1La maladie d’Alzheimer touche environ 850 000 personnes en France, un nombre qui, avec l’allongement sans cesse croissant de l’espérance de vie de la population est appelé à augmenter dans les années à venir. Après une période d’évolution, cette maladie conduit à un stade de démence, un stade où les capacités cognitives de l’individu sont massivement diminuées. Elle touche la quasi-totalité des systèmes de mémoire parmi lesquels les deux grands systèmes de mémoire occupant une place primordiale dans la cognition humaine : la mémoire dite sémantique et la mémoire dite épisodique. L’altération de ces deux systèmes de mémoire dans la maladie d’Alzheimer s’explique par l’apparition des premières lésions physio-pathologiques au niveau des aires cérébrales temporo-pariétales. Sur le plan symptomatique, l’altération de la mémoire sémantique dans la maladie d’Alzheimer est dans un premier temps très subtile et peut passer tout à fait inaperçue. Progressivement, cette atteinte va se manifester par un appauvrissement des connaissances générales, l’apparition de difficultés pour trouver le nom de certains objets, des troubles de la compréhension, de la lecture ou encore de l’écriture. L’atteinte de la mémoire épisodique est également difficile à vivre pour le patient qui ne pourra plus se rappeler par exemple le programme de sa journée passée ou parfois même ce qu’il a fait une heure auparavant. Même si les souvenirs anciens comme ceux relatifs à la période de l’enfance ou de la jeunesse de l’individu, semblent dans les premiers stades de la maladie mieux préservés que les souvenirs plus récents, ils finissent par être eux aussi affectés. Outre les troubles mnésiques, les patients présentent très tôt une diminution significative des capacités attentionnelles et exécutives, conduisant progressivement le patient à une diminution importante de l’autonomie dans les actes de la vie quotidienne.

2Toutefois, avant d’atteindre ce stade qualifié de « démentiel » de la maladie où la mémoire et plus largement l’ensemble des fonctions cognitives se désagrègent, la maladie d’Alzheimer évolue de manière plus ou moins silencieuse sur une longue période de plus de dix ans. Or, connaître cette phase de la maladie d’Alzheimer, au cours de laquelle les dommages neuropathologiques sont encore peu avancés, est un enjeu actuel important de la recherche mondiale. En effet, les traitements anti-démentiels actuellement en phase de développement (par exemple, les traitements par immunothérapie dirigés contre les plaques amyloïdes) ont pour cible directe le processus physiopathologique de la maladie et non plus uniquement une atténuation des symptômes cliniques comme le font les molécules actuellement disponibles. De ce fait, ce nouveau mode d’action des agents pharmacologiques à l’essai encourage à poursuivre les recherches dans un objectif d’une détection précoce de la maladie. Pour cette raison notamment, les critères diagnostiques révisés qui ont été récemment proposés ont pour objectif de permettre un diagnostic plus précoce. En lieu et place d’une démarche diagnostique en deux étapes consistant d’abord à établir le syndrome de démence et identifier ensuite l’étiologie à l’origine de ce syndrome démentiel, les nouveaux critères qui sont actuellement proposés visent à définir les marqueurs cliniques, biochimiques et métaboliques de la maladie d’Alzheimer avant que les critères de la démence ne soient positifs (Dubois et al., 2007).

3Dans cette optique, une meilleure connaissance des marqueurs cliniques et neuropsychologiques précoces de la maladie d’Alzheimer est donc essentielle. Ces dernières années, de nombreuses études ont rapporté une diminution des performances cognitives bien avant que la maladie n’atteigne le stade de démence (Howieson et al., 1997 ; Jacobs et al., 1995 ; Linn et al., 1995 ; Storandt et al., 2006 ; Tierney et al., 2005 ; Elias et al., 2000 ; Snowdon et al., 1996). Il est donc maintenant bien admis qu’une altération discrète mais néanmoins significative du fonctionnement cognitif est décelable longtemps avant le stade de dépendance qui caractérise la démence. L’étude PAQUID a contribué à la mise en évidence de tels résultats, en montrant notamment qu’avant qu’elle n’atteigne le stade démentiel, la maladie d’Alzheimer évoluait sur une longue période appelée « prodromale » ou encore « pré-démentielle ». L’étude PAQUID (pour Personnes Agées, QUID ?) est une étude épidémiologique prospective en population générale menée dans les départements de Gironde et de Dordogne. L’étude a débuté il y a maintenant 20 ans sur un échantillon initial de 3 777 personnes âgées de 65 ans et plus. Ces personnes ont été initialement tirées au sort à partir des listes électorales de différentes communes de ces deux départements et invitées à participer. Après leur accord, les personnes ont été évaluées à leur domicile par des psychologues au moyen de différentes échelles comportementales, médicales et cognitives. Pour les sujets qui, à l’issue de l’entretien avec la psychologue, se sont avérés suspects de présenter des troubles cognitifs de type neuro-dégénératif, une visite à domicile par un neurologue a été également proposée afin qu’un diagnostic clinique soit posé. À la suite de la visite d’inclusion, ces sujets ont été revus, toujours à leur domicile, à intervalles réguliers de deux à trois ans selon la même procédure.

