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Les limites du soi

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Thomas Pradeu

Chapitre 3. Les insuffisances de la théorie du soi et du non-soi

Texte intégral

1Nous avons montré quels étaient les fondements conceptuels et expérimentaux de la théorie du soi et du non-soi, qui, de nos jours encore, domine l’immunologie. Dans ce chapitre, nous présentons les raisons pour lesquelles nous pensons que cette théorie ne rend pas convenablement compte des données expérimentales de l’immunologie contemporaine. Nous pensons que cette dernière met en évidence un grand nombre d’exceptions à la règle de la discrimination entre le soi et le non-soi. La question que l’on peut alors se poser est la suivante : n’arrive-t-il pas un moment où les exceptions à une théorie sont si nombreuses et si fortes qu’il devient nécessaire d’interroger la théorie elle-même, c’est-à-dire de se demander si elle est réellement en adéquation avec les données expérimentales disponibles ?

  • 1 Nous approfondissons ici l’analyse critique que nous avons présentée dans quatre textes, dont troi (...)

2Notre critique1 procède selon deux axes principaux, l’autoréactivité (réaction du système immunitaire vis-à-vis du « soi ») et la tolérance (absence de réaction du système immunitaire vis-à-vis du « non-soi »). Après avoir ainsi mis en évidence les deux principales faiblesses expérimentales de la théorie du soi et du non-soi, nous montrerons que l’insistance sur la capacité de discrimination entre le soi et le non-soi est également solidaire d’une vision réductrice de l’immunité, selon laquelle seuls les vertébrés supérieurs possèderaient un système immunitaire.

3Nous nous appuierons sur des découvertes récentes concernant l’immunité dite « innée » et sur l’évolution de l’immunité pour mettre en évidence cette autre difficulté à laquelle est confrontée la théorie du soi et du non-soi. Nous terminerons par une analyse des imprécisions conceptuelles de la théorie du soi et suggérerons qu’il est aujourd’hui nécessaire de proposer une autre théorie immunologique, ce que nous essaierons de faire dans les chapitres 4 et 5.

1. Autoréactivité et auto-immunité normales

  • 2 Par exemple chez Irun Cohen et Henri Atlan, Zvi Grossman et William E. Paul, Alan Perelson, etc. T (...)

4Nous montrons ici que, contrairement à ce qu’affirme la théorie du soi et du non-soi, le système immunitaire réagit continûment aux antigènes endogènes (au « soi », si l’on veut). Cette auto-immunité normale apparaît comme l’un des composants principaux de l’homéostasie de l’organisme, définie ici comme un ensemble de mécanismes internes de régulation consécutifs à une perturbation. L’idée d’auto-immunité normale a été proposée dès les années 1970, dans le cadre de la vision « systémique » de l’immunité proposée par Niels Jerne, qui a donné naissance à de nombreux développements ultérieurs2. Dans son principe général, la critique que nous présentons ici ne nous est donc pas propre, l’idée ayant été avancée et approfondie depuis une trentaine d’années. En revanche, le détail des expériences scientifiques qui viennent confirmer ce principe général ne se trouve pas du tout chez les immunologistes « systémiques », et, à notre connaissance, aucune analyse philosophique de ces données récentes n’a jusqu’ici été proposée. Notre critique s’enracine donc dans une idée relativement ancienne (remontant au milieu des années 1970), mais en mobilisant des arguments scientifique récents (principalement les dix ou quinze dernières années). Plus loin, dans la deuxième section, lorsque nous parlons de la tolérance immunitaire, nous proposons à la fois une idée nouvelle et des expériences récentes pour la fonder.

1.1. Une distinction importante : autoréactivité et auto-immunité

5L’auto-immunité doit-elle être pensée comme un dysfonctionnement, c’est-à-dire une exception au fonctionnement normal de l’immunité ? C’est ce que propose la théorie du soi et du non-soi. Cependant, on peut penser que cette définition est erronée. Il faut bien distinguer trois concepts que la théorie du soi et du non-soi ne différencie pas : l’auto-réactivité, l’auto-immunité et la maladie auto-immune. Pour bien comprendre la différence entre ces trois notions, commençons par distinguer, en général, réaction immunitaire et réponse immunitaire.

1.1.1. Réaction immunitaire et réponse immunitaire

6Une réaction immunitaire désigne l’interaction biochimique entre un récepteur immunitaire et son ligand. En revanche, une cellule déclenche une réponse immunitaire si et seulement si ses mécanismes immunitaires effecteurs sont activés. Ces derniers peuvent être classés en deux grandes catégories :

  1. d’une part, les mécanismes activateurs, qui comprennent l’activation ou stimulation de la cellule à proprement parler3, la différenciation des cellules immunitaires et la destruction de la cible. Ce dernier mécanisme peut se faire par phagocytose de la cible (macrophages, neutrophiles), lyse de la cible (lymphocytes T CD8, cellules NK), activation de cellules (par exemple, les lymphocytes T CD4 activent les macrophages ainsi que les lymphocytes B lorsqu’ils reconnaissent leur ligand spécifique à leurs surfaces) ou recrutement de molécules qui assureront ou favoriseront la lyse de la cible ou sa phagocytose (molécules du complément par exemple).
  2. d’autre part, les mécanismes inhibiteurs, c’est-à-dire conduisant à l’inhibition de mécanismes immunitaires activateurs (stimulation, différenciation, destruction) : lymphocytes T régulateurs, HLA-G, nombreuses cytokines comme TGF-β, etc.

7Une réponse immunitaire est précédée d’une réaction immunitaire, mais elle n’en est pas la conséquence nécessaire. Dans la plupart des cas, une condition indispensable du déclenchement d’une réponse immunitaire est une liaison de forte spécificité et de forte affinité entre le récepteur immunitaire et le ligand concernés.

1.1.2. Conséquence : la différence entre autoréactivité, auto-immunité et maladie auto-immune

8Suivant la distinction entre réaction et réponse immunitaire que nous venons de proposer, on doit parler d’autoréactivité dans tous les cas où les récepteurs d’une cellule immunitaire interagissent avec un antigène endogène. En revanche, on utilise le terme d’auto-immunité pour désigner les situations dans lesquelles une réponse immunitaire effectrice (destruction de la cible ou inhibition de cette destruction) est déclenchée contre un antigène endogène. L’auto-immunité présuppose donc l’auto-réactivité, mais l’inverse n’est pas vrai. Enfin, on parle de maladie auto-immune lorsqu’une réponse immunitaire effectrice destructrice est déclenchée contre des tissus ou des organes spécifiques de l’organisme, ou encore contre la totalité l’organisme (cas des maladies auto-immunes dites « systémiques », comme le lupus). Le développement d’une maladie auto-immune présuppose l’autoréactivité et l’auto-immunité, mais, là encore, la réciproque est fort heureusement fausse. De fait, l’autoréactivité, l’auto-immunité et la maladie auto-immune ne sont pas trois niveaux croissants d’une même interaction, mais trois processus qui se distinguent par leur résultat : il y a autoréactivité quand il y a interaction, il y a auto-immunité quand il y a destruction de la cible ou inhibition de cette destruction (autrement dit, activation de fonctions effectrices), et il y a maladie auto-immune quand il y a destruction de tissus ou d’organes de l’organisme.

9À partir de ces distinctions conceptuelles, nous pouvons détailler ces deux processus que sont l’autoréactivité et l’auto-immunité normales, en montrant leur universalité chez tous les organismes pluricellulaires, des plantes aux vertébrés.

1.2. Qu’est-ce que l’autoréactivité normale ?

1.2.1. La surveillance constante des constituants de l’organisme grâce à la présentation des antigènes exogènes et endogènes

10Au fondement de l’autoréactivité normale se trouve le fait que le système immunitaire exerce une surveillance constante sur l’ensemble des constituants de l’organisme. Les cellules immunitaires, en effet, interagissent avec les autres cellules de l’organisme et, si elles sont activées, elles peuvent provoquer la destruction de la cible.

  • 4 On dit souvent que le système HLA est synonyme, chez l’homme, du système CMH. En réalité, en toute (...)

11Le système de surveillance immunitaire est constitué de plusieurs complexes, dont le plus important est le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), qui comprend le « système HLA » chez l’homme4.

12Constamment, la plupart des cellules de l’organisme présentent à leur surface, grâce aux molécules HLA dites de classe I, des peptides issus des protéines qu’elles synthétisent. Ainsi, par exemple, une cellule infectée par un virus présente des peptides viraux à sa surface et peut donc être reconnue comme pathogénique par le système immunitaire. Ce sont les récepteurs des lymphocytes T qui interagissent avec les complexes constitués d’une molécule HLA et d’un peptide. Si l’interaction est de forte spécificité et/ou affinité, alors une réponse effectrice potentiellement destructrice se produit.

  • 5 En particulier, les NK sont les premières cellules activées lorsqu’un virus pénètre dans l’organis (...)
  • 6 Telle est l’hypothèse dite du « soi manquant », formulée par Kärre. Voir K. Kärre, « Role of targe (...)

13Le système de surveillance immunitaire repose cependant, comme nous l’avons dit, sur plusieurs mécanismes. Un cas important est celui de la réponse des cellules dites NK pour natural killers (« tueuses naturelles »). Ces cellules, qui jouent un rôle décisif dans le rejet de greffe, dans la protection contre les cancers mais aussi contre les pathogènes5, répondent à toute cellule qui n’exprime pas les molécules HLA de classe I, autrement dit, elles répondent non pas à la présence d’un « non-soi », mais à l’absence d’une molécule typique du « soi »6.

  • 7 On appelle « cellules présentatrices d’antigène professionnelles » les cellules dont la première f (...)

14Notons que les cellules immunitaires présentatrices d’antigène, pour leur part, expriment à leur surface à la fois des molécules HLA de classe I et de classe II. Ces dernières permettent la présentation dite « professionnelle » d’antigènes7, c’est-à-dire la possibilité, pour les cellules immunitaires qui les portent, d’activer d’autres cellules immunitaires, donnant naissance à une réponse effectrice impliquant de nombreux constituants.

15Ainsi, chez l’être humain, le système immunitaire, constitué de nombreuses sous-populations cellulaires (lymphocytes T, cellules NK, etc.) et de molécules (cytokines, etc.) assure, à tout moment, la surveillance de tous les éléments présents dans l’organisme.

  • 8 G. D. Snell, « Methods for the study of histocompatibility genes » (1948); P. A. Gorer, S. Lyman a (...)
  • 9 A. W. De Tomaso et al., « Isolation and characterization of a protochordate histocompatibility loc (...)

16Qu’en est-il chez d’autres espèces ? Comme nous le verrons, des mécanismes de surveillance immunitaire existent chez toutes les espèces végétales et animales, bien que toutes n’aient pas de complexe majeur d’histocompatibilité. L’autoréactivité normale liée à l’existence d’un CMH existe en tout cas chez plusieurs vertébrés et invertébrés. Le système H-2 de la souris, par exemple, est pratiquement identique au système HLA de l’être humain, avec en particulier des molécules de classes I et II8. Un autre exemple est celui de l’organisme colonial protochordé Botryllus schlosseri et son système FuHC (Fusion/Histocompatibility)9, sur lequel nous revenons plus loin, dans la section sur la tolérance immunitaire.

