Version classiqueVersion mobile

Les limites du soi

 | 
Thomas Pradeu

Chapitre 4. Fondements et détails de la théorie de la continuité

Texte intégral

  • 1 T. Pradeu et E. D. Carosella, « Analyse critique du modèle immunologique du soi et du non-soi et d (...)
  • 2 Cf. Quine, « Two dogmas of empiricism » (1951).

1Après avoir mis en évidence les raisons de la domination de la théorie du soi et du non-soi dans l’immunologie des soixante dernières années (Chapitre 2), et après avoir montré pourquoi, selon nous, cette théorie ne pouvait plus à présent être considérée comme valide (Chapitre 3), il est nécessaire de proposer une autre théorie immunologique, susceptible, au mieux, de remplacer celle du soi et du non-soi, ou, tout au moins, d’orienter la réflexion des immunologistes dans des directions différentes de celles qui ont été suivies jusqu’à présent. C’est ce que nous essayons de faire ici en proposant une théorie qui nous est propre, dite théorie de la continuité1. L’objectif que nous nous assignons pourrait sembler à la fois déplacé et présomptueux : on pourrait penser, en effet, que les philosophes n’ont pas à s’engager sur le terrain scientifique à proprement parler. Nous récusons cette idée, en soutenant premièrement que, en philosophie des sciences, la frontière entre philosophie et science particulière est souvent effacée, et que cela est légitime2 ; deuxièmement que nous avons élaboré notre théorie en dialogue constant avec un immunologiste, Edgardo Carosella, et en la soumettant à l’examen d’immunologistes dans des revues scientifiques ; troisièmement, que si notre proposition contribuait à faire prendre conscience aux immunologistes que d’autres théories ou hypothèses que celle du soi et du non-soi doivent être recherchées, nous considérerions qu’elle aurait déjà rempli un objectif important.

  • 3 Ce dialogue est amorcé : C. Pasqualini, « Tambalea el dogma Propio/No-propio de la immunologia » ( (...)

2Nous revendiquons donc ce pas franchi en direction du domaine des scientifiques, avec toujours pour souci d’amorcer un dialogue avec eux, en se soumettant à leur critique, et non, bien entendu, en prétendant leur dire ce qu’ils devraient penser3.

3Dans ce chapitre, nous indiquerons le fondement et les mécanismes de fonctionnement détaillés de la théorie de la continuité, avant, dans le chapitre suivant, de confronter notre théorie aux autres théories immunologiques existantes. Nous pensons cependant utile de donner dès maintenant une idée générale du contenu de notre théorie, afin de clarifier la marche de notre démonstration. Selon la théorie de la continuité, le déclenchement d’une réponse immunitaire effectrice est dû à toute discontinuité forte dans l’expression des motifs antigéniques (ligands) avec lesquels les récepteurs immunitaires de l’organisme interagissent, c’est-à-dire à l’apparition soudaine dans l’organisme de motifs antigéniques différents de ceux avec lesquels le système immunitaire interagit continûment. Cette formulation ramassée ne doit pas être interprétée trop hâtivement, notre proposition étant plus complexe qu’on ne pourrait le croire à la première lecture : en particulier, nous verrons que la continuité dont nous parlons a une dimension qualitative et une dimension quantitative. Les récepteurs immunitaires concernés par l’énoncé de la théorie de la continuité sont ceux portés par les différentes cellules immunitaires : lymphocytes, macrophages, cellules dendritiques, granulocytes, etc. Les motifs antigéniques peuvent aussi bien être endogènes (« soi ») qu’exogènes (« non-soi »). Selon la théorie de la continuité, en effet, ce n’est pas le caractère étranger d’un motif antigénique qui définit l’immunogénicité. Autrement dit, une réponse immunitaire n’est pas déclenchée à cause de la présence du « non-soi », puisque, comme l’a démontré le chapitre précédent, il existe de très nombreux cas où une réponse immunitaire est déclenchée par des antigènes du « soi » et, à l’inverse, de très nombreuses situations où une réponse immunitaire n’est pas déclenchée en dépit de la présence d’antigènes du « non-soi ». Par exemple, l’un des objectifs de notre théorie est d’expliquer les réponses immunitaires aux antigènes tumoraux, qui sont des antigènes endogènes, mais qui diffèrent des antigènes normaux, ou encore la tolérance aux très nombreuses bactéries commensales de l’intestin, qui, bien que relevant du « non-soi », ne sont pas rejetées. Une manière intuitive d’exprimer le contenu de la théorie de la continuité est de dire qu’une réponse immunitaire est déclenchée par l’expression de motifs antigéniques inhabituels, les récepteurs immunitaires répondant à des ligands fortement différents de ceux auxquels ils ont réagi jusqu’ici. Il faut ici prêter attention à une confusion possible : il ne s’agit pas pour nous de dire que le système immunitaire répond seulement à des antigènes nouveaux : des antigènes déjà rencontrés peuvent, bien au contraire, déclencher des réponses immunitaires plus fortes et plus rapides (cela est au principe même, notamment, de la vaccination). Le critère que nous proposons est, intuitivement présenté, celui de la présence pendant un temps long de l’antigène par opposition à son apparition soudaine, et non le « jamais rencontré » par opposition au « déjà rencontré ». De fait, un antigène rencontré pour la deuxième fois n’est pas « nouveau » puisqu’il a déjà interagi par le passé avec certains récepteurs immunitaires de l’organisme, mais il est bien différent des antigènes avec lesquels le système immunitaire interagit continûment et avec un même degré d’intensité. Cette formulation simplifiée, bien que non strictement satisfaisante, donne une image assez fidèle de l’idée qui se trouve au fondement de notre théorie.

4Après cette première présentation très générale de notre théorie de la continuité, nous allons à présent en donner le contenu détaillé. De quelle continuité et de quelle discontinuité parlons-nous exactement ? Comment celles-ci sont-elles « perçues » par le système immunitaire ? Où ces interactions entre les récepteurs immunitaires et leurs ligands se produisent-elles et dans quelles conditions ? Toute expression d’un motif antigénique inhabituel ne déclenchant pas nécessairement de réponse immunitaire de rejet, nous avons proposé, dans la formulation de notre théorie, que seule une discontinuité forte était immunogène ; mais qu’est-ce qu’une discontinuité « forte » ? Notre théorie ne peut être solide qu’à la condition de le préciser. Comme nous allons le voir, la théorie de la continuité s’efforce d’expliquer à la fois l’immunogénicité et la tolérance immunitaire, cette dernière étant pensée comme le résultat d’une induction de continuité antigénique.

1. Fondements de la théorie de la continuité

1.1. Pourquoi maintenir l’exigence d’un critère d’immunogénicité ?

  • 4 C’est le choix d’Alfred Tauber, qui considère que le système immunitaire est trop complexe pour qu (...)

5La théorie de la continuité s’efforce de proposer un critère d’immunogénicité, comme le fait la théorie du soi et du non-soi. Un critère d’immunogénicité est une réponse à la question de savoir quand et à quelles conditions une réponse immunitaire est déclenchée. Il permet donc de discriminer entre les entités qui déclenchent une réponse immunitaire et celles qui n’en déclenchent pas. Nous considérons que le critère offert par la théorie du soi et du non-soi n’est pas satisfaisant, car il entre en contradiction avec de nombreuses données expérimentales, mais nous ne voulons pas abandonner l’exigence forte qui consiste à tenter de proposer un critère d’immunogénicité. L’attitude qui consisterait à considérer comme impossible, après cette critique du critère offert par la théorie du soi, de proposer un quelconque critère d’immunogénicité4, ne doit pas être a priori considérée comme la bonne, car elle est, pour le moins, un pis-aller, dont les conséquences théoriques, mais aussi thérapeutiques, sont dommageables. Par conséquent, si le critère d’immunogénicité que nous proposons ici s’avère inexact, il sera toujours possible soit d’essayer d’en trouver un plus adéquat, soit d’adopter la solution de dernier recours qui consiste à abandonner la recherche d’un tel critère.

1.2. Point de départ expérimental : autoréactivité normale et tolérance

6La théorie de la continuité prend pour points de départ les deux axes de critique de la théorie du soi et du non-soi que nous avons proposés, à savoir l’autoréactivité normale et la tolérance immunitaire. Nous repartons donc de ces deux idées pour expliciter notre théorie.

1.2.1. Replacer l’autoréactivité au cœur de l’immunité

7Nous avons montré que, contrairement à ce qu’affirme la théorie du soi et du non-soi, l’organisme réagissait de manière continue à ses propres constituants. Un organisme sans auto-immunité normale ne survit pas. Cette auto-immunité concerne non seulement les lymphocytes, mais aussi d’autres cellules immunitaires, dont celles de l’immunité innée (en particulier les cellules phagocytaires). Elle se met en place dès la maturation du système immunitaire. Les cellules immunitaires réagissent aux constituants de l’organisme selon un niveau de réactivité constant, garantissant l’homéostasie immunitaire : une cellule immunitaire qui ne réagit pas du tout aux constituants du « soi » est éliminée ; une cellule qui réagit très fortement à sa cible déclenche une réponse immunitaire effectrice. Ce niveau de réactivité immunitaire qui se maintient constant dans l’organisme est mesurable en termes d’affinité, de spécificité et d’avidité des interactions biochimiques entre récepteur et ligands. Il s’agit donc d’une donnée biochimique précisément quantifiable. La théorie de la continuité cherche donc à comprendre non pas pourquoi il y a de temps en temps des réactions immunitaires par opposition à une absence de réaction immunitaire, mais bien quelles sont les conditions qui font que l’on passe du niveau normal, constant, d’autoréactivité, à un niveau plus fort (toujours en terme de spécificité, d’affinité et d’avidité), susceptible de conduire à une réponse immunitaire, c’est-à-dire au déclenchement de mécanismes effecteurs. Il n’y a réponse immunitaire effectrice (de rejet ou de régulation) que s’il y a interaction biochimique de forte (s) spécificité, affinité et/ou avidité entre les récepteurs immunitaires et les ligands ; il s’agit donc de comprendre quand ces interactions biochimiques passent d’un niveau moyen et constant à un niveau fort et inhabituel.

8Cette question ne concerne pas seulement les lymphocytes, mais aussi les cellules de l’immunité dite « innée », et tout particulièrement les cellules présentatrices d’antigène comme les cellules dendritiques. Ces cellules interagissent continûment avec les constituants normaux de l’organisme avec une intensité moyenne. Qu’est-ce qui fait qu’elles vont interagir avec certaines entités avec une forte intensité, et donc déclencher une réponse immunitaire effectrice ?

9Le cœur de la théorie de la continuité est de supposer que les motifs antigéniques qui sont présents de façon constante dans l’organisme suscitent des interactions moyennes constantes avec les récepteurs immunitaires, tandis que toute expression forte d’un antigène inhabituel donne lieu à une interaction forte, conduisant à une réponse immunitaire effectrice.

1.2.2. Les enseignements que l’on peut tirer des phénomènes de tolérance immunitaire

10L’examen de la tolérance immunitaire auquel nous avons procédé au chapitre précédent nous permet de préciser quels sont les constituants normaux de l’organisme, ceux qui sont en interaction constante et de niveau moyen avec ses récepteurs immunitaires : il s’agit non pas des antigènes endogènes, mais des antigènes présents dans l’organisme au moment de sa maturation immunitaire. C’est ce que l’expérience fondatrice de Medawar et de ses collaborateurs, effectuée en 1953, a démontré. Des tissus implantés suffisamment tôt chez l’embryon ou chez le nouveau-né, selon les espèces, peuvent être tolérées indéfiniment. Cela montre que ce qui est déterminant pour l’immunogénicité n’est pas le caractère endogène de l’antigène, mais sa présence dans l’organisme. La théorie de la continuité se construit sur cette idée de présence antigénique.

11À partir de ces deux idées (autoréactivité et tolérance), nous avons vu qu’un système immunitaire sain reposait non pas sur une absence de réaction immunitaire, mais sur un état d’équilibre entre des signaux activateurs et inhibiteurs. Dans ces conditions, une réponse immunitaire effectrice, pouvant aboutir au rejet de l’entité interagissant avec le système immunitaire, est une perturbation de cet équilibre entre signaux activateurs et inhibiteurs. Bien entendu, cette analyse en termes d’équilibre entre activation et inhibition est strictement descriptive, elle ne propose pas en tant que telle un critère d’immunogénicité, mais elle constitue un point de départ utile pour comprendre comment le système immunitaire s’oriente vers le rejet ou la tolérance d’une entité donnée. La théorie de la continuité part de cette idée de la réponse immunitaire comme rupture d’équilibre et s’efforce d’en donner une explication en proposant son critère d’immunogénicité, celui de la discontinuité forte dans les ligands avec lesquels les récepteurs immunitaires interagissent.

1.3. La recherche du domaine d’extension le plus vaste possible pour la théorie de la continuité

12Une question importante est de savoir quel est le domaine d’extension de la théorie de la continuité. Notre théorie prétend valoir pour tous les organismes dotés d’une immunité au sens que nous avons défini, donc au minimum pour tous les pluricellulaires (plantes, invertébrés, vertébrés, etc.). Après avoir présenté les principes généraux de notre théorie, nous montrerons comment ils s’appliquent à des cas précis d’immunité animale et végétale. En outre, à la fin de ce chapitre, nous abordons une question cruciale, mais qui ne saurait recevoir de réponse définitive dans l’état actuel de nos connaissances : peut-on appliquer la théorie de la continuité aux organismes unicellulaires ? Cette question repose en réalité d’abord sur le problème plus fondamental de savoir si on peut parler d’immunité chez les unicellulaires (quelle que soit la théorie adoptée pour rendre compte de l’immunité), question que nous avons abordée au Chapitre 1. Nos remarques finales visent à répondre, de manière nécessairement spéculative, à ces questions à nos yeux passionnantes. En tout état de cause, notre objectif est clairement de proposer une théorie immunologique dotée d’un domaine d’extension vaste, puisque nous cherchons à comprendre l’immunité de tous les organismes pluricellulaires, voire de tous les organismes quels qu’ils soient. En cela, la théorie de la continuité diffère de la théorie du soi qui, comme nous l’avons montré, n’a pas su trancher la question de savoir si elle ne s’appliquait qu’aux vertébrés à mâchoires ou à bien à tous les organismes.

13Ayant à l’esprit ces deux fondements de notre théorie que sont l’autoréactivité normale et la tolérance, ainsi que l’importance de l’enjeu de son domaine d’extension, nous pouvons maintenant détailler les mécanismes de la discontinuité antigénique.

2. La discontinuité antigénique comme fondement de la réponse immunitaire

2.1. Qu’appelle-t-on « discontinuité antigénique » ? L’énoncé fondamental de la théorie de la continuité

14Selon la théorie du soi et du non-soi, le système immunitaire « perçoit » la différence dans les motifs exprimés par les antigènes du soi et par ceux du non-soi. Selon la théorie de la continuité, la théorie du soi et du non-soi a raison d’expliquer l’immunogénicité par la différence antigénique, mais elle a tort de considérer que ce qui importe est l’origine de cette différence, autrement dit que ce qui importe est de savoir si elle est endogène ou exogène. La théorie de la continuité affirme que l’immunogénicité est causée par la différence moléculaire elle-même. Elle s’en tient à la différence antigénique structurelle (moléculaire), sans considérer a priori que cette différence serait immunogène seulement lorsqu’elle est d’origine exogène.

  • 5 Les cellules immunitaires ne réagissent pas avec les ligands spécifiques de leurs récepteurs sans (...)

15L’affirmation centrale de la théorie de la continuité est la suivante. Le déclenchement d’une réponse immunitaire effectrice est dû à toute discontinuité forte dans l’expression des motifs antigéniques avec lesquels les récepteurs immunitaires de l’organisme interagissent, c’est-à-dire à l’apparition soudaine dans l’organisme de motifs antigéniques différents de ceux avec lesquels le système immunitaire interagit continûment (i.e. régulièrement5). Il s’agit donc d’une rupture de continuité dans les déterminants moléculaires interagissant avec les cellules immunitaires, puisque c’est l’apparition d’un motif moléculaire fortement différent qui explique que l’on passe d’un niveau de réactivité moyen et constant à un niveau de réactivité fort, ce niveau fort de réactivité induisant une réponse immunitaire effectrice. La discontinuité antigénique dont il est ici question a une dimension qualitative et une dimension quantitative. Les motifs antigéniques déclenchant une réponse immunitaire peuvent aussi bien être exogènes (alloantigènes exprimés sur un organe greffé ; antigènes bactériens, viraux, etc.) qu’endogènes (motifs tumoraux, motifs exprimés par des cellules apoptotiques, motifs reconnus par des cellules régulatrices, etc.) Une réponse immunitaire est déclenchée lorsque les récepteurs immunitaires interagissent avec des antigènes fortement différents de ceux avec lesquels ils interagissent habituellement, c’est-à-dire de manière répétée (régulière), et qui restent les mêmes ou pratiquement les mêmes. Cela se produit aussi bien lorsqu’un pathogène pénètre dans un organisme que lorsque se développe une tumeur, ou encore lorsqu’une cellule de l’organisme meurt par apoptose. Dans tous ces cas, une réponse immunitaire effectrice a bien lieu, et le critère de cette immunogénicité est, selon notre théorie, la discontinuité antigénique, et non l’exogénicité.

2.2. Quels sont les récepteurs immunitaires impliqués ?

  • 6 C. A. Janeway and R. Medzhitov « Innate Immune Recognition » (2002). Voir aussi l’article fondateu (...)

16La théorie de la continuité affirme qu’une réponse immunitaire est due à une discontinuité forte des motifs de la cible avec lesquels les récepteurs immunitaires de l’organisme interagissent. Mais quels sont les récepteurs immunitaires impliqués ? Il s’agit de tous les récepteurs immunitaires, autrement dit pas seulement ceux portés par les lymphocytes B (immunoglobulines) et T, mais aussi ceux que l’on trouve à la surface des cellules de l’immunité dite « innée » : macrophages, monocytes, cellules dendritiques, polynucléaires, cellules tueuses naturelles, etc. La théorie de la continuité met même tout particulièrement l’accent sur certaines de ces cellules de l’immunité innée, les cellules présentatrices d’antigène (APC), qui jouent le rôle fondamental dans le déclenchement de la réponse immunitaire et qui sont les plus directement impliquées dans la réponse à toute discontinuité antigénique. En particulier, les récepteurs Toll-like (TLR) sont un excellent exemple de récepteurs immunitaires impliqués dans la détection d’une discontinuité antigénique. Tout cela va dans le sens de l’importance de plus en plus grande donnée, dans l’immunologie des dix dernières années, à l’immunité innée6.

