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Les limites du soi

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Thomas Pradeu

Chapitre 5. La théorie de la continuité face aux autres théories immunologiques

Texte intégral

1Dans le chapitre précédent, nous avons proposé une analyse détaillée du critère d’immunogénicité que nous suggérons, le critère de continuité. Dans le présent chapitre, notre objectif est de procéder à un examen épistémologique de cette proposition en répondant à deux questions. La première, qui relève de la philosophie générale des sciences, est celle du statut de notre proposition : s’agit-il d’une hypothèse, d’un modèle, d’une théorie ? Nous essaierons de démontrer qu’il s’agit bien d’une théorie. La deuxième question est du domaine de la comparaison théorique : elle consiste à confronter les différentes propositions théoriques disponibles de nos jours en immunologie. Nous verrons en effet que, en plus de la théorie du soi et du non-soi, ont été avancés au cours des trente dernières années des « théories du réseau (ou système) immunitaire » (amorcées par Niels Jerne), ainsi qu’un « modèle du danger », proposé par l’immunologiste américaine Polly Matzinger au début des années 1990, et qui a fait beaucoup parler de lui. Nous nous demanderons si, dans toutes ces propositions, les différents termes de « modèle », « hypothèse » et « théorie » se justifient, et surtout quels sont les points communs et les différences entre elles. Nous essaierons enfin d’établir des convergences entre notre théorie de la continuité et les propositions que nous aurons analysées.

1. Statut épistémologique de notre proposition sur la continuité

  • 1 Voir par exemple P. Godfrey-Smith, Theory and Reality (2003) ; F. Duchesneau, Philosophie de la bio (...)
  • 2 K. Sterelny and P. Griffiths, Sex and Death (1999).

2Nous avons proposé, dans le chapitre précédent, une explication du déclenchement d’une réponse immunitaire. Bien que cela ne soit pas aisé, il importe de déterminer le statut scientifique de notre proposition : s’agit-il d’une théorie, d’un modèle, d’une hypothèse ? La littérature sur ces questions en philosophie des sciences est immense, et nous ne prétendons aucunement en rendre compte ici ni, encore moins, la renouveler d’une quelconque façon. Les conceptions des philosophes des sciences sur ce que sont les théories, modèles et hypothèses ont été en grande partie forgées en relation avec la physique du début du XXe siècle, et nombreux sont les philosophes des sciences contemporains qui ont remarqué que ces conceptions s’appliquaient parfois difficilement à la biologie1. Soulignons également un point important : il est possible de pratiquer la philosophie de la biologie sans jamais se poser la question de ce que sont une théorie, un modèle, une hypothèse, et plus globalement sans pratiquement jamais se rattacher à la philosophie générale des sciences, comme le fait l’un des manuels les plus utilisés du domaine2. Nous pensons, pourtant, que la philosophie de la biologie doit s’efforcer de penser ses liens avec la philosophie générale des sciences, y compris d’ailleurs pour éventuellement modifier les problématiques de cette dernière à l’aide de ses propres questionnements et résultats. L’une des manières de penser ce lien est de se demander s’il y a des théories, modèles et hypothèses en biologie.

3Après avoir défini de la façon la plus concise possible les termes d’hypothèse, modèle et théorie, nous soutiendrons ici quatre thèses structurées par une relation d’inclusion : i) il y a des théories en biologie ; ii) il y a des théories en biologie moléculaire ; iii) il y a des théories en immunologie ; iv) notre proposition sur la continuité en immunologie est une théorie.

1.1. La question de l’existence de théories en biologie

  • 3 J. J. C. Smart, Philosophy and Scientific Realism (1963).
  • 4 Thèse examinée in D. Hull, The Philosophy of Biological Science (1974) ; J. Gayon, « La biologie en (...)
  • 5 H. Putnam, « What theories are not » (1962).
  • 6 C. G. Hempel and P. Oppenheim, « Studies in the Logic of Explanation » (1948); C. G. Hempel, Aspect (...)
  • 7 C. G. Hempel (1965), op. cit.
  • 8 E. Lloyd, The Structure and confirmation of evolutionary theory (1988).
  • 9 « Deducing the consequences of evolution: A mathematical model » (1970); « The logical status of th (...)
  • 10 M. B. Williams, « Similarities and differences between evolutionary theory and the theories of phys (...)
  • 11 R. Lewontin, « The Units of selection » (1970).

4Il est très difficile de déterminer avec précision s’il y a des théories en biologie, et quel est alors le sens du terme « théorie ». La vision traditionnelle, issue de l’empirisme logique, est que la biologie n’offre pas de lois3, étant donné qu’elle ne décrit que les êtres vivants terrestres (et non le vivant en général), donc elle serait une science « historique » et non « nomologique » car elle ne proposerait que des généralisations descriptives4. Une version extrême de cette vision traditionnelle conduit à affirmer que la biologie n’offrirait pas non plus de théories parce qu’une description générale ne pourrait pas fonder une théorie et que les notions de théorie et de loi seraient trop intrinsèquement liées. La conception des théories issue de l’empirisme logique laisse peu d’espoir de trouver des théories en biologie. Selon cette conception, dite « syntaxique », ou, parfois, « conception reçue »5, une théorie est un système hypothético-déductif, un système axiomatisé6 : à partir d’un petit nombre d’axiomes, on doit pouvoir déduire un grand nombre de propositions. Cette conception est héritée des sciences formelles : pour prendre un exemple très simple, la géométrie euclidienne déduit, à partir de cinq postulats, un grand nombre de théorèmes. La conception syntaxique, qui s’accorde très bien avec le modèle déductif-nomologique de la science7, s’applique assez bien à la physique, tout particulièrement lorsqu’elle se présente sous la forme de lois à partir desquelles on peut déduire l’explication de nombreux phénomènes, comme c’est le cas par exemple de la physique newtonienne. Néanmoins, comme l’ont montré plusieurs philosophes de la biologie, la conception syntaxique des théories ne s’applique pas bien à la biologie, même dans le cas de la théorie de l’évolution par sélection naturelle8. Il y a eu des tentatives pour axiomatiser la théorie de l’évolution par sélection naturelle, en particulier par Mary B. Williams9, mais elles n’ont été que partielles10. Richard Lewontin, quant à lui, a proposé d’exposer le « noyau » structurel de la théorie de l’évolution par sélection naturelle, dans un des articles les plus cités de la biologie et de la philosophie de la biologie11. Cependant, l’objectif d’une telle réflexion est de mettre en évidence la structure de la théorie de l’évolution par sélection naturelle (en soulignant plusieurs caractéristiques comme l’absence d’un mécanisme d’hérédité particulier, l’applicabilité à plusieurs échelles du vivant, ainsi que l’applicabilité à de nombreux objets, y compris éventuellement à des artefacts), et non de poser des axiomes à partir desquels des lois pourraient être déduites. La conception syntaxique des théories comme telle s’applique donc mal au travail des biologistes.

  • 12 P. Suppes, « What is a Scientific Theory » (1967); F. Suppe (ed.) The Structure of Scientific Theor (...)
  • 13 B. C. van Fraassen (1972), op. cit.

5Il existe cependant une deuxième conception des théories, dite « conception sémantique »12. Selon cette deuxième conception, « la fonction principale d’une théorie scientifique est de nous fournir une famille de modèles, qui doit servir à la représentation de phénomènes empiriques »13. Qu’entendre alors par « modèle » ? Un modèle est un exemple, une « instance », ou plutôt une réalisation de la théorie. Décrire une théorie consiste à présenter une classe de modèles et à spécifier la manière dont ces modèles reflètent la réalité.

  • 14 François Duchesneau (1997, op. cit., pp. 272-300) montre en détail, en s’appuyant principalement su (...)

6La conception sémantique se veut beaucoup plus proche de la pratique scientifique, en particulier en science expérimentale. Plus libérale que la conception syntaxique, elle permet de parler de théories dans la plupart des sciences, y compris biologiques, économiques et sociales, etc.14.

  • 15 Lloyd (1988, op. cit., p. 21) cite Morton Beckner: « Selection theory is a family of related models (...)

7Dès lors que l’on adopte une conception sémantique des théories scientifiques, il n’y a guère de doute que la théorie de l’évolution par sélection naturelle est bel et bien une « théorie »15. En conséquence, une vision assez répandue aujourd’hui en biologie et en philosophie des sciences est de considérer que la théorie de l’évolution par sélection naturelle est soit la seule théorie en biologie, soit la plus puissante des théories biologiques, en vertu de son extension très grande (tout le vivant), de son pouvoir explicatif et des nombreuses confirmations expérimentales qu’elle a reçues. Nous sommes d’accord sur le deuxième point, mais pas sur le premier. La théorie de l’évolution par sélection naturelle est en effet la théorie la plus puissante dont nous disposions en biologie, mais nous soutenons plus loin qu’il existe également des théories en biologie moléculaire, et notamment en immunologie.

8Définissons à présent de la manière la plus simple possible les termes d’hypothèse, de théorie et de modèle.

1.2. Hypothèse, théorie, modèle

1.2.1. Hypothèse

  • 16 J. Gayon, Darwin et l’après-Darwin. Une histoire de l’hypothèse de sélection naturelle (1992).

9Nous appellerons « hypothèse », en sciences expérimentales, une proposition plausible sur la manière dont se déroule un phénomène. Une hypothèse peut être fortement spéculative et peut n’avoir que peu de fondements expérimentaux au moment de sa formulation. Personne ne conteste qu’il y ait des hypothèses en biologie au sens que nous avons défini. L’hypothèse biologique la plus célèbre est évidemment l’hypothèse de la sélection naturelle de Darwin16.

1.2.2. Théorie

10Nous appellerons « théorie » une explication portant sur un ensemble de phénomènes naturels en interaction qui à la fois est fondée sur des données expérimentales et formule des prédictions testables. Une théorie présente donc plusieurs caractéristiques : i) elle possède un domaine d’extension bien défini (elle porte sur des objets bien définis) ; ii) souvent, elle est constituée par un ensemble structuré d’hypothèses ; iii) elle ne propose pas seulement une description, mais une explication, du phénomène envisagé ; iv) elle est compatible avec les données expérimentales disponibles ; v) elle fait des prédictions qui sont testables empiriquement.

  • 17 K. Popper, Conjectures et réfutations (1979 [1963]), p. 64.
  • 18 R. Lewontin (1963), op. cit.; R. Lewontin, The Genetic basis of evolutionary change (1974a).

11Une manière adéquate de concevoir les théories scientifiques est de dire qu’une bonne théorie est une limitation sur les phénomènes qui peuvent se produire dans le monde. Comme le dit Karl Popper, « Toute ‘bonne’ théorie scientifique consiste à proscrire : à interdire à certains faits de se produire. Sa valeur est proportionnelle à l’envergure de l’interdiction17. » La formalisation ne nous semble pas un constituant essentiel d’une théorie scientifique. La formalisation joue un rôle majeur dans les théories en physique, moindre en biologie. Cela n’implique pas que la biologie n’est jamais formalisée (il existe de nombreuses formalisations en biologie, par exemple en génétique des populations18), mais simplement que la structure de ses théories ne se présente pas sous la forme de descriptions mathématisées (si la formalisation intervient, elle le fait en aval).

  • 19 M. Morange, La Vie expliquée ? Cinquante ans après la double hélice (2003).
  • 20 D. Hull (1974), op. cit.; J. Gayon (1993), op. cit.
  • 21 N. Cartwright, How the Laws of Physics Lie (1983); R. N. Giere, Science Without Laws (1999).

12D’autre part, l’aspect historique de l’objet de la biologie (les êtres vivants) n’est pas un obstacle à sa scientificité, ni à la possibilité d’élaborer des théories. Reprocher à la biologie de ne porter que sur le vivant tel qu’il se présente sur Terre et s’est présenté dans l’histoire de cette planète, et non sur l’univers tout entier, est partiellement déplacé. La biologie porte sur la totalité des phénomènes vivants qui nous sont connus. De surcroît, si l’exobiologie (étude de la vie hors de la planète Terre) réussit à obtenir des résultats tangibles à l’avenir19, alors l’argument de la limitation à l’histoire terrestre sera complètement invalidé. L’idée selon laquelle avoir un objet spatio-temporellement situé empêcherait une science d’élaborer de véritables théories ne nous semble donc pas exacte. Après tout, plusieurs sciences physiques sont également historiques, l’astronomie en particulier, et cela ne les empêche pas d’élaborer des théories. Certes, il n’est pas possible, à partir des théories disponibles en biologie, de faire des inférences de portée universelle : les propositions de la biologie, même lorsqu’elles ressemblent à des lois, sont des descriptions généralisées, et non des énoncés dont il est impossible qu’ils ne soient pas vérifiés (comme devraient l’être les lois idéales de la physique)20. Néanmoins, plusieurs philosophes de la physique doutent que la physique puisse offrir des « lois » au sens d’énoncés valides sans restriction spatiotemporelle, ce qui contribue à combler le fossé creusé entre sciences physiques et sciences du vivant21.

  • 22 Les références sur cette question sont innombrables, et de très importantes distinctions entre diff (...)

13Un dernier point que nous voudrions souligner à propos des théories scientifiques est qu’une théorie offre une ontologie. Même indépendamment de la question très débattue du réalisme scientifique (les théories scientifiques décrivent-elles le monde « réel » ?22), une théorie scientifique est toujours une représentation du monde en ce qu’elle définit un « mobilier du monde », c’est-à-dire les objets (atomes, particules, gènes, organismes…) qui composent le monde si l’on en croit cette théorie scientifique. En conséquence, si l’on comprend la métaphysique comme une description générale du monde, alors les théories des sciences expérimentales nous offrent un éclairage métaphysique important. Nous soulignons ce point car il aura une importance cruciale dans le prochain chapitre, où nous montrerons comment nos théories biologiques structurent la conception que l’on peut se faire de ce qu’est un individu dans le monde du vivant.

1.2.3. Modèle

  • 23 Voir R. Frigg and S. Hartmann, « Models in Science » (2006). Pour une autre classification, voir M. (...)
  • 24 Parmi les textes les plus importants se trouvent: P. Suppes, « A comparison of the meaning and uses (...)

14Le terme de « modèle » en philosophie des sciences est au moins aussi difficile à définir que celui de « théorie ». On peut distinguer de nombreux types de modèles, se présentant comme des objets physiques, des objets fictionnels, des structures théoriques, des descriptions ou encore des équations23. Ici, nous ne cherchons pas du tout à apporter une contribution à ce débat très vif et qui a déjà suscité une littérature pléthorique24. Nous nous contentons de donner une définition générale du terme de « modèle » et d’expliquer en quel sens il est utilisé en biologie, puis plus précisément en immunologie.

  • 25 R. N. Giere (1988), op. cit.

15D’une façon générale, un modèle est une structure idéalisée que nous utilisons pour représenter le monde25. Un modèle implique une abstraction et une idéalisation, consistant souvent à délibérément simplifier les propriétés de l’objet à étudier, la plupart du temps en en négligeant certaines.

  • 26 E. Lloyd (1988), op. cit., Chapitre 3: « The Structure of Population Genetics ».
  • 27 P. Godfrey-Smith, « The strategy of model-based science » (2006a).

16Existe-t-il des « modèle » en biologie ? Le terme de « modèle » y est particulièrement polysémique. On trouve des modèles concrets comme dans l’expression « organisme-modèle », qui désigne un organisme supposé représentatif d’un grand nombre de cas, suggérant que l’on peut tirer des conclusions analogues pour d’autres organismes. On peut penser à la drosophile, au ver C. elegans, ou encore à la souris. On trouve également des modèles abstraits et parfois fortement mathématisés qui sont, conformément à la conception sémantique décrite ci-dessus, des réalisations d’une théorie : un bon exemple sont les modèles de génétique des populations pour la théorie de l’évolution26. Peter Godfrey-Smith a, néanmoins, souligné que la conception sémantique générale des modèles proposée par Giere et d’autres ne s’appliquait pas toujours aux théories biologiques, qui ne peuvent donc pas toujours être définies comme des collections de modèles27. On ne saurait nier que, en biologie d’une façon générale et en biologie moléculaire en particulier, le terme de « modèle » est utilisé d’une manière très lâche.