1.2.2. La sélection des lymphocytes : une fenêtre de réactivité

17Comme nous venons de le voir, le système immunitaire surveille en permanence l’organisme. Les récepteurs des lymphocytes T interagissent avec les molécules HLA présentant des peptides endogènes de l’organisme, il y a donc bien réaction immunitaire à des constituants du « soi ». En règle générale, cette réaction n’est pas de très forte intensité, sans quoi elle pourrait déclencher une réponse conduisant à la destruction des constituants normaux de l’organisme. Comment se fait-il, cependant, que des récepteurs de lymphocytes T ne soient jamais (ou seulement très rarement) susceptibles de déclencher une réponse forte contre de tels constituants normaux ? On retrouve ici une question ancienne (que posaient l’horror autotoxicus d’Ehrlich et certains aspects de la théorie de la sélection clonale de Burnet), celle de savoir comment, les récepteurs immunitaires étant produits de façon aléatoire, les destructions auto-immunes ne sont pas plus fréquentes. La réponse est, comme l’avait bien vu Burnet, que les lymphocytes T subissent, dans le thymus, une sélection (au sens d’une élimination).

  • 10 C. Bouneaud, P. Kourilsky and P. Bousso, « Impact of negative selection on the T cell repertoire r (...)

18Pendant très longtemps, les immunologistes ont considéré, à la suite de Burnet, que tout récepteur immunitaire susceptible de réagir avec un antigène du « soi » était nécessairement éliminé dans le thymus, d’où un répertoire immunitaire vierge de tout récepteur autoréactif. Or, deux découvertes réalisées au cours des dix à quinze dernières années ont montré que cette idée était inexacte. La première a été la mise en évidence de la relative imperfection du mécanisme d’élimination des lymphocytes significativement autoréactifs : de nombreux lymphocytes qui réagissent pourtant assez fortement aux antigènes du « soi » survivent au processus d’élimination dans le thymus10. Comme telle, cette découverte souligne simplement qu’aucun mécanisme biologique n’est parfait, ce qui est un fait connu ; cependant, elle a conduit les immunologistes à envisager sérieusement la nécessité de mécanismes de régulation à la périphérie, ce qui a en particulier contribué à l’émergence des travaux sur les cellules T régulatrices, sur lesquelles nous revenons plus bas, car elles remettent en question radicalement la théorie du soi et du non-soi.

  • 11 D. Melamed et al. « Developmental Regulation of B Lymphocyte Immune Tolerance Compartmentalizes Cl (...)

19La deuxième découverte a été qu’un lymphocyte dans le thymus est sélectionné si et seulement s’il réagit faiblement – et non pas s’il ne réagit pas du tout – aux antigènes du soi qui lui sont présentés. En effet, dans le thymus, des antigènes endogènes sont présentés aux lymphocytes T en voie de maturation par les cellules épithéliales corticales, cellules thymiques présentatrices d’antigène professionnelles. Plus précisément, ce sont des peptides antigéniques endogènes qui sont présentés aux récepteurs des lymphocytes T en voie de maturation, grâce à des molécules du CMH. Un lymphocyte T en effet n’interagit pas directement avec le peptide, mais avec un complexe constitué d’une molécule du CMH et un peptide. Si le lymphocyte ne réagit pas du tout avec le complexe CMH + peptide endogène, il meurt par apoptose ; s’il réagit très fortement, il en va de même. Dans le cas des lymphocytes B, dont les récepteurs (en l’occurrence des immunoglobulines de surface) se lient directement aux antigènes qu’ils rencontrent, sans l’intermédiaire d’une association avec une molécule du CMH, une semblable autoréactivité faible est nécessaire pour leur maturation, qui a lieu pour sa part dans la moelle osseuse11.

  • 12 Dans la moelle osseuse pour les lymphocytes B, dans le thymus pour les lymphocytes T.
  • 13 P. G. Ashton-Rickardt, et al., « Evidence for a differential avidity model of T-cell selection in (...)

20Ainsi, lors de sa maturation, un lymphocyte ne survit que s’il réagit faiblement aux constituants endogènes qui lui sont présentés, d’où la notion de « fenêtre de réactivité » : pour être sélectionné dans le thymus ou dans la moelle osseuse12, un lymphocyte doit porter à sa surface des récepteurs qui se lient aux antigènes endogènes qui lui sont présentés avec une spécificité et une affinité faibles13. L’interprétation que l’on donne habituellement de ce phénomène d’élimination est que les lymphocytes d’un organisme doivent pouvoir reconnaître ses constituants afin d’en assurer la surveillance, sans pour autant être en situation de déclencher leur destruction. Ainsi, une certaine dose d’autoréactivité n’est pas seulement possible dans un organisme sain, mais strictement indispensable à sa survie.

1.2.3. L’autoréactivité à la périphérie

21L’immunité dite « centrale » renvoie aux phénomènes immunitaires qui se produisent dans les organes lymphoïdes centraux, à savoir la moelle osseuse et le thymus, qui sont les organes dans lesquels a lieu la maturation des lymphocytes. En revanche, on appelle « périphérique » l’immunité qui a lieu dans l’ensemble de l’organisme, principalement déclenchée dans les organes lymphoïdes périphériques : ganglions lymphatiques, rate, amygdales, et les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses, et qui implique des cellules immunitaires matures.

  • 14 C. Tanchot et al., « Differential requirements for survival and proliferation of CD8 naive or memo (...)

22Au cours des dix dernières années, la surprise née face à l’exigence d’une autoréactivité faible dans le thymus s’est doublée d’une surprise plus marquée encore, concernant cette fois l’autoréactivité à la périphérie. Une cellule immunitaire qui n’est pas régulièrement stimulée par les antigènes du « soi » dans les organes lymphoïdes périphériques meurt par apoptose14. On sait à présent que certaines interactions cellulaires sont aussi fondamentales pour le maintien des cellules T dans les organes lymphoïdes périphériques que pour leur sélection dans le thymus. Autrement dit, il se passerait le même genre d’interactions entre les récepteurs des lymphocytes T et des complexes CMH + peptide à la périphérie que celles qui se produisent dans le thymus, au moment de la sélection des lymphocytes T. Loin donc que ces interactions soient seulement fondatrices pour la sélection initiale des lymphocytes T, elles continueraient à être essentielles tout au long de la vie des cellules T, et même elles seules pourraient garantir leur survie. Le maintien des cellules T naïves à la périphérie nécessite un contact continu entre récepteurs des lymphocytes T et complexes CMH + peptide. Cela a été démontré à la fois pour les lymphocytes T CD4 (auxiliaires) et pour les lymphocytes T CD8 (cytotoxiques).

23L’une des expériences permettant d’établir cette thèse consiste à prendre des souris exprimant des CMH de classe I différents (par exemple l’antigène mâle H-Y chez la souris, qui est un antigène mineur d’histocompatibilité codé par le chromosome Y, donc présent seulement chez le mâle). Lorsqu’on transfère des cellules T de souris de CMH I du premier type aux souris de CMH I du second type, très peu de cellules T survivent. Lorsque, en revanche, on les transfère dans des cellules de CMH I identique, les cellules T survivent.

  • 15 C. Tanchot et al. (1997), op. cit.

24Corinne Tanchot et ses collaborateurs ont réalisé les expériences suivantes15 : premièrement, ils ont pris des souris transgéniques dont les récepteurs de cellules T étaient spécifiques de l’antigène mâle H-Y et restreints à la molécule H-2Db qui est de CMH de classe I, ils ont prélevé des cellules T CD8+ monoclonales et naïves de ces souris, et ils les ont transférées dans des souris n’exprimant pas H-2Kb mais exprimant des niveaux normaux de H-2Db (c’est-à-dire que le transfert se fait dans ce premier cas entre des souris de CMH identiques). Ils ont alors constaté que les cellules T transférées survivent sans se diviser. Deuxièmement, ils ont transféré ces mêmes cellules dans des souris exprimant des niveaux plus faibles de H-2Db. Ils ont observé dans ce cas que seule une fraction des cellules transférées survivait, cette fraction étant proportionnelle au niveau d’expression de H-2Db. Troisièmement, ils ont transféré ces mêmes cellules dans des souris H-2Kb + H-2Db-. Dans ce cas, les cellules ont rapidement disparu : le phénomène, déjà évident 48 heures après le transfert, a abouti à la mort de 90 % des cellules au bout d’une semaine, et à la mort de 100 % des cellules au bout de deux semaines. Par conséquent, les cellules T n’ont survécu qu’au contact d’un CMH semblable à celui dans le contexte duquel elles avaient été sélectionnées.

  • 16 A. R. M. Almeida et al. « Homeostasis of T cell numbers: from thymus production to peripheral comp (...)
  • 17 S. M. Anderton and D. C. Wraith, « Selection and fine tuning of the autoimmune T cell repertoire » (...)

25D’autres expériences venant confirmer cette observation fondamentale16, on peut en déduire qu’un ensemble d’interactions continues entre les récepteurs de ces lymphocytes T et les complexes CMH + peptide est nécessaire à la survie des lymphocytes T. Ces interactions qui se produisent à la périphérie sont, tout comme celles qui ont lieu dans le thymus, des interactions entre les récepteurs T et des constituants endogènes (constituants du « soi », si l’on veut) : il n’y a rien d’exogène dans la molécule du CMH de l’individu et dans ses propres peptides qui sont présentés à la surface des cellules de l’organisme. Ainsi, on peut dire que seule une interaction continue des lymphocytes T avec les constituants du « soi » peut assurer leur survie : un lymphocyte T ne se maintient en vie que s’il réagit au « soi »17. Cela montre bien à quel point la dichotomie « soi/non-soi » est erronée, puisqu’il apparaît ici que non seulement les cellules du système immunitaire peuvent réagir au « soi », mais même qu’elles ne survivent qu’en réagissant continûment au « soi ». L’autoréactivité des lymphocytes T n’est donc pas simplement une possibilité pour le système immunitaire, elle est une condition nécessaire de sa survie.

  • 18 A. Marshak-Rothstein, « Toll-like receptors in systemic autoimmune disease » (2006); I. R. Rifkin (...)
  • 19 Nous revenons plus loin sur cette idée, proposée initialement par Charles Janeway.
  • 20 A. A. Beg, « Endogenous ligands of Toll-like receptors: Implications for regulating inflammatory a (...)
  • 21 A. Marshak-Rothstein (2006), op. cit.; H. S. Kim et al., « Toll-like Receptor 2 Senses β-Cell Deat (...)

26Les lymphocytes T, cependant, ne sont pas le tout de l’immunité, puisque, dans l’état actuel de nos connaissances, on peut dire qu’ils n’existent pas chez la plupart des espèces, et que, même chez les vertébrés à mâchoires, ils n’agissent qu’en conjonction avec d’autres cellules immunitaires. Nous devons donc nous poser la question suivante : est-ce que des formes d’autoréactivité semblables à celles que nous avons mises en évidence pour les lymphocytes T (c’est-à-dire des cas d’interactions avec des constituants endogènes) existent pour d’autres acteurs de l’immunité ? La réponse est clairement positive, y compris pour des acteurs de l’immunité dite innée. C’est le cas des Toll-like Receptors (TLR) portés par les cellules présentatrices d’antigène, les cellules dendritiques en particulier. Ces récepteurs n’assurent pas seulement la reconnaissance de motifs microbiens pathogéniques, ils interviennent dans les processus de surveillance des constituants de l’organisme, en particulier ils réagissent aux motifs exprimés par des cellules mourantes ou des cellules endommagées de l’organisme18. L’idée selon laquelle les TLR reconnaîtraient seulement le « non-soi infectieux », et jamais le « soi »19, est donc de plus en plus remise en question : il semble au contraire qu’une réactivité aux entités endogènes soit normale pour les TLR20. Ils peuvent aussi participer au déclenchement d’une réponse activatrice contre des antigènes endogènes, et jouent un rôle dans certaines maladies auto-immunes21.

  • 22 D. H. Raulet, R. E. Vance and C. W. McMahon, « Regulation of the Natural Killer Cell Receptor Repe (...)

27D’autre part, les cellules NK (natural killers), qui font également partie de l’immunité innée, exercent elles aussi une fonction permanente de surveillance des antigènes portés en surface par les cellules de l’organisme. Comme nous l’avons souligné ci-dessus, elles répondent à toute cellule qui n’exprime pas les molécules du CMH de classe I. Elles participent donc bien à l’autoréactivité normale que nous visons ici22.