2.3. Le point de départ de la continuité : ontogénie de l’immunité

17La théorie de la continuité repose sur l’idée qu’une réponse immunitaire est déclenchée lorsque apparaissent dans l’organisme des ligands différents de ceux avec lesquels les récepteurs immunitaires ont interagi régulièrement jusqu’ici. Une question, néanmoins, se pose : quel est le point de départ dans le temps de cette réactivité constante et répétée que la discontinuité antigénique vient modifier ? Autrement dit, nous opposons la discontinuité à la continuité, mais, est-on en droit de demander, à partir de quel moment cette continuité est-elle opérante ? Selon notre théorie, la continuité antigénique commence dès lors que les cellules immunitaires sont immunocompétentes, c’est-à-dire dès que leurs récepteurs réagissent efficacement à leurs ligands. Cette immunocompétence pouvant s’acquérir à des stades variés du développement de l’organisme, nous devons analyser l’ontogénie du système immunitaire, c’est-à-dire la mise en place, au cours du développement de l’individu, d’un système immunitaire efficace. Commençons par le cas des mammifères, en l’occurrence la souris et l’être humain, dont les systèmes immunitaires sont particulièrement bien connus.

  • 7 T. Yokota et al., « Tracing the first waves of lymphopoiesis in mice » (2006). Pour un temps de ge (...)
  • 8 Probablement autour de onze semaines, mais les évaluations varient. Une étude récente montre que d (...)
  • 9 O. Levy, « Innate immunity of the newborn: basic mechanisms and clinical correlates » (2007).
  • 10 Pour l’homme, voir R. Carr, « Neutrophil production and function in newborn infants » (2000).
  • 11 A. Dakic et al. « Development of the dendritic cell system during mouse ontogeny » (2004). Sur le (...)
  • 12 O. Levy (2007), op. cit.

18Au moment de la naissance, l’organisme passe soudainement de l’environnement stérile de la vie fœtale à un environnement riche en pathogènes. Le développement du système immunitaire commence pendant la période embryonnaire précoce, dès les premiers jours après la conception chez la souris. Par exemple, la souris possède des lymphocytes immunocompétents dès le douzième jour après la conception7. Chez l’homme également, les premiers lymphocytes immunocompétents apparaissent quelques semaines après la conception8. Cependant, le système immunitaire met du temps pour devenir complètement mature. Le fœtus est capable de déclencher des réponses immunitaires, mais elles sont différentes qualitativement et quantitativement de celles de l’adulte. Le système immunitaire du nouveau-né est lui aussi assez différent de celui de l’adulte ; à bien des égards il s’agit d’un système immunitaire diminué, et pourtant il permet le plus souvent de faire face à la menace représentée par les pathogènes9. Par exemple, chez la souris et chez l’homme, le nouveau-né possède des neutrophiles en faible quantité et qualitativement moins efficaces que ceux de l’organisme mature10, des réponses TLR diminuées à des ligands microbiens ainsi qu’à des ligands endogènes tels que ceux impliqués dans la phagocytose des cellules mortes, etc. Chez la souris, les cellules dendritiques du nouveau-né sont immatures, leur production d’interleukine 12 est défectueuse et elles n’induisent pas de réponses immunitaires de type Th1 (réponses des lymphocytes T auxiliaires de type 1) aussi bien que les cellules adultes. L’immunité assurée par les cellules dendritiques devient normale vers la cinquième semaine après la naissance11. Concernant les cellules présentatrices d’antigène du nouveau-né humain, elles présentent également des défauts dans l’induction des réponses immunitaires de type Th1. À l’opposé, la production via les TLR d’interleukines 6, 10 et 23 par les cellules présentatrices d’antigène du nouveau-né humain est plus importante que celle de l’adulte12.

  • 13 W. M. Yokoyama and S. Kim, « How do natural killer cells find self to achieve tolerance? » (2006).
  • 14 B. Adkins, C. Leclerc and S. Marshall-Clarke, « Neonatal adaptive immunity comes of age » (2004).

19La situation est quelque peu différente concernant les cellules immunitaires sélectionnées, c’est-à-dire subissant une élimination lorsqu’elles portent des récepteurs fortement autoréactifs, à savoir les lymphocytes B, les lymphocytes T et les cellules NK13. En réalité, comme nous l’avons vu, sont éliminées toutes les cellules qui portent des récepteurs reconnaissant fortement les motifs antigéniques présentés dans le thymus, que ceux-ci soient endogènes ou exogènes. Autrement dit, le système immunitaire prévient, par ce processus de délétion (appelé parfois « apprentissage »), la possibilité de réponses immunitaires excessives à des constituants présents dans l’organisme, et non des constituants du « soi » au sens d’endogènes. La maturation des cellules immunitaires subissant une sélection (délétion) est un processus plus long à se mettre en place que celle des cellules n’en subissant pas. C’est ainsi que le nouveau-né possède une immunité adaptative défectueuse, et que son immunité repose principalement sur les mécanismes innés14. Chez la souris, par exemple, le répertoire des lymphocytes n’est pas complètement constitué à la naissance. Le thymus lui-même n’achève son développement que vers la 3e ou 4e semaine après la naissance. Chez l’être humain, en revanche, il est pleinement développé dès la naissance, ce qui n’implique pas pour autant que ses réponses immunitaires adaptatives soient déjà parfaitement efficaces. On considère en effet que l’être humain possède des lymphocytes matures quelques semaines après la naissance. La production de lymphocytes T continue activement jusqu’à l’adolescence, ensuite le thymus rétrécit, ce qui induit une réduction, mais non pas un arrêt, de la production de lymphocytes T.

  • 15 M. Sarzotti, D. S. Robbins, and P. M. Hoffman, « Induction of protective CTL responses in newborn (...)
  • 16 B. Adkins, C. Leclerc and S. Marshall-Clarke (2004), op. cit.

20En 1996, trois articles majeurs ont démontré que le consensus selon lequel le nouveau-né n’était pas du tout capable de réponses immunitaires adaptatives (réponses B et T) n’était pas complètement exact15, remettant en question, plus globalement, l’idée généralement admise que les nouveaux-nés sont immatures ou immunodéficients. En réalité, le nouveau-né peut déclencher in vivo, dans certaines circonstances, des réponses cellulaires T de niveau comparable aux réponses de l’adulte16. Cela est vrai chez la souris et chez l’être humain. L’élucidation des conditions précises d’induction qui conduisent à une réponse immunitaire efficace, par opposition aux conditions qui conduisent à des réponses immunitaires nettement plus faibles que chez l’adulte, est un objet de recherche actif à l’heure actuelle. Il apparaît de plus en plus clairement que cette flexibilité dans la capacité de déclencher une réponse immunitaire joue un rôle important dans la protection du fœtus et du nouveau-né contre des réponses inflammatoires excessives et dans sa capacité de tolérer des antigènes indispensables à son développement et à sa survie.

21Le point qui importe pour l’instant est le suivant : les cellules non sélectionnées et les cellules sélectionnées commencent à interagir avec les antigènes présents dans l’organisme soit dès avant la naissance, soit quelques semaines après la naissance. Elles sont dès ce moment-là, c’est-à-dire dès que leur maturation est achevée, en mesure d’interagir de façon continue et avec une intensité constante avec les antigènes présents dans l’organisme. Ainsi, la continuité antigénique qu’évoque la théorie de la continuité commence dès la maturation du système immunitaire.

  • 17 Concernant l’ontogénie du système immunitaire de la drosophile, voir A. Holz et al., « The two ori (...)

22Chez d’autres organismes que les mammifères, la maturation immunitaire est souvent rapide. Chez les animaux à immunité dite « innée », les récepteurs immunitaires sont pour la plupart établis dès la naissance. Chez la drosophile, la plupart des mécanismes immunitaires se mettent même en place dès le stade larvaire17. Chez les plantes, les différents mécanismes immunitaires (voies « directe » et « indirecte ») sont établies et sont efficaces très rapidement. Chez les organismes coloniaux, plantes coloniales par exemple, la question ne se pose bien entendu pas du tout de la même manière, puisque chaque « plante » est le prolongement de l’organisme parent, et donc la « maturation » est radicalement différente de chez des organismes à reproduction sexuée.

2.4. Les facteurs de la discontinuité antigénique

23La réponse immunitaire présuppose, selon notre théorie, une discontinuité forte des ligands avec lesquels les récepteurs immunitaires interagissent, et non pas n’importe quelle discontinuité. Cela signifie que la satisfaction de notre critère d’immunogénicité dépend de plusieurs facteurs. La théorie de la continuité prend ainsi en compte les éléments suivants.

2.4.1. La quantité d’antigène

24Une quantité très faible d’antigène ne provoque pas, dans la plupart des cas, de réponse immunitaire, ou, parfois, provoque une réponse immunitaire mais qui est très rapidement interrompue. À l’opposé, une très grande quantité d’antigène peut paralyser le système immunitaire, qui est alors incapable de réagir. La théorie de la continuité prend en compte la question de la quantité d’antigène présentée aux cellules immunitaires, en affirmant qu’il n’y a discontinuité antigénique pour le système immunitaire que si la quantité d’antigène disponible se situe dans une fenêtre (ni trop faible, ni trop importante). Cependant, il faut souligner que dans la très grande majorité des cas l’introduction d’un antigène provoque une réponse immunitaire. Autrement dit, la plupart des discontinuités antigéniques sont « perçues » par au moins l’un ou quelques-uns des constituants de l’immunité. La question est néanmoins de savoir quand on passe d’une réponse au niveau d’une cellule immunitaire, ou de quelques-unes (cette réponse pouvant être une activation, une différenciation, une migration, une division, la synthèse de cytokines, etc.), à une réponse immunitaire systémique, impliquant un ensemble d’acteurs immunitaires et conduisant finalement à la destruction de la cible. Dans certains cas, en effet, une réponse immunitaire cellulaire est amorcée, mais des mécanismes immunitaires régulateurs viennent mettre un terme à cette réponse et permettent l’induction d’un état de tolérance à l’antigène considéré. C’est là que, de nouveau, la quantité d’antigène présentée est un facteur important : comme nous allons le voir en parlant d’induction de tolérance par induction de continuité, une petite quantité d’antigènes présentée de façon répétée aux cellules immunitaires peut induire un état actif de tolérance immunitaire à cet antigène, et non une réponse immunitaire systémique. Il nous faudra donc comprendre dans quels cas et pourquoi on passe d’une réponse immunitaire cellulaire à une réponse immunitaire globale conduisant à la destruction de la cible ou, au contraire, à un état de tolérance.

2.4.2. La vitesse d’apparition de l’antigène

25De même que la quantité d’antigène présente joue un rôle dans l’induction d’une réponse immunitaire, la vitesse d’apparition de l’antigène dans l’organisme est également importante. Des antigènes apparaissant très progressivement dans l’organisme peuvent ne pas provoquer de réponse immunitaire, et même induire des mécanismes actifs de tolérance. Des antigènes qui, à l’opposé, apparaissent soudainement dans l’organisme provoqueront une réponse immunitaire.

  • 18 Je remercie Michel Morange de m’avoir suggéré cette formulation.

26Pour tenir compte à la fois de la quantité d’antigène et de la vitesse d’apparition, on pourrait formuler notre théorie en disant que ce qui importe est non pas chacun de ces deux aspects pris isolément, mais la relation entre les deux, autrement dit ce serait le dQ/dt, c’est-à-dire la variation de la quantité d’antigène par rapport au temps18.

2.4.3. Le degré de différence moléculaire

  • 19 Ce phénomène est rare chez l’être humain, mais, comme nous l’avons vu, il est fréquent chez certai (...)

27La discontinuité antigénique est une question de différence moléculaire entre antigènes habituellement présentés et antigènes apparaissant dans l’organisme à un moment donné. Ces différences comportent des degrés : si des motifs très ressemblants aux motifs avec lesquels les récepteurs immunitaires ont interagi jusqu’ici sont présentés, alors il n’y aura pas de réponse immunitaire de rejet, la discontinuité antigénique n’étant pas suffisante pour être « perçue » par le système immunitaire. C’est ce que l’on constate à propos des phénomènes d’imitation moléculaire que nous avons décrits chez certains parasites, mais aussi à propos de l’histocompatibilité dans le domaine de la transplantation19.

2.4.4. La régularité de la présentation de l’antigène

28Si un antigène est présent de façon continue pendant une durée relativement longue et interagit régulièrement avec les récepteurs immunitaires de l’organisme, il peut induire une tolérance, et non une réponse immunitaire.

29Les trois derniers points (vitesse d’apparition, degré de différence moléculaire, régularité de la présentation) permettent de répondre à une possible objection, qui consisterait à dire que la théorie de la continuité rendrait impossibles à comprendre les modifications endogènes normales d’un organisme : au fur et à mesure qu’il mûrit et vieillit, un organisme change, ses tissus se modifient et il subit quelques mutations génétiques qui ont pour certaines des conséquences phénotypiques.

30L’objection serait donc de dire que notre théorie ne permet pas de rendre compte des changements antigéniques endogènes normaux dans l’organisme. La réponse est que les antigènes apparaissant suite à ces changements sont, dans la plupart des cas, très ressemblants aux antigènes habituels de l’organisme, qu’ils apparaissent de manière lente, et qu’ils sont présentés de manière régulière aux récepteurs immunitaires de l’organisme. Que se passe-t-il quand ce n’est pas le cas ? La réponse est que, précisément, nous constatons alors le déclenchement d’une réponse immunitaire, ciblant des antigènes endogènes, ce qui est l’un des fondements de la théorie de la continuité : une discontinuité antigénique forte, y compris lorsqu’elle est endogène, déclenche une réponse immunitaire. C’est en particulier ce que l’on constate dans le développement des tumeurs, comme nous l’expliquons en détail ci-dessous. L’objection peut donc être rejetée : la théorie de la continuité permet justement de rendre compte du caractère non-immunogène de changements antigéniques faibles et du caractère immunogène de changements antigéniques forts.

2.4.5. Le lieu de l’interaction immunitaire

31Les continuités antigéniques sont locales, c’est-à-dire que l’endroit de l’organisme où se produisent les interactions entre récepteurs immunitaires et ligands est un élément important pour déterminer s’il va y avoir réponse immunitaire de rejet. Ainsi, un antigène exprimé par une bactérie commensale dans l’intestin ou sur la peau et qui est parfaitement toléré là où il se trouve habituellement peut provoquer une réponse immunitaire s’il est introduit ailleurs dans l’organisme.

  • 20 R. M. Zinkernagel, « Localization dose and time of antigens determine immune reactivity » (2000); (...)

32En conséquence, la continuité évoquée par notre théorie est spatiotemporelle, c’est-à-dire qu’elle intègre la dimension de l’espace (le lieu de l’interaction immunitaire est important) et du temps (la vitesse de l’apparition de l’antigène et la régularité des interactions récepteurs immunitaires – motifs antigéniques comptent). En cela, la théorie de la continuité est en accord avec le Prix Nobel Rolf Zinkernagel qui, dans des propositions récentes sur la conceptualisation des réponses immunitaires, a insisté sur leurs dimensions spatiales et temporelles20.

33Pris tous ensemble, ces cinq facteurs que nous avons décrits semblent ouvrir la possibilité de plusieurs états de tolérance immunitaire, seule une discontinuité antigénique forte (en termes de quantité d’antigène, de rapidité de son apparition, de différence structurelle par rapport aux antigènes habituellement présents, etc.) provoquant une réponse immunitaire de rejet. En conséquence, il convient de se demander quelle est exactement la place accordée à la tolérance immunitaire dans le cadre de notre théorie.

3. La priorité de la tolérance dans la théorie de la continuité

3.1. Comprendre l’omniprésence des phénomènes de tolérance immunitaire

34À la première lecture, l’énoncé de la théorie de la continuité pourrait sembler suggérer que, dès lors que l’on entre dans la période de maturité immunitaire, seul ce qui est toujours, ou pratiquement toujours, pareil (c’est-à-dire moléculairement identique à travers le temps) est accepté par le système immunitaire. Autrement dit, la théorie de la continuité pourrait donner l’impression fausse de simplement proposer un principe de conservation de l’identité de l’organisme, tout changement étant un danger potentiel. Cependant, nous avons déjà montré que la théorie de la continuité ne devait pas être interprétée de cette manière : de nombreuses circonstances peuvent conduire à une absence de réponse immunitaire de rejet, même lorsqu’il y a une certaine discontinuité antigénique, par exemple une faible quantité d’antigène, l’apparition lente et/ou la présentation répétée d’un antigène, etc. Or, comme nous allons le voir, cette absence de réponse immunitaire de rejet est dans de nombreux cas due non pas à une « ignorance immunitaire » (absence d’interactions entre l’antigène et les récepteurs immunitaires), mais à une tolérance immunitaire, c’est-à-dire à des phénomènes actifs d’immunorégulation. De fait, la théorie de la continuité entend accorder une place centrale aux phénomènes de tolérance. Nous pensons que ces derniers n’ont pas été correctement intégrés dans les théorisations immunologiques récentes et dans les réflexions philosophiques menées à propos de l’immunologie, et nous espérons que la théorie de la continuité permet, pour sa part, d’expliquer les mécanismes de tolérance et de rendre compte de leur omniprésence.

  • 21 Voir par exemple D. W. Smith and C. Nagler-Anderson, « Preventing intolerance: the induction of no (...)

35En effet, un organisme est constamment exposé et doit être constamment tolérant aux antigènes oraux (nutrition), aux antigènes aériens (respiration), etc.21. Comme nous l’avons montré au chapitre précédent, le fonctionnement de l’organisme passe par des « systèmes » (tégumentaire, digestif, respiratoire, système d’excrétion, reproductif, immunitaire, endocrinien, circulatoire, nerveux, squelettique) qui sont tous, ou presque tous, des ouvertures (contrôlées) sur l’environnement extérieur. Nous avons à ce sujet mis en évidence la présence massive de micro-organismes, notamment bactériens, dans la plupart de ces « systèmes ». Il convient donc d’inverser la question du soi, c’est-à-dire de demander non plus « pourquoi tout non-soi doit-il être rejeté ? », mais : « étant donné qu’un organisme est un système ouvert sur son environnement (nutrition, respiration, etc.) et donc que son système immunitaire est constamment soumis à la présence d’antigènes exogènes et pourtant indispensables à la survie de l’organisme, comment ce système immunitaire distingue-t-il, parmi autant d’antigènes exogènes, ceux qui sont bénins, voire utiles, de ceux qui sont dangereux ? »

3.2. La tolérance comme prévention contre les risques de l’immunité

36La première étape de notre raisonnement consiste donc à souligner le caractère fondamental de la tolérance immunitaire dans l’organisme. La théorie du soi pense l’organisme comme prioritairement fermé à son environnement, puis s’efforce de dresser la liste des exceptions à cette règle du rejet systématique du non-soi. La théorie de la continuité considère, à l’opposé, que l’organisme est prioritairement tolérant à son environnement (i.e. qu’il a besoin de l’être pour se développer et survivre), mais qu’il est capable de se débarrasser des entités (endogènes ou exogènes) susceptibles de lui occasionner des dommages ou mourantes, qui sont donc autant d’exceptions à la règle de la tolérance. En outre, les organismes ont évolué pour éviter d’être détruits par leur propre système immunitaire, ce qui implique le phénomène d’autoréactivité normale, loin de l’exclure : le système immunitaire doit pouvoir être rendu tolérant à des antigènes se trouvant à la périphérie (et notamment, mais pas seulement, aux antigènes du « soi »). L’un des fondements de la théorie de la continuité est ainsi que la tolérance immunitaire est première. Cette proposition est démontrée par deux phénomènes, que nous allons analyser à présent : d’une part, la tolérance fœtale ou immédiatement post-natale ; d’autre part, le fait que plusieurs signaux activateurs sont nécessaires pour qu’une réponse immunitaire de rejet soit effectivement déclenchée.