  • 28 P. Matzinger, « The Danger Model: A Renewed Sense of Self » (2002); R. E. Vance, « A Copernician Re (...)

17En immunologie, les termes de « théorie » et de « modèle » sont tous deux utilisés. Le terme « modèle » peut être employé pour faire référence à des organismes-modèles ou à des modèles informatiques. Mais, le plus souvent, il est employé comme synonyme de « théorie » : ainsi, Polly Matzinger propose le « modèle du danger », qui a également été discuté sous le nom de « théorie du danger »28. Pour notre part, en raison de la polysémie que nous venons de souligner, nous préférons éviter d’utiliser le terme de « modèle » en immunologie. Nous nous contentons de donner les raisons pour lesquelles, selon nous, certaines propositions en immunologie peuvent être considérées comme des théories, et d’autres non.

18Une fois ces définitions posées, nous pouvons tenter de répondre à la question de savoir quel est le statut scientifique de notre proposition sur la continuité.

1.3. Pourquoi peut-on parler d’une théorie de la continuité ?

19Nous pensons que notre proposition sur la continuité réunit tous les critères d’une théorie tels que nous les avons définis ci-dessus :

  1. Elle porte sur un domaine d’extension bien défini, et par ailleurs très vaste, ce qui en fait une théorie d’un haut niveau de généralité : son domaine est tous les organismes pluricellulaires, voire également les unicellulaires. Tous, en effet, possèdent des mécanismes d’interaction spécifique avec des motifs moléculaires susceptibles de conduire à la destruction de la cible ou à la prévention de cette destruction.

  2. Elle constitue un ensemble structuré d’hypothèses : elle propose un principe général d’explication du déclenchement d’une réponse immunitaire (discontinuité antigénique forte), puis précise ce principe à l’aide d’hypothèses complémentaires quant à ce qui constitue une discontinuité pouvant être qualifiée de « forte » : ces facteurs concernent, comme on l’a vu, les quantités d’antigène, la rapidité de leur apparition dans l’organisme, etc. L’hypothèse d’induction de tolérance par induction de continuité est une conséquence de la description de ces facteurs.

  3. Elle propose une explication, et non pas une simple description des phénomènes immunitaires. Nous l’avons vu, face à la complexité des réponses immunitaires, plusieurs immunologistes ont proposé d’abandonner la recherche d’un critère d’immunogénicité et de se contenter de décrire le fonctionnement du système immunitaire. Nous avons montré pourquoi cette conception ne nous semblait pas tenable. La théorie de la continuité reprend l’ambition de la théorie du soi et du non-soi de déterminer un critère d’immunogénicité, c’est-à-dire une explication des facteurs de déclenchement d’une réponse immunitaire effectrice par un organisme.

  4. Elle est compatible avec les données expérimentales disponibles. Si nous ne faisons pas erreur, elle est même, de toutes les propositions actuellement en présence en immunologie, la plus compatible avec ces données, puisque elle rassemble sous une même explication des phénomènes qui recevaient des explications distinctes dans le cadre de la théorie du soi et du non-soi.

    • 29 Comme nous l’avons vu, des mutations extrêmement rapides conduisant à des changements antigéniques (...)

    Elle propose des prédictions testables. Nous en décrivons ici certaines, que nous considérons comme particulièrement significatives et discriminantes par rapport aux autres théories disponibles. Le critère d’immunogénicité que la théorie de la continuité propose est celui de la discontinuité antigénique forte. Si cette théorie est exacte, alors aucune réponse immunitaire ne peut se faire sans l’apparition dans l’organisme de motifs moléculaires inhabituels. Cette prédiction est forte, car elle exclut ce que certains immunologistes considèrent comme des conditions suffisantes d’immunogénicité comme par exemple l’inflammation et les dommages causés à l’organisme. De même, la prédiction de la théorie de la continuité est qu’aucune tumeur ne déclenche de réponse immunitaire sans exprimer des antigènes inhabituels. Il est même possible (bien que non certain, car nous nous trouvons alors dans une situation de dysfonctionnement immunitaire) que certaines maladies auto-immunes soient déclenchées par des mutations anormales conduisant à l’expression de déterminants antigéniques anormaux. La théorie de la continuité prédit également qu’une quantité très faible d’antigène, introduite de manière répétée dans l’organisme, induit une tolérance, et non une réponse immunitaire de rejet. Cette prédiction a des conséquences thérapeutiques importantes, par exemple dans le domaine de la transplantation. Elle conduit également à postuler que la différence entre les tumeurs qui sont éliminées par le système immunitaire et celles qui ne le sont pas réside dans le degré et la rapidité des modifications antigéniques (par rapport aux motifs habituels) exprimées par ces tumeurs. Symétriquement, la théorie de la continuité prédit que l’apparition rapide d’une quantité importante d’antigènes différents de ceux avec lesquels les récepteurs immunitaires ont interagi jusqu’ici est immunogène. Par exemple, elle prédit que de plus en plus d’expériences mettront en évidence que des mutations endogènes sont immunogènes, à condition qu’elles induisent un phénotype inhabituel et partiellement stable29 ; de même, elle prédit que de plus en plus d’expériences montreront que, à la source de réponses auto-immunes normales, en particulier la phagocytose, on trouve des modifications antigéniques de surface.

1.4. La possibilité de théories en biologie cellulaire et moléculaire

  • 30 J. Gayon, « De la biologie à la philosophie de la biologie » (à paraître) ; J. Gayon, « La philosop (...)
  • 31 F. Duchesneau, Genèse de la théorie cellulaire (1987) ; G. Canguilhem, « La théorie cellulaire » (1 (...)
  • 32 M. Morange, Une Lecture du vivant (1986).

20Plus généralement, avec la conception des théories présentée ici, ce n’est pas seulement la biologie de l’évolution, mais aussi la biologie cellulaire et moléculaire qui peuvent être dites proposer des théories. Cette position est très rarement soutenue en philosophie générale des sciences, et pourtant elle semble s’imposer d’elle-même dès lors que le philosophe ou l’historien examine des domaines particuliers de la biologie cellulaire et moléculaire. On peut en effet donner plusieurs exemples très probants de théories dans ces domaines, qui ne sont pas de simples généralisations spéculatives30. Un premier exemple est celui de la théorie cellulaire formulée au XIXe siècle31. Cette théorie majeure, qui a révolutionné la biologie en contribuant grandement à la réflexion sur l’unité du vivant, affirme que tous les êtres vivants sont constitués de cellules. Un deuxième exemple particulièrement important est ce que l’on peut appeler la « théorie moléculaire du vivant », développée en biologie moléculaire et biochimie32. Elle aussi contribue à la réflexion sur l’unité du vivant, en soulignant que l’on retrouve chez tous les êtres vivants certaines macro-molécules et certains schémas métaboliques. Cette théorie a mis en évidence des mécanismes moléculaires généraux, comme la transcription et la traduction génétiques, que l’on retrouve partout dans le vivant, chez les virus, les bactéries, les plantes, les animaux.

  • 33 Voir T. H. Morgan, The Theory of the Gene (1926).
  • 34 L. Margulis, Origin of Eukaryotic Cells (1970).

21On peut ajouter à ces deux exemples particulièrement importants celui de la génétique, qui s’est elle-même présentée comme une théorie après la redécouverte des lois de Mendel33. Enfin, afin de souligner que la formulation de théories fait partie de l’activité normale des biologistes, soulignons que plusieurs théories ont été proposées récemment en biologie : c’est le cas par exemple de la théorie de l’endosymbiose de Lynn Margulis, qui affirme que les cellules eucaryotes ont évolué à partir d’une relation symbiotique entre deux types différents de cellules bactériennes34.

  • 35 La situation semble en train de changer. Les philosophes de la biologie sont de plus en plus nombre (...)
  • 36 K. F. Schaffner, « Theories and Explanations in Biology » (1969).

22Tout se passe donc comme si l’affirmation régulièrement répétée, en philosophie générale des sciences, d’une absence de théories en biologie à l’exception de la théorie de l’évolution par sélection naturelle, n’était due qu’au peu d’attention que les philosophes ont accordé jusqu’ici à la biologie moléculaire35. Dès lors que l’on étudie les champs de la biologie moléculaire avec attention, on y trouve des théories36.

  • 37 K. F. Schaffner, Discovery and Explanation in Biology and Medicine (1993); « Theory changes in immu (...)
  • 38 L. Darden, Reasoning in Biological Discoveries (2006).

23Ainsi, pour prendre le cas de l’immunologie elle-même, les historiens des sciences et philosophes des sciences qui se sont penchés sur elle l’ont tous considérée comme un exemple paradigmatique de discipline formulant des théories, tout particulièrement la « théorie de la sélection clonale » proposée par Burnet. Kenneth Schaffner a même construit ses réflexions sur les théories biologiques et médicales en ancrant principalement ses réflexions dans l’immunologie37. Quant à Lindley Darden, elle s’est régulièrement servie de l’exemple de l’immunologie pour comprendre la manière dont les théories changent38.

24Notre soutenons donc qu’il existe des théories en biologie, y compris en biologie moléculaire. En particulier, nous soutenons que notre proposition sur la continuité peut être considérée comme une théorie. Il en va de même de la proposition de Burnet sur le soi et le non-soi, ancrée dans ce que Burnet lui-même a toujours appelé la « théorie de la sélection clonale », c’est pourquoi nous avons parlé, tout au long des chapitres qui précèdent, de « théorie du soi et du non-soi ».

25Nous voudrions à présent procéder à une analyse comparative des propositions contemporaines visant à expliquer le fonctionnement du système immunitaire en posant deux questions : d’une part, celle de savoir quel est le statut épistémologique de chacune de ces propositions (s’agit-il de théories au sens que nous avons défini ?), et d’autre part celle de déterminer ce que la théorie de la continuité doit aux propositions qui l’ont précédée et en quoi elle en diffère.

2. Comparaison avec les autres théories disponibles en immunologie

26Dans cette section, nous procédons à une comparaison systématique de la théorie de la continuité avec toutes ses concurrentes, à savoir aussi bien la théorie du soi et du non-soi que les théories qui ont été proposées comme des critiques de cette dernière. Notre objectif, par cette comparaison, est de mettre en évidence les avantages de la théorie de la continuité, mais aussi ses sources, plusieurs éléments qui ont été proposés par des théories antérieures ayant clairement inspiré notre formulation de la théorie de la continuité.

2.1. Comparaison avec la théorie du soi et du non-soi

27La justification première de la formulation de la théorie de la continuité était l’ensemble des insuffisances que nous avions constatées dans la théorie du soi et du non-soi. Comme nous l’avons montré, la théorie du soi ne s’est maintenue pendant soixante ans qu’au prix de l’usage de termes flous, fortement teintés d’anthropocentrisme, et en cela certes séduisants mais aussi et surtout scientifiquement beaucoup trop imprécis. Pour prendre un seul exemple, lorsqu’il fut clair que les tumeurs endogènes pouvaient déclencher des réponses immunitaires, la théorie du soi et du non-soi appela « soi modifié » les motifs exprimés par des cellules tumorales. Cependant, cette expression ne constitue en rien un terme scientifique : elle n’est qu’une manière de dissimuler le constat qui s’imposa alors, à savoir que le « soi » pouvait parfois être immunogène, en dehors du cas déjà connu des maladies auto-immunes. Nous avons présenté au chapitre précédent les données expérimentales qui démontrent la supériorité scientifique de la théorie de la continuité sur la théorie du soi et du non-soi. Pourtant, la plasticité conceptuelle du « soi » et du « non-soi » peut émerger ici de nouveau : ce que nous appelons « continuité » n’est-il pas en un sens ce que le terme « soi » s’efforce de décrire, de même que la « discontinuité » ne serait qu’une autre manière de parler du « non-soi » ? La théorie de la continuité, autrement dit, n’est-elle pas une simple reformulation de la théorie du soi ? Il s’agit là d’une objection que nous avons souvent entendue depuis que nous avons formulé la théorie de la continuité, et nous pensons crucial d’y répondre. Nous montrons ici : i) que la théorie de la continuité ne doit pas être considérée comme une nouvelle manière de présenter la théorie du soi et du non-soi ; ii) que, quand bien même ce serait le cas, il serait souhaitable d’adopter les termes de « continuité » et de « discontinuité » plutôt que de conserver les termes imprécis de « soi » et de « non-soi ».

2.1.1. Si le « soi » est synonyme d’« organisme », alors la théorie du soi et celle de la continuité ne sont-elles pas équivalentes ?

28Examinons une première manière de soutenir que la théorie du soi et la théorie de la continuité sont équivalentes. La théorie de la continuité affirme que des entités qui, bien que d’origine extérieure à l’organisme, sont en interaction continue et de niveau moyen avec ses récepteurs immunitaires, font partie de cet organisme. L’objection est alors la suivante : qu’est-ce qui nous empêche d’appeler « soi » cet organisme, incluant ces entités « étrangères » qu’il tolère ? Par exemple, pourquoi ne dirait-on pas que les bactéries commensales font partie du « soi » de l’organisme, de même que les tissus implantés tôt chez le nouveau-né de la souris et tolérés pendant toute la vie de l’organisme ? Cela nous permettrait de rendre compte du caractère non-immunogène de ces bactéries, tout en conservant la théorie du soi et du non-soi. On pourrait appeler « étrangère » toute entité qui, précisément, viendrait rompre la continuité des ligands avec lesquels les récepteurs immunitaires interagissent. Cela reviendrait effectivement à dire que le « soi » d’un organisme comprend l’ensemble des entités étrangères qu’il ne rejette pas immunitairement.

29En un sens, il s’agit de la thèse que nous défendons, comme le prochain chapitre le montrera en détail : l’organisme doit être défini à partir de ses interactions immunitaires continues et de niveau moyen. Cependant, ce premier argument pour affirmer que la théorie de la continuité et la théorie du soi sont équivalentes est très faible, pour une raison que nous avons déjà signalée. Le « soi » ainsi défini n’est synonyme d’« organisme » que parce qu’il désigne en réalité le « non-immunogène ». Ce raisonnement présuppose ce qui est en question. Les termes de « soi » et de « non-soi », en effet, deviennent uniquement descriptifs, ils ne sont en rien des termes scientifiques, qui pourraient être au fondement d’une explication scientifique. On appellera « non-soi » tout ce qui déclenche une réponse immunitaire de rejet, tout en affirmant que toute réponse immunitaire de rejet s’explique par la pénétration de « non-soi » dans l’organisme. Autrement dit, nous retrouvons là le cercle que nous avons déjà rencontré, et dont nous avons montré qu’il faisait sortir le « soi » et le « non-soi » du domaine de l’explication scientifique. Ainsi, affirmer que le « soi » et l’organisme désignent une même réalité est acceptable, mais cette affirmation ne nous donne en rien un critère d’immunogénicité, c’est-à-dire une explication du déclenchement d’une réponse immunitaire – ce qui est, à l’opposé, l’objet même de la théorie de la continuité.