  • 23 M. Taniguchi et al., « The Regulatory Role of Vα14 NKT Cells in Innate and Acquired Immune Respons (...)
  • 24 M. Brigl et al., « Mechanism of CD1d-restricted natural killer T cell activation during microbial (...)
  • 25 Elles sont même peut-être strictement indispensables au développement d’une réponse immunitaire ad (...)

28Un autre exemple important de cellules qui réagissent avec du « soi » et non pas avec du « non-soi » est celui des cellules NKT (CD1d restreintes), qui constituent un lien entre immunité innée et immunité adaptative23. Ces cellules ne sont pas activées par la reconnaissance de produits étrangers, mais par la conjonction de deux signaux, tous deux fournis par une cellule dendritique (cellule présentatrice d’antigène) : d’une part, un antigène endogène et d’autre part l’interleukine 12 (IL-12), synthétisée par la cellule dendritique activée par la présence du pathogène24. Ainsi, les cellules NKT, qui sont des cellules immunitaires essentielles dans les réponses aux pathogènes (virus notamment), aux tumeurs, etc.25, n’interagissent pas avec un quelconque « non-soi », mais reçoivent des signaux endogènes couplés à des signaux issus d’une cellule présentatrice d’antigène ayant interagi avec un pathogène.

  • 26 B. Lemaitre and J. Hoffmann (2007), op. cit.
  • 27 P. Ligoxygakis et al., « A serpin mutant links Toll activation to melanization in the host defense (...)
  • 28 N. Mukae, H. Yokoyama, T. Yokokura, Y. Sakoyama, S. Nagata, « Activation of the innate immunity in (...)

29Corrélativement, l’autoréactivité, dans ses formes dites « innées », n’est pas du tout limitée aux vertébrés supérieurs. Par exemple, l’idée selon laquelle des mécanismes d’autoréactivité normale existent chez la drosophile s’impose peu à peu26 : les deux principales voies d’activation immunitaire, la voie Toll et la voie Imd, exercent une surveillance sur les antigènes présents dans l’organisme et sont capables de déclencher des réponses immunitaires activatrices contre certains antigènes endogènes, en particulier sur un site de blessure, mais également vis-à-vis d’une tumeur27, ou encore à l’encontre de certains ADN endogènes28.

30On peut donc dire que la fonction de surveillance du système immunitaire implique une autoréactivité constante. Cette dernière concerne aussi bien les lymphocytes que les cellules de l’immunité innée, comme les macrophages ou les cellules dendritiques, qui sont les « déclencheurs » de la réponse immunitaire.

31À ce stade, une objection est cependant possible : l’autoréactivité dont nous parlons ici semble n’être qu’un ensemble de mécanismes d’interaction entre cellules immunitaires et antigènes endogènes. Autrement dit, il s’agirait en effet d’autoréactivité (simple adhésion avec des constituants du soi) et non d’auto-immunité (déclenchement de mécanismes effecteurs à l’encontre de ces constituants). En réalité, cependant, il existe toute une série de mécanismes effecteurs s’exerçant sur des constituants endogènes de l’organisme.

1.3. Qu’est-ce que l’auto-immunité normale ?

32Nous appelons « auto-immunité normale » l’ensemble des réponses immunitaires effectrices qui se produisent dans un organisme sain. Ces réponses ont lieu chez tout organisme, elles sont même nécessaires à sa survie, puisqu’elles assurent des fonctions homéostatiques indispensables. Il s’agit de véritables réponses immunitaires et non de réactions, telles que définies précédemment, au sens où les cellules immunitaires sont ici activées par des antigènes endogènes et déclenchent des mécanismes soit de lyse soit d’inhibition à leur encontre. Nous analysons ici les diverses manifestations de cette auto-immunité normale, en particulier le fonctionnement des macrophages et celui des cellules T régulatrices, en nous demandant à chaque fois si les mécanismes que nous décrivons sont présents de façon très importante dans le monde du vivant, ou bien seulement chez un nombre limité d’espèces.

1.3.1. Les macrophages, « éboueurs de l’organisme »

  • 29 P. R. Taylor et al., « Macrophage receptors and immune recognition » (2005).
  • 30 C. A. Janeway et al. Immunobiology (2005).

33Les macrophages portent à leur surface des récepteurs qui réagissent avec des antigènes endogènes29. Ces cellules, qui assurent des réponses immunitaires aux pathogènes, jouent aussi le rôle d’« éboueurs » des déchets de l’organisme, en particulier des cellules mortes, comme Metchnikoff l’avait déjà vu. Chaque jour, par exemple, un être humain génère 5 × 107 nouveaux lymphocytes T30, d’où un nombre considérable de cellules qui meurent par apoptose, cellules qui sont « digérées » par les macrophages. Or, il n’y a pas de différence fondamentale entre la réponse immunitaire d’un macrophage à une bactérie, par exemple, et à une cellule morte : dans les deux cas, le macrophage interagit avec des molécules portées à la surface de sa cible qui activent la phagocytose. Celle-ci se déroule de la manière suivante : le macrophage enveloppe et enferme sa cible dans une vésicule cytoplasmique, le phagosome ; d’autres vésicules, les lysosomes, s’accolent au phagosome et y déversent leur contenu, la cible est alors digérée, les déchets étant rejetés à l’extérieur par un mécanisme d’exocytose. Les macrophages assurent donc bien une réponse immunitaire effectrice à des constituants qui ne peuvent en rien être définis comme du « non-soi ».

  • 31 B. Lemaitre and J. Hoffmann (2007), op. cit., p. 17.

34Chez quelles espèces trouve-t-on une telle auto-immunité due à des cellules phagocytaires, macrophages ou leurs équivalents ? Il s’agit d’un processus que l’on trouve chez de très nombreux organismes. Par exemple, chez la drosophile, la phagocytose est assurée par des cellules spécialisées que l’on appelle les « plasmatocytes »31. Ces cellules assurent l’élimination de bactéries mais aussi des cellules apoptotiques. Des réponses immunitaires concernent donc à la fois des constituants du « non-soi » et des constituants du « soi ». Dans les deux cas, le phagocyte se rapproche et entoure la cible, l’internalise puis la détruit au sein des phagosomes, selon, donc, un schéma très similaire à celui que l’on observe chez les mammifères, indiquant un processus immunitaire très conservé au cours de l’évolution.

  • 32 L. Taiz and E. Zeiger, Plant Physiology (2003), p. 303 sq.

35Un processus particulier existe chez les plantes, qui pourrait faire penser à l’ingestion de cellules mortes que nous venons de décrire. Il s’agit en réalité d’un processus quelque peu différent, par lequel la plante déclenche un mécanisme apoptotique fort contre ses propres cellules se trouvant autour de la zone d’infection d’un pathogène32. On parle à ce sujet de « réponse hypersensible ». En tuant certaines de ses cellules, la plante prive le pathogène de nutriments et empêche son extension. Il s’agit d’une réponse auto-immune stricte, par laquelle la plante détruit une partie d’elle-même pour assurer la survie du reste de ses constituants.

  • 33 J-C. Ameisen, La Sculpture du vivant. Le suicide cellulaire ou la mort créatrice (1999).

36D’une manière générale, les processus de phagocytose des cellules apoptotiques jouent un rôle fondamental dans le développement et l’homéostasie des organismes : comme l’a montré en détail Jean-Claude Ameisen, la mort cellulaire programmée et la phagocytose des cellules qui la subissent participent à la construction des êtres vivants33.

  • 34 A. A. Beg, « Endogenous ligands of Toll-like receptors: Implications for regulating inflammatory a (...)

37Il existe donc une auto-immunité normale relevant de l’immunité innée. La phagocytose est probablement le phénomène le plus significatif de cette auto-immunité innée, mais elle se manifeste sans doute dans de nombreux autres processus, y compris la régulation de l’inflammation et des réponses immunitaires par les récepteurs Toll-like34, dont nous avons parlé ci-dessus pour rendre compte de l’autoréactivité normale.

1.3.2. Le cas des cellules T régulatrices

  • 35 L. Chatenoud, B. Salomon and J. A. Bluestone, « Suppressor T cells – they’re back and critical for (...)

38La mise en évidence des cellules T régulatrices est liée à une question fondamentale : le déclenchement de la réponse immunitaire est bien décrit, mais les mécanismes qui expliquent comment l’amplitude de la réponse est régulée et comment cette dernière est arrêtée sont très complexes et, pour la plupart, pas tout à fait établis. Or, il est tout aussi important, pour un organisme, de mettre un terme à la réponse immunitaire que de la déclencher, car une réponse immunitaire non contrôlée aurait des conséquences dévastatrices, notamment à cause de ses effets pro-inflammatoires et donc finalement destructeurs. Plusieurs immunologistes avaient parlé, dans les années 1970, de « cellules suppressives », puis cette idée avait reflué, avant de repasser sur le devant de la scène au cours des dix dernières années35.

  • 36 Les cellules régulatrices actuellement connues incluent les cellules Tr1 (type 1 regulatory T cell (...)
  • 37 S. Sakaguchi et al., « Foxp3+ CD25+ CD4+ natural regulatory T cells in dominant self-tolerance and (...)
  • 38 M. Itoh et al. « Thymus and autoimmunity: production of CD25+ CD4+ naturally anergic and suppressi (...)
  • 39 P. Romagnoli, D. Hudrisier, J. P. van Meerwijk, « Preferential recognition of self antigens despit (...)
  • 40 I. Apostolou et al. « Origin of regulatory T cells with known specificity for antigen » (2002).
  • 41 H. von Boehmer, « Dynamics of suppressor T cells: in vivo veritas » (2003).
  • 42 J. A. Bluestone and A. K. Abbas, « Natural versus adaptive regulatory T cells » (2003).

39Le cas des cellules T régulatrices (T Reg) est très intéressant, car ce sont des cellules dont la fonction est d’inhiber l’activité des autres acteurs de l’immunité. Il existe plusieurs populations de cellules régulatrices36, mais nous nous concentrerons ici sur celles qui sont les mieux connues et qui apparemment jouent le rôle immunorégulateur le plus important, à savoir les lymphocytes porteurs de deux molécules, CD4 et CD25, et exprimant le facteur de transcription Foxp3 (forkhead box protein 3)37. Ils sont donc appelés CD4+ CD25+ Foxp3+. Ces lymphocytes constituent 5 à 10 % du total des cellules T matures38. Ils exercent une activité immunitaire inhibitrice à l’encontre d’autres cellules immunitaires. Ce sont donc des cellules du « soi » qui réagissent avec d’autres cellules du « soi » pour réguler une réponse immunitaire39. Il semble en effet qu’elles soient sélectionnées sur la base d’antigènes du « soi » exprimés dans le thymus40, et que leur activation dépende de l’exposition à ces mêmes antigènes à la périphérie41. Les cellules T régulatrices ne respectent donc pas du tout le principe selon lequel les cellules immunitaires répondent toujours au « non-soi » : au contraire, elles répondent à des constituants du « soi », sous la forme, en l’occurrence, d’une inhibition (ou régulation négative). Plus précisément, l’hypothèse la plus couramment retenue aujourd’hui est qu’il existe deux sous-populations de cellules régulatrices CD4+ CD25+ Foxp3+, les cellules régulatrices « naturelles » et les cellules régulatrices « adaptatives »42 : les premières sont générées dans le thymus, sur la base de leur capacité à répondre à des antigènes du « soi », les deuxièmes sont générées à la périphérie, soit à partir de cellules régulatrices naturelles, soit à partir de lymphocytes normalement activateurs. La génération à la périphérie se fait en fonction du contexte de présentation de l’antigène, qui peut aussi bien être un antigène tissulaire qu’un antigène étranger.

