés d’extraction d’or. En effet l’activité d’orpaillage illégale qui sévit notamment dans la forêt amazonienne, en Guyane et au Surinam, utilise de grande quantité de Hg pour faciliter l’extraction du métal (1,3 kg de Hg pour extraire 1 kg d’Or). Ces pratiques illégales contaminent les sols qui deviennent stériles et de manière très alarmante, à la présence de Hg dans le fond des cours d’eau, des rivières et des lacs. Le plancton contaminé, va ensuite contaminer les poissons, et toute la chaîne alimentaire est polluée par le mercure jusqu’à l’Homme4. De plus, une évaluation des teneurs en Hg dans les sols français a montré que la totalité du territoire est contaminée par ce métal. Selon les auteurs, les sources de contamination des sols proviendraient de l’épandage de déjections animales et des retombées atmosphériques liées à la combustion de déchets contaminés.

Effets du mercure sur la santé humaine.

40En termes de santé, une exposition au Hg in utero ou durant l’enfance peut altérer le développement du système nerveux central et conduire à des déficits cognitifs et moteurs chez l’enfant, mais aussi chez l’adulte.

41Les premières données suspectant un lien entre le Hg et la maladie d’Alzheimer ont d’abord été obtenues chez des patients Alzheimer, présentant des concentrations en Hg supérieures à celles des sujets sains dans leurs cerveaux. D’autres études, plus nombreuses, ont permis de mettre en évidence une corrélation entre le taux de Hg dans le sang ou le plasma, et la maladie d’Alzheimer. Par exemple, il a été mis en évidence que les patients atteints de la maladie avaient une concentration en Hg dans le sang deux fois plus élevée que les sujets contrôles (Hock et coll., 1998). Les patients atteints d’une forme précoce d’Alzheimer avaient trois fois plus de Hg dans le sang par rapport à des sujets sains. De plus, une corrélation positive a été établie entre le taux de Hg dans le sang et la quantité de peptides amyloïdes dans le liquide céphalo rachidien (LCR), chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer. Il n’y a pas d’études montrant un lien entre une exposition chronique ou aiguë au Hg et la maladie de Parkinson (Hock et coll., 1998).

Modèles in vitro et in vivo de contamination au mercure.

42Plusieurs lignées cellulaires traitées avec des concentrations non cytotoxiques de Hg induisent une augmentation de la sécrétion des peptides amyloïdes Aβ_1-40 et Aβ_1-42 dans le milieu de culture ainsi qu’une diminution de la dégradation des peptides Aβ.

43Peu d’expériences in vivo ont été réalisées pour observer l’effet du Hg sur les protéines de la cascade amyloïde. Toutefois, des rats traités avec différentes concentrations de mercure pendant 4 semaines ont montré une augmentation dose dépendante de la production d’Aβ_1-42 au niveau de l’hippocampe ainsi qu’une diminution de l’expression des récepteurs LRP1 (récepteur du cerveau qui permet le passage des peptides Aβ du tissu cérébral vers la circulation sanguine ou le LCR) associée à une augmentation de l’expression des récepteurs RAGE (récepteur qui permet le passage des peptides Aβ de la circulation sanguine vers le parenchyme cérébral) (Kim, Park & Choi, 2014). Ces résultats confirment les données obtenues chez l’Homme ainsi que les études menées in vitro, dans lesquelles le mercure provoque une diminution de l’élimination des peptides Aβ et une augmentation de leur production. La résultante de ces deux effets est donc un nombre de plaques amyloïdes plus important, observé aussi bien dans les études in vivo que chez les patients Alzheimer.

L’aluminium

Où se trouve cet élément dans notre environnement ?

44L’aluminium est un métal retrouvé abondamment dans la croûte terrestre dont le symbole est Al. Ce métal est le plus utilisé dans le monde, majoritairement dans les transports (voitures, vélos, etc.) du fait de sa légèreté, dans beaucoup de produits alimentaires (canettes, emballages en aluminium, exhausteurs de goût), dans des conducteurs électriques (moteurs, générateurs, etc.), mais aussi en médecine dans les vaccins, dans les médicaments (antiacides) et les produits cosmétiques (anti-transpirants). Les principales sources chroniques d’exposition sont par la voie orale : les traces d’aluminium ingérées proviennent de notre alimentation et également de l’eau de boisson. En effet, l’aluminium est le deuxième élément le plus abondant dans les sols français, on le retrouve sur l’ensemble du territoire. Contrairement au plomb et au mercure, l’aluminium est en grande partie éliminé par l’organisme. Ainsi, 95 % de l’aluminium absorbé sera éliminé directement dans les fèces, et 83 % de l’aluminium ayant passé la barrière intestinale sera éliminé dans les urines5. L’aluminium non éliminé sera principalement stocké dans les os, les poumons et le foie. Cependant, avec l’âge le taux d’aluminium dans le système nerveux central augmente fortement.