2.1.2. La théorie du soi ne comprend-elle pas déjà le « non-soi » comme une discontinuité antigénique ?

30Il existe une deuxième manière de soutenir l’équivalence de la théorie du soi et de la théorie de la continuité, qui est beaucoup plus solide que la première. Elle consiste à affirmer que par « non-soi » les théoriciens du soi et du non-soi voulaient très exactement désigner une discontinuité moléculaire au niveau des ligands avec lesquels les récepteurs immunitaires interagissent. En d’autres termes, nous n’aurions fait que substituer un terme (« discontinuité antigénique ») à un autre (« non-soi »). Il n’est pas facile d’évaluer la pertinence de cette objection, car on ne peut pas étudier toutes les occurrences du terme « non-soi » dans la littérature immunologique pour déterminer si, à chaque fois, il est possible qu’il signifie « discontinuité antigénique ». Cependant, au moins deux textes portant sur le soi immunologique semblent permettre de soutenir cette thèse selon laquelle, dans la théorie du soi et du non-soi, le terme « non-soi » ne veut rien dire d’autre que « discontinuité antigénique ». Le premier est la formulation du « modèle du soi peptidique » par Philippe Kourilsky et Jean-Michel Claverie. Dans le résumé qu’en fait ce dernier en 1990, il écrit :

  • 39 J.-M. Claverie (1990), op. cit. Souligné dans l’original.

Par simple opposition au soi, le seul dénominateur commun au non-soi c’est son caractère transitoire, épisodique, sa confrontation soudaine à un système immunitaire mature39.

31Le deuxième texte est de Burnet lui-même, ce qui semble menacer plus encore la distinction stricte que nous avons établie entre notre théorie de la continuité et la théorie du soi. À plusieurs reprises vers la fin de sa vie scientifique, et en particulier dans Self and Not-Self paru en 1969, Burnet semble concevoir le « non-soi » comme une discontinuité moléculaire. Il affirme qu’un déterminant antigénique est en fait « étranger » quand il est absent, et il relève du « soi » quand il est présent dès le stade embryonnaire et persiste dans l’organisme :

  • 40 F. M. Burnet (1969), op. cit., p. 25.

La reconnaissance d’un déterminant antigénique comme étranger requiert qu’il n’ait pas été présent dans le corps pendant la vie embryonnaire. Réciproquement, toutes les cellules étrangères introduites suffisamment tôt dans la vie seront acceptées comme si elles étaient les propres cellules du corps, aussi longtemps qu’elles persistent40.

32Cela est en conformité avec son hypothèse de la « surveillance immunitaire », qu’il développe à ce moment là. Il écrit en particulier :

Discuter du mécanisme immunitaire des vertébrés, et spécifiquement des mammifères, conduit presque inévitablement à la conclusion que ce mécanisme renvoie plus fondamentalement au contrôle de l’intégrité des tissus et à la réaction contre une anomalie reconnue dans les tissus qu’à la défense contre les micro-organismes et la production des anticorps. (Self and Not-Self, p. 22-23)

33Bien entendu, nous pourrions faire la remarque que Burnet est loin d’avoir toujours tenu de tels propos. Cependant, l’objection est tout à fait fondée, dès lors qu’on la formule ainsi : la théorie de la continuité n’est-elle pas une simple reformulation de la théorie du soi telle que Burnet la concevait à la fin de sa vie scientifique, et telle que la concevaient plusieurs immunologistes théoriciens, comme Claverie et Kourilsky, dans les années 1980 ?

  • 41 « Le mélange du sang placentaire de deux jumeaux non identiques est une expérience naturelle qui mo (...)

34Pour répondre à cette objection, revenons au cœur de la modification proposée par la théorie de la continuité. Cette dernière affirme que la raison de l’immunogénicité réside dans une différence moléculaire dans les cibles des récepteurs immunitaires, et non pas dans le caractère exogène (« étranger ») de cette différence. Cette différence doit être comprise dans la construction de l’organisme tout au long de sa vie, par opposition à ce que dit la théorie du soi, qui est que le « soi » est éventuellement modifiable, mais seulement durant la période d’immaturité immunitaire. Par exemple, dans l’expérience de Medawar, on appellera « étranger » tout ce qui diffère des propres tissus de la souris et des tissus (exogènes) qui ont été implantés tôt chez elle. L’« étranger » est donc bien, en partie, un terme (mal choisi) servant à désigner ce qui diffère d’une identité moléculaire susceptible d’avoir accueilli des éléments exogènes, mais cette identité de référence est définie une fois pour toutes à la naissance ou peu après la naissance. Pour anticiper légèrement sur le prochain chapitre, il en va tout autrement de l’identité de l’organisme telle qu’elle est conçue par la théorie de la continuité : comme nous l’avons montré à l’aide de la notion d’induction de tolérance par induction de continuité, l’identité de référence par rapport à laquelle il peut y avoir discontinuité antigénique se construit, et donc peut varier, tout au long de la vie de l’organisme. Cela, bien entendu, n’est qu’une autre manière de dire ce que nous avons déjà dit : alors que la tolérance immunitaire se limite à l’immaturité de l’organisme dans la théorie du soi41, elle peut être induite tout au long de la vie dans la théorie de la continuité. Nous en déduisons que la théorie de la continuité n’est pas une simple reformulation de la théorie du soi.

2.1.3. Les avantages d’une théorie plus économique et conceptuellement plus précise

35En dépit de la démonstration proposée au point précédent, supposons que la théorie de la continuité ne soit qu’une autre manière de formuler le contenu de la théorie du soi et du non-soi. Nous montrons ici que, même dans ce cas, il vaut mieux employer le langage de la continuité et de la discontinuité, car la théorie de la continuité est plus économique que la théorie du soi. Il s’agit d’une stricte application du rasoir d’Occam. En réalité, nous pouvons distinguer deux applications différentes du rasoir d’Occam, toutes deux réalisées par la théorie de la continuité.

    • 42 Voir par exemple C. Hempel, Eléments d’épistémologie, op. cit., p. 147.

    Une application strictement épistémologique : il s’agit alors d’éliminer les hypothèses inutiles. C’est ce que nous pensons avoir fait au chapitre précédent, lorsque nous avons démontré que la théorie du soi et du non-soi était contrainte d’adopter toute une série d’hypothèses ad hoc souvent contradictoires avec son noyau théorique. Nous pouvons penser, par exemple, au « soi modifié » (dont nous avons parlé ci-dessus), à l’exception constituée par les cellules T régulatrices (qui répondent au « soi » pour mieux le défendre), etc. La théorie de la continuité est donc une application du rasoir d’Occam dans ce sens : elle remplace une longue série d’hypothèses hétérogènes et parfois même en tension par une explication unique, celle du caractère immunogène de toute discontinuité antigénique forte. Comme l’ont montré de nombreux philosophes des sciences, ce type de généralité et de simplicité sont des signes clairs de la supériorité d’une théorie42.

    • 43 T. Pradeu et E. D. Carosella, « L’identité immunologique : soi ou continuité ? » (2006c).
    • 44 I. Löwy, « The Immunological Construction of the Self » (1991); E. Crist and A. I. Tauber, « Selfho (...)
    • 45 Voir T. Pradeu et E. D. Carosella, « Analyse critique du modèle du soi et du non-soi et de ses fond (...)

    Une application métaphysique. L’idée est alors qu’une hypothèse plus économique sur le plan ontologique doit toujours être préférée. Les termes immunologiques de soi et de non-soi sont très chargés métaphysiquement43 : ils impliquent une dimension réflexive, cognitive, l’idée d’une clôture et d’un maintien d’un noyau d’identité à travers le temps – autant d’aspects dont les immunologistes n’ont eu de cesse de chercher des équivalents dans le système immunitaire. Cela a incontestablement contribué à la popularité de la théorie du soi et du non-soi44, mais, dès lors qu’on met en évidence l’inadéquation de ces termes avec de nombreuses données expérimentales, cela peut justifier que l’on propose une déflation métaphysique, par laquelle on s’efforcerait de remplacer le « soi » et le « non-soi » par des termes plus précis et plus conformes à l’expérience45.

36Nous pouvons donc conclure de nos analyses que la comparaison entre la théorie de la continuité et celle du soi montre : i) que la première est expérimentalement plus satisfaisante que la deuxième ; ii) que la première utilise un langage scientifiquement plus précis, donc préférable ; iii) que la traduction de la première dans la deuxième ne pourrait se faire qu’au prix d’un retour à des termes approximatifs, et donc qu’elle n’est pas souhaitable.

37Nous ne pouvons pas, cependant, nous contenter de montrer la supériorité de la théorie de la continuité sur celle du soi, tout simplement parce que, comme nous l’avons déjà souligné, nous ne sommes certainement pas les premiers à considérer que la théorie du soi est insatisfaisante, et donc doit être soit amendée, soit remplacée par une autre. Plusieurs théories concurrentes de celle du soi existent aujourd’hui, et il nous semble nécessaire de les analyser. En effet, d’une part nous ne pouvons pas nous dispenser d’une comparaison entre elles et la théorie de la continuité, et d’autre part il est indispensable d’admettre que la théorie de la continuité prend appui sur certains des arguments avancés par ces théories.

2.2. Comparaison avec les théories systémiques de l’immunité

  • 46 N. K. Jerne, « Towards a Network Theory of the Immune System » (1974).
  • 47 Voir A.-M. Moulin, « The Immune System: A Key Concept for the History of Immunology » (1989a).
  • 48 A. I. Tauber, « The elusive immune self: A case of category errors » (1999).
  • 49 N. K. Jerne, « Idiotypic networks and other preconceived ideas », 1984, p. 17.

38La première critique importante de la théorie du soi et du non-soi a été suggérée dès le milieu des années 1970 par les théories immunologiques dites « systémiques » ou théories du « réseau » immunitaire. L’article fondateur de cette approche est celui de Niels Jerne publié en 197446. L’axe principal de cet article est de définir le système immunitaire comme auto-centré, c’est-à-dire comme fondamentalement autoréactif, réagissant la plupart du temps au « soi », et non au « non-soi »47. La vision systémique de Jerne est d’autant plus importante qu’elle a structuré toutes les critiques et toutes les propositions théoriques positives avancées en immunologie jusqu’à nos jours, tout particulièrement les thèses sur l’autopoïèse (Humberto Maturana, Francisco Varela, Antonio Coutinho), celles sur l’auto-organisation (en particulier Irun Cohen et Henri Atlan), et enfin, en partie, la théorie du danger (Polly Matzinger). L’idée générale retenue par tous les partisans d’une vision systémique de l’immunité est que le système immunitaire ne discrimine pas entre le soi et le non-soi car il n’a affaire qu’au « soi »48. Le paradoxe est que cette vision systémique de Jerne, qui a constitué le fondement argumentatif de toutes les critiques de la théorie du soi et du non-soi à partir des années 1970, ne se présentait pas du tout elle-même comme une critique du soi et du non-soi. Jerne ne s’est jamais pensé comme un contempteur du soi et du non-soi. C’est ainsi par exemple qu’il écrit en 1984 : « La discrimination entre le soi et le non-soi pourrait bien être le problème le plus important auquel doit faire face l’évolution du système immunitaire49. » Nous allons analyser en détail la conception systémique, puis montrer ce que la théorie de la continuité lui doit et en quoi elle en diffère.

2.2.1. La définition du système immunitaire comme réseau auto-centré par Jerne

  • 50 Notamment kierkegaardienne: N. K. Jerne, « The natural selection theory of antibody formation; ten (...)

39Jerne, prix Nobel 1984, a marqué l’immunologie principalement par son esprit très théorique, de surcroît pénétré de philosophie50. Il proposa, dans les années 1970, une vision systémique de l’immunité, qui séduisit ses contemporains et eut une influence considérable sur l’immunologie théorique, au moins jusqu’au début des années 1990.

40L’article de 1974 se présente comme une anticipation théorique : Jerne cherche à prévoir quelles seront les grandes orientations de l’immunologie dans les années 1970 à 1990. Sa thèse principale est que l’immunologie va dépasser la théorie de la sélection clonale (dont il rappelle, avec raison, qu’il en est l’un des initiateurs) en l’intégrant dans une perspective beaucoup plus large, consistant à concevoir le système immunitaire comme un « réseau ». Cette nouvelle manière de penser le système immunitaire comporte deux aspects. D’une part, elle consiste à passer de l’idée que l’immunité se joue au niveau de cellules individuelles et même d’anticorps individuels à l’idée qu’elle se produit en fait à partir de multiples interactions entre de très nombreuses cellules différentes. D’autre part, elle implique que le système immunitaire est principalement tourné vers lui-même (vers le « soi »), au sens où premièrement les anticorps de l’organisme sont initialement produits dans un contexte d’absence du « non-soi », et où deuxièmement les anticorps réagissent continûment aux constituants normaux de l’organisme, mais subissent simplement une régulation qui fait qu’ils ne provoquent pas la destruction de l’organisme. Jerne exprime trois idées principales que nous nous proposons d’analyser et de critiquer.

a) Un apport important mais imprécis concernant l’autoréactivité immunitaire

  • 51 Notion utilisée par Heinz von Förster, qui a inspiré la plupart des penseurs de l’auto-organisation
  • 52 En réalité, Jerne lui-même utilise les termes d’épitope (pour « déterminant antigénique »), de para (...)

41La première et la plus fondamentale des idées proposées par Jerne est que le système immunitaire est fondamentalement auto-centré, autrement dit qu’il n’a affaire qu’à du « soi ». Qu’est-ce que cela signifie précisément ? Jerne le dit dès 1974 en s’appuyant sur la notion de « eigen-value » (ou « eigen-behavior »)51 alors utilisée en informatique et en cybernétique : tout anticorps qui est susceptible de reconnaître des antigènes est lui-même antigénique, c’est-à-dire peut susciter la production d’anticorps spécifiques52. En d’autres termes, nous avons dans notre organisme des anticorps qui sont reconnus par des auto-anticorps qui eux-mêmes sont reconnus par des auto-auto-anticorps, et ainsi de suite à l’infini. Il se produit ensuite un jeu de stimulation et d’inhibition, qui fait que le système immunitaire réagit continûment à ses propres constituants mais sans provoquer d’autodestruction de l’organisme. En outre, d’un point de vue systémique, la réponse immunitaire ne commence pas par la reconnaissance d’antigènes étrangers, mais par la réaction d’auto-anticorps suscitée par la multiplication de leurs anticorps spécifiques (qui conduit, comme nous l’avons dit, à une réaction en cascade). Le système immunitaire réagit non pas à des antigènes environnementaux, mais à ce que Jerne appelle l’« image interne » de ces antigènes, et ce d’une part parce que les anticorps du système immunitaire expriment déjà en puissance tous les antigènes possibles, comme un miroir de l’univers des antigènes, et parce que d’autre part une réaction immunitaire systémique est une réaction à des anticorps de l’organisme (et non aux antigènes eux-mêmes).

42Jerne dit les choses plus radicalement encore un peu plus d’une décennie plus tard, à l’occasion de la réception du Prix Nobel :

  • 53 N. K. Jerne, « The Generative Grammar of the Immune System », Conférence pour la réception du Prix (...)

J’aimerais par conséquent conclure que, dans son état dynamique, notre système immunitaire est principalement auto-centré, générant des anticorps anti-idiotypiques contre ses propres anticorps, qui constituent l’écrasante majorité des antigènes présents dans le corps. Le système maintient aussi en quelque sorte un équilibre précaire avec les autres constituants normaux du soi de notre corps, tout en réagissant vigoureusement aux invasions à l’intérieur de notre corps de particules, protéines, virus ou bactéries étrangers, qui se trouvent perturber l’harmonie dynamique du système53.

  • 54 N. K. Jerne (1984), op. cit.
  • 55 A. I. Tauber, « Moving beyond the immune self? » (2000) ; voir les critiques que Anderson et Matzin (...)

43Ces deux textes sont très utiles car à la fois ils soulignent l’idée principale de Jerne, à savoir que le système immunitaire ne réagit jamais qu’à ses propres perturbations, et ils montrent que Jerne n’avait pas pour intention de nier que le caractère étranger d’un antigène fût le facteur décisif pour comprendre son immunogénicité. En d’autres termes, Jerne veut davantage montrer que toute réponse immunitaire présuppose une autoréactivité qu’affirmer que la discrimination entre le « soi » et « l’étranger » n’est pas le bon critère d’immunogénicité54. Jerne est à l’origine d’une idée très importante pour la critique de la théorie du soi et du non-soi (celle selon laquelle l’autoréactivité est normale et nécessaire dans l’organisme), mais lui-même ne considère pas qu’il réfute la théorie du soi et du non-soi, et donc il est probablement exagéré de le considérer comme le principal critique de la théorie du soi au XXe siècle, comme le fait Alfred Tauber55.