40L’analyse très récente des récepteurs et des mécanismes des cellules T régulatrices constitue l’une des démonstrations à nos yeux les plus convaincantes de l’inexactitude de la proposition de la théorie du soi et du non-soi selon laquelle le système immunitaire ne répond pas, sauf dans des conditions pathologiques, aux constituants endogènes de l’organisme.

  • 43 S. Sakaguchi, « Regulatory T Cells: Key Controllers of Immunologic Self-Tolerance » (2000); S. Sak (...)
  • 44 S. Sakaguchi, « Regulatory T cells: Meden Agan » (2006). En outre, dans une communication personne (...)

41L’immunologiste contemporain qui a le plus œuvré à la prise en compte du rôle des cellules T régulatrices, Shimon Sakaguchi43, le reconnaît volontiers : la théorie du soi a empêché les immunologistes de voir ce qui était pourtant sous leurs yeux depuis longtemps. Sakaguchi affirme que, lorsqu’on étudie le système immunitaire, il faudrait, à côté du mécanisme de « connaissance de soi » (le gnothi seauton grec), prendre en compte aussi et surtout les mécanismes de régulation – plutôt, cette fois, selon l’adage grec « rien de trop » (meden agan)44.

  • 45 E. Nicolas, J. M. Reichhart, J. A. Hoffmann and B. Lemaitre, « In vivo regulation of the I B homol (...)
  • 46 A. Zaidman-Remy et al., « The Drosophila amidase PGRP-LB modulates the immune response to bacteria (...)
  • 47 B. J. DeYoung and R. W. Innes, « Plant NBS-LRR proteins in pathogen sensing and host defense » (20 (...)

42Même si les T Reg sont présentes seulement chez les vertébrés supérieurs, des phénomènes d’inhibition immunitaire sont présents dans tout le vivant. Chez la drosophile, par exemple, on distingue plusieurs mécanismes immunorégulateurs, comme la molécule inhibitrice « Cactus »45 ou certaines amidases PGRP46. Chez les plantes, de nombreux mécanismes de régulation interviennent, en particulier au niveau des domaines LRR (leucine-rich repeats) des protéines NBS-LRR (nucleotide-binding site – leucine-rich repeats). Le domaine LRR régule de manière négative certains signaux immunitaires (RPS2, RPS5 et RPP1A), ce que montre le fait qu’une délétion de ce domaine provoque l’activation constitutive de réponses de défense47. Il est très important de noter que ces mécanismes sont conservés au cours de l’évolution, des plantes aux animaux.

  • 48 M. V. Sitkovsky et al., « Physiological control of immune response and inflammatory tissue damage (...)

43Nous pouvons donc conclure que les mécanismes de régulation négative de l’immunité, qui prouvent que certaines cellules immunitaires répondent à d’autres cellules du « soi », existent sous plusieurs formes différentes dans les règnes animal et végétal. En réalité, on ne devrait pas être surpris de l’ubiquité de tels mécanismes de régulation, car, étant donné les dommages qu’une réponse immunitaire peut occasionner sur un organisme, il est tout aussi important pour ce dernier de pouvoir y mettre un terme que de pouvoir la déclencher48.

1.4. Conséquence : il est faux de dire que le système immunitaire ne répond pas au « soi »

44Les données contemporaines de l’immunologie montrent donc premièrement que l’autoréactivité n’est pas seulement possible mais nécessaire, dans les organes centraux comme dans les organes périphériques, et deuxièmement que l’organisme déclenche de nombreuses réponses effectrices contre des constituants endogènes, qui sont autant d’indispensables mécanismes d’homéostasie. En outre, nous avons montré que tous les organismes pluricellulaires semblent concernés par de tels mécanismes d’autoréactivité et d’auto-immunité normale (plantes, invertébrés, vertébrés). La première affirmation de la théorie du soi et du non-soi, selon laquelle l’organisme ne déclenche pas de réaction et de réponse immunitaires contre ses propres constituants est donc erronée. Réactions et réponses contre le « soi » sont en réalité nécessaires au bon fonctionnement de l’organisme.

45Bien entendu, il ne s’agit pas ici de nier que la plupart des organismes ne s’autodétruisent pas, et en particulier qu’ils ne développent pas de maladies auto-immunes fortes. Mais nous ne pensons pas que l’hypothèse immunologique de la discrimination soi/non-soi soit susceptible d’expliquer la différence entre auto-immunité normale et maladie auto-immune puisque, dans les deux cas, on a bien affaire à des réponses immunitaires effectrices à l’encontre de constituants endogènes de l’organisme. Il ne s’agit donc pas de nier l’existence des maladies auto-immunes et leur différence avec l’auto-immunité normale. Les maladies auto-immunes présupposent l’autoréactivité et l’auto-immunité, mais vont bien au-delà, puisqu’elles constituent un dysfonctionnement par rapport à l’autoréactivité et à l’auto-immunité normales. Lorsque nous présenterons notre théorie de la continuité, concurrente à celle du soi et du non-soi, nous montrerons comment nous concevons les maladies auto-immunes. Ce qui nous importe pour l’instant est de souligner que le dogme de l’horror autotoxicus formulé par Ehrlich a empêché les immunologistes qui, à la suite de Burnet, ont adopté la théorie du soi et du non-soi, d’opérer des distinctions conceptuelles pourtant indispensables. La relative rareté et le caractère manifestement pathologique des maladies auto-immunes ont conduit ces immunologistes à récuser, pendant très longtemps, la possibilité d’une autoréactivité et d’une auto-immunité normales, nécessaires au bon fonctionnement de l’organisme. En particulier, la prégnance de l’idée selon laquelle le « soi » ne saurait déclencher de réponse immunitaire effectrice a sans doute été un frein majeur à la prise en compte du rôle des cellules T régulatrices, dont nous avons souligné l’importance.

2. La tolérance immunitaire

  • 49 F. M. Burnet and F. Fenner, The Production of Antibodies (1941, 2nd ed. 1949).
  • 50 Autrement dit, il s’agissait simplement d’un artefact expérimental produit en transplantation anim (...)
  • 51 F. M. Burnet, Self and Not-Self (1969).

46Dans son acception la plus large, la tolérance immunitaire désigne l’absence de réponse à un antigène. Selon la théorie du soi et du non-soi, l’organisme déclenche une réponse immunitaire de rejet contre toute entité qui lui est étrangère (« non-soi »). Dans ces conditions, la tolérance immunitaire, qui était conçue, chez Burnet et ses successeurs, de façon extensive comme l’absence de rejet d’un constituant étranger, ne pouvait être vue que comme une exception, forcément rare et limitée, à la règle habituelle de la discrimination entre soi et non-soi : dans ce contexte, le terme de « tolérance immunitaire » renvoie d’abord à la période d’immaturité immunitaire que l’on observe chez de nombreux animaux, c’est-à-dire à une période pendant laquelle des éléments étrangers peuvent être acceptés par l’organisme parce qu’il ne serait pas encore immunocompétent49. En conséquence, étant donné qu’une telle présence de constituants étrangers dans le fœtus ou le nouveau-né était vue comme rarissime dans la nature50, l’expression « tolérance immunitaire » a servi de fait, chez les partisans de la théorie du soi et du non-soi, à désigner « l’auto-tolérance », c’est-à-dire l’acquisition, par l’organisme, de la capacité à reconnaître ses propres constituants et à ne pas déclencher de réponse immunitaire de destruction contre eux (phénomène dit de « l’apprentissage de la reconnaissance de soi »)51.

  • 52 Tous deux l’évoquent, bien sûr, mais ce n’est pas une idée centrale dans leur évaluation critique (...)
  • 53 H. G. Durkin and B. H. Waksman, « Thymus and tolerance. Is regulation the major function of the th (...)

47Or, comme nous allons le voir, les phénomènes de tolérance immunitaire sont en fait très fréquents dans la nature, loin de se limiter à une période d’immaturité initiale. Pourtant, tandis que, pour l’enjeu de l’autoréactivité et de l’auto-immunité normales, nous avons partiellement repris une idée exprimée par d’autres dans les années 1970 (et en premier lieu par Jerne), il est surprenant de constater que la question de la tolérance immunitaire, comprise comme état de tolérance à des entités exogènes, n’est au cœur d’aucune conceptualisation d’ensemble par des immunologistes, et même d’aucune des réflexions philosophiques ayant pris l’immunologie pour objet. En particulier, ni Alfred Tauber ni Anne-Marie Moulin ne place le concept de tolérance immunitaire au centre de ses analyses52. Quant aux immunologistes contemporains, la plupart continuent de considérer la tolérance comme un phénomène rarissime et anormal dans la nature, à tel point que le terme est encore utilisé, dans les articles immunologiques scientifiques, pour désigner soit la tolérance fœtale ou immédiatement post-natale (comme chez Burnet) – ou plutôt, la plupart du temps, la tolérance au « soi »53, soit, parfois, les stratégies immunosuppressives destinées à faire accepter « artificiellement » une greffe par un receveur. Cette relative négligence à l’égard d’un phénomène pourtant ubiquitaire s’explique sans doute en grande partie par la forte nouveauté des études sur la tolérance, la plupart des expériences sur lesquelles nous allons nous appuyer datant des dix ou quinze dernières années. Néanmoins, l’attachement des immunologistes à la théorie du soi et du non-soi a aussi contribué à ce que les données expérimentales sur la tolérance immunitaire ne reçoivent pas immédiatement toute l’attention de la communauté immunologique. Cette section poursuit deux objectifs :

  1. d’une part, donner une définition précise de la tolérance immunitaire, qui ne se confonde pas avec l’immunosuppression (c’est-à-dire le recours à des mécanismes immunosuppresseurs).
  2. d’autre part, à partir de cette définition, proposer, en recourrant à de nombreuses données expérimentales convergentes issues de l’immunologie, de la microbiologie et de la biologie du développement, une analyse philosophique de la tolérance immunitaire montrant la fréquence de ce phénomène et la nécessité de le prendre pleinement en compte pour évaluer la pertinence de la théorie du soi et du non-soi.

2.1. Qu’appelle-t-on « tolérance immunitaire » et pourquoi faut-il la distinguer de phénomènes proches ?

  • 54 F. M. Burnet, Self and Not-Self (1969), Chapitre 2.

48Le terme de « tolérance immunitaire » était initialement défini de façon large comme l’absence de rejet, chez un organisme donné, d’une entité qui lui est pourtant étrangère, c’est-à-dire qui diffère génétiquement de lui54. Cependant, cette définition fait problème, car elle conduit à regrouper sous un même terme de « tolérance » aussi bien le non-rejet dû à une absence des cellules immunitaires appropriées (soit parce qu’elles n’ont pas encore achevé leur développement, comme dans la tolérance fœtale ou immédiatement post-natale, soit en raison du recours à des médicaments immunosuppresseurs) que la tolérance par immunorégulation, c’est-à-dire l’inhibition de la réponse immunitaire destructrice obtenue grâce à l’activation et à la différenciation de certaines cellules immunitaires. Or, nous pensons qu’il est très important de distinguer les termes, et en particulier ceux de tolérance et d’immunosuppression, en montrant que la tolérance est fondamentalement un processus actif de régulation.

  • 55 L. Brent (1997), op. cit.
  • 56 Les médicaments immunosuppresseurs sont des médicaments qui éliminent une ou plusieurs sous-popula (...)
  • 57 Au cours des cinquante dernières années, de nombreuses stratégies ont en effet été développées pou (...)
  • 58 C’est ainsi que près de 14 000 greffes de rein ont été pratiquées aux États-Unis en 2003, avec une (...)
  • 59 E. D. Carosella and T. Pradeu, « Transplantation and identity: a dangerous split » (2006).
  • 60 Voir, dans le même sens : T. Fehr and M. Sykes, « Tolerance induction in clinical transplantation  (...)