3.2.1. Les raisons de la tolérance immunitaire initiale selon la théorie de la continuité

  • 22 R. E. Billingham, L. Brent, P. B. Medawar, « Actively acquired tolerance of foreign cells » (1953) (...)

37Comme nous l’avons vu, Medawar et ses collègues démontrent, en 1953, que des tissus implantés tôt (dans la période immédiatement post-natale) chez la souris peuvent être indéfiniment tolérés22. Cette expérience, amplement confirmée par la suite, démontrait que le fœtus et, chez certaines espèces, le nouveau-né, sont largement tolérants aux antigènes exogènes. Comment rendre compte de cette moindre immunité à la naissance ? L’idée avancée par Burnet, et constamment reprise jusqu’à il y a quelques années, était tout simplement que le système immunitaire du fœtus et (selon les espèces) du nouveau-né n’était pas encore pleinement mature, donc qu’il s’agissait d’une immuno-incompétence provisoire. Cependant, nous avons vu, en parlant de l’ontogénie du système immunitaire, que la situation était plus complexe, le nouveau-né étant tolérant à certains antigènes, mais en mesure de déclencher des réponses actives de rejet à l’égard d’autres antigènes. Selon la théorie de la continuité, il faut comprendre l’ontogénie du système immunitaire non pas comme le passage d’un état déficient d’immaturité immunitaire (i.e. d’immunodéficience) à un état mature de rejet de tout ce qui est étranger, mais comme le passage d’une forte tolérance à une moindre tolérance, au cours de laquelle les récepteurs immunitaires se constituent précisément sur la base des antigènes (endogènes ou exogènes) qui sont présents de façon continue ou répétée dans l’organisme. Cela permet de rendre compte à la fois de la tolérance immunitaire initiale, démontrée par l’expérience de Medawar, et des formes de tolérance immunitaire susceptibles d’être induites chez l’organisme adulte. Nous détaillons immédiatement le premier mécanisme, et plus bas l’induction de tolérance chez l’adulte.

  • 23 O. Levy (2007), op. cit.
  • 24 Parfois dès le stade fœtal, dans le cas d’une transmission verticale de symbiotes, comme dans le c (...)

38Selon notre théorie, la tolérance immunitaire initiale n’est pas une déficience (qui serait corrigée par la maturation), elle est nécessaire à la construction de l’organisme, construction qui se produit dans un environnement, et en partie à l’aide de constituants issus de cet environnement. La tolérance initiale est indispensable à l’organisme parce que, immédiatement après sa naissance, celui-ci est exposé à un grand nombre de micro-organismes commensaux, qu’il ne doit pas éliminer car ils sont indispensables à sa nutrition, à sa protection immunitaire contre d’autres bactéries (pathogènes pour leur part), et à la maturation de son système immunitaire. C’est le cas tout particulièrement au niveau de la peau, de l’appareil respiratoire et de l’appareil digestif23. Rappelons qu’un organisme qui n’est pas exposé dès sa naissance24 à des bactéries commensales est immature d’un point de vue immunitaire, que dans de nombreux cas il ne peut pas se développer normalement, et plus généralement que la plupart de ses fonctions vitales (en particulier la nutrition) sont défectueuses. Le système immunitaire a évolué pour présenter un état de tolérance importante mais sélective, lui permettant, non pas de discriminer entre le soi et le non-soi, mais de diminuer les réponses immunitaires aux micro-organismes « utiles » tout en détruisant ceux qui seraient susceptibles de lui causer des dommages. La théorie du soi, nous l’avons vu, ne peut pas expliquer ce phénomène. Qu’en est-il de la théorie de la continuité ?

  • 25 O. Levy (2007), op. cit., p. 381.
  • 26 W. R. Godfrey et al. « Cord blood CD4+ CD25+-derived T regulatory cell lines express FoxP3 protein (...)
  • 27 B. Adkins, C. Leclerc and S. Marshall-Clarke (2004), op. cit., p. 561.

39La première question qui se pose ici est de savoir comment se manifeste la tolérance immunitaire de l’organisme qui vient de naître à l’égard des bactéries commensales. Plusieurs processus facilitent leur établissement dans l’organisme. C’est le cas, en particulier, de la réactivité réduite du récepteur Toll-like 2 chez le nouveau-né, qui est généralement interprétée comme l’un des moyens facilitant l’établissement normal des bactéries intestinales bénéfiques pour l’hôte : ce récepteur, en effet, reconnaît des ligands bactériens comme le LPS (lipopolysaccharide) que l’on trouve aussi bien sur les bactéries pathogènes que sur les bactéries commensales25. En outre, les nouveaux-nés, à la fois chez la souris et chez l’homme, développent des réponses inflammatoires très limitées, sans doute pour limiter les risques de réponses immunitaires à des micro-organismes indispensables à la survie de l’hôte. Corrélativement, on trouve de nombreuses cellules T régulatrices CD4 + CD25 + Foxp3 + chez le nouveau-né26, et il est fort probable que ces cellules jouent un rôle important dans la régulation des réponses inflammatoires, à la fois pour limiter les risques de destruction des tissus de l’organisme et pour réduire les réponses immunitaires à des micro-organismes utiles à l’hôte27.

40L’état de tolérance relative et sélective du fœtus et du nouveau-né n’est donc pas le reflet d’une immaturité immunitaire en matière de reconnaissance du soi, comme on l’a cru pendant longtemps, mais un état d’ouverture partielle à l’environnement indispensable à l’organisme et permettant la constitution de son système immunitaire sur la base des antigènes qui sont en contact répété avec ses récepteurs immunitaires.

41La deuxième question est de déterminer si cette tolérance initiale peut être expliquée par la théorie de la continuité. Nous venons de le voir, le nouveau-né présente un haut niveau de tolérance immunitaire. Il convient donc de commencer par se poser la question de savoir à quelles conditions (sans doute assez restreintes) le nouveau-né est capable de répondre à certains pathogènes. On peut penser que le système immunitaire de l’organisme nouveau-né rejette les entités qui premièrement sont présentes dans des zones qui ne sont pas des interfaces (intestin, poumon, etc.) ; deuxièmement, sont présentées en grande quantité ; troisièmement, sont présentées de façon non pas continue mais discrète, et de façon non répétée.

  • 28 M. Rescigno et al., « Dendritic cells express tight junction proteins and penetrate gut epithelial (...)

42Par opposition, les entités exogènes, notamment bactériennes, qui sont présentes dans l’organisme en petite quantité et avec lesquelles le système immunitaire interagit de façon répétée et progressive sont tolérées. Analysons le cas le plus massif de colonisation bactérienne de l’hôte, celui qui se produit au niveau de l’intestin, immédiatement après la naissance. Les bactéries commensales y arrivent certes en grande quantité, en même temps que des bactéries pathogènes. Cependant, elles sont présentées au système immunitaire intestinal en petite quantité, de façon continue, lente et répétée. Le système immunitaire intestinal (en particulier le mucus et les cellules épithéliales) agit comme un filtre ou un entonnoir : en dépit d’une présence massive d’antigènes, il ne fait qu’en prélever certains extraits28, ce qui lui permet à la fois de détecter les antigènes fortement anormaux et d’induire une tolérance (par induction de continuité) aux antigènes normaux. Cette explication est partiellement généralisable à l’organisme adulte, comme nous le démontrons ci-dessous dans la section sur l’induction de tolérance par induction de continuité.

43D’abord fluctuante, la flore intestinale devient ensuite fidèle, autrement dit elle se stabilise. Une continuité s’est établie, les bactéries commensales résidentes sont, pour le système immunitaire, des constituants normaux de l’organisme.

3.2.2. La nécessité de plusieurs signaux activateurs pour déclencher une réponse immunitaire lymphocytaire

  • 29 Voir, tout particulièrement, C. A. Janeway and R. Medzhitov, « Innate Immune Recognition » (2002).
  • 30 T. R. Mosmann and A. M. Livingstone, « Dendritic cells: the immune information management experts  (...)
  • 31 P. Bretscher and M. Cohn, « Minimal model for the mechanism of antibody induction and paralysis by (...)
  • 32 H. K. Lee and A. Iwasaki, « Innate control of adaptive immunity: Dendritic cells and beyond » (200 (...)
  • 33 P. Friedl, A. Th. den Boer and M. Gunzer, « Tuning immune responses: diversity and adaptation of t (...)

44Les lymphocytes sont au cœur de la réponse immunitaire adaptative. Une fois activés, ils sont en outre capables d’induire des réponses immunitaires effectrices innées, comme la phagocytose. En conséquence, ils sont souvent décrits comme les « chefs d’orchestre » de la réponse immunitaire, tout particulièrement les lymphocytes CD4 dits « auxiliaires » (T helpers de types 1 et 2), qui orientent l’activation des macrophages et des lymphocytes B. Cependant, si les lymphocytes sont les cellules qui organisent la réponse immunitaire adaptative, ils ne sont pas du tout celles qui provoquent son déclenchement. En effet, l’activation des lymphocytes dépend des cellules présentatrices d’antigène, principalement les cellules dendritiques. La théorie de la continuité, à la suite de plusieurs immunologistes ayant joué un rôle majeur dans la mise en évidence de l’importance de l’immunité innée29, insiste donc sur l’idée que la réponse immunitaire est déclenchée par les cellules présentatrices d’antigène30. Or, plusieurs expériences ont démontré qu’un lymphocyte n’est activé que s’il reçoit plusieurs signaux, qui sont autant de confirmations de la présence d’un antigène « anormal » dans l’organisme. Au moins deux signaux sont nécessaires, comme l’avaient suggéré Peter Bretscher et Melvin Cohn en 196831. Un lymphocyte T, pour être activé, doit être stimulé à la fois par son ligand spécifique porté par l’antigène et par le « second signal » délivré par la cellule présentatrice d’antigène. Quant aux lymphocytes B, ils doivent être stimulés à la fois par leur ligand spécifique et par un lymphocyte CD4 auxiliaire, dit lymphocyte T helper 2 (TH2). Depuis que Bretscher et Cohn ont proposé leur théorie des deux signaux, les connaissances acquises ont permis de montrer que, dans de nombreux cas, davantage de deux signaux sont nécessaires : on considère par exemple aujourd’hui que trois signaux sont nécessaires pour activer un lymphocyte B32, et de nombreuses recherches sont effectuées sur la notion de « synapse immunologique », zone de contact entre cellule immunitaire et antigène qui impliquerait un grand nombre de récepteurs et co-récepteurs33. Néanmoins, ce qui importe ici pour nous est que l’un des principaux mécanismes de prévention contre des réponses immunitaires indésirables (i.e. qui pourraient endommager l’organisme) est la nécessité, pour un lymphocyte, d’être stimulé par plusieurs signaux pour devenir activé. Cette nécessité de plusieurs signaux activateurs n’est, bien entendu, pas du tout spécifique de la théorie de la continuité. Cependant, elle est en parfait accord avec son postulat du caractère premier de la tolérance immunitaire. Selon la théorie de la continuité, une discontinuité antigénique forte suffit à activer les composants de l’immunité dite « innée », et tout particulièrement les cellules présentatrices d’antigène. En revanche, pour qu’une réponse immunitaire lymphocytaire (et donc, chez les animaux disposant de lymphocytes, une réponse immunitaire systémique) se produise, plusieurs discontinuités sont nécessaires, c’est-à-dire que plusieurs cellules immunitaires (innées et adaptatives) doivent percevoir l’antigène avec lequel elles interagissent comme anormal.

  • 34 « Steady-state », c’est-à-dire qu’elle n’est pas elle-même activée.
  • 35 D. Hawiger et al., « Dendritic cells induce peripheral T cell unresponsiveness under steady state (...)

45Corrélativement, une cellule dendritique qui présente à un lymphocyte son antigène spécifique mais qui est elle-même au repos34 active ce lymphocyte, qui commence sa multiplication (« expansion clonale »), mais très rapidement cette population de lymphocytes spécifiques de l’antigène est éliminée35. Autrement dit, des lymphocytes qui reconnaîtraient leur antigène spécifique sans que cet antigène ait également été reconnu au préalable par la cellule présentatrice d’antigène sont supprimés, par un mécanisme actif de tolérance immunitaire.

  • 36 R. M. Steinman and M. Nussenzweig, « Avoiding Horror Autotoxicus: The Importance of Dendritic Cell (...)

46Ce mécanisme rend possible l’élimination à la périphérie des lymphocytes qui seraient susceptibles d’endommager l’organisme : il ne faut pas oublier en effet que de nombreux antigènes du « soi » ne sont pas présentés dans le thymus lors de la maturation des lymphocytes T, ce qui fait que tout organisme possède des lymphocytes T fortement auto-immuns. En conséquence, l’organisme doit apprendre à tolérer ces antigènes, qui vont être présentés à ses cellules immunitaires à la périphérie. Si une cellule présentatrice d’antigène présente à un lymphocyte à la périphérie son ligand spécifique mais que celui-ci correspond à une entité présente de façon continue dans l’organisme (qu’elle soit endogène ou exogène), alors la cellule présentatrice d’antigène, elle-même non activée, va provoquer l’élimination du lymphocyte, et non sa prolifération36.

47Tout cela montre que de nombreux constituants du système immunitaire préviennent les risques de dommages qui pourraient être causés par d’autres constituants immunitaires.

3.2.3. Le passage de la réponse immunitaire cellulaire à la réponse immunitaire systémique

48Une dernière forme de tolérance se produit au niveau immunitaire systémique. En effet, pour bien comprendre quand il y a rejet d’une entité par le système immunitaire, il faut distinguer trois niveaux différents d’immunité. Le premier niveau est celui de la réaction immunitaire, c’est-à-dire de l’interaction entre les récepteurs immunitaires et leurs ligands. Le deuxième niveau est celui de la réponse immunitaire cellulaire, qui est le déclenchement de mécanismes effecteurs chez la cellule qui a interagi avec son ligand spécifique. Certains de ces mécanismes effecteurs correspondent à la destruction de la cible. Comme nous l’avons vu, cette réponse immunitaire cellulaire nécessite plusieurs signaux activateurs. Cependant, il est tout à fait possible que cette réponse activatrice au niveau cellulaire (qui devrait conduire à la destruction de la cible) soit régulée par d’autres réponses effectrices, mais cette fois de type inhibiteur, et ce non pas au niveau de la présentation de l’antigène mais en aval, c’est-à-dire par inhibition d’une réponse activatrice. Par exemple, la molécule HLA-G ou les cellules régulatrices peuvent supprimer des réponses immunitaires activatrices. C’est ce qui nous permet de parler d’un troisième niveau, qui est celui de la réponse immunitaire systémique : une cible n’est véritablement rejetée par le système immunitaire que si elle induit une réponse immunitaire de niveau systémique, autrement dit que si un ensemble d’acteurs immunitaires sont activés par elle.

49Nous pouvons donc conclure de ces analyses que, à différentes échelles de l’immunité dans l’organisme, plusieurs « confirmations » sont nécessaires pour qu’il y ait activation immunitaire complète. La tolérance n’est pas une exception rare à un mécanisme majeur qui serait celui de la discrimination contre le non-soi, elle est un phénomène actif et nécessaire à la survie de l’organisme. Ce dernier doit prévenir d’excessifs dommages sur ses constituants normaux, qu’ils soient endogènes ou exogènes. Le système immunitaire déclenche des destructions indispensables à la survie de l’organisme, mais il porte en lui le risque important d’être nuisible à ce même organisme, c’est pourquoi il a évolué dans le sens d’une prévention contre ce risque grâce à des mécanismes actifs de tolérance. Selon la théorie de la continuité, l’organisme est à sa naissance très ouvert à son environnement, ce qui lui permet en particulier d’intégrer des micro-organismes symbiotiques indispensables ; une fois qu’il est immunitairement mature, l’organisme est nettement moins tolérant, puisqu’il rejette toute entité qui est fortement différente de celles avec lesquelles ses récepteurs immunitaires interagissent de façon répétée.

50En outre, comme nous allons le voir à présent, les conditions d’immunogénicité au cœur de la théorie de la continuité rendent possible l’induction, chez l’adulte, d’une tolérance spécifique à certains antigènes, c’est-à-dire l’établissement d’une nouvelle continuité antigénique.

3.3. L’induction de tolérance par induction de continuité

51L’induction de tolérance désigne l’établissement, dans un organisme, d’une tolérance spécifique à un antigène. Il est pour le moins difficile d’expliquer ce phénomène dans le cadre de la théorie du soi. La théorie de la continuité en rend compte grâce à l’idée d’induction de continuité, processus que nous décrivons à présent.

3.3.1. L’induction de continuité par les cellules dendritiques

  • 37 R. M. Steinman, D. Hawiger and M. C. Nussenzweig (2003), op. cit.
  • 38 K. Shortman and W. R. Heath, « Immunity or tolerance? That is the question for dendritic cells » ( (...)

52La conséquence de ce qui précède est que les cellules dendritiques ont avant tout une activité dite tolérogène37. En d’autres termes, les cellules dendritiques, qui, en tant que cellules présentatrices d’antigène, sont considérées comme les plus efficaces pour amorcer la réponse immunitaire effectrice, sont également capables d’induire une tolérance immunitaire spécifique de l’antigène qu’elles portent38.

  • 39 R. M. Steinman, S. Turley, I. Mellman, and K. Inaba, « The induction of tolerance by dendritic cel (...)
  • 40 R. M. Steinman, D. Hawiger and M. C. Nussenzweig (2003), op. cit.
  • 41 H. Jonuleit et al., « Induction of interleukin 10-producing, nonproliferating CD4+ T cells with re (...)

53Les cellules dendritiques sont capables d’induire une tolérance spécifique chez les cellules T à des antigènes qu’elles présentent en petite quantité : c’est le cas notamment avec des antigènes issus de cellules apoptotiques39 ou d’antigènes issus de l’environnement et qui ne nuisent pas à l’hôte, voire qui lui sont utiles40. En outre, des cellules T allogéniques cultivées avec des cellules dendritiques immatures, peuvent devenir réfractaires à une nouvelle stimulation antigénique, même par des cellules dendritiques matures41. Il s’agit donc d’une induction de tolérance spécifique par induction de continuité, c’est-à-dire par présentation répétée d’un antigène. Autrement dit, la répétition de la présentation immunitaire dans des conditions de non-activation conduit chez le lymphocyte à une moindre (et non à une plus importante) probabilité d’être activé par le même antigène. En conséquence, à côté de la « mémoire immunitaire » connue depuis les origines de l’immunologie, il existe une forme inverse d’habituation, qui consiste à ce qu’un antigène présenté de façon répétée aux cellules immunitaires dans des conditions non-immunogènes (faible quantité, présentation régulière, pas d’inflammation, etc.) devient toléré par le système immunitaire, qui aura par la suite une probabilité très faible de déclencher une réponse immunitaire de rejet contre cet antigène. Autrement dit, l’habituation immunitaire semble fonctionner dans les deux sens : une réponse immunitaire effectrice conduit (au moins chez certains organismes) à une réponse secondaire plus forte, la présentation d’un antigène dans des conditions non-immunogènes conduit à une plus grande tolérance.