  • 56 N. K. Jerne (1974), op. cit., p. 383.

44Jerne remet bien en question une affirmation centrale de la théorie du soi et du non-soi, mais sans critiquer le critère d’immunogénicité proposé par cette dernière. Il refuse la proposition selon laquelle les propres constituants de l’organisme (« soi ») ne suscitent pas de réactions immunitaires : pour lui au contraire les auto-réactions sont fréquentes, et même sont la norme du fonctionnement du système immunitaire. En réalité, Jerne ne nie pas du tout que l’étranger soit immunogène, mais il affirme que l’étranger n’est immunogène qu’en tant qu’il constitue une perturbation du système immunitaire, qui passe d’un état auto-réactif à un autre état auto-réactif. Ce faisant, et notamment à travers sa notion d’« image interne »56, Jerne ne fait que renforcer l’internalisme qui s’exprime déjà chez Burnet. Nous avons en effet montré comment Burnet était passé d’un soi ouvert à un soi fermé, ou en d’autres termes de la conception d’un organisme comme l’unité d’une pluralité en interaction avec son environnement et susceptible d’être influencée par lui à celle d’un organisme comme unité homogène, issue de ses gènes et dont l’identité est définie précocement, puis dont l’intégrité doit être défendue contre toute menace extérieure. Or, Jerne affirme que non seulement le système immunitaire défend l’intégrité du « soi », mais qu’il n’a en réalité jamais affaire qu’au « soi », puisqu’il réagit à des perturbations de l’équilibre auto-réactif.

  • 57 N. K. Jerne (1974), op. cit., p. 386.

45Que penser de cette conception avancée par Jerne ? Elle a joué un rôle fondamental dans l’immunologie des années 1970 à nos jours en ce qu’elle a donné naissance à l’idée d’autoréactivité normale. De ce point de vue, son apport ne saurait être sous-estimé : il est possible que sans cette prise de position de Jerne, peu d’expérimentateurs se seraient essayé à mettre en évidence la réactivité immunitaire normale de l’organisme à ses propres constituants. Il est clair en tout cas que la théorie de la continuité a hérité de Jerne le souci de rendre compte de l’autoréactivité et de l’auto-immunité normales. Cependant, la proposition qu’avance Jerne en 1974 souffre de son caractère excessivement vague. Jerne le dit d’ailleurs lui-même : « La faiblesse de cette théorie du réseau naissante se situe dans son manque de précision57. » Il considère que les efforts des immunologistes ultérieurs devront consister à clarifier cette théorie ; néanmoins, si l’on en juge par les héritiers directs de Jerne, dont nous analysons ci-dessous les thèses, on peut être tenté de penser que la clarification n’a, pour le moins, pas été totale. Il convient de surcroît de remarquer que, si l’idée générale de Jerne (celle de l’existence d’une autoréactivité immunitaire normale) a été féconde, les fondements expérimentaux qu’il propose (et dont on peut dire qu’ils étaient extrêmement minces) ne sont pas du tout ceux qui ont été retenus. L’auto-réactivité qui a été mise en évidence par les immunologistes des années 1980 concernait les lymphocytes T et non les anticorps (produits par les plasmocytes issus des lymphocytes B), contrairement à ce que proposait Jerne.

  • 58 N. K. Jerne (1974), op. cit., p. 377 et « The Immune System: A network of lymphocyte interactions » (...)

46En outre, avec Jerne se dessine une tendance de l’immunologie systémique qui fait difficulté : Jerne est très clair sur le fait que le système immunitaire est exclusivement, ou presque exclusivement, constitué de lymphocytes : « les lymphocytes sont le système immunitaire, ou du moins 98 % de ce dernier »58 Cette tendance qui, là encore, ne fait que renforcer une thèse de Burnet, est très largement démentie par l’immunologie contemporaine. Selon cette dernière, comme nous l’avons vu, les lymphocytes sont incontestablement importants chez les organismes vertébrés à mâchoires, mais précisément ils ne sont présents que chez ces organismes, et de surcroît, même chez les vertébrés à mâchoires, les lymphocytes ne sont que l’un des acteurs de l’immunité, finalement peu souvent mobilisé. Or, dès lors que l’on a mis en évidence que l’activation de l’immunité adaptive est sous la dépendance de l’immunité innée, la question essentielle devient : une autoréactivité normale chez les constituants de l’immunité innée est-elle possible ? Cette question, à laquelle nous avons essayé de répondre dans le chapitre précédent, n’est jamais posée par Jerne, ni par les partisans de l’autopoïèse et de l’auto-organisation, car tous font l’erreur de penser qu’il y a une équivalence entre système immunitaire et système lymphocytaire.

b) Un rapprochement critiquable entre système immunitaire et système nerveux

  • 59 N. K. Jerne (1974), op. cit., p. 387 : cette vision du système immunitaire comme réseau fonctionnel (...)
  • 60 A. I. Tauber (1997), op. cit.
  • 61 H. R. Maturana and F. J. Varela, Autopoiesis and Cognition – The Realization of the Living (1980).
  • 62 I. R. Cohen, « The cognitive principle challenges clonal selection » (1992a); « The cognitive parad (...)
  • 63 A.-M. Moulin (1991), op. cit.

47La deuxième idée principale de Jerne est que le fonctionnement du système immunitaire est très proche de celui du système nerveux59. Les raisons de ce rapprochement sont les suivantes : les deux systèmes sont très complexes, intégrant des millions de stimuli à chaque seconde ; tous deux sont capables de répondre à ces stimuli par une activation ou une inhibition ; tous deux s’étendent à tout l’organisme. Mais immédiatement Jerne glisse vers un rapprochement entre système immunitaire et système cognitif, ce qui n’est pas la même chose : ce rapprochement serait fondé sur le fait que les récepteurs immunitaires sont capables de « reconnaître » des antigènes, au double sens d’identifier ces antigènes (en discriminant entre leurs motifs propres et d’autres motifs) et de se souvenir d’eux pour une réponse plus efficace en cas de deuxième rencontre (mémoire immunitaire). À la suite de Jerne, de nombreux rapprochements entre le système immunitaire et le système nerveux compris comme système cognitif ont été proposés, tout particulièrement dans les années 1980 et 1990 : l’idée souvent affirmée était que l’immunologie allait passer d’un paradigme « défensif » à un paradigme « cognitif »60. On retrouve ce rapprochement chez Coutinho, Maturana et Varela61, Irun Cohen62, et même chez Anne-Marie Moulin63, elle-même très influencée par Jerne.

  • 64 M. Howes, « Self, intentionality, and immunological explanation » (2000).

48Selon nous, ce rapprochement est à considérer avec une grande prudence. Les interactions immunitaires sont d’ordre biochimique, et l’on peut certes, pour simplifier, employer des termes cognitifs pour les décrire – le terme le plus fréquemment utilisé par les immunologistes étant celui de « reconnaissance » – mais cette facilité de langage ne doit évidemment pas nous laisser croire qu’un quelconque acte cognitif se produit dans les réactions immunitaires. De même, il n’existe pas de « mémoire » immunitaire au sens strict, ce terme n’est qu’un moyen d’indiquer que certains mécanismes assurent une réponse immunitaire plus rapide et plus efficace en cas de deuxième rencontre avec un même antigène. L’usage de ces métaphores n’est pas en tant que tel problématique tant que l’on peut substituer au terme métaphorique l’expression la plus précise possible scientifiquement qui lui correspond. Néanmoins, et comme on pouvait s’y attendre, ce rapprochement entre immunité et cognition a considérablement favorisé l’idée très critiquable selon laquelle l’étude du système immunitaire nous dit quelque chose sur notre identité d’êtres connaissants, et finalement sur notre identité personnelle64. Pour notre part, en présentant la théorie de la continuité dans le chapitre précédent, nous avons essayé d’éviter le plus possible les termes de « reconnaissance », « apprentissage », « mémoire », etc.

c) L’idée d’un « langage » immunitaire

  • 65 N. Chomksy, Current Issues in Linguistic Theory, Mouton, The Hague (1964). Voir également N. Chomks (...)
  • 66 N. Jerne, « The Generative Grammar of the Immune System » (1985), op. cit., p. 1058.

49Corrélativement, la troisième idée de Jerne est que les interactions immunitaires fonctionnent comme un « langage ». Chez lui, le concept d’« information » est central. En 1985, Jerne suggère même un rapprochement entre le fonctionnement du système immunitaire et le concept de « grammaire générative » proposé vingt ans auparavant par Noam Chomsky dans le strict domaine de la psycholinguistique65. Dans les deux cas, dit Jerne, on a affaire à un système de génération infinie, « sans limite » (open-ended)66. Là encore, tant qu’il s’agit d’une métaphore destinée à souligner les immenses potentialités de production de récepteurs par le système immunitaire, ce rapprochement entre immunité et langage ne prête guère à conséquence. Quand, en revanche, il se transforme en l’idée que l’immunité elle-même est un langage, comme c’est le cas chez Cohen et Atlan dont nous analysons la pensée ci-dessous, alors ce rapprochement nous semble nuisible à la clarté de la conceptualisation immunologique.

50Comme nous l’avons dit, ces idées de Jerne ont eu une influence considérable sur l’immunologie contemporaine, au moins jusqu’au début des années 1990. L’évolution principale entre Jerne et ses successeurs immédiats est le passage de l’idée que le système immunitaire répond majoritairement aux constituants du « soi » à l’idée qu’il répond seulement au « soi », et donc que le « non-soi » immunologique n’existe pas. Principalement deux tendances sont nées de la thèse du réseau immunitaire de Jerne : la première, celle de l’autopoïèse, est très fortement internaliste ; la deuxième, celle de l’auto-organisation, radicalise les aspects cognitifs et langagiers de la pensée de Jerne. Nous allons examiner ces deux tendances en montrant pourquoi toutes deux d’une part renforcent l’imprécision qui se manifestait déjà chez Jerne et d’autre part ne peuvent pas être considérées comme des théories immunologiques au sens strict.

2.2.2. L’immunologie et le concept d’autopoïèse

  • 67 H. R. Maturana and F. J. Varela, Autopoiesis and Cognition – The Realization of the Living (1980).

51L’un des prolongements majeurs des idées de Jerne est la thèse de l’autopoïèse proposée principalement par Humberto Maturana et Francisco Varela. Les partisans de l’autopoïèse se sont beaucoup servi de l’immunologie pour soutenir leurs thèses, mais l’autopoïèse constitue une vision plus générale de toute la biologie, rassemblant questions immunologiques, neurologiques, et autres67. Il s’agit de l’une des plus influentes théories « systémiques » du vivant proposées dans les années 1970 et 1980, même si, de nos jours, la thèse de l’autopoïèse est pratiquement complètement abandonnée.

  • 68 Vaz et Varela disent leur dette à Jerne dans leur article de 1978: N. M. Vaz and F. Varela, « Self (...)

52Les partisans de l’autopoïèse affirment que l’organisme est « auto-construit » et « auto-nome », c’est-à-dire qu’il régule lui-même son activité. Les partisans de l’autopoïèse ont radicalisé la clôture du « soi » qui apparaissait déjà chez Jerne68. Pour Varela et ses collaborateurs, l’organisme est toujours le produit de sa propre création, et rien ne peut l’influencer « du dehors » : l’organisme module et interprète toute influence externe, si bien que toute interaction, y compris immunitaire, est en fait une modification endogène. Il n’y a pas de discrimination immunitaire entre le soi et le non-soi parce qu’il n’y a que le soi. Ce dernier peut être perturbé, du dedans ou du dehors, peu importe, mais en tout cas rien ne peut l’affecter sans être pris dans le réseau complexe des interactions immunitaires endogènes qui le précèdent :

  • 69 N. M. Vaz and F. Varela (1978), op. cit., p. 251-252 (notre traduction). Voir également F. J. Varel (...)

Selon le raisonnement développé dans les sections précédentes, tous les événements immunitaires sont dirigés vers l’intérieur, et non vers l’extérieur, et l’organisme perçoit la pénétration de substances étrangères non pas en les connaissant comme étrangères, mais plutôt parce que les substances étrangères interfèrent avec les réactions en cours qui existent comme des liens dans un réseau complexe d’interactions. L’organisme répond à une « image interne » de la molécule étrangère, à sa signification traduite dans les termes du langage utilisé auparavant par le réseau. Ainsi, d’une certaine façon, toutes les réactions immunitaires sont « auto-immunes » (dirigées vers l’intérieur) et les antigènes exogènes sont reconnus par des « réactions croisées »69.

  • 70 Voir par exemple N. K. Jerne (1984), op. cit.
  • 71 A. I. Tauber (1994), op. cit. (1997), op. cit.
  • 72 A. Coutinho, L. Forni, D. Holmberg, F. Ivars and N. Vaz, « From an antigen-centered, clonal perspec (...)

53Antonio Coutinho, qui se présente explicitement comme un héritier de Jerne et que ce dernier a cité de nombreuses fois70, a prolongé les thèses de l’autopoïèse dans un sens plus expérimental. Il fut influent à l’Institut Pasteur à Paris dans les années 1980, au point que l’on parle parfois d’« Ecole de Paris » pour désigner les partisans de l’autopoïèse en particulier en immunologie71. Coutinho et ses collaborateurs considèrent que le système immunitaire est en liaison avec tous les événements biochimiques de l’organisme, dont il régulerait l’activité, et reprennent la thèse centrale de l’autopoïèse, en optant pour le terme d’autonomie72.

  • 73 Voir par exemple A. Coutinho et al. (1984), op. cit. : « Il est absolument indéniable qu’une fracti (...)
  • 74 Pensons par exemple à un récepteur Toll-like interagissant avec du lipopolysaccharide exprimé par u (...)

54La thèse de l’autopoïèse, cependant, nous semble difficilement recevable. Premièrement, se pose la question de savoir jusqu’à quel point il faut interpréter la thèse de l’autoréactivité comme innovante. En effet, soit les partisans de l’autopoïèse se content de réaffirmer la thèse de Jerne, à savoir que toute auto-immunité n’est pas délétère, ce qui est exact mais qui n’apporte rien de nouveau. Soit ils radicalisent la thèse de Jerne en disant qu’il n’y a que de l’autoréactivité, c’est-à-dire que les récepteurs immunitaires ne répondent qu’au soi73, ce qui, cette fois, est une thèse originale, mais qui n’est tout simplement pas exacte. Il est, en effet, illégitime d’affirmer que le système immunitaire ne peut jamais avoir affaire à des antigènes exogènes : dire que le système immunitaire ne répond à ces antigènes exogènes qu’après les avoir « traités » (processed) est un truisme, mais dire que le système immunitaire ne rencontre jamais que ses propres constituants est erroné74. La thèse de l’exclusivité de l’auto-réactivité est donc fausse dès lors qu’on l’interprète dans son sens audacieux.

  • 75 Voir N. M. Vaz and F. Varela (1978), op. cit., article dans lequel les expressions de « système imm (...)

55Deuxièmement, les partisans de l’autopoïèse radicalisent une difficulté qui apparaissait chez Jerne, à savoir l’attention exclusive aux lymphocytes75. De nouveau, se pose ici la question de savoir si l’on peut appliquer la thèse de l’autopoïèse aux constituants de l’immunité innée.