Effets de l’aluminium sur la santé humaine

45L’aluminium est un élément neurotoxique, qui est suspecté d’avoir un rôle dans l’étiologie des maladies neuroévolutives, comme la maladie d’Alzheimer. Mais à ce jour, les études épidémiologiques sur l’Homme n’ont pas établi un lien de causalité entre l’aluminium et la maladie d’Alzheimer. Toutefois, l’incident de pollution à l’aluminium qui s’est produit en 1988 à Camelford (Cornwall, Angleterre) a fourni des preuves du potentiel neurotoxique de ce métal (Altman, Cunningham & Dhanesta, 1999). Par inadvertance, 20 tonnes de sulfate d’aluminium ont été déversées dans les réservoirs d’eau, créant une pollution accidentelle de l’eau potable où la concentration en Al était 3 000 fois supérieure à la dose légale. Beaucoup de personnes ont ingéré cette eau contaminée pendant une période de 16 jours, sans que les autorités aient averti la population. En conséquence, les résidents ont été victimes de symptômes à court et à long terme, mais l’absence d’une surveillance rigoureuse de la santé de ces personnes, n’a pas permis de tirer des conclusions d’un point de vue épidémiologique. Néanmoins, des analyses effectuées sur les cerveaux des victimes qui sont décédées quelques dizaines d’années plus tard, ont montré des quantités importantes d’Al et des plaques amyloïdes très similaires à celles retrouvées chez les patients Alzheimer, ainsi que des altérations des fonctions cérébrales (Altman, Cunningham & Dhanesta, 1999). Une étude récente menée en Chine a rapporté une association positive entre la quantité d’Al présente dans les sols et une mortalité due à la maladie d’Alzheimer. Par ailleurs, des analyses histologiques sur des cerveaux de patients atteints de maladie d’Alzheimer montrent la présence d’aluminium dans les noyaux des cellules nerveuses par rapport à des sujets contrôles. Si les données épidémiologiques semblent parfois contradictoires, les études expérimentales sur le rôle de l’Al dans l’étiologie ou l’aggravation de la maladie d’Alzheimer sont plus consistantes.

Modèles in vitro et in vivo de contamination à l’aluminium.

46Des expériences in vitro réalisées sur des peptides Aβ_1-42 incubés avec différentes concentrations d’aluminium ont montré une modification de leur structure et une accélération du processus d’agrégation des peptides Aβ_1-42 par rapport aux conditions contrôles. Des cellules humaines traitées avec un complexe Aβ_1-42-Al présentent une mort cellulaire par rapport à la condition contrôle, incubée avec de l’Aβ_1-42 seul. De même, des cultures primaires de neurones corticaux de rats traités à l’Al pendant 48 jours, montrent une accumulation de peptides Aβ sur les membranes des cellules, associée à des processus de dégénérescence des neurones.

47De nombreuses recherches in vivo, ont permis de caractériser les effets de l’aluminium sur la maladie d’Alzheimer. Ainsi, des souris transgéniques exprimant une forme d’APP humaine mutée (Tg2576) chroniquement traitées avec de l’aluminium, via la nourriture pendant 9 mois, présentent une augmentation des peptides Aβ et des plaques amyloïdes dans leur cerveau (Pratico, Uryu & Sung, 2002). L’ensemble des effets décrits ci-dessus sont inversés lorsque les souris sont traitées avec de l’aluminium et de la vitamine E (antioxydant), montrant que l’augmentation de production des peptides Aβ serait liée au stress oxydant (Pratico, Uryu & Sung, 2002). Un autre modèle de souris « Alzheimer » a été obtenu par l’association d’un traitement à l’aluminium et au D-galactose (sucre présent dans le lait), connus chacun pour avoir un effet sur la cascade amyloïde. L’association aluminium et D-galactose induit plusieurs dérégulations de la cascade amyloïde avec notamment une augmentation de la production de peptides Aβ au niveau du cortex et de l’hippocampe. En résumé, l’aluminium est capable d’influencer différents éléments de la cascade amyloïde.

48Les métaux auxquels nous sommes chroniquement exposés par l’intermédiaire de notre environnement ont donc la capacité de moduler positivement l’expression des différents protagonistes de la cascade amyloïde et de moduler négativement les différents éléments responsables de la dégradation et de l’élimination des peptides amyloïdes. Ces mécanismes aboutissent à une augmentation des plaques amyloïdes et il semblerait même que certains métaux aient la capacité d’interagir directement avec les peptides Aβ en favorisant leur agrégation ou la formation d’espèces neurotoxiques. Les différentes études présentées ci-dessus ne prennent en compte que l’exposition à un seul métal mais dans notre quotidien nous sommes probablement exposés à plusieurs types de métaux, à des concentrations variables. Ces facteurs environnementaux pourraient donc jouer un rôle important dans la genèse et/ou l’aggravation des maladies neuroévolutives et expliquent, du moins en partie, la forte recrudescence, ces dernières décennies, des formes sporadiques (d’origine non génétique) de ces pathologies.

Pollution aux pesticides

49L’exposition chronique de nos organismes, depuis la période fœtale jusqu’à la sénescence, à de multiples résidus de pesticides soulève de nombreuses inquiétudes dans la population quant aux effets de ces composés sur notre santé. Des études épidémiologiques ont clairement montré que l’exposition professionnelle aux pesticides est associée au développement de certains cancers, tels que des lymphomes non-hodgkinien, des leucémies, des myélomes multiples, la maladie de Hodgkin, des cancers de la peau, de la prostate, des testicules et des tumeurs cérébrales (INSERM, 2013). Ces cancers sont fréquents chez les utilisateurs de ces substances, mais aussi chez leurs enfants. D’autres données ont clairement montré un lien de cause à effet entre l’utilisation de certains insecticides comme la roténone, ou herbicides comme le paraquat, et le développement de la maladie de Parkinson chez les agriculteurs. Cependant, il est difficile d’évaluer l’impact des faibles doses sur le long terme sur la santé humaine, ainsi que l’effet des mélanges de résidus. Certaines hypothèses actuelles stipulent que des effets in utero induits par les pesticides au moment du développement du cerveau auraient des répercussions sur le vieillissement de notre cerveau et seraient à l’origine de maladies neuroévolutives.