  • 42 U. H. von Andrian and T. R. Mempel, « Homing and cellular traffic in lymph nodes » (2003).
  • 43 F-P. Huang and G. MacPherson, « Continuing education of the immune system – Dendritic cells, immun (...)

54Au niveau des ganglions lymphatiques, les cellules dendritiques présentent continûment aux lymphocytes les antigènes rencontrés dans les tissus42. Elles induisent ainsi continûment une tolérance aux antigènes endogènes mais également aux antigènes issus de l’environnement qui sont utiles au fonctionnement de l’organisme (antigènes issus de la respiration, de la nutrition, etc.) C’est pourquoi on peut parler, à propos de ces divers antigènes, d’induction de tolérance par « éducation continue »43, aussi bien, donc, à l’égard d’antigènes endogènes qu’à l’égard d’antigènes exogènes.

  • 44 S. M. Kang, Q. Tang and J. A. Bluestone, « CD4+ CD25+ regulatory T cells in transplantation: progr (...)
  • 45 H. H. Smits et al. « Different faces of regulatory DCs in homeostasis and immunity » (2005).
  • 46 L. F. Lu et al., « Mast cells are essential intermediaries in regulatory T-cell tolerance » (2006)

55Les cellules dendritiques peuvent ainsi être par elles-mêmes tolérogènes. Néanmoins, elles peuvent également induire une tolérance par induction de cellules T régulatrices44. Il apparaît de plus en plus clairement que des cellules dendritiques même matures présentant des antigènes environnementaux non destructifs peuvent induire une tolérance immunitaire, sans doute par l’induction de cellules T régulatrices45. Une telle activité tolérogène pourrait de surcroît ne pas être limitée aux seules cellules dendritiques et exister chez d’autres cellules de l’immunité innée, en particulier les mastocytes46.

3.3.2. L’induction de continuité par les cellules T régulatrices

  • 47 H. Waldmann et al., « Regulatory T cells in transplantation » (2006); H. Waldmann et al. « Regulat (...)
  • 48 S. P. Cobbold et al. « Immune privilege induced by regulatory T cells in transplantation tolerance (...)
  • 49 T-C. Chen et al., « Generation of Anergic and Regulatory T Cells following Prolonged Exposure to a (...)
  • 50 I. Apostolou and H. von Boehmer, « In Vivo Instruction of Suppressor Commitment in Naive T Cells » (...)

56Comme nous l’avons vu, les cellules T régulatrices, tout particulièrement les cellules CD4 + CD25 + Foxp3 +, peuvent inhiber des réponses immunitaires activatrices déclenchées contre des antigènes exogènes ou endogènes. Or, dans certaines conditions, les cellules T régulatrices sont capables d’induire une tolérance par induction de continuité. C’est très exactement ce que Waldmann exprime par le concept de « vaccination négative »47. Il apparaît en effet que, dans certains cas de transplantation, l’organe ou le tissu greffé lui-même induit une tolérance progressive à ses antigènes en stimulant les cellules T régulatrices48. Les conditions d’induction d’une continuité par les cellules T régulatrices sont, là encore : une petite quantité d’antigène, introduction progressive, etc.49. Récemment, Harald von Boehmer et Irina Apostolou (Université de Harvard) ont fait une expérience remarquable : ils ont introduit une petite pompe, qui libérait régulièrement une petite quantité d’antigène, sous la peau de plusieurs souris privées de thymus et ne possédant pas de cellules T régulatrices ; ils ont constaté que les cellules CD4 auxiliaires de la souris (c’est-à-dire CD4 + CD25-) pouvaient grâce à ce mécanisme, et en l’absence de thymus, devenir des cellules T régulatrices CD4 + CD25 + Foxp3 + (et CTLA-4 + et CD45Rblow), c’est-à-dire des cellules régulatrices, qui étaient de fait capables de réguler les réponses immunitaires activatrices50. Nous retrouvons de nouveau un phénomène de tolérisation par présentation répétée de l’antigène, comme dans le cas des cellules dendritiques. Une telle tolérisation est, là encore, l’opposé de l’immunisation (i.e. le rejet de plus en plus efficace et rapide d’un antigène présenté plusieurs fois au système immunitaire).

3.3.3. Données expérimentales qui semblent corroborer l’idée d’induction de tolérance par induction de continuité

57Les recherches sur les mécanismes d’induction de tolérance par les cellules dendritiques et les cellules T régulatrices sont en pleine expansion, et toutes les réponses sont loin d’avoir été trouvées à l’heure actuelle. Nous pensons, néanmoins, que les mécanismes qui seront mis en évidence à l’avenir pourront être interprétés dans le cadre de la théorie de la continuité, c’est-à-dire en l’occurrence à l’aide de la notion d’induction de continuité : il semble probable qu’une induction de tolérance passe par une habituation antigénique, une présentation répétée d’un antigène dans des conditions non-immunogènes conduisant à sa tolérisation prolongée. De fait, même si les mécanismes d’induction de tolérance ne sont pas de nos jours parfaitement établis, plusieurs phénomènes tendent à confirmer notre interprétation.

  • 51 A. Tafuri et al., « T cell awareness of paternal alloantigens during pregnancy » (1995).
  • 52 Les mêmes antigènes introduits chez la mère après la grossesse déclenchent, pour la plupart d’entr (...)

58Tout d’abord, il a été démontré au milieu des années 1990 que la mère enceinte développait une tolérance provisoire aux antigènes du père51. Cette tolérance est spécifique, et elle cesse après la grossesse. Elle se manifeste par le fait que, pendant la grossesse, la mère peut, chez la souris, accepter une greffe portant les antigènes du père. On peut faire l’hypothèse que cette tolérance se produit grâce à une induction de continuité. Le fœtus commence son développement dans des conditions tolérogènes particulières, qui sont les suivantes dans le cas humain : expression d’HLA-G, absence d’expression de molécules HLA de classe I, etc. Les cellules immunitaires interagissent avec ces antigènes semi-allogéniques qui sont initialement en petite quantité et qu’elles rencontrent de façon progressive. Des cellules T régulatrices spécifiques des antigènes du père se multiplient sur le lieu de développement du fœtus, ce qui constitue un cas d’induction de tolérance par induction de continuité. Le système immunitaire, en d’autres termes, « s’habitue » à ces antigène exogènes, qui seront tolérés aussi longtemps qu’ils persistent dans l’organisme52. Le chimérisme foeto-maternel, qui comme on l’a vu peut durer plusieurs années, reflète le fait que certaines cellules de l’enfant se sont déplacées, pendant la grossesse, vers l’extérieur du placenta, et restent présentes chez la mère en nombre réduit, en interagissant continûment, et à un degré faible, avec les récepteurs immunitaires de la mère. Dans ces conditions, elles peuvent être tolérées pendant une très longue période, voire indéfiniment, et elles pourraient même jouer un rôle fonctionnel chez la mère, comme nous l’avons envisagé au chapitre précédent.

  • 53 M. Chehade and L. Mayer, « Oral tolerance and its relation to food hypersensitivities » (2005).
  • 54 À la fois des cellules TH3, Tr1 et CD4+ CD25+.
  • 55 L. Mayer and L. Shao, « Therapeutic potential of oral tolerance » (2004); N. Zavazava et al., « Or (...)

59Un autre exemple particulièrement important est la « tolérance orale », c’est-à-dire la tolérance, par le système immunitaire, d’un antigène exogène suite à son ingestion. On peut penser que les antigènes ingérés induisent une continuité antigénique dans l’intestin, qui permet leur tolérance. Il a ainsi été récemment démontré53 que des antigènes ingérés en petite quantité induisent une tolérance par activation de cellules T régulatrices54. L’induction de tolérance orale à l’égard d’antigènes d’un organisme pourrait également permettre de faciliter l’acceptation ultérieure d’antigènes de ce même organisme, dans une greffe par exemple55.

  • 56 D. W. Smith and C. Nagler-Anderson (2005), op. cit.
  • 57 C’est le cas en particulier des cellules CD11clowCD45Rbhigh, très présentes dans la rate et les ga (...)
  • 58 D. W. Smith and C. Nagler-Anderson (2005), op. cit.; D. Kelly et al., « Commensal gut bacteria: me (...)
  • 59 L. V. Hooper and J. I. Gordon, « Commensal host-bacterial relationships in the gut » (2001).
  • 60 S. Rakoff-Nahoum et al., « Recognition of commensal microflora by Toll-like receptors is required (...)
  • 61 Selon le mot de D. C. Savage : « Microbial ecology of the gastrointestinal tract » (1977). Depuis (...)
  • 62 R. E. Berg, « The indigenous gastrointestinal microflora » (1996); J. Xu and J. I. Gordon, « Honor (...)
  • 63 D. W. Smith and C. Nagler-Anderson, « Preventing intolerance: the induction of nonresponsiveness t (...)
  • 64 J. L. Sonnenburg, L. T. Angeneut and J. I. Gordon, « Getting a grip on things: how do communities (...)

60La tolérance des bactéries commensales de l’intestin pourrait également illustrer l’induction de tolérance par induction de continuité. Nous avons tenté plus haut d’expliquer la tolérance du nouveau-né à certaines bactéries qui deviennent commensales ou symbiotiques. Or, s’il est vrai que ces dernières sont majoritairement fixes, d’importants changements dans leurs populations peuvent se produire pendant la vie d’un organisme. On constate que l’organisme peut devenir tolérant à certaines bactéries « utiles » qu’il rencontre à l’âge adulte. Pourquoi est-il ainsi tolérant ? Tout d’abord, il convient de souligner que, plus encore que le reste de l’organisme, l’intestin est majoritairement tolérant d’un point de vue immunitaire : il est de fait indispensable à la survie d’un organisme qu’il ne déclenche pas de réponse immunitaire de rejet contre l’immense majorité des antigènes issus de la nutrition et des antigènes bactériens présents dans son intestin56. Toute une série de mécanismes de tolérance immunitaire est mobilisée : certaines cellules dendritiques au phénotype particulier57 et facilitant la tolérance immunitaire sont présentes dans le tissu lymphoïde associé à l’intestin (GALT) ; les interactions des antigènes avec les TLR sont régulées par de nombreuses cytokines, notamment IL-2, IL-10 et le TGF-β ; le récepteur CTLA-4 permet souvent d’induire une tolérance orale ; les cellules régulatrices sont nombreuses, etc.58. L’organisme, cependant, est capable de déclencher une réponse immunitaire contre des bactéries pathogènes qui pénètrent les barrières intestinales. La question se pose donc de savoir comment le système immunitaire intestinal est capable d’opérer la distinction entre bactéries pathogéniques et bactéries utiles. Une première réponse serait de dire que les premières et les secondes portent des motifs moléculaires différents, mais cela est tout simplement inexact. Une deuxième réponse, assez facile, serait de dire que le système immunitaire est capable de distinguer entre ce qui est « dangereux » et ce qui est « inoffensif », mais rien ne permet d’étayer une telle hypothèse générale. Une troisième réponse, qui n’est pas tout à fait satisfaisante, a cependant son utilité : elle consiste à dire que les organismes ont simplement évolué pour ne pas détruire certaines bactéries « utiles ». L’argument est tout à fait valide lorsqu’il cible des familles de bactéries qui sont indispensables à la survie : bactéries sans lesquelles l’hôte ne peut pas digérer59, bactéries qui diminuent l’inflammation et permettent la réparation des tissus60, etc. Ces réponses nous semblent cependant devoir être complétées par une explication par l’induction de continuité. Comme de nombreux travaux récents l’ont montré, il existe une différence majeure dans la manière dont sont présentées aux cellules immunitaires intestinales les bactéries commensales et les bactéries pathogènes. Les premières ne sont pas tant « résidentes » (ou « autochtones »61) parce qu’elles sont tolérées, qu’elles ne sont tolérées parce qu’elles sont résidentes : c’est leur capacité à occuper des niches intestinales qui, leur assurant une présence continue et des interactions répétées et en petite quantité avec le système immunitaire intestinal, leur permet d’être tolérées. Le mucus, qui tapisse les parois de l’intestin, joue un rôle fondamental dans ce processus. La plupart des organismes pluricellulaires, en effet, secrètent du mucus, qui leur permet de « capturer » les micro-organismes qui leur sont utiles. Pour coloniser l’intestin, les micro-organismes doivent être capables de pénétrer le mucus, dans lequel ils peuvent ensuite vivre. Un grand nombre d’antigènes (par exemple les particules de nourriture non digérée, mais aussi un grand nombre de micro-organismes) ne pénètrent tout simplement pas le mucus. La plupart des micro-organismes capables de s’installer dans le mucus sont des commensaux ou symbiotiques, qui y trouvent une niche pour se nourrir, et qui réciproquement aident l’hôte, notamment dans sa digestion62. Ces micro-organismes sont en interaction avec le système immunitaire, mais précisément ils lui sont présentés en quantité faible et continûment, induisant une tolérance63. Certains pathogènes peuvent bien entendu pénétrer le mucus, mais, s’ils ne sont pas éliminés par les bactéries résidentes, pour infecter l’hôte ils doivent pénétrer massivement en lui, ce qui déclenche une réponse immunitaire de la part du système immunitaire de l’intestin. En effet, dans leur immense majorité, les bactéries pathogènes : i) ne s’installent pas dans des niches intestinales (qui sont précisément occupées par des bactéries commensales et symbiotiques) ; ii) tentent de franchir en masse les barrières intestinales ; iii) provoquent des dommages à l’hôte, d’où la libération par ce dernier de cytokines pro-inflammatoires qui facilitent l’activation des cellules immunitaires. Cette importance de la résidence permanente de certains micro-organismes (par opposition à un passage transitoire) a conduit plusieurs chercheurs à interpréter les interactions hôte-micro-organismes de l’intestin sur le modèle des « bioréacteurs » (instruments permettant le traitement des eaux usées, qui utilisent de nombreuses bactéries)64.

  • 65 H. Waldmann et al., « Regulatory T cells and organ transplantation » (2004)

61L’induction de tolérance par certaines cellules tumorales ou par certains pathogènes (notamment des parasites), et plus généralement la création de microenvironnements tolérogènes65, pourraient également être dus à une induction de continuité antigénique.

  • 66 A. J. Zajac et al. « Viral Immune Evasion Due to Persistence of Activated T Cells Without Effector (...)
  • 67 D. Moskophidis et al., « Virus persistence in acutely infected immunocompetent mice by exhaustion (...)
  • 68 Z. Yong et al., « Role and mechanisms of CD4+CD25+ regulatory T cells in the induction and mainten (...)

62L’induction de continuité pourrait aussi expliquer ce que l’on appelle « l’épuisement immunitaire » : les lymphocytes T, en particulier, peuvent s’épuiser après un long contact avec un antigène, comme par exemple dans l’infection par le virus LCMV (lymphocytic choriomeningitis virus)66. Dans une telle situation, le système immunitaire cesse progressivement de répondre à des antigènes persistants. Pour décrire l’épuisement de la réponse immunitaire à la suite de la présence persistante d’un antigène pathogénique67, on parle d’« épuisement clonal par mort cellulaire induite par l’activation » (AICD, activation-induced cell death). Comme l’écrivent Yong et ses collaborateurs, « l’exposition répétée à des antigènes hautement persistants peut être suivie par un épuisement clonal, l’AICD68 ».

63On pourrait nous objecter que le phénomène de la vaccination contredit notre thèse selon laquelle une petite quantité d’antigène introduite dans l’organisme induit une tolérance, et non une réponse immunitaire de rejet. Il est vrai que, lors d’une vaccination, on introduit une petite quantité d’antigène, qui induit une réponse immunitaire qui elle-même permettra une réponse rapide et efficace en cas de rencontre ultérieure avec cet antigène. Cependant, il est fondamental de souligner que, pour la très grande majorité des vaccinations, on associe à l’antigène ce que l’on appelle un « adjuvant », c’est-à-dire une substance ajoutée à l’antigène pour en renforcer le pouvoir immunogène. Parmi les adjuvants les plus utilisés, on peut penser à l’adjuvant de Freund. Sans un tel adjuvant, il n’y aurait pas de réponse immunitaire à cette petite quantité d’antigène, et donc on peut en conclure que le phénomène de vaccination n’invalide en rien la thèse de l’induction de tolérance par introduction d’une petite quantité d’antigène.

64Nous avons maintenant dit l’essentiel sur le principe de la théorie de la continuité. La motivation initiale pour proposer la théorie de la continuité ayant été les insuffisances de la théorie du soi, il convient à présent de montrer en quoi la première est supérieure à la seconde.

4. Les processus immunitaires que la théorie de la continuité explique mieux que la théorie du soi

4.1. Les avantages de la théorie de la continuité

4.1.1. Homéostasie, autoréactivité et auto-immunité normales

65La théorie du soi et du non-soi ne peut pas expliquer les interactions immunitaires avec les antigènes endogènes, qui sont cependant indispensables au fonctionnement de l’organisme, les cellules immunitaires ayant besoin d’être continûment stimulées par des constituants endogènes. À l’opposé, l’autoréactivité normale est l’un des fondements de la théorie de la continuité : en permanence, les cellules immunitaires réagissent faiblement aux constituants normaux de l’organisme, que ces derniers soient endogènes ou exogènes.

  • 69 M. L. Albert, « Death-defying immunity: do apoptotic cells influence antigen processing and presen (...)

66Plus encore, la théorie du soi et du non-soi ne peut pas expliquer les réponses immunitaires aux antigènes endogènes, que l’on constate pourtant fréquemment dans le fonctionnement d’un système immunitaire. Par exemple, comme nous l’avons vu, les cellules apoptotiques ne sont pas du « non-soi », et pourtant elles sont phagocytées par les cellules phagocytaires69, comme l’est également une bactérie qui pénètre dans l’organisme. Selon la théorie de la continuité, dans les deux cas, la réponse immunitaire est due à une discontinuité antigénique, la cible exprimant des motifs antigéniques différents de ceux avec lesquels les récepteurs immunitaires interagissent régulièrement. Ainsi, les cellules mourantes expriment à leur surface des ligands inhabituels, et sont donc phagocytées par les cellules phagocytaires, les macrophages en particulier. La théorie de la continuité rassemble sous un même mécanisme explicatif ce qui correspondait à deux « fonctions » différentes des cellules phagocytaires dans le cadre de la théorie du soi. Plus généralement, la théorie de la continuité retrouve l’idée fondamentale de Metchnikoff selon laquelle l’immunité est l’un des principaux mécanismes d’homéostasie de l’organisme, comme le montre également l’analyse du rôle des cellules T régulatrices (dont certaines caractéristiques les désignent comme des mécanismes d’auto-immunité).