4Ce schéma d’étude prospectif comportant une évaluation répétée de différentes données médicales, socio-démographiques et cognitives ainsi que l’identification des cas de démence au sein de la cohorte offre l’opportunité de décrire le déclin cognitif précédant un diagnostic de maladie d’Alzheimer et de le distinguer du déclin cognitif lié au processus de vieillissement normal. Dans une analyse précédente de l’étude PAQUID, la phase prodromale de la maladie d’Alzheimer a été étudiée au cours d’une période de neuf ans chez 215 personnes ayant développé une maladie d’Alzheimer et 1 050 personnes âgées qui sont restées « saines » au cours du suivi (Amieva et al., 2005). Les mesures répétées du fonctionnement cognitif à différents tests montraient que neuf ans avant le diagnostic, les performances étaient déjà significativement plus basses chez ceux qui développeraient la maladie d’Alzheimer que chez ceux qui ne développeraient pas de maladie d’Alzheimer au cours du suivi. Cette analyse montrant une atteinte très précoce sur le plan cognitif, ne permettait toutefois pas de déterminer si les performances plus basses mises en évidence neuf ans avant le diagnostic étaient liées à un ajustement insuffisant sur des facteurs de risque antérieurs tels qu’un statut cognitif pré-morbide faible, ou bien si elles étaient la conséquence d’un déclin antérieur qui ne pouvait pas être « capté » en raison d’une période du suivi trop courte.

5Une nouvelle étude a donc été réalisée prenant en compte les quatorze années précédant le diagnostic de maladie d’Alzheimer et étudiant l’évolution au cours de cette période de mesures de symptômes à la fois cognitifs et non cognitifs (Amieva et al., 2008). Les mesures, recueillies à 6 reprises au cours du suivi, comprenaient quatre tests cognitifs évaluant le fonctionnement cognitif global (test de MMSE), la mémoire de travail visuo-spatiale (test de Rétention Visuelle de Benton consistant à mémoriser une série de figures géométriques), la fluence verbale sémantique (Set Test d’Isaacs consistant à évoquer un maximum de mots à partir d’une catégorie sémantique) et les capacités de conceptualisation (Sous-test des similitudes de la WAIS consistant à trouver le concept commun à deux exemplaires, ex. une table et une chaise). Outre les tests cognitifs, les données prises en compte dans cette nouvelle analyse recouvraient d’autres aspects. Elles comprenaient un bref questionnaire recueillant la plainte subjective des sujets concernant leurs propres difficultés cognitives ressenties, une échelle évaluant la symptomatologie dépressive (CES-D) et enfin une échelle déterminant le niveau d’autonomie dans les activités courantes de la vie quotidienne (IADL). L’évolution de ces mesures a été analysée et comparée chez deux types de sujets : un groupe de 350 sujets que l’on peut qualifier de « futurs Alzheimer » dans la mesure où ils ont développé une maladie d’Alzheimer au cours des quatorze ans du suivi, et un groupe de 350 sujets âgés normaux c’est-à-dire des sujets n’ayant pas développé de maladie d’Alzheimer au cours du suivi. Les deux groupes de sujets étaient appariés sur l’âge, le sexe et le niveau d’étude et ont été analysés au moyen d’un modèle statistique linéaire à effet mixte avec extension semi-paramétrique. Parmi les quatre tests, la première mesure montrant un déclin est la mesure de fluence verbale sémantique (voir figure 1). Quatorze ans avant la démence, les scores à ce test ne se distinguaient pas entre les deux groupes et c’est douze ans avant le diagnostic clinique de maladie d’Alzheimer que les performances des sujets pré-morbides commençaient à décliner. Le deuxième test présentant un déclin était le test des similitudes de la WAIS sollicitant également la mémoire sémantique. Un déclin au test de MMSE et au test de mémoire visuelle s’observait deux à trois ans plus tard. De manière intéressante, la généralisation des déficits aux tests des fonctions cognitives plus globaux comme le MMSE semblait précéder des changements d’ordre psychologique : à cette période on observait en effet une augmentation de la plainte mnésique subjective de même qu’une augmentation du score de symptomatologie dépressive alors qu’avant cette période, les courbes d’évolution de ces mesures ne se distinguaient pas entre les deux groupes.

6La question de la relation entre la dépression et le déclin cognitif dans la maladie d’Alzheimer a été souvent discutée, certains auteurs soutenant que la dépression est un risque ou un facteur prodromal de déclin cognitif, alors que pour d’autres auteurs, la dépression serait une conséquence de la prise de conscience du déclin cognitif. Les résultats de cette étude sont en faveur de l’hypothèse selon laquelle la dépression ne serait pas un facteur causal mais accompagnerait le déclin cognitif. Enfin, environ trois ans plus tard (soit cinq à six ans avant le diagnostic), on observait une augmentation des difficultés pour gérer les activités instrumentales de la vie quotidienne comme gérer le budget domestique ou encore la prise de médicaments journalière.

7Ces résultats suggèrent donc qu’avant le stade démentiel, la maladie d’Alzheimer évolue sur une longue période qui serait d’environ douze ans au moins, au cours de laquelle on observe une montée en puissance progressive des symptômes cognitifs et non cognitifs. Rien n’exclut toutefois qu’en utilisant d’autres tests encore plus sensibles, les signes puissent être repérés encore plus en amont. Concernant la chronologie d’apparition des différents symptômes cognitifs, il existerait des altérations subtiles détectables au moyen de tests impliquant la mémoire sémantique douze ans avant la démence ; des déficits à des tests de mémoire et des fonctions cognitives plus globaux seraient manifestes entre huit et neuf ans et s’accompagneraient d’une augmentation de la plainte mnésique et de la symptomatologie dépressive. La dégradation sur l’ensemble des tests serait progressive et plus ou moins linéaire selon les tests, si bien que cinq ans avant la démence, les sujets commenceraient à rencontrer des difficultés dans la gestion des activités de la vie quotidienne. Enfin, trois ans avant il existerait une accélération du déclin cognitif aboutissant au stade de démence.