Qu’est-ce qu’un pesticide ?

50Les pesticides ou produits phytosanitaires sont définis par la FAO (Organisation des Nations unies pour l’alimentation et l’agriculture) comme « toute substance ou association de substances qui est destinée à repousser, détruire ou combattre les ravageurs, y compris les vecteurs de maladies humaines ou animales, et les espèces indésirables de plantes ou d'animaux causant des dommages ou se montrant autrement nuisibles durant la production, la transformation, le stockage, le transport ou la commercialisation des denrées alimentaires ». Historiquement, les pesticides ont connu un essor considérable après la deuxième guerre mondiale avec le développement de l’agriculture intensive afin que la France et les pays d’Europe puissent être en autosuffisance alimentaire. Ainsi, les produits phytosanitaires ont été massivement utilisés permettant de garantir un certain niveau de rendement des récoltes et donc de revenus sous la conjonction de plusieurs facteurs. Par exemple, les rendements du blé ont évolué de 15 quintaux/ha après la Seconde Guerre mondiale à 70 quintaux/ha actuellement.

51Il existe trois grandes classes de produits phytosanitaires : les fongicides, les herbicides et les insecticides, dont la mise sur le marché est encadrée par le règlement du Parlement européen CE n^o 1107/2009 :

• Les fongicides sont des substances utilisées pour limiter ou éliminer le développement de champignons parasites sur les plantes cultivées, les fruits et les légumes. Ces champignons peuvent entraîner des pertes importantes des récoltes. Ils peuvent également affecter la qualité des récoltes en favorisant les mycotoxines, toxiques pour l’Homme, ou entraîner des modifications organoleptiques comme la présence de Botrytis Cinerea, provoquant la pourriture des denrées. En 2017, les fongicides sont les produits phytosanitaires les plus vendus en France (51 % du marché) pour traiter les vignes, les arbres fruitiers, les céréales, ainsi que les produits après récoltes (céréales, fruits et légumes). Le fongicide le plus utilisé est le soufre (15 000 tonnes/an), produit d’origine minérale. Le marché des fongicides représentait plus de 30 000 tonnes en 2017 plaçant notre pays au deuxième rang mondial des plus grands utilisateurs de ces substances6.
• Les herbicides sont des substances phytosanitaires utilisées pour lutter contre la croissance ou pour la destruction de mauvaises herbes aussi appelées « plantes adventices ». La lutte contre les plantes adventices s’intensifie car elles entrent en compétition avec les cultures pour les ressources organiques des sols mais aussi pour l’eau et la lumière. L’herbicide le plus vendu est le glyphosate (8 000 tonnes/an), qui fait actuellement l’objet de nombreuses controverses quant au maintien de son utilisation en France et en Europe et de sa dangerosité pour la santé des populations. En France, le marché des herbicides représentait plus de 29 000 tonnes en 2017, plaçant le pays au huitième rang mondial des plus grands utilisateurs de ces substances. Il est à noter que depuis 2010 le marché des herbicides a augmenté.
• Les insecticides sont des substances actives permettant de lutter contre les insectes ravageurs de cultures, leurs larves et/ou leurs œufs. Dans ce groupe de substances actives, il existe quatre grandes familles : les organophosphorés, les carbamates, les néonicotinoïdes et les pyréthrinoïdes. De nos jours, peu d’insecticides sont utilisés en production agricole car il existe peu de molécules commercialisées. En effet, de nombreuses molécules actives de la famille des organophosphorés et des carbamates ont été retirées du marché à cause de leur toxicité envers l’Homme, comme le dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT) responsable de lymphomes non-hodgkiniens (Baldi et coll., 2013) ou encore le carbofuran qui inhibe l’acétylcholinestérase, enzyme impliquée dans la dégradation de l’acétylcholine, un neurotransmetteur essentiel à la communication inter-neurones. Plus récemment, en 2018, certaines molécules de la famille des néonicotinoïdes ont été retirées du marché français et européen pour enrayer le déclin des abeilles (clothianidine, thiaméthoxame et imidaclopride). En France, le marché des insecticides représentait en 2017, une très faible part des produits phytosanitaires avec 4 506 tonnes (6 % du marché). Cependant, depuis 2010, on constate une augmentation du tonnage (environ +1 000 tonnes) qui pourrait être liée notamment à la chasse aux moustiques (moustique tigre en particulier) et autres insectes, porteurs de virus et maladies.

Quelles sont les quantités utilisées en France et quelles sont les évolutions du marché ?

