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    Plan détaillé Texte intégral Les mutations somatiques non transmissibles et les mutations constitutionnelles héréditaires La recherche des mutations prédisposant à l’apparition d’un cancer : les tests génétiques Être porteur d’une mutation ne signifie pas que l’on développera le cancer associé à cette mutation : c’est le risque qui se transmet et non le cancer La consultation en oncogénétique : les personnes concernées ; à qui s’adresser ? Les acteurs professionnels en oncogénétique Le parcours Les règles juridiques Les tests sur Internet Notes de bas de page

    Cancer. Le citoyen informé acteur de sa prévention

    Ce livre est recensé par

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    Table des matières

    Les cancers héréditaires

    Dépister les prédispositions, prévenir les risques

    p. 69-94

    Texte intégral Les mutations somatiques non transmissibles et les mutations constitutionnelles héréditaires La recherche des mutations prédisposant à l’apparition d’un cancer : les tests génétiques Être porteur d’une mutation ne signifie pas que l’on développera le cancer associé à cette mutation : c’est le risque qui se transmet et non le cancer La consultation en oncogénétique : les personnes concernées ; à qui s’adresser ? Les personnes concernées Les critères d’inclusion dans une démarche de recherche d’une composante héréditaire Consultations à cause d’antécédents familiaux Situation où le cas index est décédé ou est indisponible alors qu’il satisfaisait aux critères d’inclusion Pour une consultation en oncogénétique : à qui s’adresser ? Les acteurs professionnels en oncogénétique L’oncogénéticien : généticien clinicien Le conseiller en génétique Les autres professionnels impliqués dans le parcours du patient Le parcours Le premier rendez‑vous Première consultation : recueil des informations médicales de la personne et reconstitution de son histoire personnelle et familiale Construction de l’arbre généalogique Évaluation d’un risque potentiel de cancer Réalisation d’une analyse génétique et obtention des résultats Annonce du résultat : proposition d’un programme personnalisé de soins (PPS) en cas de risque très élevé Information de la parentèle : prescription et réalisation d’un test, annonce du résultat Suivi personnalisé et facilité Les règles juridiques Les tests sur Internet De quoi s’agit‑il ? La vente de tests sur Internet est interdite en France Qualité, fiabilité, interprétation des informations transmises ? Réglementer une pratique impossible à enrayer ? Redonner de l’humanité à l’aridité des résultats biologiques Notes de bas de page

    Texte intégral

    Ma mère a lutté contre le cancer pendant près de 10 ans et est décédée à 56 ans. Je porte un gène « défectueux » BRCA1, qui augmente considérablement mon risque de développer un cancer. Mes médecins ont estimé que j’avais un risque de cancer du sein de 87 % et de cancer de l’ovaire de 50 %. Une fois que j’ai su que c’était ma réalité, j’ai décidé d’être proactive et de minimiser autant que possible le risque. J’ai pris la décision de faire une double mastectomie préventive. J’espère que d’autres femmes pourront bénéficier de mon expérience.
    Angelina Jolie
    C’est le risque qui se transmet et non le cancer.

    Les mutations somatiques non transmissibles et les mutations constitutionnelles héréditaires

    1Environ 5 % des altérations génétiques sont héréditaires.

    2Le cancer, une « maladie des gènes » est, le plus souvent, la conséquence d’anomalies génétiques accumulées au cours de notre existence en lien avec notre mode de vie et la qualité de notre environnement. Ces altérations, présentes dans le tissu cancéreux, sont dénommées altérations somatiques ; acquises au cours de la vie, elles ne se transmettent pas à la descendance, elles ne sont pas héréditaires.

    3De nombreux cancers, non héréditaires, sont dus à des agents infectieux (16 % des cancers dans le monde, données INCa). La plupart sont causées par des virus (Cf. « Prévention primaire »). Une bactérie peut également être une cause de cancer : Helicobacter pylori est responsable d’au moins 80 % des cancers de l’estomac et des lymphomes gastriques non hodgkiniens (cancer du système lymphatique). Dans les cas des infections virales, le déclenchement du mécanisme de cancérogenèse est lié à l’incorporation de gènes viraux dans le génome d’une cellule saine ; ils vont ainsi activer ou réprimer des mécanismes contrôlant le cycle cellulaire, la réparation de l’ADN et l’apoptose, entrainant la transformation de la cellule saine en cellule dysplasique, puis en cellule cancéreuse (Saïb, 2013).

    4Si le cancer est toujours une maladie génétique, est‑il héréditaire ?

    5Certains cancers le sont, c’est‑à‑dire qu’une altération génétique est présente dès la naissance, dans le patrimoine héréditaire de l’embryon ; transmise par au moins un des parents, elle sera présente dans toutes les cellules du corps. De telles altérations, transmises d’une génération à l’autre, sont qualifiées d’altérations génétiques constitutionnelles ; pour les détecter, des tests ou analyses génétiques existent. À ce jour, « plus de 80 gènes de prédisposition génétique ont été identifiés » et « près de 5 % des cancers diagnostiqués sont liés à la présence d’altérations génétiques constitutionnelles » (Calvo & Maraninchi, 2018).

    6Une anomalie génétique constitutionnelle est présente dans les gamètes (spermatozoïdes, ovocytes) (Cf. Figure 5), mais elle peut aussi être acquise accidentellement, lors de la formation des gamètes ou lors des premiers stades du développement embryonnaire. Ces modifications génétiques, non héritées, qualifiées de mutations de novo, ne sont pas présentes dans l’ADN des parents.

    7L’oncogénétique constitutionnelle, qui étudie les liens entre l’hérédité et le cancer « est née en France en 1988. Cette discipline vise à prendre en charge, de manière préventive, les personnes porteuses d’altérations génétiques les prédisposant à l’apparition de cancers1. » En effet, la présence d’une altération constitutionnelle prédispose au cancer. Le risque est rarement de 100 %, mais par rapport au reste de la population, il est plus élevé. Dans certaines situations, il est suffisamment accru pour mettre en place une stratégie de surveillance et de prévention. Dans ce cas, une consultation d’oncogénétique peut être proposée à la personne porteuse de l’anomalie génétique ; des analyses génétiques seront alors entreprises, avec son consentement (Cf. Règles juridiques), pour détecter l’anomalie et évaluer les risques de développer un cancer.

    8L’Observatoire Cancer Institut Curie (Viavoice 2018) a entrepris une enquête auprès de la population française afin d’évaluer sa perception et sa connaissance des cancers héréditaires ; 1 004 personnes, âgées de plus 18 ans, ont participé à l’enquête. Pour 3 personnes sur 4 interrogées, la présence de cancers héréditaires dans certaines familles et la notion de prédisposition au cancer sont connues ; le cancer du sein est celui cité en priorité.

    9Le témoignage d’Angelina Jolie, qui a été très médiatisé, a certainement joué un rôle important dans la diffusion de cette forme héréditaire de cancer. En effet, porteuse d’une mutation du gène BRCA1 prédisposant au cancer, elle a fait le choix, libre et éclairé, d’une chirurgie de réduction du risque tumoral consistant en une mastectomie bilatérale en 2013, et une ovariectomie en 2015. Dans The New York Times elle expliquait : « Ma mère a lutté contre le cancer pendant près de 10 ans et est décédée à 56 ans. Je porte un gène défectueux BRCA1, qui augmente considérablement mon risque de développer un cancer. Mes médecins ont estimé que j’avais un risque de cancer du sein de 87 % et de cancer de l’ovaire de 50 %. Une fois que j’ai su que c’était ma réalité, j’ai décidé d’être proactive et de minimiser autant que possible le risque. J’ai pris la décision de faire une double mastectomie préventive. J’espère que d’autres femmes pourront bénéficier de mon expérience ». Cette démarche préventive lui a permis de réduire considérablement le risque cumulé (au cours de sa vie) de développer un cancer : de 87 %, il a chuté à 5 %.

    10La publicité faite sur les tests génétiques vendus directement sur Internet a également sensibilisé la population à l’existence de cancers héréditaires et la possibilité, à titre individuel, de les détecter. Nous reviendrons sur les limites, voire les dangers, de cette démarche entreprise sans prescription médicale, sans consultation d’un spécialiste.