49Pour bien comprendre cette distinction, il convient de partir du domaine expérimental qui, grâce notamment aux figures d’Owen, Burnet et Medawar, est à l’origine du questionnement sur la possibilité d’une tolérance immunitaire, à savoir celui de la transplantation55. Dans le cas de l’être humain, la thèse de Burnet sur le soi et le non-soi peut sembler majoritairement exacte, au sens où la possibilité de greffes allogéniques parfaitement tolérées, sans immunosuppression, relève aujourd’hui encore de l’idéal. Chez l’être humain, les autogreffes (greffe d’un individu sur lui-même) et les greffes homogéniques (entre vrais jumeaux) sont tolérées, mais les greffes allogéniques (entre deux individus génétiquement différents) sont pour la plupart rejetées. Bien entendu, la « compatibilité » joue un rôle important : les individus diffèrent plus ou moins du point de vue de leur système d’histocompatibilité (le système HLA), et les médecins s’efforcent de trouver le donneur le mieux à même de permettre une greffe réussie sur un patient donné. Cependant, même lorsqu’il y a compatibilité CMH, des antigènes dits « antigènes mineurs d’histocompatibilité » pourraient provoquer le rejet de la greffe. Des progrès remarquables ayant été réalisés au cours des cinquante dernières années dans la possibilité d’empêcher le rejet de greffe grâce à l’utilisation de médicaments immunosuppresseurs56, on pourrait être tenté de considérer ce phénomène comme un cas de tolérance immunitaire. Mais en réalité les médicaments immunosuppresseurs détruisent les récepteurs immunitaires qui seraient susceptibles de répondre aux antigènes du donneur, donc il ne s’agit pas d’une tolérance au sens strict, c’est-à-dire d’un phénomène actif de régulation de la réponse immunitaire, mais simplement d’une délétion des cellules immunocompétentes concernées57. Les traitements immunosuppresseurs, par leur principe d’action, sont souvent très lourds et peuvent, par définition, avoir des effets néfastes sur la capacité du patient à déclencher des réponses immunitaires efficaces contre des pathogènes ou des tumeurs. Il est indéniable que ces traitements ont rendu possible le développement d’un vaste domaine médical de la transplantation, certaines greffes (de rein par exemple) étant pratiquées de façon routinière de nos jours58. Ces transplantations ont permis à de nombreux patients soit tout simplement de survivre, soit, plus récemment, avec les greffes d’organes visibles – greffes de main et greffes partielles de visage – de reconstruire leur identité psychologique et sociale59. Néanmoins, on ne peut pas considérer l’immunosuppression comme une forme de tolérance immunitaire, tout simplement parce que tolérer signifie s’abstenir de rejeter, donc présuppose le fait de pouvoir rejeter, ce qui n’est de toute évidence pas le cas quand on détruit cliniquement les récepteurs immunitaires60. La tolérance est le produit d’un processus d’immunorégulation, c’est-à-dire le résultat d’un équilibre entre des mécanismes activateurs et inhibiteurs, qui conduit à l’acceptation d’une entité pourtant étrangère.

  • 61 T. Fehr and M. Sykes, « Tolerance induction in clinical transplantation » (2004).
  • 62 F. Claas, « Chimerism as a tool to induce clinical transplantation tolerance » (2004).
  • 63 M. H. Sayegh et al., « Immunological tolerance to renal allografts after bone marrow transplants f (...)
  • 64 S. T. Ildstad and D. H. Sachs, « Reconstitution with syngeneic plus allogeneic or xenogeneic bone (...)
  • 65 M. Sykes, « Mixed Chimerism and Transplant Tolerance » (2001).
  • 66 F. Claas (2004), op. cit.

50De même, des progrès très récents ont été réalisés dans le domaine de l’induction du chimérisme (à la fois chez le rongeur et, dans une moindre mesure, chez l’être humain), et ont parfois été considérés comme des cas de tolérance immunitaire61. Le chimérisme pratiqué en clinique repose sur une technique fondée sur la transplantation chez le receveur de cellules souches hématopoïétiques, avant de pratiquer une greffe de tissu ou d’organe. Il existe trois formes de chimérisme induit en clinique62 : le « macrochimérisme » (irradiation totale du receveur pour tuer ses cellules immunitaires et transplantation de la moelle osseuse du donneur)63, le « chimérisme mixte »64 (irradiation de l’organisme et transplantation d’un mélange de sa propre moelle osseuse et de la moelle osseuse du donneur, ce qui a pour conséquence que ses propres lymphocytes T nouvellement apparus sont sélectionnés dans le thymus sur la base de ses propres antigènes et d’antigènes du donneur, le receveur devenant alors spécifiquement tolérant à toute greffe de tissus issue du donneur65) et enfin le « microchimérisme » (introduction d’une très faible quantité de cellules hématopoïétiques du donneur avant de pratiquer la greffe de tissu ou d’organe, ce qui, dans certains cas, induit une tolérance spécifique aux antigènes du donneur)66.

  • 67 H. Waldmann, « Reprogramming the immune system » (2002).
  • 68 S. Oyama, The Ontogeny of Information (1985, 2000).

51Ces expériences sur le chimérisme induit cliniquement montrent que, contrairement à ce que pensaient Burnet et pratiquement tous les immunologistes jusqu’à très récemment, à savoir que la maturation immunitaire était un événement unique, qui se faisait une bonne fois pour toutes durant la vie fœtale ou immédiatement post-natale, on peut modifier le système immunitaire adulte67. Cette possibilité de redéfinir l’identité immunitaire de l’individu même à l’âge adulte va dans le sens de l’idée, de plus en plus exprimée68, que le développement dure tout au long de la vie, même si, bien entendu, la plasticité immunitaire de l’adulte n’est pas aussi importante que celle du fœtus (ou, selon les espèces, du nouveau-né). En revanche, ces expériences de redéfinition des récepteurs immunitaires de l’individu ne sauraient être considérés comme des exemples de tolérance immunitaire, cette dernière étant, comme nous l’avons dit, un processus positif d’activation et de différenciation cellulaires qui conduit à l’inhibition d’une réponse immunitaire destructrice.

52Nous avons donc écarté de notre définition de la tolérance immunitaire deux phénomènes (l’immunosuppression et l’induction du chimérisme) qui auraient pu apparaître à tort comme des formes de cette tolérance. Avec la définition restreinte, forte, du terme de tolérance à laquelle nous sommes parvenus, nous allons démontrer à présent notre thèse selon laquelle la tolérance immunitaire est un phénomène biologique fréquent. Cette thèse ne signifie certainement pas que tout peut être immunologiquement accepté, toléré, par un organisme donné, mais cela démontre, selon nous, qu’appréhender les processus d’acceptation et de rejet à l’aune des concepts de soi et de non-soi n’est pas satisfaisant. Après avoir examiné les évolutions récentes dans le domaine de la transplantation qui tendent à montrer la possibilité d’une tolérance immunitaire, nous analyserons deux phénomènes qui prouvent qu’un organisme ne rejette pas toute entité étrangère : la tolérance foeto-maternelle et la tolérance aux micro et macro-organismes.

2.2. La tolérance aux greffes : le domaine de la transplantation

53La difficulté à réaliser des greffes allogéniques semble aller dans le sens de la théorie du soi et du non-soi, soulignant l’idée que chaque individu est unique et que, en matière de transplantation, il ne peut tolérer, à moins de recevoir un traitement immunosuppresseur, que son propre « soi » (ou des constituants issus d’un vrai jumeau). Cependant, trois faits expérimentaux, que nous allons détailler à présent, mettent en question cette affirmation : l’existence d’organes immunoprivilégiés, le rôle des mécanismes régulateurs dans la tolérance aux greffes (cellules T régulatrices et molécule HLA-G), et enfin le fait que, chez d’autres espèces que chez l’être humain, le rejet de greffe ne se passe pas du tout de la même façon.

2.2.1. Le cas des organes immunoprivilégiés

  • 69 E. Simpson, « A historical perspective on immunological privilege » (2006).
  • 70 R. E. Billingham and T. Boswell, « Studies on the problem of corneal homografts » (1953).
  • 71 E. Simpson (2006), op. cit., p. 14.
  • 72 J. W. Streilein, « Ocular immune privilege: therapeutic opportunities from an experiment of nature (...)

54Les organes immunoprivilégiés sont des organes qui, lorsqu’ils sont transplantés d’un individu à un individu différent (allogénique), ne déclenchent pas de réponse immunitaire de rejet, ou bien une réponse très faible. Selon Elizabeth Simpson, qui a fait l’histoire de la notion de privilège immun69, ce terme de « privilège » a été proposé pour la première fois par Billingham, l’élève de Medawar, à propos de la greffe de cornée70. De nombreux sites ont ensuite été appelés « immunoprivilégiés », puisqu’il semblait qu’ils ne déclenchaient pas de réponse immunitaire en cas de greffe d’un tissu ou d’un organe pourtant « étranger » : la cornée, le cerveau (voire, selon certains chercheurs, le système nerveux tout entier), le testicule, le fœtus toléré par la mère, la bourse située au niveau de la joue chez le hamster, etc. Il importe de noter que, dans plusieurs cas, notamment celui des tissus endocriniens, les immunologistes se sont finalement rendu compte que des réponses immunitaires avaient bel et bien lieu, mais qu’elles étaient simplement ralenties et plus faibles que dans d’autres sites de l’organisme71. Cependant, la cornée, par exemple, est toujours considérée de nos jours comme l’exemple paradigmatique d’un organe immunoprivilégié72.

  • 73 A. Mellor and D. H. Munn, « Immune privilege: a recurrent theme in immunoregulation? » (2006).

55Pour expliquer le phénomène du privilège immun, la première hypothèse proposée fut que le système immunitaire ne pouvait pas accéder à ces sites de l’organisme, car ils n’auraient pas été vascularisés (exemple de la cornée) ou parce qu’ils auraient été protégés par des barrières considérées comme infranchissables par les cellules immunitaires (exemple du cerveau). En d’autres termes, l’hypothèse était qu’il n’y avait pas de réponse immunitaire tout simplement parce que le système immunitaire n’avait pas accès à ces tissus. Or, depuis une dizaine d’années, en particulier sous l’impulsion des découvertes sur les cellules T régulatrices et sur la molécule HLA-G, les immunologistes sont passés de cette conception du privilège immun comme un phénomène passif à l’idée qu’il s’agit au contraire d’un phénomène actif, impliquant de multiples mécanismes de régulation, en particulier des cellules comme les T Reg, et des cytokines comme TGFβ, Fas/Fas ligand, etc.73.

  • 74 Ibid. Nous détaillons ces mécanismes dans la suite de ce chapitre.

56En conséquence, le terme de « privilège immun » semble aujourd’hui converger avec celui de « tolérance immunitaire », sans pour autant se confondre avec lui : le privilège immun désigne certains états de tolérance constatés au niveau de tissus ou d’organes transplantés, mais au lieu d’expliquer cette tolérance, comme on l’a fait pendant longtemps, par l’isolement immunitaire des sites concernés, on comprend aujourd’hui que les mécanismes qui permettent le privilège immun sont sans doute très proches de ceux qui assurent, par exemple, la tolérance des micro-organismes commensaux74.

2.2.2. Le rôle des cellules T régulatrices dans la tolérance aux greffes

  • 75 S. Qin et al. « ‘Infectious’ transplantation tolerance » (1993). Voir également et surtout: L. Gra (...)
  • 76 K. J. Wood and S. Sakaguchi, « Regulatory T cells in transplantation tolerance » (2003); S. Sakagu (...)
  • 77 S. Sakaguchi et al. « Immunologic tolerance maintained by CD25+ CD4+ regulatory T cells: their com (...)
  • 78 K. J. Wood and S. Sakaguchi (2003), op. cit.; H. Waldmann et al., « Regulatory T cells in transpla (...)
  • 79 Pour la greffe de cœur en particulier: S. Schenk et al., « Alloreactive T cell responses and acute (...)