4.1.2. L’activation des cellules T régulatrices selon la théorie de la continuité

  • 70 J. A. Bluestone and A. K. Abbas, « Natural versus adaptive regulatory T cells » (2003).

67Les immunologistes distinguent deux catégories principales de cellules T régulatrices (TReg), les « naturelles » et les « adaptatives » (ou « induites »)70. Les premières sont dès leur naissance de phénotype régulateur, tandis que les secondes sont initialement des cellules T activatrices normales, et acquièrent le phénotype régulateur à la périphérie, habituellement dans le contexte d’une infection. Examinons successivement ces deux catégories, afin de rendre compte de leur activation dans le cadre de la théorie de la continuité.

a) Les cellules T régulatrices « naturelles »

  • 71 Ibid.
  • 72 Y. Belkaid, R. B. Blank, I. Suffia, « Natural regulatory T cells and parasites: a common quest for (...)

68Ces cellules sont appelées ainsi car elles naissent dans le thymus, comme les autres lymphocytes T. Elles expriment dès le stade thymique des récepteurs CD4, CD25, et le facteur de transcription Foxp3. Au moins certaines de ces cellules portent des récepteurs spécifiques de ligands endogènes (ligands du « soi »). Ces cellules sont, contrairement aux autres lymphocytes, sélectionnées pour leur forte capacité à interagir avec des ligands endogènes. La question de savoir si certaines TReg naturelles possèdent des récepteurs spécifiques de ligands exogènes est controversée, certains immunologistes affirmant que toutes ces cellules sont auto-immunes (c’est-à-dire portent des récepteurs spécifiques de ligands endogènes)71, tandis que d’autres72 considèrent que certaines de ces cellules portent des récepteurs spécifiques de ligands exogènes, étant sélectionnées exactement comme les lymphocytes activateurs. Soulignons que nous employons ici les termes « endogènes » et « exogènes » pour rendre compte de cette controverse, dans laquelle les immunologistes impliqués parlent de « soi » et de « non-soi ». Il convient de rappeler que, pour la théorie de la continuité, ces lymphocytes T, qu’ils soient activateurs ou régulateurs, ne sont pas sélectionnés pour leur capacité à interagir fortement avec des ligands exogènes, mais pour leur capacité à interagir fortement avec des ligands non présents dans le thymus.

  • 73 I. J. Suffia, S. K. Reckling, C. A. Piccirillo, R. S. Goldszmid and Y. Belkaid, « Infected site-re (...)
  • 74 Voir les données les plus récentes présentées par R. Pacholczyk et al., « Nonself-antigens are the (...)

69Quoi qu’il en soit, nous pensons que la deuxième hypothèse est la plus probable, car toute une série d’expériences récentes ont montré que des TReg naturelles sont présentes et exercent des fonctions immunorégulatrices sur les sites de nombreuses infections. Par exemple, dans le cas d’une infection par Leishmania major, la prolifération des TReg naturelles en réponse à la présence du parasite est dépendante d’une activation spécifique, c’est-à-dire de la présentation, par les cellules dendritiques elles-mêmes activées, de ligands spécifiques du parasite73. Plusieurs autres expériences allant dans le même sens74, il est peu probable que ces nombreuses TReg soient activées par des ligands endogènes. Envisageons cependant les deux possibilités, toujours pour expliquer comment la théorie de la continuité peut en rendre compte.

a. 1. Première hypothèse : toutes les TReg naturelles sont auto-immunes
  • 75 Nous prenons ici le cas d’une infection, consécutive à la présence d’un pathogène, mais la chaîne (...)
  • 76 En effet, dans le contexte infectieux, les cellules dendritiques ont toutes les chances d’être à l (...)

70Si tel est le cas, alors la théorie du soi est clairement réfutée, car l’auto-immunité jouerait un rôle majeur dans l’immunité, et la thèse selon laquelle toutes les cellules immunitaires répondent au « non-soi » serait massivement erronée. La théorie de la continuité, pour sa part, pose la question de l’immunogénicité principalement au niveau des cellules présentatrices d’antigène. Le mécanisme d’activation des TReg naturelles serait donc le suivant. Ces cellules seraient recrutées sur le site de l’infection75 en même temps (parfois légèrement avant) que les lymphocytes activateurs. Pendant l’infection à proprement parler, elles ne réguleraient pas du tout la réponse immunitaire au pathogène, puisque leurs récepteurs sont spécifiques de ligands endogènes. En revanche, elles interagiraient avec des cellules dendritiques se trouvant à proximité du lieu de l’infection en leur présentant, comme elles le font habituellement, des antigènes endogènes. Les TReg inhiberaient en conséquence les lymphocytes T activateurs susceptibles d’interagir fortement avec ces antigènes endogènes76, et limiteraient donc les risques d’inflammation et de dommage excessifs pour l’organisme. Dans une deuxième phase, les lymphocytes activateurs, aidés des constituants de l’immunité innée (macrophages, cellules NK, protéines du complément, etc.), auraient éliminé la plupart des antigènes. Lorsque la quantité d’antigène devient faible, les cellules dendritiques acquièrent peu à peu un phénotype de repos, car la discontinuité antigénique est devenue trop faible. En outre, les cellules immunitaires produisant des signaux inflammatoires (les macrophages en particulier) cessent peu à peu d’en produire, puisque l’antigène est à présent en quantité négligeable, et ce faisant elles renforcent l’état de repos des cellules dendritiques. Ces cellules dendritiques au repos stimuleraient alors l’expansion des TReg naturelles par la synthèse de cytokines immunorégulatrices (comme IL-10 ou TGF-β). Autrement dit, elles stimuleraient les TReg de façon non spécifique, puisque les cellules régulatrices ont des récepteurs spécifiques d’antigènes endogènes. Dans ce cas, la perception de la discontinuité antigénique serait le seul fait des cellules présentatrices d’antigène, qui seraient les principaux régulateurs de la réponse immunitaire en fonction de leur propre état (activé/au repos). Les TReg, elles, ne répondraient pas à la discontinuité antigénique, mais simplement à la synthèse de cytokines immunorégulatrices. L’orientation (tolérance/rejet) de la réponse immunitaire serait donc bien fonction des seules cellules présentatrices d’antigène, en amont de la réponse des lymphocytes T.

71Une possibilité, cependant, serait que les TReg portent des récepteurs spécifiques de ligands endogènes portés spécifiquement par les lymphocytes activateurs : si cette possibilité était confirmée, cela voudrait dire que ces TReg interagiraient avec des cellules dendritiques leur présentant des antigènes issus des lymphocytes T activateurs. Pendant toute la durée de l’infection, les TReg inhiberaient leur action. Tant que le pathogène serait en grande quantité, l’activation l’emporterait sur l’inhibition, mais les TReg éviteraient une expansion excessive des lymphocytes activateurs (avec les risques d’inflammation et de dommage qu’une telle expansion représente). Lorsque le pathogène serait en faible quantité, l’action des TReg, qui interagiraient avec des antigènes endogènes (issus des lymphocytes T activateurs) en grande quantité, l’emporterait sur celle des lymphocytes T activateurs. Un tel mécanisme renouvellerait, d’une manière certes détournée, la thèse de Niels Jerne selon laquelle le système immunitaire est fait de constituants portant des marqueurs qui eux-mêmes sont la cible d’autres constituants immunitaires, d’où l’idée d’un vaste « système » de contrôles réciproques. Si cette hypothèse était exacte, les TReg répondraient bien à une discontinuité antigénique, c’est-à-dire à l’apparition de leurs ligands spécifiques, portés par des lymphocytes T activateurs, et habituellement non présents dans l’organisme. Cependant, dans l’état actuel de nos connaissances, même si cette hypothèse n’est pas du tout impossible, rien ne vient la valider, et donc nous préférons l’écarter.

  • 77 Rappelons que, même lorsqu’elles sont peu nombreuses, les TReg peuvent induire une large tolérance (...)
  • 78 Y. Belkaid et al. (2006), op. cit.
  • 79 Y. Belkaid et al. (2006), op. cit.

72Quoi qu’il en soit, les TReg, fortement stimulées, éliminent toutes les cellules immunitaires activatrices, en particulier les lymphocytes T activateurs77. Dans de nombreux cas (notamment, mais pas seulement, dans le cas des parasites et des virus), un petite quantité d’antigène persiste dans l’organisme78. Il semblerait donc que les TReg éliminent les cellules immunitaires activatrices avant qu’elles aient terminé leur propre travail d’élimination du pathogène. Bien que cette persistance d’une petite quantité d’antigène puisse ultérieurement nuire à l’hôte, une réactivation du pathogène étant possible, elle représente aussi pour lui un avantage décisif : plusieurs expériences ont en effet démontré qu’une petite quantité d’antigène est indispensable, pendant la vie de l’organisme, pour stimuler continûment les cellules immunitaires, tout particulièrement les TReg, et rendre ainsi possible la « mémoire » immunitaire, c’est-à-dire une réponse immunitaire plus rapide et plus efficace en cas de deuxième rencontre avec une quantité importante de ce même antigène79.

a. 2. Deuxième hypothèse : certaines TReg naturelles sont spécifiques d’antigènes exogènes
  • 80 À ma connaissance, cette expérience n’a pas été réalisée, mais son résultat fait peu de doutes, ét (...)

73Notons que la théorie du soi est ici encore réfutée : certaines sont spécifiques du « soi », et les TReg spécifiques du « non-soi » sont en fait spécifiques d’antigènes différents de ceux présents dans le thymus (exactement comme les lymphocytes T activateurs). Pour le démontrer, il suffirait de montrer que la présence d’antigènes exogènes introduits chez un animal au stade fœtal ou néo-natal conduit à l’élimination des TReg spécifiques de ces antigènes « exogènes »80.

  • 81 Cette régulation des lymphocytes activateurs pourrait se faire par synthèse de cytokines immunorég (...)
  • 82 Y. Belkaid et al. (2006), op. cit.
  • 83 Comme nous l’avons vu, il est tout à fait démontré qu’une quantité faible d’antigène induit la mul (...)
  • 84 H. Jonuleit et al. (2000), op. cit.

74Selon la théorie de la continuité, ces TReg sont activées exactement comme les lymphocytes T activateurs, c’est-à-dire sur la base d’une discontinuité antigénique correspondant spécifiquement à leur récepteur. Le mécanisme d’activation des TReg naturelles posséderait des points communs, mais aussi des différences, avec celui décrit ci-dessus dans le cadre de la première hypothèse. Les TReg seraient recrutées sur le site de l’infection. Pendant l’infection, elles pourraient interagir avec des cellules dendritiques (les principales cellules présentatrices d’antigène) portant leur ligand spécifique et qui soit ne seraient pas elles-mêmes activées, soit seraient activées avec un phénotype régulateur, dans les deux cas parce que la discontinuité antigénique serait trop faible pour placer ces cellules dendritiques dans un état stimulateur. Les TReg, en conséquence de cette interaction avec leur ligand spécifique, seraient activées, et donc contrôleraient la prolifération des lymphocytes activateurs81, permettant de fait d’éviter que ces derniers ne soient trop nombreux et ne provoquent des dommages excessifs aux tissus de l’organisme. Notons qu’une telle action des TReg durant la phase d’infection à proprement parler, bien que vérifiée dans un certain nombre d’infections notamment parasitaires82, ne peut qu’être limitée, la plupart des cellules dendritiques étant dans un état activateur. Si la plupart des cellules dendritiques sur le lieu de l’infection étaient au repos, alors les TReg seraient massivement stimulées, elles inhiberaient très rapidement les quelques lymphocytes T activateurs stimulés, et la cible (ici, le pathogène) ne serait pas éliminée. Dans une deuxième phase, les lymphocytes activateurs, aidés des constituants de l’immunité innée (macrophages, cellules NK, protéines du complément, etc.), auraient éliminé la plupart des antigènes. Lorsque la quantité d’antigène devient faible, comme dans le cas précédent, les cellules dendritiques acquièrent peu à peu un phénotype de repos, car la discontinuité antigénique est devenue trop faible, et elles ne reçoivent plus de signaux inflammatoires83. Or, comme nous l’avons vu, les cellules dendritiques au repos présentant aux lymphocytes leur ligand spécifique induisent une forte multiplication des TReg, au détriment des lymphocytes T activateurs84. Les TReg éliminent donc toutes les cellules immunitaires activatrices, en particulier les lymphocytes T activateurs. Bien entendu, là encore, dans de nombreux cas il y a persistance d’une petite quantité d’antigène dans l’organisme, avec les mêmes effets bénéfiques et potentiellement dangereux que nous avons décrits ci-dessus.

b) Les TReg « adaptatives »

  • 85 W. Chen et al., « Conversion of Peripheral CD4+CD25- Naive T Cells to CD4+CD25+ Regulatory T Cells (...)

75Ce terme désigne des TReg qui proviennent d’une altération des lymphocytes T CD4 + activateurs. Un tel passage, pour un lymphocyte CD4, d’un phénotype activateur à un phénotype régulateur, a été observé dans de nombreuses expériences85, et semble sous la dépendance du contexte de la réponse immunitaire, en particulier du type et de la quantité de cytokines synthétisées par les autres cellules immunitaires. Dans ce cas, le mécanisme d’activation des TReg est très simple. Les cellules dendritiques sur le lieu de l’infection stimulent les lymphocytes T activateurs, dont les CD4. Lorsque la quantité d’antigène devient faible, les cellules dendritiques, qui de surcroît ne reçoivent pas de signaux inflammatoires, synthétisent de l’IL-10 et/ou du TGF-β, qui induisent chez les lymphocytes T activateurs CD4 un phénotype CD4 + CD25 + Foxp3 +, c’est-à-dire un phénotype régulateur. Les mêmes cellules qui étaient activatrices deviennent donc inhibitrices, et éliminent donc l’ensemble des constituants immunitaires activateurs.

76Nous tirons deux conclusions de l’ensemble de ces analyses :

  1. La théorie du soi est incapable d’expliquer l’activation des TReg
  2. La théorie de la continuité, à l’opposé, rend compte de cette activation, soit en montrant que les TReg elles-mêmes répondent à une discontinuité antigénique, soit en montrant que les TReg sont induites de façon non-spécifique par les cellules dendritiques qui, elles, répondent à une discontinuité antigénique.

4.1.3. La réponse immunitaire aux tumeurs

  • 86 G. P. Dunn et al., « Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape » (2002); G. P. (...)
  • 87 D. Pardoll, « Does the immune system see tumors as foreign or self? » (2003).
  • 88 A. Storey et al., « Role of a p53 polymorphism in the development of human papillomavirus-associat (...)
  • 89 A. N. Houghton, « Cancer Antigens: Immune Recognition of Self and Altered Self » (1994).

77Le système immunitaire peut-il agir contre le développement d’une tumeur maligne ? On sait aujourd’hui que la réponse est clairement positive : bien que certaines tumeurs parviennent à échapper au système immunitaire, ce dernier détecte et élimine la plupart des tumeurs naissantes, empêchant même qu’elles soient physiologiquement détectables86. Or, dans la plupart des cas, les antigènes tumoraux sont du « soi » au sens génétique du terme, puisque leur origine est endogène : l’expression d’antigènes tumoraux est consécutive à une ou plusieurs mutations génétiques, parfois elles-mêmes corrélées à des influences environnementales. Pourtant, bien que ces antigènes soient du « soi », il y a dans la plupart des cas déclenchement d’une réponse immunitaire contre la tumeur87. La théorie du soi et du non-soi a beaucoup de difficultés à expliquer ce processus. La première stratégie que peut adopter la théorie du soi est d’insister sur l’origine virale de certains cancers, ce qui est en effet un fait bien établi pour certaines tumeurs. On parle alors de virus « oncogènes », ce qui est le cas par exemple du Papillomavirus pour le cancer du col de l’utérus88. Cependant, tous les cancers ne sont pas d’origine virale, beaucoup sont dus à des mutations génétiques endogènes. Les partisans de la théorie du soi ont donc forgé l’expression de « soi modifié » pour décrire les antigènes tumoraux endogènes, affirmant par là que le « soi modifié » fonctionne comme du « non-soi »89. Cependant, il devient alors impossible de distinguer entre les modifications normales du soi (qui seraient non-immunogènes) et les modifications anormales du soi (qui correspondraient au terme de « soi modifié » et qui seraient immunogènes). Le terme de « soi modifié » a donc seulement pour rôle de dissimuler une insuffisance manifeste de la théorie du soi, qui n’est pas capable d’expliquer les réponses immunitaires aux tumeurs.

  • 90 D. Pardoll (2003), op. cit.

78Les réponses immunitaires aux tumeurs trouvent au contraire dans la théorie de la continuité une explication parfaitement cohérente. Les cellules immunitaires répondent à la discontinuité antigénique exprimée par les cellules tumorales de l’organisme. Ces dernières ne sont pas du « non-soi », mais les antigènes qu’elles expriment sont différents de ceux avec lesquels les récepteurs immunitaires interagissent continûment. Les changements qui se produisent dans les cellules tumorales diffèrent en effet clairement des changements que l’on peut constater dans des cellules normales de l’organisme : le génome des cellules normales est la plupart du temps stable, tandis que les cellules tumorales subissent des altérations génétiques multiples ; le transcriptome dans les cellules normales est stable, tandis que les cellules tumorales se caractérisent par une instabilité épigénétique majeure ; aucune invasion tissulaire ne se produit avec les cellules normales, alors qu’il y a invasion tissulaire et formation de métastases dans le cas des cellules tumorales ; enfin, les cellules normales expriment des cytokines et des facteurs de croissance de façon stable, tandis que les cellules tumorales les expriment de façon anormale90. Ainsi, les cellules tumorales expriment des motifs antigéniques très différents des cellules normales de l’organisme, c’est pourquoi elles suscitent une réponse immunitaire par discontinuité antigénique.

  • 91 F. M. Burnet, « Cancer – a biological approach » (1957); F. M. Burnet, Immunological Surveillance (...)
  • 92 G. P. Dunn et al. (2002), op. cit.
  • 93 S. T. Chisholm et al., « Host-microbe interactions: shaping the evolution of the plant immune resp (...)

79La théorie de la continuité constitue un renouvellement de l’idée de surveillance immunitaire. Cette idée fut proposée pour la première fois par Frank M. Burnet et, indépendamment, par Lewis Thomas, en 195791. Elle consistait à affirmer que le système immunitaire surveille en permanence tous les tissus de l’organisme, qu’il est en mesure de détecter les tumeurs et, dans certains cas, de les éliminer. Cette hypothèse, après avoir suscité beaucoup d’intérêt, fut abandonnée à la fin des années 1970. Cependant, dès les années 1980, et surtout au cours des années 1990, on a assisté à une renaissance de cette hypothèse de la surveillance immunitaire, grâce notamment à la découverte des cellules « tueuses naturelles » (NK), que certains chercheurs ont alors vues comme les principales médiatrices de la réponse immunitaire aux tumeurs. Cependant, tandis que l’interprétation de la surveillance immunitaire est délicate dans le cadre de la théorie du soi, la théorie de la continuité place au contraire au cœur de son mécanisme explicatif la surveillance, par le système immunitaire, de toute discontinuité antigénique. Ce faisant, elle offre un cadre pertinent d’explication à l’idée de surveillance immunitaire. Selon la théorie de la continuité, le système immunitaire surveille en permanence tous les tissus de l’organisme et il répond à toute modification forte des antigènes avec lesquels ses récepteurs interagissent. Il détecte non pas le « non-soi », mais tout changement antigénique fort, ce qui est en particulier le cas dans le développement des tumeurs. Cela rend compte des phénomènes de surveillance immunitaire (ou ses équivalents) observés chez les animaux92 comme chez les plantes93.