    11Le niveau de connaissances des citoyens ayant participé à l’enquête de l’observatoire Cancer Institut Curie sur ces maladies héréditaires reste faible. Par exemple, la plupart surévaluent la proportion des cancers liés à des prédispositions héréditaires (91 %) et la moitié d’entre eux pense qu’elle représente 26 à 50 % de la totalité des cancers ; en réalité, les cancers héréditaires n’en représentent que 5 %. Si le niveau de connaissances est insuffisant, la demande d’informations « pédagogiques et pratiques » est forte ; 7 personnes sur 10 déclarent ne pas être assez informées sur ce sujet et expriment un véritable besoin d’information.

    12Cette partie de l’ouvrage est une contribution à la diffusion de l’information sur les cancers héréditaires. Les connaissances déjà acquises permettent d’aborder les thématiques suivantes : comment sont détectées les mutations (génétiques). Quels sont les principaux gènes mutés, associés à une prédisposition héréditaire, sachant que leur présence ne signifie pas nécessairement le développement d’un cancer, mais un risque accru de développer la maladie par rapport à la population générale. Il sera également décrit le suivi d’une personne présentant une prédisposition familiale : à qui et où s’adresser, la rencontre avec une équipe médicale pluridisciplinaire, le parcours d’un patient et, si cela est nécessaire, de sa parentèle. Une discussion sur les tests commercialisés, en vente libre, sera également abordée.

    La recherche des mutations prédisposant à l’apparition d’un cancer : les tests génétiques

    13Un test génétique a pour but de « rechercher des anomalies sur la molécule d’ADN elle‑même, ou à dépister des anomalies concernant le nombre ou la forme des chromosomes […] Il faut distinguer les tests qui apportent des informations sur le patrimoine génétique transmissible, présent dans toutes les cellules de l’organisme (génétique constitutionnelle), et les tests qui informent sur l’état du génome de cellules tumorales (génétique somatique) » (INSERM). Le test est qualifié de test « prédictif » lorsqu’il est entrepris dans le but de rechercher des altérations génétiques délétères indicatrices d’un risque de développer un cancer : le gène modifié, muté, n’assure plus sa fonction.

    14Le plus souvent ces tests sont effectués à partir d’une prise de sang. Les gènes mutés recherchés sont présents dans le sang, mais leur concentration est trop faible pour qu’ils soient détectés et analysés. La première étape du test consistera donc à accroitre leur concentration. Cette amplification s’effectue grâce à une technique appelée ACP, pour amplification en chaîne par polymérase (Polymerase Chain Reaction, en anglais, d’où le nom de technique « PCR » couramment utilisé) (Kahn, 1988 ; Tagu et al., 2018). La PCR est une réaction biochimique permettant de recopier spécifiquement, et un très grand nombre de fois, la séquence d’ADN correspondant au gène recherché, grâce à l’utilisation d’une enzyme, une ADN polymérase2. Il est possible de quantifier le nombre de copies produites lors d’une réaction de PCR en effectuant une « PCR en temps réel », qui permet de visualiser en temps réel le nombre de copies produites lors de la réaction. Des milliards de copies de la séquence initiale peuvent être ainsi synthétisées in vitro, dans un tube à essai. Le gène peut alors être séquencé (détermination de l’enchainement des nucléotides du fragment d’ADN correspondant au gène muté) et analysé.

    15Des séquenceurs extrêmement performants, qualifiés de nouvelles génération (NGS : New Generation Sequencing, en anglais), permettent d’analyser plusieurs gènes en même temps, voire l’ensemble des gènes constituant le génome d’une personne (Cf. Comment fonctionne une cellule saine : Séquençage du génome humain). Une liste des gènes de prédisposition est proposée pour différents cancers ; par exemple, dans le cas d’une prédisposition au développement d’un cancer du sein et de l’ovaire, 13 gènes sont recherchés, en particulier les gènes BRCA1 et BRCA2. (Tableau 2) (Encadré 4).

    Tableau 2. Les principales prédispositions génétiques et les principaux gènes associés

    Rétinoblastome : tumeur cancéreuse de l’œil, atteint les cellules de la rétine. Le syndrome de Li‑Fraumeni est une prédisposition génétique au cancer, rare mais dramatique, qui se manifeste par la survenue précoce de diverses tumeurs malignes.

    Sources : Institut national du Cancer et Unicancer

    Encadré 4
    Les altérations héréditaires de l’ADN qui augmentent le risque
    de développer un cancer

    À ce jour, plus de 80 gènes de prédisposition génétique ont été identifiés. Les principaux gènes associés aux prédispositions héréditaires les plus fréquentes sont présentés dans le tableau 2, notamment le syndrome seins‑ovaires et le syndrome de Lynch (cancer colorectal). Une attention particulière est portée à ces deux types de prédispositions héréditaires.

    Cancer sein-ovaires

    Seulement 5 à 10 % des cancers du sein sont héréditaires (Pujol P., 2019). Parmi les 13 gènes de prédisposition identifiés à ce jour, les gènes BRCA1 (pour Breast Cancer 1, en anglais) et BRCA2 (pour Breast Cancer 2), sont le plus fréquemment identifiés (Tableau 2). Près de 2 femmes sur 1 000 seraient porteuses d’une mutation d’un de ces deux gènes (Cf. INCa ou ARC). Ces gènes ne sont pas des « gènes du cancer », mais ils jouent un rôle essentiel dans la « réparation » de l’ADN quand cette molécule a été endommagée à la suite de nombreuses agressions subies au cours de la vie cellulaire (Cf. Commente fonctionne une cellule saine. Les mutations).

    BRCA1 et BRCA2 interviennent dans la réparation des cassures simultanées des deux brins de la molécule d’ADN (cassure bicaténaire) entrainant potentiellement la perte de fonction des gènes situés à proximité de cette cassure (la perte d’un fragment de chromosome) (Figure B) (Donnai, 2009). La non‑réparation de ces cassures en raison de la mutation des gènes BRCA1 et BRCA2, peut conduire au développement d’un cancer. Par exemple, avant 70 ans, en présence d’une altération de BRCA1 ou BRCA2, le risque de développer un cancer du sein est de 45 à 65 % contre 10 % dans la population générale ; pour le cancer de l’ovaire, le risque est 11 à 45 % contre 1 % dans la population générale (Tableau 3).

    D’autres gènes, essentiels au bon fonctionnement de la cellule, sont également associés à cet accroissement du risque à développer un cancer du sein ou de l’ovaire (PALB2, RAD51C, RAD51D, CDH1, TP53, etc). Comme BRCA1 et BRCA2, ils interviennent pour la plupart dans la réparation (maintenance) de la molécule d’ADN.

    Cancer colorectal

    Cette pathologie regroupe deux types de cancers : la polypose adénomateuse familiale (FAP) représentant environ 1 % des cancers colorectaux et le syndrome de Lynch, ou cancer colorectal héréditaire sans polypose ou HNPCC (hereditary non‑polyposis colorectal cancer, en anglais) : forme la plus fréquente de cancer colorectal héréditaire (3 à 5 % des cancers colorectaux).

    Dans la très grande majorité des cas, les gènes dont l’altération est associée au syndrome de Lynch, appartiennent à la famille des gènes de réparation des « mésappariements » des bases de l’ADN (Mis‑Match Repair, en anglais) (Donnai, 2009) : il s’agit des gènes MSH2, MLH1, MSH6 et PMS2 (Tableau 2) ; ces 4 gènes forment une famille de gènes dénommée « NMR » (Oncogénétique en 2019/consultations et laboratoires, INCa, juin 2021). Ils contrôlent l’intégrité du patrimoine génétique de la cellule lorsqu’elle se multiplie. Ils réparent des « mésappariements » des bases qui peuvent apparaitre lors de la réplication de l’ADN (Figure C). Dans l’ADN, les deux brins de la molécule sont joints par 4 bases associées 2 par 2 : A est toujours associée à T, G est toujours associé à C (Cf. Comment fonctionne une cellule saine. L’acide désoxyribonucléique : support de l’information génétique). Lors de la réplication de l’ADN, des erreurs peuvent intervenir : par exemple, le couple A‑T (Figure A) peut être remplacé par le couple A‑G (Figure C) ; les bases ne sont plus appariées : un « mésappariement » apparaît, les bases ne sont plus unies en suivant la règle de complémentarité. Si aucun des 4 gènes MSH2, MLH1, MSH6, PMS2 n’a subi de mutation, leur action va corriger cette erreur. La réparation consiste à remplacer un nucléotide par le nucléotide complémentaire. Dans l’exemple choisi, le couple A‑G (correspondant à un « mésappariement »), G sera remplacé par T, rétablissant le couple A‑T (Figure E).