52La vente des produits phytosanitaires en France s’élevait à 2,3 milliards d’euros en 2017 représentant environ 70 500 tonnes de pesticides. Rapporté à la surface agricole, la consommation de pesticides en 2017 s’élève à 3,63 kg/ha, légèrement au-dessus de la moyenne européenne de 3,09 kg/ha. L’évolution des tonnages montre une diminution globale de l’utilisation des pesticides dans notre pays entre 1999 (115 000 tonnes) et 2006 (72 000 tonnes)7. Cependant, dans la période 2009-2017 l’utilisation de pesticides a augmenté d’environ 9 000 tonnes soit près de 15 %. En 2015, le gouvernement a lancé le plan « Ecophyto 2 » après l’échec du premier plan « Ecophyto », et dont les objectifs visent à réduire de 25 % le recours aux produits phytosanitaires d’ici 2020, et de 50 % à l’horizon 2025. La réussite ou l’échec des plans Ecophyto est très dépendante des conditions climatiques qui ne sont pas prises en compte lors de l’élaboration de ce type de plan et des objectifs à atteindre. Une critique majeure du plan Ecophyto, présentée dans le rapport Potier, est que la diminution drastique de l’utilisation des pesticides (50 %) sur 10 ans n’a pas été accompagnée d’une transformation du système agricole français telles que la diversité et la rotation des cultures. Le rapport stipule aussi d’opter pour des variétés ou des cultures plus résistantes, de développer les moyens de biocontrôle (utilisation de biopesticides ou de méthodes biologiques) et la modernisation des équipements. Ces mesures pourraient conduire à une diminution des pulvérisations de pesticides d’environ 30 %.

53Au niveau européen, la France est le plus gros acheteur de pesticides avec un marché représentant plus de 2 milliards d’euros par an, loin devant l’Allemagne en seconde position avec 1,2 milliard. Les ventes de produits phytosanitaires en Europe augmentent depuis 2010, avec en 2017 un tonnage total d’environ 370 000 tonnes de pesticides utilisées, rattrapant quasiment le niveau des années 1990. La consommation française représente près de 20 % du tonnage de l’Union européenne.

54Au niveau mondial, la France se situe au septième rang des dix pays les plus gros utilisateurs de pesticides, par rapport au nombre de tonnes de substances actives utilisées en 2017. Dans ce classement mondial, la Chine est de loin le pays qui utilise le plus de pesticides avec 1,8 M (million) de tonnes en 2017 soit quatre fois plus que les États-Unis (0,4 M) qui sont au deuxième rang mondial. Cette différence se traduit par une utilisation massive de pesticides par hectare en Chine par rapport aux États-Unis (13,07 kg/ha versus 2,54 kg/ha) pour des surfaces agricoles totales comparables (528 M d’hectares pour la Chine et 406 M d’hectares pour les États-Unis).

55Les données présentées ci-dessus sont issues de l’Organisation des Nations unies pour l’alimentation et l’agriculture (FAO). Ces valeurs sont quasi exclusivement des données sur des substances actives de synthèse. Dans certains pays occidentaux, une transition vers l’utilisation de pesticides d’origine « biologique » extrait de plantes pour lesquels on ne dispose que de peu de données, commence à émerger. Cependant, l’appellation « biologique » ou « naturelle » de ces produits phytosanitaires ne veut pas nécessairement dire inoffensif pour la santé humaine. C’est le cas par exemple de la roténone, isolée en 1902 à partir d’une plante (Paraderris Elliptica ou Roten en japonais) puis commercialisée comme pesticide biologique. Elle a été retirée du marché européen en 2008 et du marché français en 2011, pour ses effets neurotoxiques qui seront abordés plus loin dans ce chapitre.

Comment les pesticides s’immiscent-ils dans nos vies ?

56Il existe deux voies principales d’exposition aux pesticides. La première appelée exposition « primaire » concerne les personnes manipulant directement les substances actives (industriels et agriculteurs) et qui sont donc potentiellement exposées à de fortes doses sur des périodes plus ou moins longues et variables selon la fréquence d’application des produits. La deuxième voie d’exposition dite « secondaire », concerne l’ensemble de la population, qui se retrouve exposée à des résidus de pesticides, à de faibles doses mais sur de très longues périodes. Ces résidus proviennent de la pollution de l’environnement (sols, eaux, air) et de l’ingestion de nourriture contaminée par les pesticides.

57Les expositions secondaires aux pesticides sont liées au cycle des produits phytosanitaires. Dès leur application en milieu agricole, majoritairement sous forme de pulvérisations, les pesticides vont interagir avec l’environnement proche : l’atmosphère, la culture traitée et les sols. Les pesticides sous forme d’aérosols vont pouvoir diffuser dans l’atmosphère et selon leurs propriétés physico-chimiques persisteront plus ou moins longtemps, en fonction des paramètres atmosphériques (température, pression, indices U.V., pluies, etc.). En conditions dépressionnaires, les substances en suspension dans l’air vont retomber sur les sols. Lors de l’épandage, une partie des pesticides utilisés va se retrouver en contact direct avec les sols et leur demi-vie dépendra des conditions du milieu (composition des sols, pH, présence de métaux, etc.) et de son taux d’adsorption. Lors de pluies, le ruissellement de l’eau sur le sol va déplacer les composés non seulement vers les cours d’eau, mais aussi vers les nappes phréatiques via leur infiltration dans les sols. La pollution des cours d’eau et des nappes souterraines conduit à la présence de pesticides dans l’eau potable consommée par la population générale. L’Observatoire des résidus de pesticides (ORP), organisme public géré par l’ANSES, évalue régulièrement l’exposition de la population française aux résidus de pesticides (Ramel et coll., 2010). L’ORP a mené une étude sur l’exposition de la population générale aux pesticides entre 2006 et 2008. Leurs rapports de 2010 concluent que les pesticides sont présents dans l’ensemble des compartiments de l’environnement (sols, eaux, air) ainsi que l’alimentation. Cette pollution à bas bruit serait retrouvée sur l’ensemble du territoire français à des niveaux variables en fonction des zones testées (Ramel et coll., 2010).