80Là encore, par conséquent, la théorie de la continuité unifie sous une même explication des données qui dans le cadre de la théorie du soi devaient recevoir des explications différentes. On constate, ici comme dans le cas de l’autoréactivité et de l’auto-immunité normales, que la théorie de la continuité a un domaine d’extension plus important que la théorie du soi et qu’elle offre un unique mécanisme explicatif pour l’ensemble des données dont on dispose, là où la théorie du soi repose au contraire sur une série d’exceptions et d’hypothèses ad hoc.

4.1.4. L’activation des cellules tueuses naturelles

  • 94 S. Gasser and D. H. Raulet, « Activation and self-tolerance of natural killer cells » (2006).

81Les cellules tueuses naturelles (NK) jouent un rôle majeur dans l’élimination des pathogènes intra-cellulaires, tout particulièrement les virus. En outre, elles contribuent de manière essentielle à l’élimination des cellules tumorales. Selon la vision habituelle, les cellules NK répondent non pas à la présence d’antigènes du non-soi, mais à l’absence d’antigènes du soi, en l’occurrence à l’absence d’expression de molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH I). Cette description de l’activation des cellules NK constitue déjà en elle-même un écart par rapport à la théorie du soi et du non-soi, qui affirme que toute réponse immunitaire est due à la présence de « non-soi » dans l’organisme. On peut cependant aller plus loin encore dans cette remise en question : des expériences récentes ont montré que les cellules NK répondent non pas à l’absence de molécule du CMH de classe I, mais à une modification de son expression94. Ainsi, les cellules NK semblent bel et bien répondre à une discontinuité moléculaire, en l’occurrence à une modification moléculaire du ligand normal de leurs récepteurs, à savoir les molécules de CMH de classe I. L’activation des NK est l’une des données qui montrent le plus clairement la supériorité de la théorie de la continuité sur la théorie du soi.

4.1.5. Le caractère immunogénique de certaines mutations

  • 95 M. E. Engelhorn et al., « Autoimmunity and tumor immunity induced by immune responses to mutations (...)

82Des expériences récentes ont démontré que certaines mutations génétiques peuvent, en elles-mêmes, induire une auto-immunité ou une immunité anti-tumorale lorsqu’elles sont exprimées dans des environnements inflammatoires95. L’existence de telles mutations immunogéniques semble fortement corroborer l’idée de la théorie de la continuité selon laquelle c’est le changement moléculaire qui est la clé du déclenchement d’une réponse immunitaire.

4.1.6. L’altération de constituants endogènes comme déclencheur de l’immunité

  • 96 Nous revenons sur cette question ci-dessous, lorsque nous nous demandons si la théorie de la conti (...)

83D’une façon plus générale, de nombreuses espèces semblent pouvoir réagir à des modifications de leurs constituants endogènes, ce qui là encore conforte la théorie de la continuité. En particulier, les plantes répondent, dans certains cas, à leur propre « soi altéré »96 :

  • 97 « The innate immune system ‘puzzle’ « (2006), Editorial de Nature Immunology 7 (12). Pour une desc (...)

La détection indirecte se produit quand des molécules endogènes du « soi » ont subi des modifications structurelles résultant d’une interaction directe avec une protéine pathogénique effectrice. La protéine de détection indirecte NBS-LRR interagit ensuite directement avec la molécule du soi altéré pour permettre des réponses inflammatoies « en aval »97.

4.1.7. Les phénomènes de tolérance

  • 98 C’est le cas de nombreuses bactéries de l’intestin, de bactéries se trouvant sur la peau, etc.
  • 99 C’est le cas de certaines bactéries de l’intestin. Sur le caractère partiellement fidèle et partie (...)

84Tandis que les phénomènes de tolérance immunitaire, pourtant très nombreux, sont autant d’exceptions à la théorie du soi et du non-soi, ils trouvent une explication simple dans le cadre de la théorie de la continuité. De nombreuses entités étrangères non pathogènes, et notamment les bactéries symbiotiques, sont tolérées, soit parce qu’elles sont présentes au moment de la maturation du système immunitaire (et donc elles sont des constituants normaux de l’organisme pour le système immunitaire)98, soit parce que, bien qu’acquises au cours de la vie de l’organisme adulte99, elles induisent une continuité en interagissant avec le système immunitaire de façon répétée, en petite quantité et sans déclencher d’inflammation. La théorie de la continuité permet ainsi d’expliquer la tolérisation progressive de nombreuses bactéries utiles (voire indispensables) à l’organisme. Certains pathogènes, également, sont tolérés, ce qui peut être dû à l’une des quatre raisons suivantes : ils ne sont pas présentés dans les conditions minimales d’activation décrites ci-dessus ; ils modifient leurs motifs antigéniques extrêmement rapidement ; ils inhibent la réponse immunitaire activatrice ; ils induisent une tolérance par induction de continuité (ce dernier cas se produit avec certains virus et certains parasites). De la même manière, la tolérance foeto-maternelle et le chimérisme s’expliquent par l’induction d’une continuité antigénique.

4.2. Les explications qu’offre la théorie de la continuité aux phénomènes immunitaires rencontrés jusqu’ici

85En plus des avantages de la théorie de la continuité que nous venons de mettre en évidence, nous pensons que cette théorie permet d’expliquer tous les processus immunitaires que nous avons rencontrés jusqu’ici d’une manière au moins aussi satisfaisante que la théorie du soi et du non-soi. En d’autres termes, nous ne pensons pas devoir payer les avantages de la théorie de la continuité par l’inconvénient d’explications moins satisfaisantes que celles de la théorie du soi dans certains domaines.

86Ainsi, le rejet des micro- et macro-organismes pathogènes s’explique par le fait qu’ils expriment à leur surface des antigènes différents de ceux avec lesquels les récepteurs immunitaires de l’organisme ont continûment réagi jusqu’ici.

87Le rejet de greffe s’explique de la même manière, c’est-à-dire par la différence antigénique. Une autogreffe et une greffe entre vrais jumeaux sont, elles, acceptées, parce que les antigènes que ces tissus ou organes greffés portent en surface sont identiques à ceux avec lesquels les récepteurs immunitaires de l’organisme receveur ont réagi continûment jusqu’ici.

88Nous déduisons de tous ces arguments expérimentaux que la théorie de la continuité explique certains mécanismes immunitaires que la théorie du soi et du non-soi ne parvient pas du tout à expliquer, et donc que l’immunologie contemporaine gagnerait à adopter la théorie de la continuité plutôt que de maintenir la théorie du soi et du non-soi en l’aménageant, comme cela a été fait depuis maintenant un demi-siècle.

5. Le déroulement de la réponse immunitaire selon la théorie de la continuité

89Comment, selon quelles étapes, une réponse immunitaire effectrice se produit-elle ? La théorie de la continuité suggère qu’il convient de concentrer son attention sur le déclenchement de la réponse immunitaire, plutôt que de se poser prioritairement la question de savoir, comme le fait la théorie du soi, quels sont les acteurs de l’immunité qui sont les plus spécifiques d’un antigène donné. Nous avons montré que cela nous conduisait à mettre d’abord l’accent sur le rôle des cellules présentatrices d’antigènes, qui sont toujours à l’origine d’une réponse immunitaire, plutôt que sur les lymphocytes, dont le rôle est bien entendu très important pour l’immunité, mais qui n’interviennent que dans un deuxième temps, et encore de manière facultative.

5.1. La rencontre entre antigène et cellules phagocytaires

90Si un antigène pénètre les épithélia de l’organisme, il rencontre très rapidement des cellules phagocytaires, principalement des macrophages. Selon la théorie de la continuité, les cellules phagocytaires interagissent continûment avec les éléments présents dans les tissus de l’organisme ; si elles rencontrent un antigène différent de ceux avec lesquels elles ont régulièrement interagi jusqu’ici, elles le phagocytent, peu importe que cet antigène soit endogène ou exogène. Les macrophages ayant phagocyté l’antigène provoquent une réaction inflammatoire et libèrent des cytokines, qui attirent d’autres cellules immunitaires sur le lieu de la rencontre avec le pathogène, typiquement des neutrophiles et des monocytes.

  • 100 Par exemple, des stimuli inflammatoires seuls (comme le tumor necrosis factor, TNF) suffisent à in (...)
  • 101 E. Metchnikoff, Immunity in Infective Diseases (1905).
  • 102 R. Sporri and C. Reis e Sousa, « Inflammatory mediators are insufficient for full dendritic activa (...)

91L’inflammation est un processus immunitaire d’importance majeure, caractérisé par les quatre termes latins calor (chaleur), dolor (douleur), rubor (rougeur) et tumor (grosseur). Il est clair que l’émission de signaux dits « pro-inflammatoires », autrement dit l’induction d’un contexte inflammatoire, facilite la réponse immunitaire100, en particulier par le recrutement d’autres cellules immunitaires. Certains immunologistes, retrouvant ainsi les thèses de Metchnikoff101, sont allés jusqu’à considérer que l’inflammation était la clé de toute réponse immunitaire, autrement dit que le système immunitaire était activé dès lors qu’une forte inflammation se produisait. Cependant, du point de vue de la théorie de la continuité, deux remarques s’imposent. D’une part, l’inflammation est dans la plupart des cas provoquée par des constituants immunitaires activés. Par exemple, l’une des principales cytokines pro-inflammatoires est le TNF-α (Tumor necrosis factor α), émis par des macrophages ayant phagocyté leur cible (une bactérie par exemple). De même, les molécules C3a et surtout C5a du complément peuvent susciter des signaux pro-inflammatoires. En conséquence, l’inflammation n’est pas ce qui déclenche toute réponse immunitaire, puisqu’au contraire elle est la conséquence de certaines réponses immunitaires activatrices. D’autre part, selon la théorie de la continuité, s’il n’y a pas de discontinuité antigénique, alors il n’y a pas de réponse immunitaire, même en présence de signaux inflammatoires. Par exemple, des gestes chirurgicaux induisent une inflammation, et ils peuvent en effet susciter une réponse immunitaire, mais cette dernière est fort heureusement faible. Or, si l’inflammation était le facteur clé de la réponse immunitaire, de tels gestes chirurgicaux devraient déclencher une réponse massive. En outre, il a été récemment démontré que l’expression de cytokines inflammatoires en l’absence de reconnaissance directe de l’antigène par les cellules dendritiques n’est pas suffisante pour que ces dernières induisent la différenciation de cellules T CD4 effectrices102.

5.2. Autres réponses cellulaires dites « innées »

92Les macrophages et autres cellules phagocytaires sont dans la plupart des cas les premières cellules de l’organisme à rencontrer un antigène anormal. Il existe cependant d’autres cellules qui peuvent participer à une élimination rapide de cette cible, en particulier les cellules tueuses naturelles (NK). Comme nous l’avons montré, les cellules NK répondent non pas au « non-soi », mais à une discontinuité antigénique relative aux molécules du CMH de classe I.

93Dans une grande majorité de cas, la réponse immunitaire s’arrête là. L’antigène a été reconnu et détruit par les cellules phagocytaires ou par d’autres cellules activatrices, comme les cellules NK. Si, cependant, l’antigène n’est pas totalement éliminé par ces constituants de l’immunité dite « innée », alors, chez les espèces qui disposent de lymphocytes, ces derniers interviennent, comme nous allons le montrer à présent.

5.3. La rencontre entre antigène et cellule présentatrice d’antigène dans les tissus

94Dans tous les tissus de l’organisme se trouvent des cellules présentatrices d’antigène (APC). Il s’agit des cellules dendritiques, des monocytes, des macrophages (qui trouvent leur origine dans les monocytes), des mastocytes. Ces cellules interagissent en permanence avec les entités présentes dans les tissus de l’organisme. Les principales cellules présentatrices d’antigène sont, cependant, clairement les cellules dendritiques. Ces dernières sont des cellules résidentes se trouvant dans chaque tissu de l’organisme, exerçant continûment une fonction de surveillance de ses constituants. Les cellules dendritiques restent dans le tissu de l’organisme dont elles sont les spécialistes, puis finissent toujours par rejoindre les ganglions lymphatiques où elles présentent leur contenu antigénique aux lymphocytes.

95Si, au niveau du tissu où elle réside, la cellule présentatrice d’antigène interagit avec des ligands avec lesquels elle interagit habituellement, il n’y a pas de réponse immunitaire, que ces ligands soient exogènes ou endogènes. Si, en revanche, la cellule présentatrice d’antigène interagit avec un ligand différent de ceux avec lesquels elle a continûment interagi jusqu’ici, alors elle s’active, dans la plupart des cas en phagocytant la cible. Les conséquences de cette activation sont nombreuses : la cellule présentatrice d’antigène exprime de nouveaux récepteurs, elle libère des cytokines qui peuvent attirer d’autres cellules immunitaires, etc. Une cellule présentatrice d’antigène activée migre ensuite vers les ganglions lymphatiques, où elle est en mesure d’activer les cellules lymphocytaires, comme nous l’expliquons à présent.

5.4. La migration des cellules présentatrices d’antigène vers les ganglions lymphatiques

  • 103 C’est-à-dire paralysée, ou plus précisément incapable de répondre à une quelconque stimulation imm (...)

96Les cellules présentatrices d’antigène activées migrent vers les ganglions lymphatiques, lieu dans lequel elles présentent continûment aux lymphocytes résidents les antigènes qu’elles portent. Chaque lymphocyte porte en surface des récepteurs capables d’interagir de façon spécifique avec un très petit nombre d’antigènes, voire avec un seul antigène. Les lymphocytes sont, autrement dit, des cellules immunitaires hautement spécialisées. Que produit la rencontre entre une cellule présentatrice d’antigène et le lymphocyte ou les quelques lymphocytes qui portent des récepteurs spécifiques de cet antigène ? Si la cellule présentatrice d’antigène n’est pas elle-même activée et que le lymphocyte auquel elle présente l’antigène s’active parce qu’il a reconnu cet antigène, alors le lymphocyte est anergisé103 ou éliminé (autrement dit, il y a prévention de la réponse immunitaire). Si la cellule présentatrice d’antigène est activée et que le lymphocyte auquel elle présente l’antigène interagit lui-même fortement avec l’antigène, alors il y a bien double signal de discontinuité antigénique, et donc une réponse immunitaire activatrice se produit. Le lymphocyte répond donc bien à une discontinuité antigénique, mais au lieu de répondre à toute modification antigénique forte, comme le font les cellules de l’immunité innée, il répond à un motif moléculaire particulier, qui est bien différent de ceux portés par les constituants normaux de l’organisme (peu importe qu’ils soient endogènes ou exogènes) et présentés continûment au système immunitaire, les lymphocytes porteurs de récepteurs spécifiques d’antigènes normaux de l’organisme ayant été éliminés soit lors de leur maturation dans les organes lymphoïdes primaires (moelle osseuse et thymus), soit à la périphérie.

97La réponse activatrice lymphocytaire se produit en plusieurs étapes. Premièrement, le ou les quelques lymphocytes ayant interagi fortement avec l’antigène s’activent, c’est-à-dire qu’ils subissent des changements phénotypiques importants : la chromatine dans leur noyau devient moins dense, des nucléoles apparaissent, le volume du noyau et du cytoplasme augmente, de nouveaux ARN et de nouvelles protéines sont synthétisés. En quelques heures, ils deviennent ainsi des « lymphoblastes ». Deuxièmement, les lymphocytes prolifèrent alors par un mécanisme d’expansion clonale : ils se divisent, donnant naissance, dans une durée qui varie de 24h à cinq jours, à toute une population de lymphocytes identiques, susceptibles d’interagir fortement avec l’antigène qui a été initialement présenté par la cellule présentatrice d’antigène. Les lymphocytes concernés sont les lymphocytes T CD4 (auxiliaires), les T CD8 (cytolytiques), ainsi que les lymphocytes B, etc. Les lymphocytes T sont activés grâce à l’interaction avec les cellules présentatrices d’antigène, tandis que les lymphocytes B sont, pour leur part, activés par des lymphocytes T déjà activés.

98Voyons à présent comment les lymphocytes activés dans les ganglions lymphatiques (lymphocytes activateurs, mais aussi régulateurs), migrent ensuite vers le lieu de l’infection où, ensemble, ils éliminent la cible.

5.5. La réponse immunitaire sur le lieu de l’infection

99Quand les lymphocytes parviennent sur le lieu de l’infection, ils sont nombreux et portent des récepteurs de fortes spécificité et affinité à l’égard de l’antigène. Les lymphocytes B, devenus des plasmocytes, synthétisent des anticorps qui vont adhérer à l’antigène, d’où trois conséquences : l’antigène ne peut plus pénétrer dans d’autres cellules ; les anticorps facilitent la phagocytose, par les macrophages, de la cible ; ils permettent également l’action du complément, qui détruit la cible.

100Les lymphocytes T CD8 interagissent avec une molécule du CMH et un peptide présenté par la cellule cible. Par exemple, une cellule de l’hôte infectée par un virus présente à sa surface des peptides viraux, associés à ses propres molécules du CMH. Les lymphocytes T CD8 tuent directement les cellules infectées. Ces lymphocytes répondent à une discontinuité antigénique pour laquelle ils portent un récepteur spécifique. Le peptide qui leur est présenté peut être exogène ou endogène, l’important est qu’il corresponde à leur récepteur spécifique.

101Les lymphocytes T CD4 ont un rôle plus complexe. Comme on l’a vu, ils portent généralement le nom de lymphocytes T helpers (auxiliaires), parce qu’ils contribuent à activer les autres cellules immunitaires. Les lymphocytes T H 1 activent les macrophages, tandis que les lymphocytes T H 2 activent les lymphocytes B. Dans tous ces cas, la théorie de la continuité considère, là encore, que les lymphocytes CD4 sont activés par la discontinuité antigénique pour laquelle ils portent un récepteur spécifique.

5.6. L’arrêt de la réponse immunitaire sur le lieu de l’infection

102Une fois que la cible a été éliminée par les cellules immunitaires activatrices (en particulier les lymphocytes T et B) et par certaines molécules lytiques, que se passe-t-il ? Il est possible que certaines cellules activatrices meurent d’elles-mêmes en raison de l’absence de leur antigène spécifique (puisqu’il vient d’être éliminé). Cependant, l’explication la plus probable est que ce soit les cellules T régulatrices qui mettent un terme à la réponse immunitaire activatrice. Nous avons déjà expliqué en détail ci-dessus comment ces cellules sont activées, nous n’en dirons donc pas davantage ici.