    Si une mutation affecte l’un de ces 4 gènes « NMR », le « mésappariement ne sera plus corrigé, ce qui peut, dans certaines conditions, favoriser l’apparition d’un cancer. Les personnes possédant une mutation de l’un de ces gènes « MMR », ont « 40 à 70 % de risque de développer un cancer colorectal avant l’âge de 70 ans » (INCa). La transmission de ces mutations est autosomique dominante, mais avec une pénétrance incomplète.

    Les autres cancers

    Des mutations génétiques prédisposant à d’autres cancers ont été identifiées. Pour les cancers de la prostate les gènes impliqués sont multiples : il y a une grande hétérogénéité génétique (gènes HPC1/RNASEL, PCaP, HPCX, CAPB, PG1/MSR1, BRCA2, HOXB13, HPC2/ELAC2, HPC20 (Détection précoce du cancer de la prostate, Haute Autorité de santé, mai 2013).

    Pour le mélanome, une prédisposition familiale est impliquée dans 10 % des cas ; les gènes impliqués sont les gènes CDKN2A et CDK4 (Tableau 2).

    Bibliographie

    DONNAI, R. (2009) Génétique médicale, Bruxelles, De boeck.

    PUJOL, P. (2019) Voulez‑vous savoir ? Ce que nos gènes disent de notre santé, Paris, humenSciences/Humensis.

    Lésions des gènes de prédisposition aux cancers sein‑ovaire et colorectal

    Des « cassures » peuvent apparaître dans la molécule d’ADN (par exemple sous l’action de radiations ionisantes) (Figure B). Certains gènes, comme les gènes BRCA, présentent la propriété de corriger ces « cassures » (Figure D). Si ces gènes subissent une mutation, ils deviennent alors incapables de réparer ces lésions qui, se maintenant, peuvent aboutir au développement d’un cancer.

    Des erreurs peuvent également intervenir lors de la réplication de l’ADN : une base non complémentaire peut apparaître au sein de la molécule. Dans l’exemple proposé, au niveau du couple T‑A (Figure A), la base T est remplacée par la base G. Il se forme un couple A‑G, un « mésappariement » des bases, incompatible avec un fonctionnement correct de la molécule d’ADN (Figure C). Les gènes NMR (MSH2, MLH1, MSH6 et PMS2), « normaux », non mutés, corrigent cette erreur (Figure E). S’ils sont mutés, l’anomalie se maintient, pouvant conduire également à l’apparition d’un cancer.

    Être porteur d’une mutation ne signifie pas que l’on développera le cancer associé à cette mutation : c’est le risque qui se transmet et non le cancer

    16Les tests génétiques décrits précédemment sont des tests qui indiquent une prédisposition à développer un cancer. En effet, la transmission d’une anomalie génétique présente dans une famille n’est pas obligatoire. C’est le cas des altérations BRCA1 et BRCA2 transmises de façon autosomique dominante (Figure 19).

    Figure 19. Transmissions héréditaires récessive et dominante

    Dans le cas d’une transmission dominante (19A), il suffit que la personne possède une seule copie d’un gène muté. Dans ce cas, le risque d’avoir un enfant malade est de 2 sur 4. Si la transmission est récessive (19B), si la personne ne possède qu’une seule copie du gène muté responsable de la maladie, elle ne développe pas la maladie et elle est qualifiée de « porteur sain ». Si les 2 parents, le père et la mère sont des « porteurs sains », le risque d’avoir un enfant malade – qui hérite des deux copies du gène muté – est de 1 sur 4 à chaque génération.

    Redessinée et modifiée d’après l’Agence de la biomédecine, « Hérédité et maladies génétiques ».

    17Par ailleurs, le cancer étant une maladie multifactorielle (Feingold, 2005), l’hérédité ne peut expliquer à elle seule l’apparition de la maladie : des facteurs environnementaux (rayons X, agents chimiques, etc.) (Cf. Prévention primaire) et personnels, interviennent également ; le hasard joue aussi un rôle car des mutations apparaissent de façon aléatoire au cours de la vie cellulaire et peuvent s’accumuler avec le temps (Cf. Comment fonctionne une cellule saine : les mutations).

    18Une personne porteuse d’une telle anomalie génétique a incontestablement un risque de développer un cancer. Par exemple, pour une femme porteuse d’une mutation du gène BRCA1, la pénétrance3 de la mutation – sa probabilité de s’exprimer – est de 25 % avant 45 ans et de 65 % avant 70 ans, elle est dite « incomplète » (Tableau 3).

    Tableau 3. Les risques de développer un cancer du sein ou de l’ovaire en fonction du gène touché

    Sources : Institut national du cancer (INCa).

    19En revanche, pour toute personne porteuse d’une altération (mutation) particulière du gène FGFR3, liée à l’achondroplasie, une forme commune de nanisme, la pénétrance est de 100 % (tous les individus porteurs de la mutation seront malades).

    20C’est donc « le risque qui se transmet et non le cancer. Il y a certes des cancers où l’hérédité joue un rôle important, mais il n’existe pas de cancer héréditaire en soi. Aucune femme n’est totalement protégée ; mais de même, aucune femme n’est condamnée à développer un cancer du sein » (Site de l’Institut Paoli‑Calmettes).

    La consultation en oncogénétique : les personnes concernées ; à qui s’adresser ?

    Les personnes concernées

    21Les cancers sont très fréquents dans la population générale. Aujourd’hui, en Occident, on estime qu’une femme sur huit aura à faire face, au cours de sa vie, à une expérience personnelle de cancer du sein.

    Les critères d’inclusion dans une démarche de recherche d’une composante héréditaire

    22Des sociétés savantes ont proposé des critères d’inclusion des patients dans une démarche de recherche d’une composante héréditaire. Il s’agit de critères portant sur l’histoire personnelle du cancer (âge au diagnostic, caractère bilatéral ou multiple), sa nature (histologie), son association à d’autres maladies, et à la présence de cancers chez les apparentés. En moyenne, 10 à 15 % de ces patients satisfaisant à ces critères seront identifiés comme porteurs d’une altération génétique susceptible de modifier leur prise en charge.

    23À titre d’exemple, la Fondation ARC pour La recherche sur le cancer a proposé les critères d’inclusion suivants :

    • lorsque trois cas de cancers de même localisation (sein, côlon, etc.) sont retrouvés chez des personnes apparentées dans une même branche parentale ;
    • lorsque deux cas de cancers sont retrouvés chez des personnes apparentées au premier degré avant 50 ans, ou dès que l’un d’eux s’est produit à un âge précoce (avant 40 ans) ou encore dès que l’un d’eux était un cancer du sein ayant touché les deux seins à la fois (bilatéral) ou ayant pris une forme multifocale (plusieurs tumeurs) ;
    • lorsqu’un seul cas de cancer existe, mais qu’il est survenu précocement, même sans autres antécédents familiaux : cancer du sein avant 40 ans, cancer du côlon avant 50 ans, cancer de l’ovaire avant 70 ans ;
    • lorsque plusieurs cas de cancers sont apparus chez une même personne (syndromes de tumeurs primitives multiples) de la famille ;
    • lorsque le cancer est d’emblée bilatéral dans les organes doubles ou lorsque plusieurs tumeurs apparaissent simultanément au sein du même organe (sein, rein) ;
    • lorsqu’un cancer associé à une maladie prédisposante (polypose rectocolique familiale, ataxie télangiectasie, etc.) existe dans la famille.

    24Un des médecins assurant la prise en charge du patient (oncologue, chirurgien, radiothérapeute…) contacte alors le patient pour une consultation d’oncogénétique en précisant les critères d’inclusion.

    Consultations à cause d’antécédents familiaux

    25Une personne en bonne santé peut également se présenter de manière spontanée en consultation d’oncogénétique lorsqu’elle a été informée de l’existence d’une mutation prédisposant au cancer dans sa famille. En effet, la loi française donne obligation, aux porteurs d’une mutation prédisposante, d’informer sa parentèle, soit directement, soit par l’intermédiaire d’un médecin ou d’un conseiller en génétique. Cette personne n’a pas besoin d’être adressée par un médecin : le résultat de l’étude d’oncogénétique constitutionnelle identifiant la mutation prédisposante justifiera la recherche, chez cette personne, de la prédisposition génétique. Il s’agit, dans cette situation, d’un test génétique ciblé (mutation présente ou absente), dont le résultat conditionnera les modalités de la prise en charge du risque personnel de cancer.