57À partir du milieu des années 1990, la présence importante de cellules T régulatrices dans le site de l’organisme où la greffe a eu lieu a été démontrée, en particulier par l’équipe du professeur Herman Waldmann75, à Oxford, l’une des plus impliquées dans la question de la tolérance aux greffes. Il s’agit principalement de cellules CD4+ CD25+ Foxp3+. Le rôle des cellules T régulatrices dans la tolérance aux greffes est tout à fait établi chez la souris76. Par exemple, il a été démontré que la suppression des cellules régulatrices chez la souris augmente le rejet de greffe, et, réciproquement, que des cellules régulatrices introduites avec des cellules T naïves chez une souris syngénéique ayant subi une allogreffe augmentent la survie du greffon77. En ce qui concerne l’être humain, la plupart des spécialistes pensent que les cellules T régulatrices CD4+ CD25+ remplissent la même fonction78, mais cela n’a été démontré que dans un petit nombre de cas79, suggérant des mécanismes d’activation plus complexes.

  • 80 F. H. J. Claas, « Transplantation: changing dogmas in clinical transplantation immunology » (2005)

58Quoi qu’il en soit, ces observations sur les cellules T régulatrices ont contribué à modifier les anciens « dogmes » de l’immunologie de la transplantation80.

  • 81 H. Waldmann et al., « Regulatory T cells and organ transplantation » (2004); H. Waldmann et al. (2 (...)
  • 82 M. P. Wise et al., « Linked suppression of skin graft rejection can operate through indirect recog (...)
  • 83 R. Scully et al., « Mechanisms in CD4 antibody-mediated transplantation tolerance: kinetics of ind (...)
  • 84 J. D. Davies et al., « T cell suppression in transplantation tolerance through linked recognition  (...)
  • 85 S. Qin et al. (1993), op. cit. Voir également H. Waldmann et al. « Infectious tolerance and the lo (...)

59Dans deux articles de synthèse récents81, Waldmann et ses collaborateurs mettent en évidence plusieurs caractéristiques des cellules T régulatrices relativement aux greffes : premièrement, leurs récepteurs sont spécifiques des antigènes du donneur présentés par les cellules présentatrices d’antigènes de l’hôte82 ; deuxièmement, elles sont dépendantes de l’exposition continue à l’antigène pour rester actives83 ; troisièmement, elles assurent, par un phénomène appelé « suppression liée » (linked suppression), l’extension du mécanisme de suppression à d’autres antigènes exprimés au sein du tissu toléré84 ; quatrièmement, elles étendent la tolérance dominante à d’autres cohortes de lymphocytes T naïfs, un processus que Waldmann et ses collaborateurs ont appelé la « tolérance infectieuse »85. Ce dernier phénomène constitue un cas remarquable de tolérance immunitaire : des antigènes « étrangers » peuvent être tolérés par un organisme grâce au processus actif de stimulation de ses cellules T régulatrices, ces dernières pouvant étendre leur capacité de tolérance, à partir d’un antigène initial, à de nombreux autres antigènes, imposant une tolérance globale à l’égard d’un tissu ou d’un organe greffé. Pris dans leur ensemble, les quatre mécanismes par lesquels les T Reg assurent une tolérance à des antigènes exogènes montrent que l’immunogénicité est une question d’intégration de signaux activateurs et inhibiteurs, et non une question d’origine intérieure ou extérieure de l’antigène.

  • 86 S. P. Cobbold et al. « Immune privilege induced by regulatory T cells in transplantation tolerance (...)

60L’implication des T Reg dans plusieurs phénomènes de tolérance immunitaire a même conduit certains chercheurs, dont Waldmann et ses collaborateurs, à envisager cette tolérance due aux T Reg comme un cas de « privilège immun ». Il semble en effet que, d’une manière similaire à ce que nous avons montré dans le cas des organes dits « immunoprivilégiés », la greffe elle-même participe activement à son acceptation par le système immunitaire, en stimulant, notamment par la synthèse de cytokines, les cellules régulatrices de l’hôte86.

  • 87 H. Waldmann et al. « Regulatory T cells and organ transplantation » (2004), op. cit., p. 124.
  • 88 H. Waldmann et al. « Regulatory T cells and organ transplantation » (2004), op. cit.; Kang, Tang a (...)

61Les chercheurs se sont bien sûr posé la question des applications thérapeutiques de cette observation selon laquelle des cellules T régulatrices sont présentes dans les greffes. L’idée serait de stimuler les cellules T régulatrices de l’organisme ayant subi une greffe, pour que celles-ci inhibent la réponse immunitaire destructive. Waldmann et son équipe utilisent le terme de « vaccination négative » pour désigner l’induction ou l’expansion sélectives de lymphocytes T régulateurs dans les maladies auto-immunes, les allergies, les transplantations et d’autres formes de pathologies immunes87. Au principe de ces recherches thérapeutiques se trouve l’idée que non seulement le répertoire de réactivité de l’organisme peut être partiellement redéfini (comme nous l’avions déjà vu dans le cas du chimérisme induit cliniquement), mais en outre le type et l’intensité des réponses immunitaires effectrices déclenchées par un organisme peuvent être modifiés en inhibant cette activité grâce à des cellules régulatrices. Néanmoins, il importe de souligner que, chez l’être humain, les chercheurs n’envisagent pas dans un avenir immédiat de se passer des médicaments immunosuppresseurs, en ne recourrant qu’à la stimulation des cellules T régulatrices88. Il s’agit donc d’une technique très prometteuse pour l’avenir, permettant d’envisager de diminuer les inconvénients de l’immunosuppression (voire de les éviter complètement), mais qui doit encore faire ses preuves. On peut raisonnablement penser que des découvertes majeures, sur les plans à la fois théorique et thérapeutique, seront faites dans le domaine de l’immunorégulation de la réponse immunitaire aux greffes par les cellules T régulatrices, dans l’avenir proche.

2.2.3. Le rôle de HLA-G dans la tolérance aux greffes

  • 89 E. D. Carosella, N. Rouas-Freiss, P. Paul and J. Dausset, « HLA-G: A Tolerance Molecule from the M (...)

62L’expression de la molécule HLA-G par une allogreffe chez l’être humain pourrait favoriser sa tolérance. Avant d’expliquer comment fonctionne cette tolérance, il est nécessaire de préciser ce qu’est la molécule HLA-G. Les molécules du système HLA sont composées de deux classes : les molécules de classe I sont exprimées à la surface de la plupart des cellules de l’organisme, alors que celles de classe II sont exprimées seulement à la surface de certaines cellules, en particulier les monocytes, les lymphocytes B et les lymphocytes T activés. À son tour, la famille de classe I est divisée en molécules « classiques » (HLA-A, B et C) et en molécules « non-classiques » (HLA-E, F et G). La protéine HLA-G est une molécule HLA faiblement polymorphe. Sa fonction n’est pas, contrairement aux molécules HLA classiques, de présenter des peptides. Comme nous allons le voir en analysant son rôle dans le cas des greffes puis, plus loin, dans celui de l’acceptation par la mère du fœtus, HLA-G n’est pas une molécule de différence et de défense, mais une molécule de tolérance89.

  • 90 N. Lila et al. « Implication of HLA-G molecule in heart-graft acceptance » (2000); N. Lila et al. (...)
  • 91 J. Qiu et al. « Soluble HLA-G expression and renal graft acceptance » (2006).
  • 92 V. Ristich, S. Liang, W. Zhang, J. Wu, A. Horuzsko, « Tolerization of dendritic cells by HLA-G » ( (...)
  • 93 E. D. Carosella et al. (2008), op. cit.

63Deux études menées à partir de 2000 par l’équipe d’Edgardo Carosella90 ont montré que HLA-G était exprimée, de façon stable, par les cellules du myocarde chez 18 % des patients ayant reçu une greffe de cœur. En outre, l’expression de HLA-G était corrélée à une réduction significative du nombre d’épisodes de rejets aigus sans rejet chronique. Ces résultats ont ensuite été renforcés par des expériences sur la tolérance aux greffes de peau chez des souris exprimant HLA-G. À partir de plusieurs expériences in vitro de xénoréactions, il a été proposé que la molécule HLA-G pouvait inhiber les cellules tueuses naturelles (NK), mais aussi les cellules T CD4+ et CD8+, ainsi que les cellules présentatrices d’antigènes. Plus récemment, l’implication de HLA-G dans l’acceptation des greffes de rein a été mise en évidence à partir d’une étude sur 711 patients91 et l’équipe d’Anatolij Horuzsko a montré in vivo que l’expression transgénique de la molécule HLA-G humaine chez la souris inhibait la maturation des cellules présentatrices d’antigène et augmentait la tolérance aux allogreffes de peau92. En conclusion, il semblerait que HLA-G puisse participer à la modulation du rejet de greffe en agissant à tous les niveaux de l’alloréponse93.

64Sur un plan fondamental, la découverte que les cellules T régulatrices et HLA-G jouent un rôle très important dans le privilège immun et dans la tolérance spécifique aux greffes suggère que des mécanismes positifs d’induction de tolérance immunitaire se retrouvent dans de nombreux phénomènes naturels. Comme nous allons le montrer dans la suite, des mécanismes comme l’inhibition par les cellules régulatrices, par HLA-G, ou par certaines cytokines, se produisent en fait aussi bien dans la tolérance foeto-maternelle que dans la tolérance aux tumeurs, aux micro-organismes commensaux, etc. Cependant, avant de démontrer l’importance de cette convergence, il convient de se poser une question : tout ce que nous avons décrit jusqu’ici concerne les mammifères, et avant tout l’être humain (ainsi que les rongeurs, organismes-modèles pour les questions de transplantation), mais qu’en est-il de la tolérance immunitaire aux greffes chez d’autres espèces que l’homme ?

2.2.4. La tolérance aux greffes chez d’autres espèces

65Il est important de toujours garder à l’esprit que l’immunologie est très majoritairement une discipline médicale, ce qui permet notamment de comprendre que les praticiens soient attachés à la théorie du soi et du non-soi, qui rend bien compte de ce qu’ils constatent quotidiennement lorsqu’ils s’efforcent de pratiquer des greffes, à savoir l’extraordinaire unicité de l’organisme humain, et plus généralement de tout mammifère. Cependant, comme nous l’avons dit, la perspective d’un philosophe de l’immunologie, recherchant les mécanismes fondamentaux de l’immunité, se doit, elle, de ne pas rester prisonnière d’une vision exclusivement humaine du système immunitaire. D’où cette question : comment le rejet et la tolérance de greffes se manifestent-ils chez d’autres espèces ?

  • 94 F. M. Burnet, « ‘Self-recognition’ in colonial marine forms and flowering plants in relation to th (...)
  • 95 D. S. Stoner, B. Rinkevich and I. Weissman, « Heritable germ and somatic cell lineage competitions (...)
  • 96 A. W. De Tomaso et al. (2005), op. cit. Auparavant, plusieurs caractéristiques de ce locus avaient (...)