58De nombreuses études récentes d’organismes publics (ANSES), d’associations (AirParif) ou d’organisations non gouvernementales (ONG) telle que Générations futures ont confirmé la contamination de tous les compartiments de notre environnement, de l’alimentation et par voie de conséquence, de la population. Par exemple, les résultats d’une étude publiée par AirParif sur la contamination de l’air par les pesticides en zone rurale versus zone urbaine ont permis la détection de 48 composés phytosanitaires8.

59Les herbicides et les fongicides sont les produits les plus fréquemment retrouvés dans l’air ambiant de la région île de France. Le nombre total de composés retrouvés en ville et en zone agricole est, lui, quasiment identique avec 38 éléments contre 36 pour le site rural. Les types de composés retrouvés sur chaque site diffèrent plus nettement avec une utilisation des herbicides majoritaire en zone rurale, tandis que les insecticides/acaricides sont plus récurrents en ville. L’ONG Générations futures a mené de nombreuses campagnes pour doser les résidus de pesticides dans notre alimentation quotidienne, que ce soient les salades, les fraises, les céréales du petit-déjeuner et le constat est édifiant, tant en termes de nombres de résidus retrouvés qu’en termes de quantité avec parfois des pesticides interdits sur le territoire français9. Cette ONG a également recherché, dans des mèches de cheveux de sept personnalités politiques françaises du monde de l’écologie, le niveau de contamination aux résidus perturbateurs endocriniens dont les produits phytosanitaires. Entre 19 et 68 composés perturbateurs endocriniens différents ont pu être identifiés et des quantités qui varient de 9 et 158 ng/mg de cheveux. Ces études sont très importantes car elles illustrent le niveau d’exposition et de contamination de la population générale, à défaut de pouvoir prouver par des études épidémiologiques, l’impact de ce cocktail de polluants environnementaux sur la santé humaine.

Quels sont les effets des pesticides sur la santé humaine ? Cas de référence : la maladie de Parkinson

60L’hypothèse que l’exposition aux produits chimiques pouvait avoir un lien avec le développement de la maladie de Parkinson a été suspectée dès les années quatre-vingt. En effet, des publications décrivaient des syndromes de type parkinsonien chez des personnes qui se sont injecté des substances illicites dérivées de la synthèse de l’héroïne, le MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine) par voie intraveineuse. Par la suite, une étude a rapporté un cas similaire de parkinsonisme chez un chimiste de 49 ans, travaillant depuis vingt ans dans une grande compagnie pharmaceutique, et dont les recherches portaient sur la synthèse du MPTP. Contrairement aux premiers cas, cette personne n’avait pas reçu de MPTP par voie intraveineuse mais probablement par voie aérienne ou dermique. Des études histologiques sur les cerveaux de ces patients ont révélé une dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substantia nigra, zone du cerveau spécifiquement touchée dans la maladie de Parkinson. À partir de ce moment, les produits chimiques ayant un profil toxicologique similaire ont été suspectés d’être des facteurs de risques potentiels pour la maladie de Parkinson.

61La première étude épidémiologique portant sur 5 270 cas de patients parkinsoniens au Québec a recherché une association potentielle entre le lieu d’habitation des malades et la vente ou l’utilisation de pesticides dans ces zones. Les résultats ont montré que l’utilisation des pesticides corrélait avec la prévalence des cas de maladie de Parkinson. Une méta-analyse effectuée en 2000 pour évaluer l’association entre exposition aux pesticides et maladie de Parkinson a été réalisée à partir de 19 études de cas publiées entre 1989 et 1999. La plupart des études montrent une augmentation du risque multiplié par deux de développer une maladie de Parkinson suite à une exposition aux pesticides (Priyadarshi, Khuder, Schaub & Shrivastava, 2000). Le risque augmente d’autant plus que l’exposition aux pesticides est plus longue, ainsi le risque est multiplié par six, si l’exposition aux pesticides est supérieure ou égale à dix ans (Priyadarshi, Khuder, Schaub & Shrivastava, 2000). Une autre méta-analyse effectuée en 2006 à partir de 31 études de cas, a montré que pour la moitié d’entre elles, il existe une association positive entre exposition aux pesticides et le développement de la maladie de Parkinson, avec un risque variant de 1,6 à 7 fois, selon les pesticides et la durée d’exposition. Le risque est clairement plus élevé pour certains types de pesticides, notamment les herbicides et les insecticides, mais pas pour les fongicides. Ces résultats ont été confirmés par l’étude de Van der Mark, dans une méta-analyse effectuée sur 39 études de cas et 4 cohortes, où une association positive entre l’exposition aux herbicides et aux insecticides et la maladie de Parkinson a été montrée. D’autres facteurs peuvent également augmenter le risque de développer une maladie de Parkinson, comme le fait de vivre à la campagne (risque × 1,56), d’avoir une activité agricole (risque × 1,42) ou de boire de l’eau du puits (risque × 1,26). Cependant, il est difficile voire impossible de déterminer si ces facteurs sont indépendants ou corrélés avec une exposition aux pesticides.