    Situation où le cas index est décédé ou est indisponible alors qu’il satisfaisait aux critères d’inclusion4

    26Une personne en bonne santé peut également demander à bénéficier d’une consultation d’oncogénétique si le cas index est décédé ou est indisponible (par exemple lorsqu’il habite à l’étranger), alors qu’il satisfaisait aux critères d’inclusion En général, cette personne, en bonne santé, est adressée par un médecin (médecin traitant, gynécologue) qui vérifie la pertinence des critères d’inclusion du cas index et de sa famille. Cette situation représente une difficulté particulière car une étude d’oncogénétique moléculaire longue et coûteuse peut être entreprise chez un grand nombre d’apparentés, avec un rendement particulièrement faible et avec beaucoup d’inconnues : la prédisposition peut exister dans la famille, mais la mutation n’a pas été transmise aux apparentés en bonne santé ; une altération génétique est identifiée chez les apparentés, mais on ne dispose pas d’assez de critères pour définir sa pathogénicité (variants de signification incertaine) ; enfin, même en l’absence de mutation génétique identifiée, le risque chez les apparentés est plus élevé que celui de la population générale, notamment en raison du caractère multifactoriel du cancer. C’est pourquoi le généticien privilégiera l’étude du cas index. Lorsque le cas index est décédé, il pourra demander l’analyse d’échantillons de la tumeur ou de tissus sain conservés en blocs d’inclusion dans la paraffine (biopsies, produit d’exérèse chirurgicale de la tumeur).

    Pour une consultation en oncogénétique : à qui s’adresser ?

    27La France a mis en place un dispositif national d’oncogénétique qui comprend des sites de consultation couplés à des laboratoires d’analyses génétiques. L’analyse biologique effectuée à partir d’une prise de sang ou d’un test salivaire est entièrement prise en charge financièrement.

    28Le dispositif comporte 148 sites de consultations (INCa, 2017) dont le nombre est en constante augmentation : de 12 696 en 2003, ce chiffre atteint 77478 en 2017 (Figure 20). La plupart des consultations sont dédiées au syndrome seins‑ovaires (71 %) et aux pathologies digestives (17 %). La répartition des personnes reçues est la suivante : 39 % pour les « cas index », 15 % pour les apparentés ; les consultations d’accompagnement et/ou d’annonce du résultat chez un cas index ou un apparenté représente 46 %. Pour le syndrome seins‑ovaires, la durée moyenne d’attente pour obtenir un rendez‑vous est de 12 semaines pour un « cas index » (Cf. Le premier rendez‑vous), et de 6 semaines pour un apparenté. Les sites de consultation se répartissent dans 104 villes, en France métropolitaine et en outre‑mer.

    Figure 20. Évolution du nombre de consultations d’oncogénétique entre 2003 et 2017

    •Répartition des consultations en fonction de la personne reçue (20A) : première consultation pour un cas index (39 %, en rouge) ; première consultation pour un apparenté (15 %, en jaune) ; consultations d’accompagnement et/ou d’annonce du résultat chez un cas index ou un apparenté (46 %, en violet).
    •Activité en fonction du type de la pathologie (20B) : seins‑ovaires : 76 % ; pathologies digestives : 17 % ; autres (cancers urologiques, mélanomes et autres tumeurs cutanées, etc.) : 12 %.
    Le nombre de consultations augmente régulièrement ; plus 8 % entre 2016‑2017. Chiffres proposés par l’Institut National du Cancer.

    Redessinée et modifiée d’après « Oncogénétique en 2017/consultations et laboratoires », INCa).

    2926 laboratoires effectuent les analyses des tests génétiques prescrits lors des consultations. La durée d’attente des résultats varie en fonction de la complexité des analyses entreprises. Par exemple, l’examen des gènes BRCA (ou d’un panel de gènes en lien avec le syndrome seins‑ovaires) est de 22 semaines.

    Les acteurs professionnels en oncogénétique

    30Une fois la consultation programmée, la personne est accompagnée par une équipe pluridisciplinaire, où chacun apporte sa propre compétence. Les différents acteurs professionnels qui accompagnent la personne au cours de son parcours sont :

    L’oncogénéticien : généticien clinicien

    31L’oncogénéticien est un médecin spécialisé dans le domaine des maladies génétiques et il exerce sa spécialité dans le domaine des prédispositions au cancer. Il est au centre du parcours de la personne. Il travaille dans le cadre d’un réseau national : le Groupe génétique et cancer5 (GGC).

    32Lors d’une première consultation, il reprend l’histoire de la maladie depuis son début, recense l’ensemble des antécédents médicaux et chirurgicaux, identifie les facteurs de risque au cancer, et reconstruit l’histoire familiale sous la forme d’un arbre généalogique. L’histoire familiale peut être reconstituée par le conseiller en génétique avant la consultation médicale proprement dite. L’oncogénéticien fait la synthèse de l’ensemble de ces éléments, applique un ou plusieurs algorithmes6 (score d’Eisinger, Boadicea, Manchester, critères d’Amsterdam, etc.) et peut prescrire la réalisation d’examens complémentaires sur la personne ou sur sa tumeur.

    33Après avoir évalué les critères de présomption d’une composante héréditaire, il peut enfin proposer la réalisation d’une analyse génétique.

    Le conseiller en génétique

    34La profession7 a été créée en 2004. Le conseiller en génétique travaille en collaboration et sous la responsabilité du médecin généticien ; il est devenu un intermédiaire indispensable entre l’oncologue, le chirurgien, le psychologue, le généticien et le patient. Souvent, il est la première personne rencontrée dans son parcours. Les compétences du conseiller en génétique lui permettent de tracer un arbre généalogique, de proposer un test génétique, d’annoncer et de commenter les résultats du test ; il explique les risques de l’anomalie en cause, son mode de transmission et les risques éventuels liés à cette anomalie.

    35Présent au plus près des patients, il a un rôle essentiel d’accompagnement et de soutien psychologique pendant tout le parcours. Il rassure le patient, l’aide dans ses prises de décision, assure le lien entre les différents intervenants du système socio‑sanitaire. Le Professeur Jean‑François Mattéi, à l’origine de la création de la profession, décrit ainsi les qualités et les compétences d’un conseiller : « il lui revient d’assumer pleinement, avec une attention renouvelée pour chacun, le passage de la science à l’humain, de la technique élaborée au vécu quotidien… C’est bien là ce qu’on attend de lui : savoir, disponibilité, patience et pédagogie… faire en sorte que les personnes, couples et famille ne perdent jamais pieds face à l’adversité génétique » (Extrait de la Newsletter du conseiller en génétique, numéro 1).

    Les autres professionnels impliqués dans le parcours du patient

    36Un soutien psychologique est proposé dès le début du parcours. Le psychologue peut être consulté à tout moment : il est là pour accompagner le patient lors de l’annonce du résultat, pour l’aider à « mûrir » ses décisions (en particulier quand une chirurgie prophylactique lui est proposée), à gérer ses relations avec sa famille, etc.

    37Des associations de patients sont aussi proposées au patient pour la prédisposition au cancer du sein et de l’ovaire, BRCA France ; HNPCC pour le syndrome de Lynch, etc. Signalons également l’accueil par des bénévoles, rencontrés au sein de l’établissement et qui ont souvent une expérience vécue de la maladie.

    Le parcours8

    Le premier rendez‑vous

    Figure 21. Les différentes étapes du parcours en oncogénétique

    Redessinée et modifiée d’après « le dispositif national d’oncogénétique. Parcours global des cas index et apparentés en oncogénétique » INCa.

    38La première consultation d’oncogénétique (21A) s’adresse à :

    1. au cas « index » ;

    2. à une personne avec présence de cancers chez les apparentés.

    Première consultation : recueil des informations médicales de la personne et reconstitution de son histoire personnelle et familiale

    39Le patient explique les motivations de cette consultation (Figure 21B). Il est recommandé lors de ce premier contact d’apporter des données aussi précises que possible sur son parcours médical. En particulier, si le patient consulte sur les conseils d’un médecin généraliste, ou d’un spécialiste, un courrier doit lui être remis, accompagné des informations médicales associées à sa pathologie ; ce courrier est ensuite transmis au médecin généticien ou au conseiller en génétique. Cet entretien permet également de s’assurer que la maladie recherchée est réellement d’origine génétique et non liée à d’autres causes (environnementales, mode de vie).

    40Le conseiller en génétique explique à la personne, de façon compréhensible, les mécanismes possibles de la transmission de la maladie.