66Chez les plantes et chez certains animaux, les greffes ne se passent pas du tout de la même manière que chez l’être humain, les phénomènes de tolérance étant beaucoup plus fréquents. C’est le cas chez certains organismes coloniaux, comme par exemple Botryllus schlosseri. Chez Botryllus, deux colonies s’étendant sous la mer par reproduction asexuée (bourgeonnement de zoïdes) peuvent se rencontrer. Deux solutions sont alors possibles : soit elles fusionnent, donnant naissance à une seule colonie ; soit elles se rejettent l’une l’autre, une zone de nécrose apparaissant à l’endroit du contact. Burnet avait déjà remarqué que les fusions entre deux colonies pourtant allogéniques étaient possibles, et probablement sous la dépendance de la reconnaissance d’un allèle commun aux deux colonies94, ce qui a amplement été confirmé par la suite95. Botryllus possède un système d’histocompatibilité, très semblable au système HLA de l’être humain, appelé FuHC (Fusion Histocompatibility Complex). Très récemment, le locus de ce gène d’histocompatibilité a été isolé et caractérisé96. Il est apparu clairement qu’il suffit que deux colonies de Botryllus aient un des deux allèles en commun pour que leur rencontre conduise à une fusion, et non à un rejet.

  • 97 W. H. Hildemann et al., « Immunocompetence in the lowest metazoan phylum: transplantation immunity (...)
  • 98 A. S. G. Curtis, J. Kerr and N. Knowlton, « Graft Rejection in Sponges » (1982).

67Chez les éponges également, les fusions sont fréquentes. Travaillant sur certaines éponges, Hildemann et Johnson97 avaient constaté de nombreux rejets et en avaient déduit que la fusion était un bon critère d’identité génétique, autrement dit que si deux éponges fusionnaient, on pouvait en conclure qu’elles étaient les produits identiques d’une reproduction asexuée. Cependant, dans un travail sur l’éponge Ectyoplasia ferox, Curtis et ses collaborateurs montrent que dans pratiquement 50 % des cas deux éponges allogéniques fusionnent98. Selon eux, les facteurs à prendre en compte sont divers : la possibilité qu’un seul allèle en commun suffise pour qu’il y ait fusion, mais aussi la proximité géographique des éponges. Ils notent aussi que les capacités à accepter des greffes allogéniques varient beaucoup chez les invertébrés, de 0,7 % chez la gorgone Eunicella stricta à 82 % chez l’hydrozoaire Hydractinia echinata.

  • 99 F. M. Burnet (1971), op. cit.; J. B. Nasrallah, « Recognition and Rejection of Self in Plant Repro (...)

68Enfin, chez les plantes, bien entendu, de très nombreuses greffes sont possibles et sont couramment pratiquées par les botanistes. D’autres greffes se produisent spontanément dans la nature, par exemple chez le fraisier. Des mécanismes de discrimination entre « soi » et « non-soi » pourraient exister chez les plantes, mais ils interviendraient dans la reproduction, et non pas dans l’acceptation des greffes99.

  • 100 D. R. Goldstein, « Toll like receptors and acute allograft rejection » (2006).

69Les mécanismes aboutissant au rejet de greffe chez les différentes espèces animales sont dans l’ensemble mal connus. En tout cas, il est établi que le rejet de greffe implique des acteurs de l’immunité innée, ce qui n’est pas surprenant étant donné que ces mécanismes existent chez la plupart des espèces animales, comme nous venons de le voir. Par exemple, les récepteurs Toll-like (TLR) jouent un rôle dans le rejet de greffe chez l’être humain100.

  • 101 F. M. Burnet (1971), op. cit.
  • 102 R. Medzhitov and C. Janeway, « Decoding the Patterns of Self and Nonself by the Innate Immune Syst (...)
  • 103 G. Litman, « Colonial Match and Mismatch » (2005).
  • 104 T. Boller, « Chemoperception of microbial signals in plant cells » (1995); T. Boehm, « Quality con (...)

70Nous voyons donc que, selon les espèces que l’on étudie, la théorie du soi et du non-soi, qui affirme que tout « non-soi » est rejeté, semble plus au moins acceptable, mais tout de même majoritairement inadéquate. Cependant, cette critique s’adresse davantage aux partisans contemporains de cette théorie qu’à son fondateur, à savoir Burnet. En effet, il faut prendre garde à ne pas reprocher à Burnet d’avoir ignoré que les phénomènes de tolérance étaient fréquents dans la nature, car pour sa part il prétend que sa théorie immunologique du soi et du non-soi ne s’applique qu’aux vertébrés supérieurs, voire aux mammifères, donc on ne peut pas lui opposer des contre-exemples relatifs à des espèces qui, précisément, n’appartiennent pas aux vertébrés supérieurs. Burnet s’efforce de comprendre l’acquisition, au cours de l’évolution, de ce mécanisme de rejet de l’étranger. Comme on l’a vu, la thèse de Burnet est que la discrimination entre le soi et le non-soi existe chez tous les organismes, mais que la reconnaissance immunitaire du soi est un produit récent de l’évolution (vertébrés à mâchoires)101. En revanche, l’immunologie contemporaine entend, elle, à la fois tenir un discours unifié sur tous les animaux, invertébrés compris, et maintenir la théorie immunologique du soi et du non-soi. Cette dernière est en effet aujourd’hui appliquée aussi bien aux insectes102 qu’aux protochordés103 ou encore aux plantes104. En cela, les immunologistes actuels formulent une affirmation erronée, puisque de nombreux organismes, comme nous l’avons vu, ne rejettent pas toutes les greffes étrangères. Il est donc impossible d’appliquer la théorie du soi et du non-soi à l’ensemble des espèces vivantes, et même à l’ensemble des métazoaires. Pour ne pas se contredire, les partisans contemporains de la théorie du soi et du non-soi devraient, comme Burnet lui-même l’a fait, d’une part limiter le domaine de leur théorie à seulement certains organismes (ce qui l’affaiblit considérablement, étant donné que les recherches sur l’immunité innée mettent en évidence de plus en plus de points communs avec l’immunité dite « adaptative »), et d’autre part expliquer l’histoire évolutive qui a conduit à un mécanisme de rejet immunitaire du « non-soi » chez ces derniers (ce qui est peu fait).

  • 105 E. Furuta, N. Seo and K. Yamaguchi, « Perforin-dependent cell death in skin allograft rejection of (...)

71La concentration des immunologistes sur la transplantation humaine et leur faible attention aux mécanismes de tolérance et de rejet de greffes chez d’autres organismes font difficulté. Par exemple, les immunologistes contemporains considèrent que les lymphocytes T sont au cœur de la réponse immunitaire à une greffe allogénique, ce qui est suggéré par la présence de ces cellules sur les sites de transplantation. Cependant, le rôle que jouent des cellules de l’immunité innée, en particulier les macrophages105, dans le rejet de greffe chez les vertébrés aurait probablement pu être pris en compte plus tôt si les immunologistes s’étaient davantage penchés sur des organismes phylogénétiquement éloignés de l’homme. Bien qu’il soit à l’évidence très difficile de tirer des leçons générales des analyses que nous proposons ici, peut-être est-il possible de suggérer que l’immunologie aurait beaucoup à gagner à s’intéresser à tous les organismes, y compris lorsqu’il s’agit de résoudre des questions médicales, comme celle de la transplantation d’organes. Quoi qu’il en soit, la conclusion que nous tirons des trois dernières sous-sections est que la théorie du soi et du non-soi est mise en difficulté non seulement par les récents développements concernant la transplantation chez les mammifères (et notamment chez l’être humain), mais aussi par l’examen des mécanismes de la tolérance ou du rejet de greffes dans l’ensemble du vivant. En examinant, à présent, les deux phénomènes de tolérance immunitaire qui nous semblent les plus importants, à savoir la tolérance foeto-maternelle et la tolérance aux micro- et macro-organismes, nous pensons être en mesure de démontrer que la thèse selon laquelle l’organisme rejette toute entité exogène est tout simplement inexacte.

2.3. La tolérance foeto-maternelle

2.3.1. Pourquoi la mère ne déclenche-t-elle pas de réaction de rejet contre le fœtus ?

  • 106 F. M. Burnet, Self and Not-Self (1969); L. Brent (1997), op. cit., p. 403. On parle dans le cas de (...)
  • 107 J. S. Hunt, « Stranger in a strange land » (2006).

72La grossesse, étant l’implantation d’un tissu sur un autre tissu, est un processus similaire à une greffe, à tel point qu’elle est généralement conçue comme la greffe naturelle la plus fréquente106. Or, la mère ne rejette pas le fœtus qu’elle porte, bien qu’il soit génétiquement pour moitié différent d’elle, et donc relève clairement du « non-soi ». Le constat a été fait depuis longtemps, mais il était expliqué comme un processus d’isolement immunitaire, sur le modèle des organes immunoprivilégiés dont nous avons parlé ci-dessus : les immunologistes pensaient que le placenta constituait une barrière impénétrable par les cellules immunitaires, préservant ainsi le fœtus de toute réaction de rejet. Bien entendu, cette explication était en accord avec la théorie du soi et du non-soi, ou plus exactement permettait de la sauver ; car si le fœtus était accessible aux cellules immunitaires, alors comment expliquer une exception aussi massive à la règle du soi et du non-soi ? Or, au cours des dix dernières années il a été démontré que les acteurs de l’immunité étaient bel et bien présents dans le placenta, mais qu’ils ne déclenchaient pas de réponse de rejet contre le fœtus. Les cellules appelées « cytotrophoblastes », qui forment les couches cellulaires externes du placenta, entourant et enfermant le fœtus tout au long de la grossesse, interagissent directement avec des éléments du système immunitaire maternel107, parmi lesquels on trouve des cellules tueuses naturelles (NK), des macrophages, des cellules T régulatrices CD4+ CD25+, ainsi que des cellules dendritiques et des lymphocytes CD8+, ces deux populations étant présentes en petit nombre.

  • 108 P. B. Medawar, « Some immunological and endocrinological problems raised by evolution of viviparit (...)
  • 109 M. G. Petroff (2005), op. cit.; J. S. Hunt (2006), op. cit.

73L’absence de rejet du fœtus par la mère est une énigme immunologique qui a fasciné plusieurs générations d’immunologistes108. Le plus probable est que ce phénomène soit le résultat de nombreux mécanismes différents, acquis au cours de l’évolution109. Néanmoins, au cours des quinze dernières années, deux mécanismes majeurs impliqués dans la tolérance foeto-maternelle ont été mis en évidence : l’expression par le fœtus de la molécule HLA-G d’une part, et le rôle inhibiteur joué par les cellules T régulatrices d’autre part.

2.3.2. L’expression de HLA-G, « molécule de tolérance », par le fœtus

74Les tissus du trophoblaste n’expriment pas de molécules du CMH de classe I, ils ne peuvent donc pas être la cible des lymphocytes T cytotoxiques de la mère. En revanche, comme nous l’avons vu, les cellules tueuses naturelles (NK) répondent, pour leur part, à l’absence d’expression de molécules HLA de classe I, donc elles devraient déclencher une réponse de destruction du fœtus. Or, tel n’est pas le cas. Comment expliquer que le fœtus échappe ainsi à une réponse destructrice, alors même qu’il n’exprime pas les molécules HLA du « soi » ?

  • 110 N. Rouas-Freiss, R. M. Goncalves, C. Menier, J. Dausset and E. D. Carosella, « Direct evidence to (...)
  • 111 M. G. Petroff, « Immune interactions at the maternal-fetal interface » (2005), op. cit., p. 7.
  • 112 M. I. Torres et al., « HLA-G Today » (2001).

75Telle a été la question à l’origine de la découverte, par Edgardo D. Carosella et son équipe, du rôle de la molécule HLA-G dans la tolérance foeto-maternelle110. Cette molécule s’exprime dès les premiers jours de la fécondation de l’ovule par le spermatozoïde. Elle permet l’implantation de l’ovule fécondé dans l’endomètre maternel. À l’état physiologique (sain), la protéine s’exprime seulement au niveau du placenta, du thymus et de la cornée. Cependant, l’ARN messager correspondant aux gènes d’HLA-G est exprimé dans la plupart des cellules de l’organisme. En conséquence, une stimulation, par exemple par l’interleukine 10 (IL-10), peut induire l’expression d’HLA-G, rendant tolérante la cellule en question. La molécule HLA-G interagit avec trois récepteurs (ILT2, ILT4, KIR2DL4)111, qui vont se retrouver sur toutes les cellules du système immunitaire : lymphocytes B, lymphocytes T, cellules NK, cellules présentatrices d’antigènes (dont les cellules dendritiques). La molécule HLA-G interagit avec toutes ces cellules en inhibant successivement l’activation NK112, l’activité cytotoxique spécifique des lymphocytes T, l’activité proliférative allogénique, la différenciation des cellules présentatrices d’antigènes et la production des anticorps.