6. La théorie de la continuité : des pluricellulaires aux unicellulaires ?

6.1. La théorie de la continuité s’applique-t-elle à l’ensemble des organismes pluricellulaires ?

103On l’a vu, la théorie de la continuité prétend s’appliquer à tous les organismes pluricellulaires, pas seulement à ceux disposant d’une immunité adaptative. Nous illustrons ici cette thèse en prenant deux exemples d’organismes pluricellulaires pour lesquels nous disposons de suffisamment de données expérimentales, les plantes d’une part, et les drosophiles (comme exemple d’invertébrés) d’autre part. Dans quelle mesure est-il possible d’expliquer leur immunité à l’aide de la théorie la continuité ?

104Dans le cas d’une plante, comme Arabidopsis par exemple, la théorie de la continuité paraît s’appliquer. Les récepteurs immunitaires chez la plante semblent reconnaître non pas le « non-soi », mais des modifications importantes des constituants endogènes de la plante (c’est ce que l’on appelle le processus de « reconnaissance indirecte » chez les plantes). Plus précisément, nous nous appuyons sur trois données pour affirmer que la théorie de la continuité s’applique chez la plante :

  • 104 J. T. Greenberg, « Programmed cell death: a way of life for plants » (1996).
  • 105 S. T. Chisholm et al., « Host-Microbe Interactions: Shaping the Evolution of the Plant Immune Resp (...)

105i) L’existence de plusieurs mécanismes d’auto-immunité normale suggère que la réponse immunitaire pourrait être dirigée contre des modifications de constituants endogènes, et non contre des constituants exogènes en tant que tels. La réponse hypersensible (HR) est une forme de mort cellulaire programmée, qui est déclenchée contre des éléments exogènes, mais aussi endogènes. Par exemple, elle est déclenchée contre certains pathogènes après reconnaissance des motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMPs), mais elle joue aussi un rôle fondamental dans la construction et le fonctionnement normal de la plante, en particulier dans le développement et la reproduction104. De même, on a vu que le silence ARN existe chez les plantes, et là encore il est dirigé contre des éléments endogènes ou exogènes105.

  • 106 F. Shao et al., « Cleavage of Arabidopsis PBS1 by a bacterial type III effector » (2003); S. T. Ch (...)

106ii) L’immunité se fonde sur la reconnaissance de perturbations, comme nous l’avons déjà souligné ci-dessus. Les éléments les plus probants pour la théorie de la continuité sont venus de recherches effectuées au cours des cinq à dix dernières années sur la plante modèle Arabidopsis106.

  • 107 E. A. Van der Biezen and J. D. G. Jones, « Plant disease-resistance proteins and the gene-for-gene (...)
  • 108 B. J. DeYoung and R. W. Innes, « Plant NBS-LRR proteins in pathogen sensing and host defense » (20 (...)
  • 109 S. T. Chisholm, op. cit., p. 810.
  • 110 Et de façon spécifique, puisque les réponses varient selon les pathogènes : il s’agit simplement d (...)

107Ces recherches semblent établir qu’il existe une véritable surveillance immunitaire chez la plante, qui consiste en une interaction, non pas avec des éléments étrangers, mais avec des éléments fortement modifiés107. Le point de départ de ces recherches fut que, dans de nombreux cas, la reconnaissance, par la plante, du pathogène, semble être indirecte et non directe108. En effet, dans de nombreux cas, la plante n’interagit pas avec les motifs des effecteurs pathogéniques eux-mêmes, elle interagit avec ses propres protéines et répond à toute perturbation forte de ces dernières : « Plutôt que de développer des récepteurs pour tout effecteur possible, les plantes hôtes ont développé des mécanismes pour contrôler des cibles de l’hôte communes. En contrôlant les perturbations, les protéines R détectent de manière indirecte l’activité enzymatique d’effecteurs multiples109. » Par un tel mécanisme indirect, la plante est capable, à partir d’un nombre limité de récepteurs, de résister à un grand nombre de pathogènes différents110. Il est très probable que ce mécanisme de détection des perturbations s’applique aussi à la reconnaissance d’éléments endogènes « indésirables ». Notre hypothèse est que ce mécanisme est induit par une modification forte des motifs avec lesquels les récepteurs immunitaires de la plante interagissent.

  • 111 B. J. DeYoung and R. W. Innes (2006), op. cit. Sur l’immunorégulation chez les plantes, voir égale (...)

108iii) Corrélativement, il est très fortement probable que les domaines LRR aient des fonctions immunorégulatrices, c’est-à-dire qu’ils puissent inhiber une réponse immunitaire activatrice. Par exemple, dans certains cas, la délétion d’un domaine LRR chez la pomme de terre conduit à une augmentation de la réponse hypersensible qui est, comme nous l’avons vu, une forme de mort cellulaire programmée. La réponse immunitaire indirecte des plantes est dirigée contre un complexe constitué de la protéine ciblée par l’effecteur pathogénique, le domaine amino-terminal de la protéine NBS-LRR, ainsi que les domaines NBS et LRR. Les interactions de ce complexe sont immunorégulatrices, mais, lorsqu’un effecteur pathogénique intervient en ciblant une protéine de la plante, il perturbe le complexe normal, et c’est cette perturbation qui provoque le déclenchement de la réponse immunitaire111.

  • 112 C. A. Brennan and K. V. Anderson, « The Genetics of Innate Immune Recognition and Response » (2004 (...)
  • 113 E. Nicolas et al., « In vivo regulation of the I B homologue cactus during the immune response of (...)
  • 114 A. Zaidman-Remy et al. (2006), op. cit.

109Concernant la drosophile, nous ne pouvons pas affirmer avec certitude que la théorie de la continuité s’applique à elle, mais nous pensons que la chose est probable. À tout le moins, il est certain que la théorie du soi et du non-soi ne rend pas compte de l’immunité de la drosophile. D’une part, la drosophile est capable d’autoréactivité et d’auto-immunité112, comme les vertébrés. Cette auto-immunité est multiforme. Tout d’abord la phagocytose permet l’élimination des cellules apoptotiques, ainsi que de constituants exogènes. On peut penser que la discrimination entre immunogène et non-immunogène repose donc sur la discontinuité antigénique, et non entre « soi » et « non-soi ». Ensuite, la drosophile est aussi capable d’une régulation de ses réponses immunitaires, c’est-à-dire de déclencher des mécanismes d’inhibition immunitaire113. Une telle inhibition permet de mettre un terme à la réponse en évitant des dommages excessifs sur l’hôte (comme chez les vertébrés), mais elle permet également à la drosophile de tolérer certaines bactéries commensales. Or, il est remarquable que le mécanisme d’inhibition appelé « PGRP-LB » est activé par défaut dans certains endroits de l’organisme, notamment dans l’intestin. Les bactéries commensales de l’intestin, qui sont en petite quantité et ont un taux de division faible, sont parfaitement tolérées, selon un processus semblable à ce que nous avons décrit sous le nom d’induction de tolérance par induction de continuité. Ce n’est que lorsque des bactéries pénètrent en grand nombre dans l’intestin qu’elles déclenchent une réponse immunitaire114. Il nous semble fort probable qu’une forme de « surveillance immunitaire » existe chez la drosophile, permettant de tolérer des entités exogènes « utiles » présentes continûment et en petite quantité, et de répondre à tout élément anormal, qu’il soit endogène ou exogène (cellules apototiques, pathogènes, etc.). Nous conclurons donc de ces observations, que la théorie du soi et du non-soi ne rend pas du tout compte des données actuelles sur l’immunité des drosophiles, et que la théorie de la continuité serait, pour sa part, une explication possible de cette immunité.

6.2. Peut-on appliquer la théorie de la continuité aux unicellulaires ?

110La question de savoir si la théorie de la continuité peut s’appliquer, au-delà des organismes pluricellulaires, aux unicellulaires est difficile. Comme nous l’avons montré, les organismes unicellulaires possèdent un système immunitaire, dont l’un des principaux mécanismes est probablement analogue à l’interférence ARN. Peut-on expliquer le déclenchement d’une réponse immunitaire chez les unicellulaires par la théorie de la continuité ?

  • 115 R. Barrangou et al., « CRISPR provides acquired resistance against viruses in prokaryotes » (2007) (...)

111La théorie de la continuité permet de bien rendre compte de l’interférence ARN, à condition simplement de se placer au niveau génétique (et non plus au niveau de motifs reconnus par des récepteurs situés, pour la plupart, en surface de cellules immunitaires). Le génome de l’organisme doit faire face à la menace potentielle d’un très grand nombre de virus. L’organisme doit identifier les séquences génétiques virales et prévenir leur intégration dans son propre génome. Selon la théorie de la continuité, les mécanismes de régulation du génome des cellules interagissent continûment avec les séquences génétiques présentes et sont capables de déclencher une réponse de type « interférence ARN » dès lors que des séquences inhabituelles apparaissent dans le génome. Si la théorie de la continuité est exacte, alors l’origine exogène ou endogène de ces séquences inhabituelles n’est pas un critère décisif, et donc on devrait s’attendre dans l’avenir à découvrir de plus en plus de mécanismes d’interférence ARN ciblant des séquences génétiques endogènes mais anormales. C’est déjà en grande partie ce que l’on peut observer aujourd’hui. Il existe deux formes principales d’interférence ARN chez la plupart des organismes eucaryotes : l’une concerne les petits ARN interférents (small interfering RNAs) et assure principalement l’élimination des virus, l’autre concerne les micro ARN (micro RNAs) et assure principalement la régulation de l’expression des gènes endogènes. Qu’en est-il à présent chez les procaryotes ? L’analogue fonctionnel des petits ARN interférents serait le système CRISPR115.

  • 116 S. Gottesman, « The small RNA regulators of Escherichia coli: roles and mechanisms » (2004); S. Go (...)
  • 117 Bien qu’il semble que la protéine Dicer et le complexe RISC soient impliqués dans les deux voies.
  • 118 « Dicer » est le nom de la protéine qui se lie aux ARN double brin et les découpe en morceaux : E. (...)

112L’analogue des micro ARN est, pour sa part, clairement établi : les procaryotes disposent de mécanismes de régulation de l’expression de leurs gènes grâce à des petits ARN anti-sens, notamment grâce à la protéine Hfq pour la présentation des petits ARN et une RNAse E pour la dégradation116. Ainsi, le système immunitaire des procaryotes repose fort probablement sur un mécanisme d’interférence ARN capable d’une activation « exogène » mais aussi d’une activation « endogène ». Nous proposons que, même si les mécanismes moléculaires réalisant le « silence » des gènes ne sont pas nécessairement les mêmes dans tous les détails117, le mécanisme de reconnaissance des gènes est, lui, le même : la cible n’est pas reconnue en tant qu’endogène ou exogène, mais en tant que constituée d’acides nucléiques « anormaux », c’est-à-dire différents des acides nucléiques avec lesquels les protéines effectrices qui déclenchent l’activation de la protéine Dicer118 interagissent continûment.

113En conséquence, nous pensons fortement probable que la théorie de la continuité offre une explication satisfaisante des mécanismes d’interférence ARN en général, et de sa manifestation chez les unicellulaires en particulier.

7. Bilan sur le contenu scientifique de la théorie de la continuité

114Le cœur de la théorie de la continuité est donc que ce n’est pas l’origine exogène d’un antigène qui explique son immunogénicité, mais le fait qu’il exprime des antigènes inhabituels dans un contexte fortement modifié. La théorie de la continuité est une théorie scientifique, relevant de la biologie moléculaire. Elle contient un certain nombre de propositions hiérarchisées, qui peuvent être soumises à l’expérience. Des données expérimentales pourrait à l’avenir corroborer ou au contraire invalider la théorie de la continuité. Nous pensons avoir montré que la théorie de la continuité était meilleure que la théorie du soi et qu’il serait souhaitable qu’elle la remplace, mais bien entendu, même si ce changement théorique avait lieu, il resterait que notre théorie, comme toute théorie scientifique, ne pourrait être qu’en attente de réfutation.

  • 119 M. C. Noverr and G. B. Huffnagle (2004), op. cit.
  • 120 C. Di Giacinto et al., « Probiotics Ameliorate Recurrent Th1-Mediated Murine Colitis by Inducing I (...)

115Pour finir, pouvons-nous dessiner quelques pistes de recherche thérapeutiques privilégiées par la théorie de la continuité ? Notre théorie suggère de développer les programmes de recherche sur l’induction de tolérance immunitaire. Ces derniers pourraient tout particulièrement concerner les bactéries commensales et symbiotiques : il faut cesser de considérer toute bactérie comme un ennemi et favoriser le développement en nous d’une population bactérienne « utile ». Nous pensons en particulier aux stratégies probiotiques, qui concernent en premier lieu la flore intestinale119. Stimuler certaines bactéries résidentes peut aider à éliminer certaines maladies120. Rappelons d’une part que l’élimination de toutes les bactéries conduit à des phénomènes de sélection des souches souvent les plus virulentes, et d’autre part que les organismes notamment humains qui naissent dans un environnement stérile ou quasi-stérile ont des systèmes immunitaires défectueux. L’induction de tolérance pourrait aussi concerner le domaine de la transplantation, bien que la chose soit difficile. La théorie de la continuité suggère que des stratégies d’« habituation » aux antigènes du donneur avant la réalisation de la greffe sont possibles, et permettraient une meilleure tolérance du greffon. Comprendre les mécanismes d’induction de tolérance permettrait aussi, dans d’autres cas, d’empêcher une telle induction. Par exemple, la théorie de la continuité postule que l’une des raisons du développement de tumeurs cancéreuses est leur capacité à induire une tolérance par le système immunitaire, par exemple en stimulant les cellules T régulatrices ou en exprimant la molécule HLA-G. Prévenir l’induction de continuité, par exemple en stimulant les cellules dendritiques, pourrait être la solution pour briser la tolérance à ces tumeurs. Bien entendu, il ne s’agit que de quelques pistes modestes. Nous pensons, cependant, que l’adoption de la théorie de la continuité pourrait conduire à l’élaboration de programmes de recherche thérapeutique nouveaux et féconds.

116Après avoir présenté la théorie de la continuité, nous nous proposons de la confronter aux autres théories qui existent en immunologie.

Notes

1 T. Pradeu et E. D. Carosella, « Analyse critique du modèle immunologique du soi et du non-soi et de ses fondements métaphysiques implicites » (2004) ; T. Pradeu, « Les incertitudes du soi et la question du bon modèle théorique en immunologie » (2005) ; T. Pradeu and E. D. Carosella, « The Self Model and the Conception of Biological Identity in Immunology » (2006a) ; T. Pradeu and E. D. Carosella, « On the definition of a criterion of immunogenicity » (2006b).

2 Cf. Quine, « Two dogmas of empiricism » (1951).

3 Ce dialogue est amorcé : C. Pasqualini, « Tambalea el dogma Propio/No-propio de la immunologia » (2005) ; S. Alizon and M. van Baalen (2008a), op. cit. & (2008b), op. cit.; K. Bourtzis and T. A. Miller, Insect symbiosis (2008). En outre, j’ai eu des échanges très utiles avec plusieurs immunologistes de renom concernant la théorie de la continuité, en particulier Christophe Benoist, Gérard Eberl, Donald R. Forsdyke, Neil S. Greenspan, Philippe Kourilsky, Dennis McGonagle, David Munn, Hans Niller, Shimon Sakaguchi et Lisa Steiner. Je remercie également Jan Sapp pour ses remarques et ses encouragements à propos de cette théorie.

4 C’est le choix d’Alfred Tauber, qui considère que le système immunitaire est trop complexe pour que l’on puisse, en considérant un organisme donné et une entité donnée, déterminer si cette dernière déclenchera ou non une réponse immunitaire de rejet (A. I. Tauber, communication personnelle ; voir également « The Elusive Immune Self : A case of category errors » [1999] et « Moving beyond the immune self ? » [2000]). Nous ne partageons pas cette vision, qui, si elle était exacte, conduirait l’immunologie à être uniquement une discipline expérimentale, dénuée de toute théorie précise. Cette idée a été exprimée clairement par Russell E. Vance, dans une critique de la « théorie du danger », dont nous parlerons dans le prochain chapitre : R. E. Vance, « A Copernician Revolution ? Doubts About the Danger Theory » (2000). Pour cet auteur, l’immunologie doit se concentrer sur ses aspects moléculaires, sans plus chercher une théorie structurante.

5 Les cellules immunitaires ne réagissent pas avec les ligands spécifiques de leurs récepteurs sans aucune interruption, au contraire elles interagissent avec eux, puis circulent dans le circuit lymphatique, puis interagissent de nouveau avec eux, etc. La continuité dont il est ici question est donc bien la répétition régulière d’une même interaction biochimique, et non le maintien sans aucune interruption de la même interaction.

6 C. A. Janeway and R. Medzhitov « Innate Immune Recognition » (2002). Voir aussi l’article fondateur de C. A. Janeway : « Approaching the Asymptote ? Evolution and Revolution in Immunology » (1989).

7 T. Yokota et al., « Tracing the first waves of lymphopoiesis in mice » (2006). Pour un temps de gestation compris entre 18 et 21 jours.

8 Probablement autour de onze semaines, mais les évaluations varient. Une étude récente montre que des fœtus dont la mère est vaccinée contre le virus Influenza à environ trente semaines développent une réponse immunitaire B et T qui leur est propre (non due à la mère) : D. Rastogi et al., « Antigen-specific immune responses to influenza vaccine in utero » (2007).

9 O. Levy, « Innate immunity of the newborn: basic mechanisms and clinical correlates » (2007).

10 Pour l’homme, voir R. Carr, « Neutrophil production and function in newborn infants » (2000).

11 A. Dakic et al. « Development of the dendritic cell system during mouse ontogeny » (2004). Sur le développement des différents types de cellules dendritiques selon leur origine, voir K. Shortman and S. H. Naik, « Steady-state and inflammatory dendritic cell development » (2007).

12 O. Levy (2007), op. cit.

13 W. M. Yokoyama and S. Kim, « How do natural killer cells find self to achieve tolerance? » (2006).

14 B. Adkins, C. Leclerc and S. Marshall-Clarke, « Neonatal adaptive immunity comes of age » (2004).

15 M. Sarzotti, D. S. Robbins, and P. M. Hoffman, « Induction of protective CTL responses in newborn mice by a murine retrovirus » (1996); J. P. Ridge, E. J. Fuchs and P. Matzinger, « Neonatal Tolerance Revisited: Turning on Newborn T Cells with Dendritic Cells » (1996); T. Forsthuber, H. C. Yip and P. V. Lehmann, « Induction of T H 1 and T H 2 immunity in neonatal mice » (1996).

16 B. Adkins, C. Leclerc and S. Marshall-Clarke (2004), op. cit.

17 Concernant l’ontogénie du système immunitaire de la drosophile, voir A. Holz et al., « The two origins of hemocytes in Drosophila » (2003) et, pour le meilleur article de synthèse disponible à l’heure actuelle sur l’immunité de la drosophile, voir B. Lemaitre and J. Hoffmann, « The host defense of drosophila melanogaster » (2007).