    41Afin de préparer au mieux la consultation, un questionnaire peut être remis au patient pour qu’il mentionne ses antécédents médicaux et ceux des membres de sa famille.

    Construction de l’arbre généalogique

    42La construction de l’arbre généalogique de la personne est alors entreprise à partir des données concernant ses apparentés au premier degré (enfants, parents, frères et soeurs) et du deuxième degré (petits‑enfants, grands‑parents, oncles et tantes), afin de prendre connaissances des maladies qui ont pu affecter les proches (Encadré 5). Au cours de l’entretien sont repérées les personnes de la famille affectées par la maladie, en précisant autant que faire se peut la nature du cancer, l’âge au diagnostic ; il est parfois nécessaire de vérifier ou de préciser certaines données médicales. Dans ce cas, il est nécessaire d’obtenir l’accord des membres de la famille concernés (ou de leurs ayants‑droits).

    Encadré 5
    Construction d’un arbre généalogique
    lors d’une consultation d’oncogénétique

    Claire âgée de 35 ans vient en consultation d’oncogénétique à la demande de sa gynécologue à cause de ses antécédents familiaux de cancer, pour une recherche génétique de prédisposition au cancer du sein et des ovaires. En effet, sa mère (Patricia), une de ses tantes (Christiane) et une de ses grands‑tantes (Henriette), ont été touchées par la maladie. Lors de la consultation :

    • des informations lui seront fournies sur les recherches génétiques qui seront entreprises ;
    • des explications lui seront données sur les démarches à effectuer à la suite d’une découverte ou non d’une prédisposition au cancer du sein et des ovaires ;
    • il lui sera demandé la signature d’un « consentement éclairé ».

    Trois situations peuvent se présenter :

    Cas no 1 : Claire est porteuse d’une mutation délétère sur le gène BRCA1. Elle a donc une prédisposition pour développer le cancer du sein et/ou des ovaires :

    • Le résultat de l’analyse génétique lui est remis en main propre ; Claire le transmettra à sa gynécologue ;
    • Une surveillance lui est proposée conformément aux recommandations de l’INCa afin d’intervenir avant l’apparition d’un cancer ;
    • Claire devra prévenir l’ensemble des membres de sa famille de l’existence d’une mutation génétique afin qu’ils puissent bénéficier à son tour d’une consultation d’oncogénétique ; le test génétique est proposé à partir de l’âge de 18 ans.

    Cas no 2 : Claire n’est pas porteuse d’une mutation la prédisposant à un cancer du sein et /ou des ovaires :

    • Sa surveillance mammaire est basée sur le cancer de sa mère (Patricia) ; un suivi personnalisé et facilité lui est proposé ;
    • L’absence de mutation chez Claire n’exclut pas la présence d’une mutation génétique dans sa famille, ce qui exige une recherche plus approfondie chez sa cousine (Pauline), qui devrait entreprendre une démarche pour effectuer une consultation d’oncogénétique.
      Deux situations peuvent être observées :
      A ‑ Pauline est porteuse d’une mutation du gène BRCA1.
      Une surveillance lui est proposée en accord avec les recommandations de l’INCa afin d’intervenir avant toute apparition d’un cancer. La surveillance de Claire est celle de la population générale (toutes les femmes à partir de 50 ans doivent effectuer une mammographie tous les deux ans). Brigitte, la sœur apparemment indemne devrait également effectuer une consultation oncogénétique afin de déterminer son statut génétique ;
      B ‑ Pauline n’est pas porteuse d’une mutation du gène BRCA1.
      Sa surveillance mammaire sera basée sur le plus jeune cas de cancer de la famille, c’est‑à‑dire sa tante Patricia ; un suivi personnalisé et facilité sera proposé à Pauline.
      L’absence de mutation chez Pauline et Claire n’exclut pas la présence d’une mutation génétique dans la famille. On proposera donc à Brigitte (leur tante) un suivi personnalisé discuté en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP).

    Cas no 3 : Claire est porteuse d’un variant de signification inconnue sur le gène BRCA1.
    Le Laboratoire de génétique constitutionnelle, où a été réalisée l’analyse génétique, informe de l’opportunité d’inclure la famille dans un protocole de recherche pour le variant de signification inconnu. Aussi, Claire est informée de la possibilité de rechercher ce variant chez sa tante et ses cousins/cousines afin d’effectuer une étude de ségrégation familiale pour déterminer le statut pathogène ou bénin (polymorphisme) du variant de signification inconnu.

    Vincent Caumette. Conseiller en génétique. Département de génétique médicale. Centre hospitalier universitaire Henri‑Mondor (AP‑HP).

    Évaluation d’un risque potentiel de cancer

    43L’ensemble des informations recueillies permet au généticien d’évaluer un risque potentiel de cancer. Une prise en charge est alors proposée : une simple surveillance médicale, ou la réalisation d’une analyse génétique si un risque de cancer est « particulièrement élevé » ; dans ce cas, le médecin explique au patient les raisons de cette proposition, l’objectif de l’analyse et les informations qui seront obtenues à partir cette analyse. Le médecin doit s’assurer que le patient a bien compris les informations transmises et les conséquences potentielles des résultats pour lui‑même et sa famille. À l’issu de l’entretien, le patient doit disposer de toutes les informations indispensables pour prendre une décision « réfléchie et éclairée » concernant la réalisation d’une analyse génétique, ainsi que l’exige la loi du 7 juillet 20119 relative à la bioéthique concernant l’examen des caractéristiques génétiques à des fins médicales.

    44Le patient, riche de toutes les informations le concernant, peut disposer d’un délai de réflexion supplémentaire avant de donner son accord pour la réalisation d’une analyse génétique. Sa décision prise, il la confirme par écrit, avec signature d’un document approprié. Cet engagement est révocable : il peut demander à tout moment et par tout moyen de stopper les investigations en cours et de détruire les échantillons biologiques (ADN) : le patient est toujours au centre de la démarche d’oncologie constitutionnelle.

    Réalisation d’une analyse génétique et obtention des résultats

    45Le principe de l’analyse génétique est de rechercher chez une personne, symptomatique ou non, une mutation altérant un ou plusieurs gènes dont l’effet attendu est d’augmenter le risque de cancer (Gènes recherchés : BRCA1, BRCA2, PALB2, CDH, MSH2, MSH6, PMS2, RAD51C, RAD51D, PTEN, TP53, etc.). L’analyse génétique peut être prescrite par le médecin généticien ou un conseiller en génétique10 exerçant sous la responsabilité du médecin généticien (Figure 21C). La réalisation de cette analyse requiert un matériel technique et une informatique spécifique dédiés et du personnel agréé, capable d’effectuer toutes les étapes techniques de l’analyse et d’en interpréter les résultats ; il ne peut être effectué que dans des laboratoires spécialisés, laboratoires d’oncogénétique, qui disposent de l’autorisation d’effectuer ces analyses.

    46Les résultats de l’analyse – obtenus après plusieurs semaines, voire plusieurs mois – sont transmis au médecin qui a prescrit le test. « Réaliser une analyse génétique n’est pas une démarche anodine », et la rencontre avec un psychologue, peut être proposée au patient ; cette rencontre est conseillée.

    Annonce du résultat : proposition d’un programme personnalisé de soins (PPS) en cas de risque très élevé

    47Habituellement, toute personne a accès à ses résultats d’analyse biologique. En revanche, les résultats d’une analyse génétique ne peuvent être remis et expliqués que par le médecin prescripteur (Figure 21D). En fonction du résultat de l’analyse, trois situations peuvent être rencontrées :