62Concernant les insecticides, des études épidémiologiques plus ciblées ont montré une association positive entre l’utilisation de la dieldrine, un insecticide organochloré très utilisé comme alternative au DDT, et le développement d’une maladie de Parkinson (risque × 1,3-1,8) chez des agriculteurs participants à la cohorte Agricultural Health Study (AHS) (Kamel et coll., 2007). Ces données ont été confortées par des analyses de pesticides sur des cerveaux autopsiés de patients parkinsoniens qui ont révélé la présence de taux significatifs de pesticides organochlorés (OCl) comme le dieldrine, le lindane et le p-p-DDE (métabolite du DDT). D’autres dosages provenant d’une étude cas contrôle en Finlande, l’étude Finnish Mobile Clinic Health Examination Survey a montré que des taux élevés de dieldrine dans le sérum corrèlent avec un risque plus élevé de développer une maladie de Parkinson. Les effets de la dieldrine ont été étudiés dans des modèles animaux afin de mieux comprendre leur mécanisme d’action en lien avec la pathologie Parkinson. Ainsi, la dieldrine peut traverser la barrière hémato-méningée et se fixer dans les tissus riches en lipides, comme le cerveau. Par ailleurs, la dieldrine est particulièrement toxique pour les neurones dopaminergiques et induit des mécanismes similaires à ceux observés dans la maladie de Parkinson comme une diminution du taux de dopamine au niveau du cerveau, une augmentation du taux de radicaux libres et de stress oxydant dans les neurones dopaminergiques de la substantia nigra, et une altération de la fonction des mitochondries (« usine à énergie ») des cellules chez les rats chroniquement exposés à la dieldrine via la nourriture.

63D’autres études épidémiologiques ont également montré que l’utilisation d’un insecticide « bio » naturellement synthétisé par des plantes avait aussi un rôle dans la maladie de Parkinson. Chez des fermiers du Texas exposés à la roténone via leurs activités, le risque de développer une maladie de Parkinson est multiplié par dix. Ces résultats ont été confirmés par une vaste étude prospective Agricultural Heal study (AHS) où 84 000 personnes, la plupart des fermiers de l’Iowa et de la Caroline du Nord ont été interrogés sur leurs pratiques agricoles. Les données ont révélé que les personnes qui utilisent la roténone dans leur activité professionnelle ont un risque 2,5 fois plus important de développer une pathologie de Parkinson. Pendant longtemps, la roténone a été considérée comme inoffensive du fait de son origine naturelle. Cependant, il a été démontré que cette substance active était une toxine mitochondriale, provoquant la production de radicaux libres et de stress oxydant. Cette toxicité conduit à la mort des neurones à dopamine (très sensibles au stress oxydatif), mais aussi d’autres populations neuronales non-dopaminergiques. L’administration quotidienne de roténone à des rats conduit à la manifestation de symptômes de type Parkinson tels qu’une bradykinésie (ralentissement des mouvements et perte de finesse) et une instabilité posturale. Des études post-mortem sur des rats traités avec de la roténone montrent que près de la moitié des neurones de la substantia nigra ont dégénéré. De plus, après traitement à la roténone, des agrégats d’α-synucléine sont observés au niveau des neurones dopaminergiques, très similaires à des corps de Lewy détectés chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, et également retrouvés au niveau du système nerveux entérique.

64Le paraquat est un pesticide de synthèse utilisé pour ses propriétés herbicides à large spectre. Il provoque des lésions tissulaires en créant des radicaux libres superoxydes toxiques. Du fait de son analogie structurale avec le MPTP, un dérivé de synthèse de l’héroïne induisant un syndrome parkinsonien, l’hypothèse que le paraquat pouvait aussi être toxique envers les neurones dopaminergiques a émergé. Des études épidémiologiques ciblant la catégorie des pesticides qui induisent un stress oxydatif, comme le paraquat, ont montré une association significative (risque × 2,5) entre maladie de Parkinson et utilisation de paraquat dans leurs activités professionnelles.

65Des études ont montré que les effets toxiques des radicaux libres superoxydes liés au traitement au paraquat, peuvent être contrecarrés par l’utilisation d’un composé mimant l’activité de la superoxyde dismutase (enzyme neutralisant les radicaux libres superoxyde) réduisant les perturbations mitochondriales et le ralentissement moteur. De plus, le paraquat est capable de traverser la barrière hémato-méningée par l’intermédiaire de transporteurs d’acides aminés et il est re-capturé par les neurones dopaminergiques via les transporteurs de la dopamine. Dans cette même étude, les auteurs ont montré que le traitement de rats avec du paraquat pendant cinq jours provoquait une augmentation transitoire de glutamate et de dopamine, des neurotransmetteurs, dans certaines régions du cerveau. Des études in vitro ont mis en évidence un rôle du paraquat dans l’agrégation de l’α-synucléine. Ainsi, l’incubation d’α-synucléine avec du paraquat augmente sa cinétique d’agrégation de manière dose-dépendante. L’injection intrapéritonéale de paraquat pendant trois semaines à des souris mâles augmente l’expression de l’α-synucléine et des agrégats de la protéine sont retrouvés au niveau des neurones dopaminergiques de la substantia nigra. Chez les rats traités avec de fortes doses de paraquat de manière chronique pendant 4 à 24 semaines, une dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques et une diminution de la transmission dopaminergique sont observées. Le traitement de souris transgéniques « Parkinson » (exprimant une forme génétique humaine d’α-synucléine mutée A53T) par le paraquat via l’eau de boisson pendant 6-8 semaines a mis en évidence une apparition précoce de la synucléinopathie associée à une inflammation au niveau du système entérique.