18 Je remercie Michel Morange de m’avoir suggéré cette formulation.

19 Ce phénomène est rare chez l’être humain, mais, comme nous l’avons vu, il est fréquent chez certaines espèces, comme les organismes coloniaux. Concernant Botryllus, par exemple, la théorie de la continuité soutient que l’expression de quelques motifs antigéniques communs (liés au fait de posséder un seul allèle en commun) suffit pour qu’il y ait tolérance à la greffe.

20 R. M. Zinkernagel, « Localization dose and time of antigens determine immune reactivity » (2000); R. M. Zinkernagel and H. Hengartner, « Regulation of the Immune Response by Antigen » (2001); R. M. Zinkernagel, « Uncertainties – Discrepancies In Immunology » (2002); R. Zinkernagel, « Credo 2004 » (2004). Sur l’importance du lieu de la réaction pour comprendre la réponse immunitaire, voir également A. L. Mellor and D. H. Munn, « Immune privilege : a recurrent theme in immunoregulation ? » (2006).

21 Voir par exemple D. W. Smith and C. Nagler-Anderson, « Preventing intolerance: the induction of nonresponsiveness to dietary and microbial antigens in the intestinal mucosa » (2005).

22 R. E. Billingham, L. Brent, P. B. Medawar, « Actively acquired tolerance of foreign cells » (1953), op. cit.

23 O. Levy (2007), op. cit.

24 Parfois dès le stade fœtal, dans le cas d’une transmission verticale de symbiotes, comme dans le cas de Wolbachia chez de nombreux insectes.

25 O. Levy (2007), op. cit., p. 381.

26 W. R. Godfrey et al. « Cord blood CD4+ CD25+-derived T regulatory cell lines express FoxP3 protein and manifest potent suppressor function » (2005).

27 B. Adkins, C. Leclerc and S. Marshall-Clarke (2004), op. cit., p. 561.

28 M. Rescigno et al., « Dendritic cells express tight junction proteins and penetrate gut epithelial monolayers to sample bacteria » (2001).

29 Voir, tout particulièrement, C. A. Janeway and R. Medzhitov, « Innate Immune Recognition » (2002).

30 T. R. Mosmann and A. M. Livingstone, « Dendritic cells: the immune information management experts » (2004).

31 P. Bretscher and M. Cohn, « Minimal model for the mechanism of antibody induction and paralysis by antigen » (1968); P. Bretscher and M. Cohn, « A theory of self-nonself discrimination » (1970); K. J. Lafferty and A. Cunningham, « A new analysis of allogenic interactions » (1975). En réalité, comme le montre P. Matzinger (« Tolerance, danger, and the extended family », 1994), ce sont Lafferty et Cunningham qui, les premiers, ont proposé l’idée que le second signal était dû à la cellule présentatrice d’antigène. Dans la conception présentée par Bretscher et Cohn, le second signal était délivré par un autre lymphocyte T (dit « helper »).

32 H. K. Lee and A. Iwasaki, « Innate control of adaptive immunity: Dendritic cells and beyond » (2007).

33 P. Friedl, A. Th. den Boer and M. Gunzer, « Tuning immune responses: diversity and adaptation of the immunological synapse » (2005); P. Reichardt, B. Dornbach and M. Gunzer, « Molecular makeup and function of regulatory and effector synapses » (2007).

34 « Steady-state », c’est-à-dire qu’elle n’est pas elle-même activée.

35 D. Hawiger et al., « Dendritic cells induce peripheral T cell unresponsiveness under steady state conditions in vivo » (2001); M. V. Dhodapkar et al., « Antigen specific inhibition of effector T cell function in humans after injection of immature dendritic cells » (2001); R. M. Steinman, D. Hawiger and M. C. Nussenzweig (2003), op. cit.; H. C. Probst et al., « Resting DC induce peripheral CD8 + T cell tolerance through PD-1 and CTLA-4 » (2005).

36 R. M. Steinman and M. Nussenzweig, « Avoiding Horror Autotoxicus: The Importance of Dendritic Cells in Peripheral T Cell Tolerance » (2002).

37 R. M. Steinman, D. Hawiger and M. C. Nussenzweig (2003), op. cit.

38 K. Shortman and W. R. Heath, « Immunity or tolerance? That is the question for dendritic cells » (2001).

39 R. M. Steinman, S. Turley, I. Mellman, and K. Inaba, « The induction of tolerance by dendritic cells that have captured apoptotic cells » (2000).

40 R. M. Steinman, D. Hawiger and M. C. Nussenzweig (2003), op. cit.

41 H. Jonuleit et al., « Induction of interleukin 10-producing, nonproliferating CD4+ T cells with regulatory properties by repetitive stimulation with allogeneic immature human dendritic cells » (2000).

42 U. H. von Andrian and T. R. Mempel, « Homing and cellular traffic in lymph nodes » (2003).

43 F-P. Huang and G. MacPherson, « Continuing education of the immune system – Dendritic cells, immune regulation and tolerance » (2001).

44 S. M. Kang, Q. Tang and J. A. Bluestone, « CD4+ CD25+ regulatory T cells in transplantation: progress, challenges, and prospects » (2007).

45 H. H. Smits et al. « Different faces of regulatory DCs in homeostasis and immunity » (2005).

46 L. F. Lu et al., « Mast cells are essential intermediaries in regulatory T-cell tolerance » (2006).

47 H. Waldmann et al., « Regulatory T cells in transplantation » (2006); H. Waldmann et al. « Regulatory T cells and organ transplantation » (2004).

48 S. P. Cobbold et al. « Immune privilege induced by regulatory T cells in transplantation tolerance » (2006).

49 T-C. Chen et al., « Generation of Anergic and Regulatory T Cells following Prolonged Exposure to a Harmless Antigen » (2004); H. Waldmann et al. « Infectious tolerance and the long-term acceptance of transplanted tissue » (2006); S. G. Zheng et al. « Transfer of regulatory T cells generated ex vivo modifies graft rejection through induction of tolerogenic CD4+ CD25+ cells in the recipient » (2006).

50 I. Apostolou and H. von Boehmer, « In Vivo Instruction of Suppressor Commitment in Naive T Cells » (2004).

51 A. Tafuri et al., « T cell awareness of paternal alloantigens during pregnancy » (1995).

52 Les mêmes antigènes introduits chez la mère après la grossesse déclenchent, pour la plupart d’entre eux, des réponses immunitaires de rejet.

53 M. Chehade and L. Mayer, « Oral tolerance and its relation to food hypersensitivities » (2005).

54 À la fois des cellules TH3, Tr1 et CD4+ CD25+.

55 L. Mayer and L. Shao, « Therapeutic potential of oral tolerance » (2004); N. Zavazava et al., « Oral feeding of an immunodominant MHC donor-derived synthetic class I peptide prolongs graft survival of heterotopic cardiac allografts in a high-responder rat strain combination » (2000); V. Holan et al., « Induction of specific transplantation immunity by oral immunization with allogeneic cells » (2000). Précisons néanmoins que plusieurs résultats, obtenus chez la souris, ne sont sans doute pas valables comme tels pour l’être humain.

56 D. W. Smith and C. Nagler-Anderson (2005), op. cit.

57 C’est le cas en particulier des cellules CD11clowCD45Rbhigh, très présentes dans la rate et les ganglions lymphatiques de l’intestin. Ces cellules sécrètent de l’interleukine 10, qui stimule la production de cellules T régulatrices de type Tr-1 : A. N. Wakkach et al., « Characterization of dendritic cells that induce tolerance and T regulatory 1 cell differentiation in vivo » (2003).

58 D. W. Smith and C. Nagler-Anderson (2005), op. cit.; D. Kelly et al., « Commensal gut bacteria: mechanisms of immune modulation » (2005).

59 L. V. Hooper and J. I. Gordon, « Commensal host-bacterial relationships in the gut » (2001).

60 S. Rakoff-Nahoum et al., « Recognition of commensal microflora by Toll-like receptors is required for intestinal homeostasis » (2004). Voir aussi D. Kelly et al., « Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-and RelA » (2003).

61 Selon le mot de D. C. Savage : « Microbial ecology of the gastrointestinal tract » (1977). Depuis cet article de Savage, l’usage de ce terme est courant parmi les spécialistes de la question : voir par exemple R. E. Ley et al., « Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine » (2006).

62 R. E. Berg, « The indigenous gastrointestinal microflora » (1996); J. Xu and J. I. Gordon, « Honor thy symbionts » (2003).

63 D. W. Smith and C. Nagler-Anderson, « Preventing intolerance: the induction of nonresponsiveness to dietary and microbial antigens in the intestinal mucosa » (2005), op. cit.

64 J. L. Sonnenburg, L. T. Angeneut and J. I. Gordon, « Getting a grip on things: how do communities of bacterial symbionts become established in our intestine? » (2004).

65 H. Waldmann et al., « Regulatory T cells and organ transplantation » (2004)

66 A. J. Zajac et al. « Viral Immune Evasion Due to Persistence of Activated T Cells Without Effector Function » (1998); A. Gallimore et al. « Induction and Exhaustion of Lymphocytic Choriomeningitis Virus–specific Cytotoxic T Lymphocytes Visualized Using Soluble Tetrameric Major Histocompatibility Complex Class I–Peptide Complexes » (1998).

67 D. Moskophidis et al., « Virus persistence in acutely infected immunocompetent mice by exhaustion of antiviral cytotoxic effector cells » (1993)

68 Z. Yong et al., « Role and mechanisms of CD4+CD25+ regulatory T cells in the induction and maintenance of transplantation tolerance » (2007).

69 M. L. Albert, « Death-defying immunity: do apoptotic cells influence antigen processing and presentation? » (2004).

70 J. A. Bluestone and A. K. Abbas, « Natural versus adaptive regulatory T cells » (2003).

71 Ibid.

72 Y. Belkaid, R. B. Blank, I. Suffia, « Natural regulatory T cells and parasites: a common quest for host homeostasis » (2006).

73 I. J. Suffia, S. K. Reckling, C. A. Piccirillo, R. S. Goldszmid and Y. Belkaid, « Infected site-restricted Foxp3 + natural regulatory T cells are specific for microbial antigens » (2006).

74 Voir les données les plus récentes présentées par R. Pacholczyk et al., « Nonself-antigens are the cognate specificities of Foxp3+ regulatory T cells » (2007).

75 Nous prenons ici le cas d’une infection, consécutive à la présence d’un pathogène, mais la chaîne des événements serait la même si nous prenions le cas d’une réponse immunitaire à une greffe, par exemple. D’une façon générale, nous nous posons la question de savoir quel est le rôle des cellules T régulatrices naturelles lors d’une réponse immunitaire adaptative, c’est-à-dire impliquant des lymphocytes activateurs.

76 En effet, dans le contexte infectieux, les cellules dendritiques ont toutes les chances d’être à l’état activé, elles peuvent donc stimuler les lymphocytes activateurs qui peuvent fort bien, par réaction croisée (cross-reaction) interagir fortement avec des antigènes endogènes, bien que ces derniers ne soient pas exactement leurs antigènes spécifiques.

77 Rappelons que, même lorsqu’elles sont peu nombreuses, les TReg peuvent induire une large tolérance immunitaire, en rendant tolérogènes d’autres acteurs de l’immunité : voir Z. Yong et al. « Role and mechanisms of CD4+CD25+ regulatory T cells in the induction and maintenance of transplantation tolerance » (2007).

78 Y. Belkaid et al. (2006), op. cit.

79 Y. Belkaid et al. (2006), op. cit.

80 À ma connaissance, cette expérience n’a pas été réalisée, mais son résultat fait peu de doutes, étant donné ce que l’on sait sur la sélection des lymphocytes dans le thymus en général.

81 Cette régulation des lymphocytes activateurs pourrait se faire par synthèse de cytokines immunorégulatrices (IL-10 et TGF-β en particulier) et/ou par contact direct avec les lymphocytes activateurs.

82 Y. Belkaid et al. (2006), op. cit.

83 Comme nous l’avons vu, il est tout à fait démontré qu’une quantité faible d’antigène induit la multiplication des cellules T régulatrices : L. Graca and H. Waldmann, « Dominant tolerance : activation thresholds for peripheral generation of regulatory T cells » (2005) ; D. W. Smith and C. Nagler-Anderson (2005), op. cit.

84 H. Jonuleit et al. (2000), op. cit.

85 W. Chen et al., « Conversion of Peripheral CD4+CD25- Naive T Cells to CD4+CD25+ Regulatory T Cells by TGF-Induction of Transcription Factor Foxp3 » (2003); voir aussi J. A. Bluestone and A. K. Abbas (2003), op. cit. Il a en outre été démontré récemment que, à partir des mêmes lymphocytes T naïfs, peuvent être induites des cellules T helpers 17 (TH17), qui sont des lymphocytes fortement inflammatoires nouvellement découverts, ou des T Reg, selon le contexte cytokinique : E. Bettelli et al., « Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells » (2006) ; E. Bettelli, M. Oukka and V. K. Kuchroo, « TH-17 cells in the circle of immunity and autoimmunity » (2007).

86 G. P. Dunn et al., « Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape » (2002); G. P. Dunn et al., « The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting » (2004).

87 D. Pardoll, « Does the immune system see tumors as foreign or self? » (2003).

88 A. Storey et al., « Role of a p53 polymorphism in the development of human papillomavirus-associated cancer » (1998).

89 A. N. Houghton, « Cancer Antigens: Immune Recognition of Self and Altered Self » (1994).

90 D. Pardoll (2003), op. cit.

91 F. M. Burnet, « Cancer – a biological approach » (1957); F. M. Burnet, Immunological Surveillance (1970); L. Thomas « Discussion », in H. S. Lawrence (ed.) Cellular and Humoral Aspects of the Hypersensitive States (1959); L. Thomas, « On immunosurveillance in human cancer » (1982)

92 G. P. Dunn et al. (2002), op. cit.

93 S. T. Chisholm et al., « Host-microbe interactions: shaping the evolution of the plant immune response » (2006).

94 S. Gasser and D. H. Raulet, « Activation and self-tolerance of natural killer cells » (2006).

95 M. E. Engelhorn et al., « Autoimmunity and tumor immunity induced by immune responses to mutations in self » (2006).

96 Nous revenons sur cette question ci-dessous, lorsque nous nous demandons si la théorie de la continuité s’applique à tous les organismes.

97 « The innate immune system ‘puzzle’ « (2006), Editorial de Nature Immunology 7 (12). Pour une description détaillée du phénomène, voir, dans le même numéro, B. J. DeYoung and R. W. Innes, « Plant NBS-LRR proteins in pathogen sensing and host defense » (2006).

98 C’est le cas de nombreuses bactéries de l’intestin, de bactéries se trouvant sur la peau, etc.

99 C’est le cas de certaines bactéries de l’intestin. Sur le caractère partiellement fidèle et partiellement modifiable de ce que l’on appelle généralement la « flore intestinale », voir M. C. Noverr and G. B. Huffnagle (2004), op. cit.

100 Par exemple, des stimuli inflammatoires seuls (comme le tumor necrosis factor, TNF) suffisent à induire les changements qui sont requis pour qu’une cellule dendritique migre de la périphérie vers les ganglions lymphatiques. Voir F. Sallusto et al. « Rapid and coordinated switch in chemokine receptor expression during dendritic cell maturation » (1998); H. K. Lee and A. Iwasaki, « Innate control of adaptive immunity: Dendritic cells and beyond » (2007).

101 E. Metchnikoff, Immunity in Infective Diseases (1905).

102 R. Sporri and C. Reis e Sousa, « Inflammatory mediators are insufficient for full dendritic activation and promote expansion of CD4+ T cell populations lacking helper function » (2005).

103 C’est-à-dire paralysée, ou plus précisément incapable de répondre à une quelconque stimulation immunitaire pendant plusieurs heures.

104 J. T. Greenberg, « Programmed cell death: a way of life for plants » (1996).

105 S. T. Chisholm et al., « Host-Microbe Interactions: Shaping the Evolution of the Plant Immune Response » (2007).

106 F. Shao et al., « Cleavage of Arabidopsis PBS1 by a bacterial type III effector » (2003); S. T. Chisholm et al. (2007), op. cit.

107 E. A. Van der Biezen and J. D. G. Jones, « Plant disease-resistance proteins and the gene-for-gene » (1998).

108 B. J. DeYoung and R. W. Innes, « Plant NBS-LRR proteins in pathogen sensing and host defense » (2006).

109 S. T. Chisholm, op. cit., p. 810.

110 Et de façon spécifique, puisque les réponses varient selon les pathogènes : il s’agit simplement d’une reconnaissance spécifique indirecte.

111 B. J. DeYoung and R. W. Innes (2006), op. cit. Sur l’immunorégulation chez les plantes, voir également H. Yang, Y. Li and J. Hua, « The C2 domain protein BAP1 negatively regulates defense responses in Arabidopsis » (2006).

112 C. A. Brennan and K. V. Anderson, « The Genetics of Innate Immune Recognition and Response » (2004); B. Lemaitre and J. Hoffmann (2007), op. cit.

113 E. Nicolas et al., « In vivo regulation of the I B homologue cactus during the immune response of Drosophila » (1998); A. Zaidman-Remy et al., « The Drosophila amidase PGRP-LB modulates the immune response to bacterial infection » (2006); V. Bischoff et al., « Down-regulation of the Drosophila immune response by peptidoglycan-recognition proteins » (2006). Plus généralement, il est démontré depuis peu que de nombreuses formes d’auto-immunité innée existent, et sont régulées par plusieurs mécanismes : voir R. S. Green et al., « Mammalian N-Glycan branching protects against innate immune self-recognition and inflammation in autoimmune disease pathogenesis » (2007).

114 A. Zaidman-Remy et al. (2006), op. cit.

115 R. Barrangou et al., « CRISPR provides acquired resistance against viruses in prokaryotes » (2007) et K. S. Makarova et al., « A putative RNA-interference-based immune system in prokaryotes: computational analysis of the predicted enzymatic machinery, functional analogies with eukaryotic RNAi, and hypothetical mechanisms of action » (2006). Voir chapitre 1.

116 S. Gottesman, « The small RNA regulators of Escherichia coli: roles and mechanisms » (2004); S. Gottesman, « Micros for microbes: non-coding regulatory RNAs in bacteria » (2005).

117 Bien qu’il semble que la protéine Dicer et le complexe RISC soient impliqués dans les deux voies.

118 « Dicer » est le nom de la protéine qui se lie aux ARN double brin et les découpe en morceaux : E. Bernstein et al., « Role for a bidentate ribonuclease in the initiation step of RNA interference » (2001).

119 M. C. Noverr and G. B. Huffnagle (2004), op. cit.

120 C. Di Giacinto et al., « Probiotics Ameliorate Recurrent Th1-Mediated Murine Colitis by Inducing IL-10 and IL-10-Dependent TGF-β-Bearing Regulatory Cells » (2005).

© Presses de l’Université de Montréal, 2010

Conditions d’utilisation : http://www.openedition.org/6540

Acheter

Rechercher dans OpenEdition Search

Vous allez être redirigé vers OpenEdition Search