    1. Aucune anomalie génétique n’est détectée. Ce résultat, a priori rassurant, ne signifie pas qu’il n’y a aucune prédisposition familiale au cancer. En effet, tous les gènes de prédisposition au cancer ne sont pas encore connus. De plus, l’analyse génétique ne va rechercher que les causes dites monogéniques11 du cancer : la mutation de tel ou tel gène, transmise de génération en génération, constitue l’essentiel du risque relatif élevé. Les modifications mineures de notre génome, les facteurs environnementaux et l’interaction de ces facteurs sont susceptibles de déterminer une augmentation du risque de cancer par rapport à la population générale. Ce sont les causes dites multifactorielles, particulièrement fréquentes dans le déterminisme du cancer. Compte tenu de tous ces éléments, si l’histoire individuelle et familiale est inhabituelle, une surveillance accrue pourra être mise en œuvre chez les apparentés sains ;
    2. Une anomalie génétique responsable d’un haut risque de développer un cancer est détectée. Un dispositif d’annonce, instauré dès 2005, lors de l’élaboration du premier plan cancer (mesure 40), doit alors être déclenché : « L’annonce d’une maladie grave constitue toujours un traumatisme pour le patient. Réalisé par des professionnels de santé, le dispositif d’annonce a pour objectif de permettre au patient de bénéficier des meilleures conditions d’information, d’écoute et de soutien. Ceci, en lui assurant un temps médical d’annonce et de proposition de traitement, un temps soignant d’accompagnement et de repérage de ses besoins ainsi qu’un accès à des soins de support ». Le médecin donne toutes les explications sur la maladie, les conséquences et les prises en charge médicales possibles, et un programme personnalisé de soins (PPS) est proposé au patient. Il « indique le ou les traitements à réaliser, leur durée, le lieu et les dates prévisibles auxquelles ils doivent se dérouler. Le programme personnalisé de soins est adapté ou interrompu en fonction de la réaction du patient aux traitements ou de leur efficacité, et de l’évolution de la maladie » (Dictionnaire INCa) ; (Cf. également Le nouveau programme personnalisé de soins/Principes généraux et éléments fondamentaux, INCa, septembre 2019) ;
    3. Une ou plusieurs variations génétiques peuvent être identifiées, sans que l’on puisse établir un lien de causalité avéré avec le risque accru de cancer. Il s’agit de « variants12 de signification incertaine ».

    48Ces variants « de signification incertaine » sont suivis dans le cas de projets de recherche afin de déterminer leur éventuelle pathogénicité. Dans l’attente de leur reclassement en variant pathogène ou non pathogène, aucun test génétique ne peut être effectué chez les apparentés sains.

    49Il a été dit précédemment que la présence d’une anomalie génétique n’entraine pas systématiquement le développement de la maladie : « c’est le risque qui se transmet, non le cancer ». Face au parcours de soins proposé (surveillance régulière, chirurgie préventive), il sera souligné l’extrême difficulté du choix de la personne non malade et qui, peut‑être, ne développera jamais la maladie. Par exemple, la mutation BRCA1 prédit un futur possible, mais elle n’a pas la même force de prédiction que, par exemple, le gène de l’achondroplasie (un seul gène, FGFR3, est impliqué et une mutation particulière de ce gène cause la maladie). Pour la mutation du gène BRCA1, dont la pénétrance est incomplète, les patientes qui disposent d’une autonomie de choix de leur parcours de soin devront prendre une décision personnelle, une situation le plus souvent angoissante. Ces patientes sont l’objet de toutes les attentions de l’équipe médicale et plusieurs consultations peuvent être programmées. Une aide psychologique est indispensable.

    Information de la parentèle : prescription et réalisation d’un test, annonce du résultat

    50Si une anomalie génétique responsable d’un haut risque de développer un cancer est détectée, le patient ou le médecin généticien doit informer les membres de la famille susceptibles d’être concernés (Figure 21E). Ces apparentés peuvent être porteurs sans avoir développé un cancer. Il est obligatoire de donner à ces personnes le temps de la réflexion et prévoir un entretien avec un psychologue pour se préparer à l’annonce du résultat. Après cette consultation, avec l’accord de l’apparenté, la recherche de l’altération génétique susceptible d’augmenter le risque de développer un cancer peut être alors réalisée (Figure 21F). Si une anomalie à haut risque est alors détectée, un programme personnalisé de soins (PPS) sera proposé aux apparentés (Figure 21G).

    Suivi personnalisé et facilité

    51Les personnes porteuses d’une mutation à haut risque, en possession d’un programme personnalisé de soins, seront orientées vers le programme régional de suivi multidisciplinaire pour le suivi personnalisé et facilité, basé sur la surveillance et/ou la chirurgie préventive (Figure 21H).

    Les règles juridiques

    52En France, la pratique de la génétique médicale est étroitement encadrée par la loi de bioéthique définie en 1994, actualisée en 2004 et complétée en 2013.

    53Les principales dispositions, dont certaines ont déjà été évoquées, ont pour objectif d’assurer à tout citoyen la protection des patients et de leur famille, et de leur transmettre toutes les informations nécessaires à la mise en œuvre d’un traitement et des soins de qualité.

    54L’examen des caractéristiques génétiques d’une personne, prescrit dans les conditions décrites ci‑dessus, ne peut être entrepris qu’à des fins médicales ou de recherche scientifique. Il est réalisé par du personnel qualifié, agréé, et dans des laboratoires autorisés, labellisés par les agences régionales de santé (ARS13). L’examen est entrepris avec le consentement écrit de la personne qui est informée de façon précise, complète et adaptée à son niveau de compréhension, de la finalité et des modalités de l’examen. Ce consentement est révocable à tout moment, et la personne peut refuser de prendre connaissance des résultats. Si une anomalie génétique grave a été détectée, la personne est dans l’obligation d’en informer les membres de sa famille, démarche qu’elle entreprend elle‑même, ou via le médecin qui a prescrit l’examen.

    Les tests sur Internet

    De quoi s’agit‑il ?

    55Il s’agit de test entrepris pour la recherche d’anomalies héréditaires. Des sociétés privées proposent de réaliser, sans prescription médicale, des tests génétiques directement sur Internet pour fournir à leurs « clients » des informations sur leurs prédispositions à certaines maladies et, en particulier, au cancer. Il suffit de passer commande d’un kit en vente libre ; moyennant quelques centaines d’euros (ou de dollars) et un échantillon de salive, une partie du génome est analysée et les résultats sont envoyés directement à domicile. Les sociétés privées les plus célèbres dans ce domaine sont 23andMe (financée par Google) et Myriad Genetics.

    La vente de tests sur Internet est interdite en France

    56En France, le recours aux usages « récréatifs » de l’ADN est interdit ; il est entièrement régi par la loi : « Le fait, pour une personne, de solliciter l’examen de ses caractéristiques génétiques ou de celles d’un tiers, ou l’identification d’une personne par ses empreintes génétiques en dehors des conditions prévues par la loi est puni de 3 750 € d’amende » (Loi no 2011‑814 du 7 juillet 2011 ‑ art. 6). L’accès à ses propres données génétiques ne peut se faire que dans le cadre d’une consultation et ne peut être prescrit que par un médecin généticien dont les compétences sont reconnues.

    57En dépit de cette interdiction, des sociétés privées proposent l’accès à des tests sur Internet et assurent même leur livraison en France.

    58Concernant l’interdiction d’effectuer l’examen de ses caractéristiques génétiques, la situation est différente aux États‑Unis. Par exemple, le 6 mars 2018, la Food and Drug Administration (FDA), l’agence américaine en charge de la sécurité des aliments et des médicaments, a autorisé la société 23andMe à mettre en vente un test portant sur les gènes BRCA1 et BRCA2 en précisant que « le test ne détecte que trois mutations BRCA, sur plus de 1 000 connues. Cela signifie qu’un résultat négatif n’exclut pas la possibilité qu’un individu soit porteur d’autres mutations BRCA, qui augmentent le risque de cancer ».

    59Le marché des tests génétique en vente libre est en pleine expansion : « En avril 2018, plus de 15 millions de personnes avaient déjà envoyé leurs échantillons d’ADN pour analyse, soit 15 fois plus qu’en 2013 » (Bourgain et al., 2019). Le développement de ce marché est présenté comme un souhait des citoyens de « prendre leur santé en main », une autonomie de choix du « client/citoyen », véritable consommateur des informations médicales devenant ainsi acteur de sa santé. Par exemple, le professeur Jean‑Louis Mandel, généticien (qui n’a aucune difficulté pour interpréter les informations transmises), défend « la liberté de connaître les données de son propre génome » et il a même révélé publiquement qu’il a demandé un test génétique auprès d’une société privée américaine. Cette déclaration montre à quel point il est illusoire d’appliquer, en France, les sanctions annoncées.

    Qualité, fiabilité, interprétation des informations transmises ?