56Troisièmement, on peut dire qu’en réalité, la thèse de Maturana et Varela d’une part, celle de Coutinho et collaborateurs d’autre part, ne constituent pas du tout une théorie immunologique, au sens d’une proposition structurée et testable. Ils commencent par affirmer que l’immunologie ne doit pas se préoccuper du détail des mécanismes moléculaires et cellulaires, mais doit au contraire adopter une perspective « holiste ». Toute la difficulté, cependant, est que ce holisme les conduit à affirmer que les différences moléculaires des motifs exprimés par les antigènes ne sont pas le critère adéquat pour comprendre le déclenchement d’une réponse immunitaire. Mais précisément ils ne proposent aucun autre critère d’immunogénicité : on ne peut pas se contenter de dire que le système immunitaire répond à des « perturbations du système » car, comme nous l’avons dit, une telle proposition n’est, au mieux, qu’une description d’une réponse immunitaire effectrice, et non une tentative d’en donner une explication. Les partisans de l’autopoïèse n’offrent pas de critère d’immunogénicité, ils ne cherchent pas à dire quand et pourquoi une réponse immunitaire est déclenchée, ils ne cherchent pas à proposer des expériences qui pourraient invalider ou corroborer leurs hypothèses, et par conséquent on peut dire qu’ils ne proposent pas une théorie de l’immunité, selon la définition que nous avons proposée ci-dessus.

57Ainsi, la thèse de l’autopoïèse d’une part emploie des termes métaphoriques et mal définis, et d’autre part radicalise la clôture du « soi » qui apparaissait déjà chez Jerne. Elle propose non pas une théorie immunologique testable, mais une série de thèses souvent très peu argumentées relevant d’une métaphysique de la vie et d’une biologie générale mêlant explication du fonctionnement de la pensée et analyse de processus moléculaires comme les interactions entre un antigène et un anticorps. Ces difficultés expliquent sans doute ce que nous soulignions plus haut, à savoir que cette thèse est pratiquement complètement abandonnée de nos jours.

2.2.3. L’auto-immunité, l’auto-organisation et le langage du soi (Cohen, Atlan)

  • 76 H. Atlan and I. R. Cohen (eds.) Theories of Immune Networks (1989a).
  • 77 H. Atlan and I. R. Cohen, « Immune information, self-organization and meaning » (1998).
  • 78 R. Maron et al., « Autoantibodies to the insulin receptor in juvenile onset insulindependent diabet (...)

58Irun Cohen est un autre représentant des théories systémiques en immunologie. Dès les années 1980, à la suite de Jerne, Cohen insiste sur l’importance de l’auto-immunité dans l’immunité normale. Rejoint à la fin des années 1980 par Henri Atlan76, Cohen propose d’interpréter l’immunité à l’aide du concept d’auto-organisation77. Il y a deux manières très différentes de présenter les travaux de Cohen et Atlan. Une première manière est de considérer qu’ils font partie des scientifiques qui, dans les années 1980, ont attiré l’attention de la communauté des immunologistes sur l’importance de l’autoréactivité normale. Or, de ce point de vue, leur apport est valide, mais plutôt modeste : les concepts avaient été proposés par Jerne longtemps avant et, bien que Cohen ait mis au point quelques expériences qui ont contribué à la mise en évidence de ce phénomène d’autoréactivité78, les manipulations qui ont établi clairement cette idée ne sont pas de son fait. Selon cette première manière de voir, donc, la perspective auto-organisationnelle de Cohen et Atlan ne serait pas inutile, mais en même temps peu innovante. Une deuxième manière de considérer leurs travaux, cependant, est de s’intéresser non pas à l’idée générale (l’autoréactivité normale), mais aux thèses précises qu’ils disent soutenir. Nous pensons que seule cette deuxième manière de procéder peut permettre d’évaluer leur contribution à l’immunologie contemporaine. Or, de ce point de vue, il nous semble que les propositions de Cohen et Atlan sont souvent imprécises ou inexactes. Ensemble, en effet, Cohen et Atlan proposent les thèses suivantes :

  1. L’auto-immunité est normale et indispensable au fonctionnement de

    • 79 Atlan et Cohen reconnaissent qu’ils suivent en cela Jerne : voir H. Atlan and I. R. Cohen, « Introd (...)

    organisme79. ii) Le déclenchement d’une réponse immunitaire est dû à de très nombreux

    • 80 I. R. Cohen, « Discrimination and dialogue in the immune system » (2000b).
    • 81 Ibid.

    pas à un mécanisme dichotomique simple (comme le soi/non-soi)80. iii) La fonction des cellules immunitaires n’est pas de rejeter le non-soi, mais de maintenir le fonctionnement du corps81.

    • 82 I. R. Cohen, « Natural Id-Anti-Id networks and the Immunological Homunculus » (1989); I. R. Cohen, (...)

    Les interactions immunitaires sont de type cognitif et reposent sur la connaissance immunitaire de soi par l’organisme, en particulier sur l’expression et la connaissance de ce que Cohen appelle « l’homoncule » (homunculus)82, et qui désigne en fait un ensemble limité d’antigènes dominants autoréactifs.

    • 83 H. Atlan and I. R. Cohen (1998), op. cit.

    L’immunité est un langage83.

  • 84 Bien sûr, nous avons pour notre part insisté sur l’importance de l’autoréactivité mais également de (...)

59Ces cinq thèses nous semblent critiquables. Concernant la première thèse, Cohen et Atlan confondent auto-immunité et autoréactivité : leur suggestion est que les lymphocytes répondent constamment au « soi » sous la forme de véritables réponses immunitaires, mais que ces réponses sont inhibées par toute une série de mécanismes, qui font que l’organisme ne se détruit pas lui-même. Or, ce qu’a démontré l’immunologie des années 1990 est bien différent : elle a établi que les lymphocytes sont autoréactifs, c’est-à-dire qu’ils sont en interactions continues et d’un niveau faible à moyen avec les antigènes du « soi ». Autrement dit, il y a, pour ces lymphocytes activateurs, autoréactivité mais pas auto-immunité au sens où il y aurait déclenchement d’une réponse immunitaire effectrice, qui serait ensuite inhibée. Donc Cohen et Atlan n’ont pas du tout été confirmés dans leur idée d’une auto-immunité lymphocytaire normale telle qu’ils l’entendent84.

  • 85 I. R. Cohen (2000b), op. cit.
  • 86 Dans le prologue de son ouvrage Tending Adam’s Garden (2000a), Cohen dit que l’immunologie n’a cert (...)
  • 87 C. C. Anderson and P. Matzinger, « Anderson and Matzinger: round 2 » (2000b), p. 288.

60La deuxième et la troisième thèses ne sont pas critiquables pour leur fausseté, mais plutôt pour leur imprécision. Refuser les explications « simplistes », « dichotomiques » est aisé et laisse peu de place au risque d’erreur. Rien, cependant, n’est plus éloigné d’une théorie scientifique que de telles déclarations sur l’extrême complexité du système immunitaire. Cohen insiste en effet souvent sur la nature multi-factorielle d’une réponse immunitaire85. Face à une telle complexité, on ne peut que conclure que le déclenchement d’une réponse immunitaire est scientifiquement imprévisible. En d’autres termes, Cohen et Atlan abandonnent, eux aussi, toute recherche d’un critère d’immunogénicité. Ils ne proposent pas une théorie de l’immunité, mais une « manière de voir »86 les phénomènes immunitaires insistant sur leur complexité, leur réflexivité et leur auto-organisation. Comme le disent Anderson et Matzinger dans leur évaluation critique de la thèse de Cohen, « cela ne fait pas un modèle très utile qui soit facile à tester »87. Et même : « étant donné que Cohen ne propose aucune règle, ne fait aucune prédiction, ne suggère aucune interaction cellulaire, et dit seulement que le système immunitaire doit d’une certaine façon juger le contexte dans lequel il voit un antigène, nous ne pouvons pas analyser et commenter correctement son modèle. Ce n’est pas un modèle. Ce n’est même pas une cartographie [du système immunitaire] ». Puis les auteurs concluent : « Il peut être plus confortable de s’abandonner à la complexité sans bornes, et c’est certainement plus sûr, mais il est moins probable que cela suscite des expériences claires. » Concernant la quatrième et la cinquième thèses, l’utilité des métaphores de la cognition et du langage n’apparaît jamais clairement. En quoi est-ce que ces métaphores très fortement anthropomorphiques et téléologiques (de surcroît dans un domaine déjà fortement marqué par l’influence des notions philosophiques et psychologiques de « soi » et de « non-soi ») aident-elles à comprendre le fonctionnement du système immunitaire ? Si elles constituent un moyen de rappeler l’existence de l’autoréactivité et la « mémoire » immunitaire, alors elles sont inutiles, ces deux phénomènes étant bien connus. Si elles constituent les fondements d’une vision fortement informationnelle du vivant, alors nous pensons qu’elles doivent être rejetées, car elles conduisent à des idées erronées. Dans leur article de 1998, Atlan et Cohen parlent ainsi à propos du système immunitaire de « création cognitive de signification » et écrivent :

  • 88 H. Atlan and I. R. Cohen (1998), op. cit., p. 714.

La réponse particulière que nous observons est le résultat d’un processus interne consistant à peser et à intégrer des informations concernant l’antigène. […] Un système immunitaire cognitif organise les informations portées par le stimulus antigénique dans un contexte donné et crée un format approprié pour un traitement interne ; l’antigène et son contexte sont traduits à l’intérieur dans le « langage chimique » du système immunitaire88.

  • 89 M. Morange, « Henri Atlan’s early writings » (2005b).
  • 90 P. E. Griffiths and R. D. Gray, « Developmental Systems and Evolutionary Explanation » (1994).
  • 91 S. Oyama, The Ontogeny of Information (2000 [1985]).
  • 92 M. Morange, « The ambiguous place of structural biology in the historiography of molecular biology  (...)
  • 93 Voir également S. Sarkar, « Biological Information: A Skeptical Look at some Central Dogmas of Mole (...)

61Cette conception du fonctionnement de l’immunité contribue en effet à une vision fortement informationnelle du vivant, caractéristique de la biologie moléculaire des années 1960 et 1970, dont Henri Atlan est l’héritier bien plus que le critique89. Cette vision repose sur une définition très imprécise de la notion d’information90, est très fortement internaliste91, occulte les aspects structurels de la biologie moléculaire qui sont en réalité les plus importants92 – et pour toutes ces raisons nous considérons qu’elle est inadéquate et devrait être rejetée93.

62Nous considérons donc que, si l’on prend au sérieux les thèses avancées par Cohen et Atlan, elles offrent une vision peu précise et souvent invalide du fonctionnement du système immunitaire.

2.2.4. Bilan : quels sont les apports majeurs de la thèse systémique et quelles sont ses différences avec la théorie de la continuité ?

  • 94 L’exception la plus notable est probablement Antonio Freitas qui, après avoir collaboré avec Antoni (...)

63Du point de vue de la mise en évidence de l’autoréactivité, les théories systémiques ont joué un rôle très utile, et la théorie de la continuité s’est inspirée d’elles. La thèse générale que le système immunitaire ne fonctionne que s’il est constamment stimulé par les constituants endogènes s’est révélée profondément exacte. Pourtant, à propos de cette thèse, il convient de faire deux remarques. La première est que les partisans des théories systémiques ont offert une idée plus qu’une démonstration : ils ont suivi Jerne dans l’idée que le système immunitaire pouvait être vu comme un réseau autoréactif, mais peu d’entre eux ont été à l’origine des démonstrations expérimentales majeures de l’autoréactivité94. Deuxièmement, ils ont souvent été imprécis sur les termes, en particulier sur l’idée d’auto-immunité elle-même, qui ne fut pas distinguée de celle d’autoréactivité.

  • 95 Par exemple, il n’y a pas un mot sur la tolérance immunitaire (à part comprise comme auto-tolérance (...)

64En outre, en ne critiquant que l’une des deux affirmations centrales de la théorie du soi (« L’organisme ne déclenche pas de réponse immunitaire contre ses propres constituants »), les immunologistes systémiques ont renforcé la seconde (« L’organisme déclenche une réponse immunitaire de rejet contre toute entité étrangère ») et ont exacerbé le privilège du « soi », comme nous l’avons montré en soulignant la manière dont ils ont renforcé l’internalisme du soi en affirmant qu’il n’y a que le soi. L’objectif de la théorie de la continuité par rapport à ces visions systémiques est d’ouvrir le système immunitaire à son environnement au lieu de le concevoir comme uniquement auto-centré. Le système immunitaire ne saurait être clos et auto-centré précisément à cause de la mise en évidence, au cours des années 1990, des phénomènes de tolérance sur lesquels nous nous sommes appuyé, mise en évidence dont nous considérons qu’elle a constitué la révolution la plus importante de l’immunologie contemporaine, alors qu’elle n’a aucunement suscité l’intérêt des immunologistes systémiques, en particulier ceux appartenant au courant auto-organisationnel95.

65Enfin, et plus fondamentalement encore, les conceptions systémiques ne donnent pas de critère d’immunogénicité. Elles en restent à un niveau descriptif, et même plutôt interprétatif, mais elles n’expliquent pas les raisons du déclenchement d’une réponse immunitaire.

66Il était indispensable pour nous de confronter la théorie de la continuité à ces visions systémiques de l’immunité qui ont eu une influence majeure dans les années 1970 et 1980. Cependant, nous constatons que les thèses des successeurs de Jerne dont nous venons de parler ne sont pas au cœur d’un quelconque débat dans l’immunologie contemporaine. C’est un fait que les thèses de Maturana et Varela, de Coutinho, d’Atlan et de Cohen n’ont à peu près aucun écho dans l’immunologie contemporaine. Il en va très différemment du « modèle du danger », que nous allons examiner à présent.

2.3. Comparaison avec le « modèle du danger »

  • 96 P. Matzinger, « Tolerance, danger, and the extended family » (1994).
  • 97 S. Gallucci, M. Lolkema, and P. Matzinger, « Natural adjuvants: Endogenous activators of dendritic (...)

67À partir du début des années 1990, sous l’influence de son ami Ephraim Fuchs, l’immunologiste américaine Polly Matzinger a proposé une conception de l’immunité destinée à remplacer la théorie du soi et du non-soi et qu’elle a appelée le « modèle (ou théorie) du danger96 ». Cette proposition a rencontré beaucoup d’écho et de succès, donnant lieu à des publications dans les revues internationales les plus renommées97. Même s’il faut bien admettre que l’enthousiasme autour des propositions de Matzinger est fortement retombé aujourd’hui, on ne peut pas s’abstenir de se situer par rapport à elles, car elles reposent sur des expériences et des concepts nouveaux et constituent une tentative importante de critique du soi et du non-soi.

68La proposition fondamentale de la théorie du danger est que toute réponse immunitaire est due non pas à la présence de « non-soi », mais à l’émission, dans l’organisme, de « signaux de danger ». Après avoir présenté les principes de la proposition de Matzinger, nous montrerons qu’elle est insatisfaisante parce qu’elle ne donne aucune définition précise de la notion de « danger » qu’elle met en avant. La théorie du danger prétend résoudre le problème du critère d’immunogénicité à l’aide d’un terme (le « danger ») qui en réalité n’explique rien, et qui au contraire nécessiterait d’être expliqué.

2.3.1. Les principes de la théorie du danger

  • 98 P. Matzinger (1994), op. cit.

69Dans son article fondateur, Matzinger soutient que si l’on passe d’une vision de l’immunité en terme de discrimination entre le soi et le non-soi à l’idée que toute réponse immunitaire est en réalité due à l’émission de signaux de danger, alors la plupart des énigmes de l’immunologie contemporaine se résolvent98. Le système immunitaire réagirait à un ensemble de signaux de danger émis par les cellules ou les tissus endommagés, la plupart du temps en réponse à des agents exogènes, mais qui pourraient aussi être émis en réponse à des agents endogènes (stress cellulaire, autogreffe, etc.). Par exemple, la tolérance foeto-maternelle s’expliquerait par le fait que le fœtus n’est pas « dangereux » pour la mère, et il en irait de même pour la tolérance des bactéries commensales ou symbiotiques, l’auto-immunité normale, etc.