66Au vu des différents travaux scientifiques montrant la toxicité de la roténone et du paraquat et des données épidémiologiques établissant leur lien avec la maladie de Parkinson, la Mutualité Sociale Agricole (MSA) a reconnu en 2012 cette pathologie comme une maladie professionnelle des agriculteurs.

Est-ce que les pesticides jouent un rôle dans la maladie d’Alzheimer ?

67L’association entre maladie d’Alzheimer et exposition aux produits phytosanitaires n’a pas été autant étudiée que dans le cas de la maladie de Parkinson. Si les études sur les autres polluants environnementaux, tels que la pollution de l’air ou les métaux lourds, ont clairement démontré un lien, pour les pesticides les résultats sont souvent disparates. Le problème vient d’un manque de données fiables sur le niveau d’exposition des populations à une catégorie particulière de pesticides ou à des pesticides en particulier.

68Dans le sud de la France, une étude menée en 2000 sur une cohorte de personnes âgées (65 ans ou plus) a été réalisée pour évaluer le lien entre l’exposition aux pesticides et l’incidence des maladies neuroévolutives avec un suivi de cinq ans. Les résultats ont montré un lien entre exposition professionnelle aux pesticides et la maladie d’Alzheimer mais qui n’est statistiquement significative que chez les hommes. Hayden et ses collaborateurs ont étudié une cohorte de plus de 3 000 personnes âgées d’au moins 65 ans. Leur conclusion est que l’exposition professionnelle à des pesticides de la famille des organophosphorés et organochlorés augmente le risque d’incidence de la maladie d’Alzheimer. La corrélation est plus marquée pour les pesticides de la famille des organochlorés. De même, une étude réalisée sur différents districts en Andalousie révèle que la prévalence de la maladie d’Alzheimer est augmentée dans les districts où l’exposition aux pesticides est importante avec un risque deux fois plus important de déclarer la maladie pour les hommes. Une étude américaine a mis en évidence la présence de DDE, un métabolite du DDT, dans le sérum de patients atteints de la maladie d’Alzheimer, avec un taux 3,8 fois plus élevé que celui des sujets sains. Les auteurs ont trouvé que la concentration en DDE dans le sérum et le cerveau des malades Alzheimer était multiplié par quatre par rapport aux sujets contrôles. De plus, les patients présentant des niveaux élevés de DDE sériques et possédant l’allèle de susceptibilité APOE ε4 avaient des troubles cognitifs par rapport aux patients APOE ε3, suggérant que la population APOE ε4 serait plus sensible à ce pesticide.

69Au niveau mécanistique, des études ont montré une action de certains pesticides sur la production et la dégradation des peptides Aβ. Ayant pour conséquence une augmentation de la production des peptides Aβ et une diminution de leur élimination.

70Peu d’études in vivo, sur l’exposition aux pesticides en lien avec la maladie d’Alzheimer ont été conduites. L’injection aiguë de chlorpyrifos (insecticide) à des souris transgéniques Tg2576 (modèle Alzheimer) provoque une augmentation de la production de peptides Aβ au niveau du cortex et de l’hippocampe, associée à des troubles moteurs et de mémoire. De même, l’injection de paraquat (herbicide) à des souris contrôles ou transgéniques « Alzheimer », pendant trois semaines, conduit à une augmentation de la production des peptides Aβ associée à des troubles moteurs et mnésiques. Si ces études montrent bien la dérégulation de la cascade amyloïde avec une augmentation de la production de peptides Aβ consécutive à l’injection de pesticides, les doses utilisées et les voies d’injection sont sujettes à débat.

71Une étude française récente (Lafon et coll., 2020), s’est justement intéressée à la problématique des doses, et en particulier aux faibles doses de fongicides auxquelles la population est chroniquement exposée, via notre alimentation. Les expériences ont consisté à mimer cette exposition chimique à bas bruit en traitant des souris transgéniques (modèle « Alzheimer ») par un cocktail de trois fongicides (cyprodinil, mepanipyrim et pyrimethanil) à la dose de 0.1 μg/L pendant neuf mois dans l’eau de boisson. La dose de 0.1 μg/L est celle fixée par la directive européenne n^o 98/83/CE révisée le 8 novembre 2018 sur les concentrations de pesticides à ne pas dépasser dans l’eau potable (0.1 μg/L pour un pesticide et 0.5 μg/L en cocktail). Les résultats ont montré que les souris transgéniques (modèle « Alzheimer ») exposées pendant neuf mois au cocktail de pesticides à faibles doses présentent une forte augmentation du nombre et de la taille des plaques amyloïdes dans le cerveau, ainsi que des marqueurs de l’inflammation (Lafon et coll., 2020). Des analyses in vivo par microscopie ont montré que les souris traitées aux pesticides ont une augmentation d’un facteur 18 du volume des agrégats amyloïdes vasculaires (vascAβ) dans leur cortex comparé aux animaux contrôles non traités (Lafon et coll., 2020). Ces résultats concordent avec les agrégats vasculaires observés chez les populations de Mexico exposées à la pollution de l’air (Calderón-Garcidueñas et coll., 2018 ; Calderón-Garcidueñas et coll., 2003). Ces résultats suggèrent aussi qu’il pourrait y avoir un lien entre l’exposition aux résidus de fongicides de manière chronique et une aggravation de l’angiopathie amyloïde cérébrale (AAC). La présence d’AAC autour des vaisseaux sanguins conduit souvent à des hémorragies cérébrales, une comorbidité de la maladie d’Alzheimer.