    60C’est au nom de l’autonomie des patients que l’on justifie la vente de ces tests, mais pour être « autonome », il faut être correctement informé. Or, pour la majorité de ces tests effectués sans prescription médicale, les résultats sont, le plus souvent, transmis sans accompagnement médical et le « client » n’est pas en mesure de comprendre ni d’interpréter les informations transmises, ni surtout de tirer les conséquences de ces informations ; il risque « de recevoir des résultats d’une qualité non garantie, et dont l’analyse sera d’interprétation difficile, voire impossible, pour un néophyte » (Malzac & Mathieu, 2017) ; il risque « d’obtenir des conclusions qui n’ont aucune pertinence médicale : c’est le cas de la majorité des tests de susceptibilité proposés par ces sites » (Agence de la Biomédecine). Pour le Comité consultatif national d’éthique (CCNE), « les principales interrogations concernent l’exactitude (contrôle qualité et redondance), la validité et l’utilité clinique des données, la nécessité d’un conseil génétique, ou les abus possibles de l’utilisation de données personnelles […] La publicité de ces études vise directement le consommateur, et la vente des tests et la communication de leurs résultats se font directement auprès du consommateur. Un professionnel de santé n’intervient généralement pas. Ceci entraîne des risques sanitaires, économiques et sociaux, et ouvre des questionnements éthiques » (Réflexion sur l’évolution des tests génétiques liée au séquençage de l’ADN humain à très haut débit, Avis no 124, p. 23). Les insuffisances liées à l’utilisation de ces tests sont également mises en avant par la Fondation ARC qui estime que « les tests posent des problèmes de fiabilité » ; la Ligue de lutte contre le cancer et l’Institut Curie, de leur côté, titrent : « Test ADN en ligne : attention danger ! ».

    61Au‑delà de la qualité des informations médicales transmises, « l’information sur les conditions contractuelles est extrêmement variable d’une société à l’autre et peut s’avérer difficilement compréhensible pour un non spécialiste du droit des contrats, ce qu’est le plus souvent l’usager » (Supiot, 2014).

    62Concernant la qualité de l’information, l’utilisation de ces tests se pose tout particulièrement pour les tests de susceptibilité proposés par ces sites et qui ne prennent pas en compte les facteurs environnementaux, ni les facteurs comportementaux. Or, il a déjà été souligné qu’être porteur d’un gène ne permet pas de prédire avec certitude l’apparition de la maladie et, qu’inversement, être indemne ne donne pas la certitude de rester en bonne santé. Dans le cas précis du cancer, maladie multifactorielle, rappelons l’exemple du cancer du sein, où les mutations BRCA1 et BRCA2 doivent être analysées à travers un contexte familial, en tenant compte également du mode de vie de la personne et de son environnement.

    63Pour pallier l’absence d’encadrement médical, certains sites prennent des dispositions pour améliorer la qualité de leurs prestations. La société Myriad Genetics, qui met en vente des tests de prédispositions au cancer du sein et de l’ovaire, propose sur son site Internet de « répondre à quelques questions pour déterminer si le test effectué présente un intérêt au regard de l’histoire familiale » (Supiot, 2014). De son côté, la société Navigenics ne propose ses services que par l’intermédiaire d’un médecin, un médecin personnel, ou un médecin choisi dans une liste proposée par la société. Une fois l’analyse effectuée, les résultats sont transmis uniquement au médecin qui, à son tour, les transmet à l’usager. Une incertitude demeure dans cette proposition : la disponibilité et les compétences du médecin en génétique.

    Réglementer une pratique impossible à enrayer ?

    64Actuellement, l’accès en vente libre des tests génétiques est devenu impossible à enrayer, et s’il n’est pas question de les ignorer ou de les interdire, il faut les réglementer davantage et « il semble finalement plus efficace de contraindre les sociétés de génétique à garantir à leurs usagers la qualité de leurs services et d’assurer une information complète et indépendante de ces usagers pour limiter les risques d’abus et/ou de dérive dans l’utilisation des tests génétiques en accès libre. Les dispositions prises par Navgenis et Myriad Genetics sont des tentatives visant à tirer le marché des tests en vente libre vers un cadre de qualité proche de celui proposé par la législation française » (Supiot, 2014).

    65Toutes garanties confondues concernant la qualité et l’interprétation des analyses génétiques effectuées, et les explications claires, loyales et complètes transmises aux clients, il restera toujours quatre limites à l’utilisation de ces tests de génétique « récréationnelle » :

    • la discrimination par l’argent : seuls ceux qui peuvent payer peuvent y avoir accès ;
    • la confidentialité des données génétiques – susceptibles d’intéresser les assurances, les complémentaires santé, les banques et les employeurs. Pour le CCNE, « le risque de perte de confidentialité des données » est un obstacle majeur à l’utilisation de ces tests (Contribution du CCNE à la révision de la loi de bioéthique, Avis 129, p. 70) ;
    • l’absence de relation humaine, indispensable pendant tout le parcours où aucun soutien psychologique n’est envisagé par aucune des sociétés ;
    • la prise de décision, difficile à assumer par le « client » à l’annonce de l’arrivée possible d’une maladie grave. En possession de ses résultats, il sera seul à décider.

    66Le CCNE souligne « l’absence d’un accompagnement médical à la lecture des résultats » (Contribution du CCNE à la révision de la loi de bioéthique, Avis 129, p. 70).

    Redonner de l’humanité à l’aridité des résultats biologiques

    67Il semble illusoire d’interdire les tests disponibles sur Internet et de leur imposer un certain nombre de contraintes avant leur diffusion. Cependant, un « client » devrait s’assurer que le test proposé répond à certains critères :

    • des tests expliqués et interprétés par des médecins agréés, délivrant une information compréhensible, loyale, détaillée avant et après la réalisation des tests ;
    • des analyses génétiques effectuées par des laboratoires labellisés.

    68Sans entrer dans une polémique sur la qualité et la fiabilité des tests commerciaux, il est possible d’affirmer, qu’en l’état actuel, ils ne répondent pas aux deux critères évoqués. Par ailleurs, commander à une entreprise commerciale la réalisation d’un test génétique est d’autant plus étonnant que nous disposons en France d’un système particulièrement efficace : une assistance de médecins agréés, un réseau de laboratoires d’analyse labellisés, une solidarité nationale permettant un accès gratuit aux tests. Sur ce dernier point, le CCNE « se propose d’examiner, de façon plus approfondie, les possibilités d’extension du dépistage génétique à la population générale » (Contribution du CCNE à la révision de la loi de bioéthique, Avis 129, p. 70). Par exemple, à propos du dépistage des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2, le Professeur Pascal Pujol interroge : « est‑il légitime de refuser à une personne qui le souhaite d’accéder à cette information ? » (Pujol, 2019).

    69Pour conclure, même s’ils répondaient à tous critères de fiabilité et de confidentialité – ce qui n’est pas le cas actuellement – il sera souligné une des lacunes essentielles des tests génétiques disponibles sur Internet : l’absence d’un accompagnement humain, « un colloque singulier » avec un médecin ou un conseiller, pouvant « redonner de l’humanité à l’aridité des résultats biologiques […] car la révélation d’un avenir menacé ou incertain n’est jamais facile à assumer » (Mattéi, 2017).

    Notes de bas de page

    1Pr. Dominique Stoppa‑Lyonnet, responsable du service de génétique de l’Institut Curie.

    2Cette ADN polymérase, appelée Taq polymérase, est une enzyme isolée d’une bactérie, Thermus aquaticus, vivant dans les sources chaudes. Cette enzyme présente la propriété de rester stable à de très hautes températures. Cette propriété de thermo‑résistance est exploitée lors de la réaction de PCR qui implique une étape s’effectuant à 95 °C, température qui inactive la plupart des polymérases connues.

    3Pénétrance : pourcentage des personnes possédant un gène défectueux qui développeront la maladie correspondante au cours de leur vie (Malzac & Mathieu, 2017) ; le terme pénétrance exprime la probabilité qu’a un gène de s’exprimer.

    4« Dans la mesure du possible, la première consultation d’oncogénétique s’adresse plus particulièrement à un patient ayant développé un cancer et présentant des signes cliniques évocateurs d’une prédisposition génétique. Au sein d’une famille chez laquelle une prédisposition génétique est pressentie, il s’agit en effet de la personne qui présente la plus forte probabilité d’être porteuse de l’altération génétique constitutionnelle en cause. On parle alors de cas index », Le dispositif national d’oncogénétique, 2021, INCa.

    5Le GGC assure l’élaboration, l’organisation et la mise en place des bonnes pratiques de prise en charge des patients et de leur famille, ainsi que leur diffusion ». Il « a permis, par la mise en place d’un réseau national de laboratoires et de consultations d’oncogénétique, d’offrir un accès équitable à l’ensemble de la population ».

    6Algorithme : ensemble de règles opératoires dont l’application permet de résoudre un problème énoncé au moyen d’un nombre fini d’opérations. Un algorithme peut être traduit, grâce à un langage de programmation, en un programme exécutable par un ordinateur (définition extraite du dictionnaire Larousse).