  • 99 Brescher and Cohn (1970), op. cit.; Lafferty and Cunningham (1975), op. cit.
  • 100 P. Matzinger (2002), op. cit.
  • 101 C. A. Janeway, « Approaching the Asymptote? Evolution and Revolution in Immunology » (1989); C. A. (...)

70Il est important de souligner que le point de départ de la théorie du danger est la question de savoir ce qui déclenche l’activation des lymphocytes B et T. Au cœur de tous les écrits théoriques de Matzinger se trouve la théorie des « deux signaux »99. Matzinger s’appuie sur cette théorie pour affirmer la thèse suivante : puisque toute réponse immunitaire débute par l’activation d’une cellule présentatrice d’antigène, nous devons comprendre les mécanismes de cette activation. Selon elle, le grand nombre d’exceptions à la règle de la discrimination entre le soi et le non-soi montre que les cellules présentatrices d’antigène ne reconnaissent pas le « non-soi », mais le « danger ». Sa théorie se comprend à partir d’une double opposition100 : à la théorie classique du soi et du non-soi d’une part, et à la théorie du non-soi infectieux d’autre part. Cette dernière théorie fut proposée en 1989 par l’immunologiste Charles Janeway comme un prolongement (et non comme une critique) de la théorie du soi et du non-soi101. Selon Janeway, les cellules présentatrices d’antigènes (APC) ont leur propre forme de discrimination entre le soi et le non-soi et peuvent reconnaître des pathogènes distants sur le plan de l’évolution. Ces cellules auraient évolué pour interagir avec des motifs microbiens présents de façon répétée dans la nature, comme par exemple le lipopolysaccharide. Elles ne reconnaîtraient pas tout « non-soi », mais seulement ces motifs étrangers fidèlement conservés au cours de l’évolution. Aussi Janeway propose-t-il comme distinction pertinente en immunologie celle entre « non-soi infectieux » et « soi non-infectieux ». La théorie de Matzinger s’appuie sur celle de Janeway, mais s’efforce de la dépasser, en se débarrassant complètement du vocabulaire du soi et du non-soi. En effet, les affirmations de la théorie du danger sont les suivantes : premièrement, la distinction entre soi et non-soi n’est pas pertinente en immunologie ; deuxièmement, à la place de cette distinction entre soi et non-soi, il faut recourir à la distinction entre le bénin et le dangereux (émission de signaux d’alarme ou « signaux de danger » par des cellules ou des tissus endommagés) ; troisièmement, ces « signaux de danger » permettent d’expliquer des phénomènes que la théorie du soi ne peut pas expliquer, comme par exemple la tolérance au fœtus, l’auto-immunité, les différences dans l’acceptation des greffes, etc.

71Passons maintenant à l’examen critique de la théorie du danger.

2.3.2. Les apports de la théorie du danger

  • 102 C. C. Anderson and P. Matzinger, « Anderson and Matzinger: round 2 » (2000b) et « Anderson and Matz (...)

72La théorie du danger présente des avancées très importantes par rapport aux théories qui l’ont précédée. Elle a proposé des arguments et des résultats expérimentaux pour montrer que la distinction entre le soi et le non-soi n’était pas le mécanisme d’activation d’une réponse immunitaire. Prolongeant les thèses de Janeway, elle a placé les cellules présentatrices d’antigène (APC) au centre du déclenchement de la réponse immunitaire. Enfin et surtout, d’un point de vue scientifique, les textes les plus aboutis de Matzinger et de ses collaborateurs présentent les avantages considérables de rechercher un critère d’immunogénicité (contrairement aux théories systémiques), et de s’efforcer de proposer des expériences qui permettraient de trancher entre différentes théories102.

2.3.3. Une théorie très critiquable

a) L’absence de définition du « danger »

73Dans sa version littérale (celle-là même qui a suscité beaucoup d’enthousiasme mais également de critiques), la théorie du danger affirme que toute réponse immunitaire est déclenchée par l’émission de signaux de danger par des cellules immunitaires. Mais comment définir le « danger » ? Matzinger et ses collaborateurs ne le disent jamais avec précision. Ils préfèrent recourir à plusieurs termes, supposés équivalents : « danger », « dommage », « stress », « nécrose », « mauvaise mort cellulaire », etc.

  • 103 P. Matzinger (1998), op. cit.

74Cependant, ces termes ne sont pas équivalents, car, par exemple, une cellule peut tout à fait mourir de façon nécrotique sans pour autant que des dommages soient causés aux tissus de l’organisme. En conséquence, l’accumulation de ces termes hétérogènes apparaît comme un moyen de toujours pouvoir rendre compte a posteriori du déclenchement d’une réponse immunitaire. Il semblerait que Matzinger et ses collaborateurs aient voulu proposer une idée (celle selon laquelle est immunogène tout « danger »), mais en se réservant la possibilité de définir ce terme avec précision ultérieurement. Par exemple, au moment où de nombreux travaux étaient effectués sur les protéines de choc thermique (HSP pour heat-shock proteins), Matzinger a suggéré que ces protéines pourraient bien être les « signaux de danger » qu’elle décrivait103. Cependant, pour être réellement testables, les propositions de la théorie du danger doivent s’appuyer sur une détermination beaucoup plus précise de ce qui compte comme un « signal de danger ».

  • 104 A. M. Silverstein and N. R. Rose, « On the mystique of the immunological self » (1997).

75En plus d’être beaucoup trop vague, ce terme de « danger » est au plus haut point anthropomorphique, ce qui ne va pas sans poser de problème pour une théorie dont l’une des prétentions est précisément de critiquer l’anthropomorphisme de la théorie du soi et du non-soi. On ne voit pas comment les cellules immunitaires pourraient percevoir le « danger » comme tel104. Tout indique que la discrimination entre le « dangereux » et le « non-dangereux » est dans le regard du chercheur, et non pas assurée par le système immunitaire lui-même.

76Par exemple, il est aisé d’admettre qu’une bactérie ou un virus sont « dangereux » (c’est pratiquement la définition d’un pathogène), et que des bactéries commensales ne sont pas dangereuses (c’est ce que signifie « commensal »), mais comment comprendre, entre autres phénomènes, les réponses immunitaires aux greffes ? La transplantation d’un organe est utile pour le receveur, mais Matzinger dit qu’elle est « dangereuse » parce que le geste chirurgical provoque des dommages sur le patient. Comment en outre expliquer avec la notion de « danger » les réponses du système immunitaire à des antigènes pourtant inoffensifs comme des allergènes ou des antigènes issus de la nutrition ? On pourrait répondre que le système immunitaire les « voit » comme dangereux, mais la circularité du raisonnement apparaîtrait alors manifeste.

77Ainsi, toute la difficulté est que le terme de danger comme tel ne permet pas de fonder une théorie de l’immunité car il est beaucoup trop imprécis pour offrir un critère d’immunogénicité. Cependant, une autre conception de la théorie du danger est possible et permet de proposer une explication beaucoup plus pertinente du fonctionnement du système immunitaire.

b) Les dommages ne sont pas la cause de la réponse immunitaire

  • 105 P. Matzinger (1994), op. cit.; C. C. Anderson and P. Matzinger, « Danger, the view from the bottom (...)
  • 106 E. Metchnikoff, Leçons sur la pathologie comparée de l’inflammation (1892).
  • 107 P. Ehrlich, « The Assay of the Activity of Diphtheria-Curative Serum and Its Theoretical Basis » (1 (...)
  • 108 A. I. Tauber, « Moving beyond the immune self? » (2000).
  • 109 E. J. Fuchs, J. P. Ridge and P. Matzinger, « Immunological Tolerance, Response to A. M. Silverstein (...)
  • 110 A. M. Silverstein and N. R. Rose (1997), op. cit.; C. A. Janeway et al., « Immunological tolerance: (...)

78Bien que Polly Matzinger ait toujours tenu à la rhétorique du « danger », sa théorie est beaucoup plus pertinente si on l’interprète de la manière suivante : toute réponse immunitaire est due à des dommages causés aux cellules ou aux tissus de l’organisme. C’est en réalité l’interprétation que Matzinger elle-même propose de sa théorie lorsqu’elle en présente les détails moléculaires105. De fait, si on la présente ainsi, la théorie de Matzinger est certes moins originale, mais elle est beaucoup plus solide. Elle est moins originale parce qu’elle constitue en grande partie un retour à des idées anciennes, celle de Metchnikoff106 et de Ehrlich107. Alfred Tauber a écrit à plusieurs reprises qu’il était d’accord avec la théorie du danger de Matzinger, notamment en raison de cette convergence entre elle et Metchnikoff sur le caractère central accordé aux dommages occasionnés aux tissus de l’organisme108. D’autre part, Matzinger et ses collaborateurs admettent que leurs thèses constituent une manière de « retrouver » certaines idées de Ehrlich, qui avaient été négligées parce que la thèse de Burnet sur le soi et le non-soi était devenue dominante109. Cette moindre originalité des propositions de Matzinger et de ses collaborateurs contraste avec certaines de leurs proclamations sur la nécessité d’un changement radical de paradigme, sur le modèle copernicien, proclamations dont on est en droit de penser qu’elles expliquent en grande partie la publication de nombreux articles ayant critiqué, souvent d’un ton agacé, la théorie du danger110.

79Cependant, la question de l’originalité du propos est de peu d’importance. L’enjeu pour nous est d’évaluer la pertinence de la proposition « toute réponse immunitaire est due à des dommages occasionnés sur des des tissus de l’organisme » en tant que telle. Cette thèse est bien plus précise et bien plus pertinente que la précédente (« toute réponse immunitaire est due à l’émission de signaux de danger dans l’organisme »), car, comme nous l’avons montré, l’inflammation, et plus généralement les dommages sur l’organisme, accompagnent un grand nombre de réponses immunitaires activatrices.

80Ainsi exprimée, la théorie de Matzinger nous semble claire, mais erronée, et ce pour les raisons suivantes :

  1. L’imprécision sur la définition des signaux de dommage. En dépit de la clarté de la thèse générale, ce qui compte, d’un point de vue moléculaire, comme un « signal de dommage » n’est pas défini de façon satisfaisante par les partisans de la théorie du danger. Par exemple, si l’on prend le dommage comme critère d’immunogénicité, on ne peut pas, comme le fait pourtant Matzinger, passer sans transition à l’idée que toute mort cellulaire nécrotique est immunogène. Matzinger ne dit jamais comment les cellules immunitaires pourraient « percevoir » les dommages occasionnés sur les tissus de l’organisme. Nous retrouvons donc là la question que nous avons signalée concernant les « signaux de danger » : que sont exactement, d’un point de vue moléculaire, les « signaux de dommage » ? Néanmoins, on pourrait accepter la thèse comme telle, en attendant, comme le font Matzinger et ses collaborateurs, une possible mise en évidence de ces « signaux de dommage ».

    • 111 R. Medzhitov and C. A. Janeway, « Innate immunity: the virtues of a nonclonal system of recognition (...)
    • 112 R. Spörri and C. Reis e Sousa (2005), op. cit.
    • 113 A. W. Bingaman et al., « Vigorous allograft rejection in the absence of danger » (2000).

    La possibilité de réponses immunitaires sans dommage. Certains antigènes semblent provoquer une réponse immunitaire sans qu’il soit nécessaire qu’un dommage ait lieu : c’est le cas par exemple de l’interaction avec les « motifs moléculaires associés à des pathogènes » (« PAMP » pour pathogen-associated molecular patterns »)111, qui jouent un rôle de premier plan dans l’immunité innée (qui elle-même est centrale chez Matzinger, en tant qu’elle déclenche la réponse adaptative). Les dommages n’expliquent pas l’activation des premières cellules immunitaires qui répondent aux antigènes, les macrophages et les cellules dendritiques. Contrairement à une affirmation centrale de Matzinger, des signaux pro-inflammatoires ne sont pas suffisants pour activer les cellules dendritiques112, l’interaction spécifique avec un antigène étant nécessaire. En outre, plusieurs expériences suggèrent que des greffes effectuées sans inflammation ni dommage provoquent néanmoins une forte réponse immunitaire de rejet, soulignant que les seuls dommages ne sauraient être un critère d’immunogénicité valide113.

    • 114 E. Bettelli et al., « T H-17 cells in the circle of immunity and autoimmunity » (2007).
    • 115 F. Suber et al., « Innate response to self-antigen significantly exacerbates burn wound depth » (20 (...)

    L’origine la plupart du temps immunitaire des dommages. Les dommages causés sur les tissus de l’organisme sont dus dans la plupart des cas aux cellules immunitaires elles-mêmes. Typiquement ils sont provoqués par l’action des macrophages, qui libèrent des cytokines pro-inflammatoires, et puis par les lymphocytes activés qui provoquent toujours quelques dégâts à l’organisme et qui en l’absence de mécanismes régulateurs comme les cellules T régulatrices, provoqueraient des dommages majeurs. Par exemple, les lymphocytes T helpers 17, qui produisent de l’interleukine 17, sont des médiateurs majeurs de l’inflammation114. En outre, il a été récemment démontré que certains mécanismes immunitaires (activation du complément via les immunoglobulines M) sont responsables de l’aggravation des dommages sur l’organisme dus à des brûlures115. Ainsi, le système immunitaire est une source de dommages bien plus qu’un détecteur et un suppresseur de dommages. Il y a donc deux difficultés majeures ici. D’une part, si toute réponse immunitaire est due à un dommage et que toute réponse immunitaire provoque un dommage, alors l’organisme devrait entrer dans un cercle vicieux d’activation immunitaire, presque indépendamment de la présence d’un antigène. D’autre part, les premières cellules immunitaires de l’organisme à réagir à un antigène (principalement les macrophages) libèrent les premiers signaux pro-inflammatoires, donc la question pour l’immunologiste est : qu’est-ce qui a activé ces cellules qui sont elles-mêmes à l’origine des dommages ? Cela ne peut pas être les dommages eux-mêmes. Dans la théorie de la continuité, cette activation des premières cellules s’explique par la discontinuité antigénique. La théorie du danger, elle, confond une caractéristique seconde de la réponse immunitaire avec sa cause : l’inflammation et les dommages aux tissus de l’organisme accompagnent bien la réponse immunitaire, mais ils ne la provoquent pas.

    • 116 P. Mazinger (1998), op. cit.

    L’impossibilité de remplacer strictement le « non-soi » par les « dommages ». Matzinger se méprend sans aucun doute possible lorsqu’elle prétend systématiquement remplacer l’argument du non-soi par l’argument des dommages causés à l’organisme. Par exemple, elle prétend que les réponses immunitaires de rejet aux greffes ne sont pas dues à la reconnaissance d’une différence antigénique, mais aux dommages provoqués par le geste chirurgical qui réalise la transplantation116. Si cela était vrai, comment expliquer qu’une auto-greffe pratiquée chirurgicalement ne provoque pas de rejet ? En outre, comment expliquer le rejet de greffe dans la nature (sans intervention chirurgicale), comme dans le cas d’une réaction de rejet entre deux colonies de Botryllus schlosseri ?

    • 117 F. M. Burnet and F. Fenner (1949), op. cit.
    • 118 G. P. Dunn et al. « Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape » (2002); D. Pard (...)
    • 119 G. P. Dunn et al. (2002), op. cit.