Pesticides et exposition in utero : la maladie d’Alzheimer est-elle une maladie d’origine neurodéveloppementale ?

72L’origine des formes sporadiques (d’origine non génétique) de la maladie d’Alzheimer n’a pas été clairement identifiée. Une hypothèse récente, proposée par Arendt en 2017, stipule que le point de départ de la maladie d’Alzheimer serait lié à un problème survenu au moment du développement du cerveau, pendant la période fœtale et donc bien avant le processus de vieillissement qui révélera des dizaines d’années plus tard les stigmates de la maladie. Arendt a remarqué que les zones du cerveau affectées en priorité dans la maladie d’Alzheimer sont les aires corticales et d’un point de vue développemental, ce sont les aires qui vont se former en dernier. La formation du cortex se fait selon un processus appelé corticogenèse, composé d’étapes de prolifération et de différenciation des cellules souches en neurones, qui migreront pour former les différentes couches du cortex humain. Si ce processus est perturbé, le développement cérébral ne se fera pas correctement avec la présence d’anomalies qui peuvent affecter plus ou moins gravement le fonctionnement normal du cerveau. Dans l’hypothèse d’Arendt, des polluants environnementaux pourraient perturber le processus de corticogenèse et induire des erreurs de différenciation ou d’intégration des neurones au niveau du cortex. Ce sont ces neurones présentant un problème qui seraient en priorité affectés au cours du vieillissement et qui pourraient conduire à la pathologie. Cette hypothèse a été proposée non seulement pour la maladie d’Alzheimer mais aussi pour d’autres pathologies du cerveau comme l’autisme. Cette hypothèse audacieuse gagne actuellement en crédibilité à la suite de plusieurs études épidémiologiques publiées sur l’impact de l’exposition aux pesticides pendant la période fœtale sur le cerveau des jeunes enfants. Une étude pilote américaine (Rauh et coll., 2006) de l’Université de Columbia (New York) a regardé le niveau d’exposition des fœtus en dosant dans le sang du cordon ombilical un pesticide organophosphoré très fréquemment utilisé dans le monde : le chlorpyrifos. Les tests ont été réalisés sur une cohorte de 369 enfants pour voir le niveau d’exposition à ce pesticide durant les dernières semaines de grossesse (Rauh et coll., 2006). Les auteurs ont focalisé leur attention sur 20 enfants qui avaient les niveaux d'exposition fœtale au chlorpyrifos les plus élevés – supérieurs à 4,39 picogrammes par gramme – et les ont comparés à 20 enfants moins exposés. Les deux groupes ne présentaient pas de niveaux d'exposition fœtale élevés au tabac ou aux hydrocarbures aromatiques. Chez les enfants fortement exposés au chlorpyrifos, l'imagerie par résonance magnétique montre un développement cérébral altéré à 8 ans avec un élargissement de la surface cérébrale, et une diminution de l'épaisseur du cortex frontal et pariétal, associé à de moins bonnes performances aux tests cognitifs dès l'âge de 7 ans (Rauh et coll., 2006). L'amincissement du cortex cérébral n'est pas une bonne chose, car c’est justement cette zone qui est également diminuée dans la maladie d'Alzheimer. Les anomalies cérébrales trouvées chez ces enfants pourraient être associées à des troubles neurocognitifs ou neuropsychologiques durables. Des études sur le long terme révéleront si les enfants les plus exposés au chlorpyrifos pendant la période fœtale garderont des séquelles pendant leur vie d’adolescent et d’adulte et s’ils seront plus susceptibles ou aptes à développer des maladies neuroévolutives.

Conclusion

73Que ce soit la pollution de l’air, la pollution aux métaux lourds ou celle liée aux pesticides, les contaminations multiples de notre environnement ont des répercussions avérées sur la santé des populations. Il est possible que les pathologies qui se révèlent au stade du vieillissement prennent leur origine bien plus précocement voire au moment de la formation du cerveau pendant la période fœtale. Limiter les impacts de ces pollutions multiples, qui sont autant d’agressions pour notre cerveau, est devenu une question majeure de santé publique et une nécessité absolue. Le coût économique lié aux maladies neuroévolutives est un fardeau qui va s’alourdir et peser de plus en plus sur les sociétés occidentales. Il serait grand temps de changer nos modes de vie, et d’adopter des stratégies de prévention sur le plan de la qualité de l’air et de réformer nos pratiques industrielles mais aussi agricoles. Seules des mesures financières incitatives permettront de transformer nos sociétés car en préservant notre planète, nous nous préservons nous-même.