    7Profession créée par le Professeur Jean‑François Mattéi en 2004, elle s’inscrit dans le cadre de la loi de santé publique no 2004‑806 du 9 août 2004, article L.1132‑1.

    8Les informations proposées sont issues essentiellement de documents diffusés par l’Institut national du cancer (INCa), la Fondation ARC, l’Agence de la biomédecine, l’Assistance Publique‑Hôpitaux de Paris (AP‑HP) ; le site OncoGenetique.fr.

    9En cas de diagnostic d’une anomalie génétique grave, sauf si la personne a exprimé par écrit sa volonté d’être tenue dans l’ignorance du diagnostic, l’information médicale communiquée est résumée dans un document rédigé de manière loyale, claire et appropriée, signé et remis par le médecin. La personne atteste de cette remise. Lors de l’annonce de ce diagnostic, le médecin informe la personne de l’existence d’une ou plusieurs associations de malades susceptibles d’apporter des renseignements complémentaires sur l’anomalie génétique diagnostiquée. Si la personne le demande, il lui remet la liste des associations agréées en application de l’article L. 1114‑1.

    10Génétique : une pratique organisée et réglementée (Agence de la biomédecine).

    11Monogénique : mutation qui affecte un seul gène.

    12Les termes « variant » et « mutant » sont proches et peuvent être utilisés comme synonymes. Il s’agit d’organismes (un virus, une bactérie une plante […] un être humain) dont le génome a subi une ou plusieurs mutations. Le terme « variant » se diffuse actuellement pour éviter l’effet éventuellement stigmatisant du terme « mutation » auprès des patients. Il existe plusieurs types de variants : variant de classe 5 : clairement délétère ou causal, porteur d’une variation génétique responsable de la maladie ; variant de classe 4 : probablement délétère ; variant de classe 3 : de signification inconnue, indéterminée ; variant de classe 2 : probablement non délétère et variant de classe 1 : non délétère ou neutre. Pour les variations de « signification inconnue, indéterminée », le lien de causalité avec la pathologie n’a pas pu être établi avec certitude et il n’est donc pas possible d’estimer le risque d’être atteint d’un cancer un jour (ou s’il y a lieu, d’en être de nouveau atteint). Il est donc difficile d’exploiter ces résultats et de proposer des traitements. Des études fondamentales complémentaires sont nécessaires afin de définir leur caractère non causal ou délétère. Par exemple pour le gène BRCA2, 4 565 variants de signification indéterminée sont répertoriés dans la base de données de variants cliniques des National Institutes of Health (Instituts américains de la santé, en français), une agence de recherche médicale du pays, qui fait partie du Département américain de la santé et des services sociaux. Pour aider à mieux caractériser ces variants en « mutation causale » ou en « modification neutre » ne gênant pas le fonctionnement du gène (donc non responsable des risques de cancer observés), plusieurs techniques sont utilisées. Par exemple, en étudiant de façon mathématique les correspondances entre la présence ou non du variant et l’observation ou non d’un cancer du sein ou de l’ovaire chez un grand nombre de personnes.

    13Les agences régionales de santé (ARS) sont chargées du pilotage régional du système de santé. Elles définissent et mettent en œuvre la politique de santé en région, au plus près des besoins de la population.

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    1Pr. Dominique Stoppa‑Lyonnet, responsable du service de génétique de l’Institut Curie.

    2Cette ADN polymérase, appelée Taq polymérase, est une enzyme isolée d’une bactérie, Thermus aquaticus, vivant dans les sources chaudes. Cette enzyme présente la propriété de rester stable à de très hautes températures. Cette propriété de thermo‑résistance est exploitée lors de la réaction de PCR qui implique une étape s’effectuant à 95 °C, température qui inactive la plupart des polymérases connues.

    3Pénétrance : pourcentage des personnes possédant un gène défectueux qui développeront la maladie correspondante au cours de leur vie (Malzac & Mathieu, 2017) ; le terme pénétrance exprime la probabilité qu’a un gène de s’exprimer.

    4« Dans la mesure du possible, la première consultation d’oncogénétique s’adresse plus particulièrement à un patient ayant développé un cancer et présentant des signes cliniques évocateurs d’une prédisposition génétique. Au sein d’une famille chez laquelle une prédisposition génétique est pressentie, il s’agit en effet de la personne qui présente la plus forte probabilité d’être porteuse de l’altération génétique constitutionnelle en cause. On parle alors de cas index », Le dispositif national d’oncogénétique, 2021, INCa.

    5Le GGC assure l’élaboration, l’organisation et la mise en place des bonnes pratiques de prise en charge des patients et de leur famille, ainsi que leur diffusion ». Il « a permis, par la mise en place d’un réseau national de laboratoires et de consultations d’oncogénétique, d’offrir un accès équitable à l’ensemble de la population ».

    6Algorithme : ensemble de règles opératoires dont l’application permet de résoudre un problème énoncé au moyen d’un nombre fini d’opérations. Un algorithme peut être traduit, grâce à un langage de programmation, en un programme exécutable par un ordinateur (définition extraite du dictionnaire Larousse).

    7Profession créée par le Professeur Jean‑François Mattéi en 2004, elle s’inscrit dans le cadre de la loi de santé publique no 2004‑806 du 9 août 2004, article L.1132‑1.

    8Les informations proposées sont issues essentiellement de documents diffusés par l’Institut national du cancer (INCa), la Fondation ARC, l’Agence de la biomédecine, l’Assistance Publique‑Hôpitaux de Paris (AP‑HP) ; le site OncoGenetique.fr.

    9En cas de diagnostic d’une anomalie génétique grave, sauf si la personne a exprimé par écrit sa volonté d’être tenue dans l’ignorance du diagnostic, l’information médicale communiquée est résumée dans un document rédigé de manière loyale, claire et appropriée, signé et remis par le médecin. La personne atteste de cette remise. Lors de l’annonce de ce diagnostic, le médecin informe la personne de l’existence d’une ou plusieurs associations de malades susceptibles d’apporter des renseignements complémentaires sur l’anomalie génétique diagnostiquée. Si la personne le demande, il lui remet la liste des associations agréées en application de l’article L. 1114‑1.

    10Génétique : une pratique organisée et réglementée (Agence de la biomédecine).

    11Monogénique : mutation qui affecte un seul gène.

    12Les termes « variant » et « mutant » sont proches et peuvent être utilisés comme synonymes. Il s’agit d’organismes (un virus, une bactérie une plante […] un être humain) dont le génome a subi une ou plusieurs mutations. Le terme « variant » se diffuse actuellement pour éviter l’effet éventuellement stigmatisant du terme « mutation » auprès des patients. Il existe plusieurs types de variants : variant de classe 5 : clairement délétère ou causal, porteur d’une variation génétique responsable de la maladie ; variant de classe 4 : probablement délétère ; variant de classe 3 : de signification inconnue, indéterminée ; variant de classe 2 : probablement non délétère et variant de classe 1 : non délétère ou neutre. Pour les variations de « signification inconnue, indéterminée », le lien de causalité avec la pathologie n’a pas pu être établi avec certitude et il n’est donc pas possible d’estimer le risque d’être atteint d’un cancer un jour (ou s’il y a lieu, d’en être de nouveau atteint). Il est donc difficile d’exploiter ces résultats et de proposer des traitements. Des études fondamentales complémentaires sont nécessaires afin de définir leur caractère non causal ou délétère. Par exemple pour le gène BRCA2, 4 565 variants de signification indéterminée sont répertoriés dans la base de données de variants cliniques des National Institutes of Health (Instituts américains de la santé, en français), une agence de recherche médicale du pays, qui fait partie du Département américain de la santé et des services sociaux. Pour aider à mieux caractériser ces variants en « mutation causale » ou en « modification neutre » ne gênant pas le fonctionnement du gène (donc non responsable des risques de cancer observés), plusieurs techniques sont utilisées. Par exemple, en étudiant de façon mathématique les correspondances entre la présence ou non du variant et l’observation ou non d’un cancer du sein ou de l’ovaire chez un grand nombre de personnes.

    13Les agences régionales de santé (ARS) sont chargées du pilotage régional du système de santé. Elles définissent et mettent en œuvre la politique de santé en région, au plus près des besoins de la population.

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    Bertrand, Jean-Claude. « Les cancers héréditaires ». Cancer. Le citoyen informé acteur de sa prévention, Presses universitaires de Provence, 2023, https://doi.org/10.4000/14253.

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