    L’erreur sur des données expérimentales majeures. Matzinger et ses collègues se trompent concernant plusieurs données expérimentales d’importance considérable. Leur erreur la plus significative concerne les cancers. Ils prétendent que le point sur lequel la théorie du danger montre le mieux sa supériorité sur les autres théories est le domaine des tumeurs : seule la théorie du danger expliquerait pourquoi il n’y a pas de réponse immunitaire aux tumeurs. Tout d’abord, notons que cette proposition est inexacte : la théorie du soi elle-même a commencé par affirmer qu’il était normal qu’il n’y ait pas de réponse immunitaire aux tumeurs, car ces dernières sont du « soi » en ce qu’elles proviennent du génome de l’organisme117, avant de proposer que les motifs tumoraux étaient du « soi modifié » provoquant une réponse immunitaire. Ensuite et surtout, le système immunitaire répond bien, en réalité, au développement de tumeurs118. Matzinger et ses collaborateurs se sont appuyés sur des expériences anciennes sur la souris, qui s’étaient efforcées de montrer que des souris immunodéficientes ne développaient pas davantage de tumeurs que des souris normales, mais ces résultats sont aujourd’hui vus comme inexacts119. De nombreuses données montrent que le système immunitaire répond aux tumeurs et en élimine un grand nombre (ou empêche leur développement). Bien sûr, les partisans de la théorie du danger pourraient dire que la réponse immunitaire aux tumeurs s’explique par le fait que les tumeurs peuvent provoquer des « dommages » à l’organisme, mais cela serait en complète contradiction avec ce qu’ils ont dit jusqu’ici, et cela montrerait aussi l’excessive plasticité du concept de « dommage ».

  • 120 C. C. Anderson and P. Matzinger (2000b), op. cit.

81Notre conclusion est donc que le terme de « danger » n’est pas défini avec précision et que, lorsqu’il reçoit sa meilleure détermination, celle qui en fait un synonyme de « dommage » (causé aux tissus de l’organisme), il est clairement insatisfaisant. C’est sans doute pour cela que Matzinger évite de poser explicitement l’équation « danger = dommage », et préfère recourir à plusieurs expressions présentées comme des synonymes, mais qui ne le sont pas (« danger », « stress », « dommage », « anormal », etc.) Cela permet de justifier a posteriori toute réponse immunitaire, mais cela n’apporte pas la réponse précise attendue à la question du critère d’immunogénicité (que Matzinger et ses collaborateurs, pourtant, posent très bien). Comme Matzinger, nous pensons que la première qualité d’une théorie immunologique est sa clarté conceptuelle et sa possibilité d’être testée expérimentalement120, et donc nous rejetons les incertitudes du « danger », du « stress », etc., et, choisissant d’examiner sa proposition la plus claire (celle selon laquelle toute réponse immunitaire est due à des dommages causés à l’organisme), nous pensons avoir démontré qu’elle était inexacte et ne constituait pas une réponse satisfaisante au problème du critère d’immunogénicité.

2.3.4. La théorie du danger est-elle un prolongement de la théorie du soi ou une rupture par rapport à elle ?

  • 121 E. J. Fuchs, J. P. Ridge and P. Matzinger, P. (1996), op. cit.
  • 122 P. Matzinger (2002), op. cit.

82Comme nous l’avons vu, la théorie du danger se présente elle-même comme un changement radical de paradigme par rapport à la théorie du soi121. En même temps, cependant, dans plusieurs articles, Matzinger insiste sur la manière dont sa théorie prolonge celle du soi, l’améliorant sans prétendre la modifier de fond en comble122. Elle propose une histoire des théories du soi, dont la dernière étape est la théorie du danger, la pénultième étant la théorie du « non-soi infectieux » de Janeway. De toute évidence, un sens « renouvelé » du soi est tout autre chose qu’une révolution radicale renversant les hypothèses en place. Conformément à un schéma que l’on observe souvent en histoire des sciences, la théorie du danger oscille constamment entre la proclamation de sa nouveauté radicale et l’inscription dans une continuité avec les théories qui l’ont précédée. Peut-on trancher entre ces deux tendances ? Peut-on affirmer que la théorie du danger est une véritable rupture par rapport à la théorie du soi, ou bien qu’elle n’en est que le prolongement ? Si la démonstration qui précède est exacte, alors la théorie du danger constitue une rupture majeure, mais erronée, sur un point, celui de l’importance de la spécificité biochimique pour l’immunologie. En revanche, elle prolonge la théorie du soi sur un point essentiel : le problème central reste pour elle de comprendre comment l’organisme apprend à tolérer ses propres constituants.

  • 123 M. Morange (1994), op. cit., p. 20-22. Voir aussi M. Morange (2005d), op. cit.

83Sur un point précis, il n’y a pas plus éloigné de la théorie du soi que la théorie du danger : cette dernière évacue complètement la question de la structure moléculaire de l’antigène, en particulier elle évacue la question biochimique des conditions de l’interaction (spécificité, avidité, affinité, etc.). Seule compte l’émission de « signaux de danger ». En particulier, la question de la différence (ou ressemblance) moléculaire n’a plus aucune importance, alors que c’est la question centrale pour la théorie du soi et la théorie de la continuité. On peut même dire que c’est cette affirmation qui fonde le rejet, par Matzinger, de la discrimination entre le soi et le non-soi : un dommage pouvant parfaitement être d’origine endogène, le caractère « étranger » d’un antigène n’est pas la cause de la réponse immunitaire. L’idée est que si un tissu est fortement endommagé, même en l’absence d’interaction biochimique de fortes spécificité, affinité et/ou avidité, il y aura une réponse immunitaire activatrice. La biochimie devient donc un domaine très secondaire pour comprendre les réactions immunitaires. Nous pensons qu’il s’agit là d’une erreur considérable. Si la question de la spécificité, de l’affinité et de l’avidité ne se pose pas, alors pourquoi certaines greffes sont-elles mieux tolérées que d’autres ? Pourquoi de nombreux pathogènes échappent-ils à la réponse immunitaire grâce à « l’imitation moléculaire » (molecular mimicry) ? Ces données et de nombreuses autres montrent l’importance de l’étude biochimique précise des interactions immunitaires, conformément à ce qui s’est passé en immunologie depuis plus d’un siècle123.

84Nous pensons, cependant, que la théorie du danger prolonge la théorie du soi dans la problématique qu’elle pose, celle de comprendre comment l’organisme apprend à tolérer ses propres constituants. En effet, comme nous allons le montrer à présent, la théorie du danger se concentre sur l’immunité adaptative (les lymphocytes) et, en n’offrant pas d’explication satisfaisante au mécanisme d’activation des cellules qui interagissent les premières avec un antigène, elle ne permet pas de penser la tolérance aux entités exogènes.

85Matzinger concentre son attention sur l’activation des lymphocytes, comme nous l’avons dit ci-dessus. La question centrale de tous ses articles est celle du « second signal » que doivent recevoir les lymphocytes pour être activés. Elle répond que ce second signal est dû à l’action des cellules dendritiques, qui sont activées lorsque des dommages sont causés à l’organisme. En se concentrant ainsi sur le « second signal », Matzinger prolonge la question de la théorie du soi et commet deux erreurs. La première est de sous-estimer la signification des découvertes sur l’immunité innée : ces dernières n’avaient pas pour seule conséquence de contraindre les immunologistes à repenser l’activation des lymphocytes (bien que ce soit un point très important), mais elles constituaient également une réflexion sur l’extension des mécanismes d’immunité (autrement dit, elles montraient que bien plus d’organismes que ce que l’on avait affirmé jusqu’ici disposent d’une immunité). Dans un article particulièrement significatif, Matzinger fait part de la surprise qu’elle a ressentie quand Charles Janeway lui a demandé, pour un dossier paru dans la revue Seminars in Immunology, de comparer les réflexions contemporaines sur l’immunité innée avec sa théorie du danger. Son propos montre bien que selon elle la théorie du danger n’a pour objet que l’immunité adaptative :

  • 124 P. Mazinger, « An innate sense of danger » (1998), p. 399 (notre traduction).

Comment comparerait-on le système de cellules et de molécules qui constituent la première ligne de défense du corps contre les pathogènes avec un modèle qui s’efforce de concevoir les règles de fonctionnement du système immunitaire adaptatif pour l’immunité et la tolérance ?124

86Plus loin, elle souligne que le lien entre les deux est que l’immunité innée joue un rôle décisif dans le déclenchement de l’immunité adaptative, mais cela ne fait que confirmer que la théorie du danger, selon ses concepteurs, a pour seul objet l’activation des lymphocytes (principalement des lymphocytes T).

87La deuxième erreur est d’arrêter trop tôt la chaîne des causes : il faut comprendre pourquoi les cellules présentatrices d’antigène sont activées, et, comme nous l’avons montré ci-dessus, affirmer que c’est à cause des dommages causés à l’organisme n’est pas satisfaisant, car dans la plupart des cas les premières cellules immunitaires qui répondent à un antigène (macrophages et cellules dendritiques) le sont en l’absence de dommage et sont elles-mêmes la source des signaux pro-inflammatoires.

  • 125 Ainsi, Matzinger écrit : « Le modèle du danger est fondé sur l’idée que les signaux de contrôle ult (...)
  • 126 Voir les remarques de Leslie Brent (qui, comme on l’a vu, était co-auteur de l’article fondateur de (...)

88En outre, la théorie du danger parle bien de « tolérance » immunitaire, mais il s’agit à chaque fois, exactement comme dans la théorie du soi, de l’auto-tolérance, c’est-à-dire de la tolérance aux constituants endogènes de l’organisme. La théorie du danger prolonge encore le raisonnement endogéniste, que les théories systémiques avaient proposé125 et a pour principale préoccupation d’expliquer pourquoi la reconnaissance d’un antigène endogène par un lymphocyte à la périphérie conduit généralement à l’auto-tolérance, et non à une réponse auto-immune. Il s’agit donc d’une simple extension du problème de Burnet à la tolérance à la périphérie. La différence par rapport à d’autres conceptualisations est que Matzinger affirme que les antigènes du « soi » ne provoquent pas de réponse immunitaire parce qu’ils n’occasionnent pas de dommages à l’organisme (et non en vertu de leur seule endogénicité), mais la réduction de la tolérance immunitaire à la tolérance au « soi » est la même dans les deux cas. De fait, la théorie du danger n’est pas une théorie de la tolérance immunitaire, au sens de la tolérance à des entités exogènes126, précisément parce que, en arrêtant trop tôt la recherche d’explication, le critère du danger ne permet pas de discriminer entre les entités exogènes tolérées et celles qui sont rejetées : par exemple, il pourrait sembler séduisant de dire que les bactéries commensales sont tolérées (par opposition aux bactéries pathogènes) parce qu’elles ne provoquent pas de dégâts à l’organisme, mais en réalité la plupart des bactéries pathogènes sont reconnues et rejetées par le système immunitaire inné avant d’avoir provoqué un quelconque dégât, donc le critère du dommage n’est pas pertinent pour comprendre l’étape du déclenchement de la réponse immunitaire. En conséquence, la théorie du danger se méprend sur la première révolution de l’immunologie contemporaine, celle de l’immunité innée, et elle néglige la deuxième révolution de l’immunologie contemporaine, celle de la compréhension des mécanismes de tolérance immunitaire à des antigènes exogènes. Sauf erreur de notre part, la théorie de la continuité est la seule théorie immunologique qui propose une explication de la tolérance immunitaire à des entités exogènes (l’induction de tolérance par induction de continuité).

89Ainsi, en dépit de son intérêt considérable et des éclairages très importants qu’elle a apportés, nous pensons que la théorie du danger s’éloigne de la théorie du soi sur les mauvais points (la spécificité biochimique en particulier) et qu’elle en reste dépendante sur les points qui mériteraient le plus d’être critiqués (l’endogénicité, la réduction de la tolérance à la tolérance au « soi »). Nous espérons avoir montré que la théorie du danger n’est pas une théorie adéquate de l’immunité.

90La théorie de la continuité s’efforce donc de proposer un critère précis d’immunogénicité, tout en refusant celui du soi et du non-soi. Se pose dès lors la question de l’articulation entre une discipline immunologique qui ne reposerait plus sur les concepts de soi et de non-soi et la problématique de l’identité biologique que nous nous sommes proposé d’explorer. La théorie de la continuité permet-elle de tenir un discours nouveau sur cette notion d’identité biologique ? Devons-nous au contraire abandonner l’idée que l’immunologie ait quelque chose à dire sur le concept d’identité ? Si l’on maintient qu’il existe un lien entre immunité et identité, quel sens précis de ce dernier terme doit-on retenir ? Dans les deux derniers chapitres de cet ouvrage, nous abordons la question proprement métaphysique de la définition de l’identité biologique.

Notes

1 Voir par exemple P. Godfrey-Smith, Theory and Reality (2003) ; F. Duchesneau, Philosophie de la biologie (1997), Chapitre 4 « La structure des théories biologiques » ; J. Gayon, « La philosophie et la biologie » (1998a).

2 K. Sterelny and P. Griffiths, Sex and Death (1999).

3 J. J. C. Smart, Philosophy and Scientific Realism (1963).

4 Thèse examinée in D. Hull, The Philosophy of Biological Science (1974) ; J. Gayon, « La biologie entre loi et histoire » (1993).

5 H. Putnam, « What theories are not » (1962).

6 C. G. Hempel and P. Oppenheim, « Studies in the Logic of Explanation » (1948); C. G. Hempel, Aspects of Scientific Explanation and Other Essays in the Philosophy of Science (1965).

7 C. G. Hempel (1965), op. cit.

8 E. Lloyd, The Structure and confirmation of evolutionary theory (1988).

9 « Deducing the consequences of evolution: A mathematical model » (1970); « The logical status of the theory of natural selection and other evolutionary controversies » (1973). François Duchesneau (1997, op. cit., pp. 267-272) examine en détail la modélisation de la théorie de l’évolution proposée par Michael Ruse (The Philosophy of Biology, 1973), puis celle de Mary B. Williams, reprise par Alexander Rosenberg (The Structure of Biological Science, 1985). S’appuyant sur plusieurs arguments de John Beatty (en particulier son article « What’s wrong with the received view of evolutionary theory ? », 1981), notamment sur la difficulté qu’il y a à considérer le terme de fitness comme primitif, François Duchesneau met en évidence les obstacles presque insurmontables pour une conception syntaxique de la théorie de l’évolution.

10 M. B. Williams, « Similarities and differences between evolutionary theory and the theories of physics » (1981).

11 R. Lewontin, « The Units of selection » (1970).

12 P. Suppes, « What is a Scientific Theory » (1967); F. Suppe (ed.) The Structure of Scientific Theories (1977 [1974]); B. C. van Fraassen, « A formal approach to the philosophy of science » (1972).

13 B. C. van Fraassen (1972), op. cit.

14 François Duchesneau (1997, op. cit., pp. 272-300) montre en détail, en s’appuyant principalement sur les travaux de Paul Thompson, d’Elizabeth Lloyd et de Richard Lewontin, en quoi la conception sémantique des théories s’applique particulièrement bien à la théorie de l’évolution, qui est plus un ensemble de théories articulées qu’une théorie clairement unifiée sur la base d’un nombre déterminé d’axiomes et de lois.

15 Lloyd (1988, op. cit., p. 21) cite Morton Beckner: « Selection theory is a family of related models that explain or quasi-explain empirical generalizations and particular facts of evotution. » (The Biological Way of Thought, 1959, p. 161). Lloyd s’appuie également sur la conception des modèles et théories proposées en 1963 par Richard Lewontin, conception très proche de la conception sémantique : R. Lewontin, « Models, mathematics, and metaphors » (1963).

16 J. Gayon, Darwin et l’après-Darwin. Une histoire de l’hypothèse de sélection naturelle (1992).

17 K. Popper, Conjectures et réfutations (1979 [1963]), p. 64.

18 R. Lewontin (1963), op. cit.; R. Lewontin, The Genetic basis of evolutionary change (1974a).

19 M. Morange, La Vie expliquée ? Cinquante ans après la double hélice (2003).

20 D. Hull (1974), op. cit.; J. Gayon (1993), op. cit.

21 N. Cartwright, How the Laws of Physics Lie (1983); R. N. Giere, Science Without Laws (1999).

22 Les références sur cette question sont innombrables, et de très importantes distinctions entre différentes formes de réalismes ont été proposées. Parmi les textes les plus importants, on trouve : R. Boyd, « On the Current Status of the Issue of Scientific Realism » (1983) ; I. Hacking, « Experimentation and Scientific Realism » (1982) ; H. Putnam, Le réalisme à visage humain (1999 [1990]) ; B. C. van Fraassen, The Scientific Image (1980).

23 Voir R. Frigg and S. Hartmann, « Models in Science » (2006). Pour une autre classification, voir M. Thomson-Jones, « Models, the semantic view, and scientific representation » (2004).

24 Parmi les textes les plus importants se trouvent: P. Suppes, « A comparison of the meaning and uses of models in mathematics and the empirical sciences » (1960); R. N. Giere, Explaining Science: A Cognitive Approach (1988); R. N. Giere, « How Models Are Used to Represent Reality » (2004).

25 R. N. Giere (1988), op. cit.

26 E. Lloyd (1988), op. cit., Chapitre 3: « The Structure of Population Genetics ».

27 P. Godfrey-Smith, « The strategy of model-based science » (2006a).

28 P. Matzinger, « The Danger Model: A Renewed Sense of Self » (2002); R. E. Vance, « A Copernician Revolution? Doubts About the Danger Theory » (2000).

29 Comme nous l’avons vu, des mutations extrêmement rapides conduisant à des changements antigéniques tout aussi rapides ne permettent pas une interaction biochimique stable avec les récepteurs immunitaires, et peut même constituer un moyen d’échappement immunitaire. Cependant, la théorie de la continuité prédit que dès que l’expression d’un motif antigénique inhabituel est stable pendant quelques heures, elle induit une réponse immunitaire.

30 J. Gayon, « De la biologie à la philosophie de la biologie » (à paraître) ; J. Gayon, « La philosophie et la biologie » (1998a).

31 F. Duchesneau, Genèse de la théorie cellulaire (1987) ; G. Canguilhem, « La théorie cellulaire » (1965 [1945]).

32 M. Morange, Une Lecture du vivant (1986).

33 Voir T. H. Morgan, The Theory of the Gene (1926).

34 L. Margulis, Origin of Eukaryotic Cells (1970).

35 La situation semble en train de changer. Les philosophes de la biologie sont de plus en plus nombreux à s’intéresser à la biologie moléculaire, de la génétique moléculaire aux mécanismes moléculaires du développement, en passant par la microbiologie. Voir L. Darden and J. Tabery, « Molecular Biology » (2005), ainsi que S. Sarkar, Molecular models of life: philosophical papers on molecular biology (2005). Pour des raisons qu’il serait intéressant d’étudier en détails, et qui tiennent peut-être à l’importance de grands biologistes moléculaires comme Jacob, Monod, et bien d’autres, la philosophie de la biologie moléculaire paraît fortement représentée en France.

36 K. F. Schaffner, « Theories and Explanations in Biology » (1969).

37 K. F. Schaffner, Discovery and Explanation in Biology and Medicine (1993); « Theory changes in immunology » (1992).

38 L. Darden, Reasoning in Biological Discoveries (2006).

39 J.-M. Claverie (1990), op. cit. Souligné dans l’original.

40 F. M. Burnet (1969), op. cit., p. 25.

41 « Le mélange du sang placentaire de deux jumeaux non identiques est une expérience naturelle qui montre que la tolérance des tissus d’un autre individu est possible si le corps a fait l’expérience de la présence de cellules étrangères à partir d’une période précoce de la vie embryonnaire » (F. M. Burnet, 1969, op. cit., p. 24).

42 Voir par exemple C. Hempel, Eléments d’épistémologie, op. cit., p. 147.

43 T. Pradeu et E. D. Carosella, « L’identité immunologique : soi ou continuité ? » (2006c).

44 I. Löwy, « The Immunological Construction of the Self » (1991); E. Crist and A. I. Tauber, « Selfhood, Immunity, and the Biological Imagination: The Thought of Frank Macfarlane Burnet » (1999).

45 Voir T. Pradeu et E. D. Carosella, « Analyse critique du modèle du soi et du non-soi et de ses fondements métaphysiques implicites » (2004).

46 N. K. Jerne, « Towards a Network Theory of the Immune System » (1974).

47 Voir A.-M. Moulin, « The Immune System: A Key Concept for the History of Immunology » (1989a).

48 A. I. Tauber, « The elusive immune self: A case of category errors » (1999).

49 N. K. Jerne, « Idiotypic networks and other preconceived ideas », 1984, p. 17.

50 Notamment kierkegaardienne: N. K. Jerne, « The natural selection theory of antibody formation; ten years later » (1967); A.-M. Moulin (1991), op. cit., p. 277-278.

51 Notion utilisée par Heinz von Förster, qui a inspiré la plupart des penseurs de l’auto-organisation.

52 En réalité, Jerne lui-même utilise les termes d’épitope (pour « déterminant antigénique »), de paratope (pour « site de liaison de l’anticorps »), d’idiotype (ensemble d’épitopes exprimés par les régions variables d’un ensemble de molécules d’anticorps) et d’idiotope (chaque épitope idiotypique particulier), mais j’ai choisi de ne pas utiliser ces termes ici pour prévenir toute confusion.

53 N. K. Jerne, « The Generative Grammar of the Immune System », Conférence pour la réception du Prix Nobel (1985) (notre traduction).

54 N. K. Jerne (1984), op. cit.

55 A. I. Tauber, « Moving beyond the immune self? » (2000) ; voir les critiques que Anderson et Matzinger adressent à Tauber, « Anderson and Matzinger : round 3 » (2000c).

56 N. K. Jerne (1974), op. cit., p. 383.

57 N. K. Jerne (1974), op. cit., p. 386.

58 N. K. Jerne (1974), op. cit., p. 377 et « The Immune System: A network of lymphocyte interactions » (1976).

59 N. K. Jerne (1974), op. cit., p. 387 : cette vision du système immunitaire comme réseau fonctionnel, écrit Jerne, « ressemble de manière frappante au système nerveux ».

60 A. I. Tauber (1997), op. cit.

61 H. R. Maturana and F. J. Varela, Autopoiesis and Cognition – The Realization of the Living (1980).

62 I. R. Cohen, « The cognitive principle challenges clonal selection » (1992a); « The cognitive paradigm and the immunological homunculus » (1992b) et (2000a), op. cit.

63 A.-M. Moulin (1991), op. cit.

64 M. Howes, « Self, intentionality, and immunological explanation » (2000).

65 N. Chomksy, Current Issues in Linguistic Theory, Mouton, The Hague (1964). Voir également N. Chomksy, Language and Mind (1972).

66 N. Jerne, « The Generative Grammar of the Immune System » (1985), op. cit., p. 1058.

67 H. R. Maturana and F. J. Varela, Autopoiesis and Cognition – The Realization of the Living (1980).

68 Vaz et Varela disent leur dette à Jerne dans leur article de 1978: N. M. Vaz and F. Varela, « Self and non-sense: an organism-centered approach to immunology » (1978).

69 N. M. Vaz and F. Varela (1978), op. cit., p. 251-252 (notre traduction). Voir également F. J. Varela, A. Coutinho, B. Dupire, and N. N. Vaz, « Cognitive Networks: Immune, neural and otherwise » (1988), p. 365.

70 Voir par exemple N. K. Jerne (1984), op. cit.

71 A. I. Tauber (1994), op. cit. (1997), op. cit.

72 A. Coutinho, L. Forni, D. Holmberg, F. Ivars and N. Vaz, « From an antigen-centered, clonal perspective of immune responses to an organism-centered network perspective of autonomous reactivity of self-referential immune systems » (1984).

73 Voir par exemple A. Coutinho et al. (1984), op. cit. : « Il est absolument indéniable qu’une fraction considérable des anticorps naturels (tous ?) chez les individus nouveaux-nés et adultes normaux sont des auto-anticorps » (p. 164, souligné par les auteurs).

74 Pensons par exemple à un récepteur Toll-like interagissant avec du lipopolysaccharide exprimé par une bactérie.

75 Voir N. M. Vaz and F. Varela (1978), op. cit., article dans lequel les expressions de « système immunitaire » et « système lymphoïde » sont considérées comme synonymes. En outre, les auteurs écrivent (p. 242) : « Il est évident que tous les événements immunologiques dépendent des activités spécifiques des cellules lymphoïdes ».

76 H. Atlan and I. R. Cohen (eds.) Theories of Immune Networks (1989a).

77 H. Atlan and I. R. Cohen, « Immune information, self-organization and meaning » (1998).

78 R. Maron et al., « Autoantibodies to the insulin receptor in juvenile onset insulindependent diabetes » (1983); G. Moalem, « Autoimmune T cells protect neurons from secondary degeneration after central nervous system axotomy » (1999); E. Hauben et al., « Autoimmune T cells: a potential neuroprotective therapy for spinal cord injury » (2000).

79 Atlan et Cohen reconnaissent qu’ils suivent en cela Jerne : voir H. Atlan and I. R. Cohen, « Introduction to Immune Networks » (1989b).

80 I. R. Cohen, « Discrimination and dialogue in the immune system » (2000b).

81 Ibid.

82 I. R. Cohen, « Natural Id-Anti-Id networks and the Immunological Homunculus » (1989); I. R. Cohen, « The cognitive paradigm and the immunological homunculus » (1992b); I. R. Cohen (2000a), op. cit., p. 204 sq. Par « homoncule », Cohen désigne un ensemble d’antigènes du « soi » qui sont reconnus avec une haute affinité par un grand nombre de lymphocytes B et T de l’organisme. Comme il le reconnaît lui-même, l’existence de l’homoncule n’est pas du tout prouvée, il s’agit « principalement d’une prescription pour un programme de recherche » (I. R. Cohen, 2000a, p. 204).

83 H. Atlan and I. R. Cohen (1998), op. cit.

84 Bien sûr, nous avons pour notre part insisté sur l’importance de l’autoréactivité mais également de l’auto-immunité. Cependant, l’auto-immunité dont nous avons parlé concerne précisément le déclenchement de réponses immunitaires effectrices, par exemple la phagocytose dans le cas de l’élimination des cellules apoptotiques ou la régulation négative de la part des cellules T régulatrices. Ces éléments ne confirment en rien l’idée d’une auto-immunité normale des lymphocytes B et T, telle que la proposent Cohen et Atlan.

85 I. R. Cohen (2000b), op. cit.

86 Dans le prologue de son ouvrage Tending Adam’s Garden (2000a), Cohen dit que l’immunologie n’a certainement pas besoin de nouvelles données moléculaires, mais de nouvelles idées et de nouveaux paradigmes. Lui propose une vision « synthétique » (par opposition à la vision « analytique » qu’il attribue à l’immunologie moléculaire et en particulier à la théorie de la sélection clonale de Burnet) qui s’appuierait sur « l’idée que le système immunitaire est un système cognitif » (p. xvii). Son objectif est donc bien de proposer une conception de l’immunité, et non une nouvelle théorie fondée sur l’analyse précise de nouvelles données.

87 C. C. Anderson and P. Matzinger, « Anderson and Matzinger: round 2 » (2000b), p. 288.

88 H. Atlan and I. R. Cohen (1998), op. cit., p. 714.

89 M. Morange, « Henri Atlan’s early writings » (2005b).

90 P. E. Griffiths and R. D. Gray, « Developmental Systems and Evolutionary Explanation » (1994).

91 S. Oyama, The Ontogeny of Information (2000 [1985]).

92 M. Morange, « The ambiguous place of structural biology in the historiography of molecular biology » (2005d).

93 Voir également S. Sarkar, « Biological Information: A Skeptical Look at some Central Dogmas of Molecular Biology » (1996).

94 L’exception la plus notable est probablement Antonio Freitas qui, après avoir collaboré avec Antonio Coutinho, a largement contribué à la démonstration de l’autoréactivité des lymphocytes à la périphérie : voir en particulier C. Tanchot et al., « Differential requirements for survival and proliferation of CD8 naive or memory T cells » (1997) et A. A. Freitas and B. Rocha, « Peripheral T cell survival » (1999).

95 Par exemple, il n’y a pas un mot sur la tolérance immunitaire (à part comprise comme auto-tolérance) dans le livre Tending Adam’s Garden d’Irun Cohen.

96 P. Matzinger, « Tolerance, danger, and the extended family » (1994).

97 S. Gallucci, M. Lolkema, and P. Matzinger, « Natural adjuvants: Endogenous activators of dendritic cells » (1999) et P. Matzinger (2002), op. cit.

98 P. Matzinger (1994), op. cit.

99 Brescher and Cohn (1970), op. cit.; Lafferty and Cunningham (1975), op. cit.

100 P. Matzinger (2002), op. cit.

101 C. A. Janeway, « Approaching the Asymptote? Evolution and Revolution in Immunology » (1989); C. A. Janeway, « The immune system evolved to discriminate infectious nonself from noninfectious self » (1992).

102 C. C. Anderson and P. Matzinger, « Anderson and Matzinger: round 2 » (2000b) et « Anderson and Matzinger: round 3 » (2000c).

103 P. Matzinger (1998), op. cit.

104 A. M. Silverstein and N. R. Rose, « On the mystique of the immunological self » (1997).

105 P. Matzinger (1994), op. cit.; C. C. Anderson and P. Matzinger, « Danger, the view from the bottom of the cliff » (2000); P. Matzinger (2002), op. cit.

106 E. Metchnikoff, Leçons sur la pathologie comparée de l’inflammation (1892).

107 P. Ehrlich, « The Assay of the Activity of Diphtheria-Curative Serum and Its Theoretical Basis » (1897). Voir A. Silverstein, « Immunological Tolerance » (1996).

108 A. I. Tauber, « Moving beyond the immune self? » (2000).

109 E. J. Fuchs, J. P. Ridge and P. Matzinger, « Immunological Tolerance, Response to A. M. Silverstein » (1996).

110 A. M. Silverstein and N. R. Rose (1997), op. cit.; C. A. Janeway et al., « Immunological tolerance: Danger – pathogen on the premises! » (1996); R. E. Vance (2000), op. cit.

111 R. Medzhitov and C. A. Janeway, « Innate immunity: the virtues of a nonclonal system of recognition » (1997); R. E. Vance (2000), op. cit.

112 R. Spörri and C. Reis e Sousa (2005), op. cit.

113 A. W. Bingaman et al., « Vigorous allograft rejection in the absence of danger » (2000).

114 E. Bettelli et al., « T H-17 cells in the circle of immunity and autoimmunity » (2007).

115 F. Suber et al., « Innate response to self-antigen significantly exacerbates burn wound depth » (2007).

116 P. Mazinger (1998), op. cit.

117 F. M. Burnet and F. Fenner (1949), op. cit.

118 G. P. Dunn et al. « Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape » (2002); D. Pardoll, « Does the immune system see tumors as foreign or self? » (2003) ; L. Zitvogel et al., « Cancer despite immunosurveillance : immunoselection and immunosubversion » (2006).

119 G. P. Dunn et al. (2002), op. cit.

120 C. C. Anderson and P. Matzinger (2000b), op. cit.

121 E. J. Fuchs, J. P. Ridge and P. Matzinger, P. (1996), op. cit.

122 P. Matzinger (2002), op. cit.

123 M. Morange (1994), op. cit., p. 20-22. Voir aussi M. Morange (2005d), op. cit.

124 P. Mazinger, « An innate sense of danger » (1998), p. 399 (notre traduction).

125 Ainsi, Matzinger écrit : « Le modèle du danger est fondé sur l’idée que les signaux de contrôle ultimes sont endogènes, et non exogènes. Ce sont les signaux d’alarme qui proviennent de tissus stressés ou blessés » (P. Matzinger, 1998, op. cit., p. 400).

126 Voir les remarques de Leslie Brent (qui, comme on l’a vu, était co-auteur de l’article fondateur de Medawar et collaborateurs de 1953 sur la tolérance immunitaire) à l’encontre des thèses de Matzinger sur la tolérance immunitaire : L. B. Brent, « Tolerance revisited » (2001).

© Presses de l’Université de Montréal, 2010

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