76L’implication de HLA-G dans la tolérance foeto-maternelle se fonde sur trois observations majeures : premièrement, dans les avortements à répétition, il y a absence d’HLA-G dans le placenta ; deuxièmement, dans la préclampsie, il n’y a pas expression d’HLA-G ; troisièmement, dans la souris transgénique exprimant HLA-G, le blocage de cette dernière conduit à des avortements.

  • 113 J. LeMaoult, I. Krawice-Radanne, J. Dausset and E. D. Carosella, « HLA-G1-expressing antigen-prese (...)

77Une découverte remarquable a été de constater que HLA-G pouvait activer d’autres entités immunorégulatrices et agir en synergie avec elles : HLA-G peut induire la différenciation de certaines sous-populations de cellules régulatrices, CD3+ CD4low et CD3+ CD8low (cellules régulatrices qui n’existent pas à l’état naturel, contrairement aux cellules CD4+ CD25+ Foxp3+)113. Cela expliquerait que, bien qu’en nombre limité, les molécules HLA-G puissent avoir des effets inhibiteurs forts : en activant d’autres mécanismes régulateurs et en rendant certaines cellules tolérogènes, elles assureraient une tolérance d’ensemble à l’égard des antigènes concernés.

  • 114 E. D. Carosella et al. (2003), op. cit., 202.
  • 115 M. G. Petroff, « Immune interactions at the maternal-fetal interface » (2005), op. cit., p. 7. Voi (...)

78La molécule HLA-G en tant que telle n’existe que chez l’homme. Il en existe un équivalent chez les primates non-humains114, ainsi qu’un équivalent possible chez la souris, nommé QA-2. Cependant, Margaret Petroff note « l’absence d’un homologue murin bien défini de HLA-G »115. En réalité, la plupart des chercheurs travaillant sur HLA-G le font dans un contexte médical, donc ils se concentrent tout à fait légitimement sur l’être humain. De notre point de vue, nous ne pouvons qu’en rester à la conclusion prudente suivante : les progrès considérables réalisés au cours des dix à quinze dernières années sur HLA-G nous éclairent sur la grossesse humaine mais sans que l’on puisse dire avec certitude que les choses se passent de la même manière chez d’autres animaux.

  • 116 Voir par exemple J. Dausset (1990), op. cit.

79Nous pouvons conclure que, au sein du système d’histocompatibilité (HLA), qui est traditionnellement défini comme un système de différence interindividuelle et de défense116, se trouve en réalité une molécule (HLA-G) qui induit la tolérance, et ce au sens strict que nous avons défini, c’est-à-dire qu’elle inhibe l’activité de cellules immunitaires activatrices, soit par interaction directe, soit en induisant la différenciation de cellules régulatrices.

2.3.3. Le rôle des lymphocytes T régulateurs

  • 117 Y. Sasaki et al. « CD4+ CD25+ regulatory T cells are increased in the human early pregnancy decidu (...)
  • 118 D. A. Somerset et al., « Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune supp (...)
  • 119 Voir également A. L. Mellor and D. Munn, « Policing pregnancy: Tregs help keep the peace » (2004).
  • 120 V. R. Aluvihare, M. Kallikourdis and A. G. Betz, « Regulatory T cells mediate maternal tolerance t (...)

80Les premières démonstrations que les cellules T régulatrices CD4+ CD25+ peuvent jouer un rôle dans la grossesse humaine ont été proposées par Sasaki et ses collaborateurs117, et par Somerset et ses collaborateurs118, qui ont constaté une augmentation régulière du nombre de ces cellules à chaque étape de la grossesse119. Peu après, Varuna Aluvihare et ses collaborateurs120 ont démontré qu’une telle présence accrue de cellules T régulatrices pendant la grossesse était également observable chez la souris, suggérant qu’un même mécanisme de régulation par ces cellules pourrait s’observer chez tous les mammifères. Utilisant les potentialités expérimentales de la souris, Aluvihare et son équipe ont montré que le transfert adoptif de lymphocytes T de la mère sans T Reg aboutissait à l’échec de toute grossesse semi-allogénique, alors que cette même manipulation ne modifiait en rien le résultat d’une grossesse syngénéique (i.e. résultant de la reproduction d’un mâle et d’une femelle génétiquement identiques). Cette expérience montre que les lymphocytes T de la mère représentent une menace mortelle pour le fœtus en l’absence de T Reg maternels.

  • 121 A. L. Mellor and D. Munn, « Policing pregnancy: Tregs help keep the peace » (2004); S. Saito, Y. S (...)
  • 122 V. R. Aluvihare and A. G. Betz (2006), op. cit.; Y. Sasaki et al. « Decidual and peripheral blood (...)

81De nos jours, l’implication des cellules T régulatrices (tout particulièrement des cellules CD4+ CD25+ Foxp3+) dans la tolérance foeto-maternelle est admise dans le cas des souris, et considérée comme très hautement probable dans le cas de l’être humain121. On constate en effet chez la femme enceinte une augmentation du nombre de cellules T régulatrices systémiques et déciduales pendant les deux premiers trimestres de la grossesse. Ces cellules CD4+ CD25+ ont des caractéristiques structurelles et fonctionnelles similaires à celles de la souris122.

82Comment ces cellules interviennent-elles dans la tolérance foeto-maternelle ? La question de savoir si les T Reg inhibent de manière directe ou indirecte les réponses T activatrices n’est pas tranchée. Une possibilité serait que les T Reg induisent un état de tolérance chez les cellules présentatrices d’antigène (APC), qui elles-mêmes induiraient un état de tolérance chez les lymphocytes T activateurs (lymphocytes CD4+ et CD8+). Ces mécanismes indirects pourraient impliquer la production locale de cytokines régulatrices, comme l’interleukine 10 (IL-10) ou TGF-β (transforming growth factor-β), qui peuvent d’ailleurs elles-mêmes induire l’expression de HLA-G.

  • 123 Par exemple, plusieurs cytokines et hormones immunosuppressives, comme la progestérone. Seraient é (...)

83En conclusion, les mécanismes qui assurent la tolérance foeto-maternelle sont, comme nous l’avons signalé, divers123. Ces mécanismes, au premier rang desquels la molécule HLA-G et les cellules T régulatrices, démontrent que l’organisme peut très bien, dans certaines circonstances, modifier radicalement, bien que de façon provisoire, le répertoire des ligands contre lesquels il ne déclenchera pas de réponse immunitaire de rejet. Vue pendant longtemps comme la seule exception majeure à la théorie du soi et du non-soi, qui s’expliquerait par des « raisons évolutives évidentes », et qui reposerait sur la non-accessibilité du fœtus au système immunitaire de la mère, la tolérance foeto-maternelle est en fait un phénomène actif, reposant sur une inhibition spécifique, et impliquant des constituants immunitaires qui jouent aussi un rôle dans d’autres processus de tolérance. La tolérance foeto-maternelle a donc cessé d’être une exception tout à fait énigmatique, pour devenir, au contraire, le domaine d’investigation à partir duquel la diversité des mécanismes de tolérance pourrait être éclairée.

2.3.4. Au-delà de la tolérance foeto-maternelle : le chimérisme foeto-maternel

  • 124 D. W. Bianchi et al., « Male fetal progenitor cells persist in maternal blood for as long as 27 ye (...)

84On parle de chimérisme, on l’a vu, lorsqu’un organisme contient des cellules dont les génomes diffèrent. Le chimérisme foeto-maternel désigne le fait que la mère conserve pendant une longue période – peut-être même pendant toute sa vie – des cellules de l’enfant qu’elle a porté, constituant donc une forme très particulière de tolérance immunitaire, s’inscrivant dans la longue durée. On a retrouvé des cellules fœtales chez la mère jusqu’à vingt-sept ans après la grossesse124. En réalité, ce chimérisme dû à la grossesse prend plusieurs formes : outre que la mère garde des cellules de son enfant, l’enfant possède des cellules de la mère, et parfois même de la grand-mère. Il se produit chez tous les mammifères : un mammifère est donc toujours une chimère au sens immunologique du terme.

  • 125 K. Khosrotehrani et al., « Transfer of Fetal Cells With Multilineage Potential to Maternal Tissue  (...)
  • 126 Le chimérisme foeto-maternel pourrait aussi, cependant, avoir des effets néfastes sur la mère : ce (...)

85Quelques phénomènes remarquables associés au chimérisme foeto-maternel ont été mis en évidence récemment. En particulier, Kiarash Khosrotehrani et ses collaborateurs ont montré l’existence de cellules progénitrices associées à la grossesse (pregnancy-associated progenitor cells) chez la mère, capables de se différencier en différentes lignées (pas seulement hématopoïétiques, mais aussi épithéliales et hépatiques)125. Selon ces auteurs, cela pourrait indiquer que ces cellules issues du fœtus peuvent jouer un rôle fonctionnel chez la mère, un possible renouvellement cellulaire, susceptible de permettre, par exemple, la réparation de tissus chez la mère suite à une lésion. Le fondement de cette hypothèse est que l’on retrouve plus de cellules chimériques d’origine fœtale dans les zones lésées que dans les zones non lésées. Face à de telles expériences récentes et difficiles à interpréter, il faut être prudent, mais si elles devaient être confirmées, elles constitueraient un exemple passionnant de tolérance immunitaire de constituants étrangers qui acquièrent un rôle fonctionnel dans l’organisme126.

86On peut tirer de l’ensemble des analyses menées jusqu’ici deux conclusions très importantes par rapport à la théorie du soi et du non-soi :

  1. L’acceptation d’une greffe semble impliquer, chez toutes les espèces, la ressemblance moléculaire des tissus ou organes transplantés, mais elle n’est pas conditionnée par une stricte identité génétique.
  2. Par des mécanismes actifs de tolérance, le répertoire des antigènes non-immunogènes d’un organisme peut être considérablement élargi (cas de la grossesse par exemple).

87Ces deux conclusions nous ont préparé à la formulation de l’objection que nous considérons comme la plus importante à l’égard de la théorie du soi et du non-soi, à savoir la tolérance, par tout organisme pluricellulaire, d’un nombre immense de micro-et macro-organismes en son sein.

2.4. La tolérance des micro-organismes commensaux et symbiotiques

2.4.1. Importance du point de vue immunologique sur la symbiose

  • 127 L. Margulis, Origin of Eukaryotic Cells (1970); L. Margulis (ed.) Symbiosis as a Source of Evoluti (...)
  • 128 J. Sapp, Evolution by Association. A History of Symbiosis (1994); J. Sapp, Genesis: The Evolution (...)
  • 129 Voir E. Mayr, Foreword to Margulis and Sagan (2002), op. cit.
  • 130 Nous préférons utiliser le terme explicite de symbiose dans l’organisme, ou « symbiose intra-organ (...)
  • 131 Cette définition est en accord avec de très nombreux spécialistes contemporains de la symbiose, pa (...)

88La symbiose est un processus biologique majeur, dont l’importance a été occultée pendant des décennies. De nos jours, grâce aux travaux de plusieurs chercheurs, notamment Lynn Margulis127, mais également Jan Sapp128, il est de mieux en mieux admis que les relations symbiotiques sont omniprésentes dans la nature, comme Ernst Mayr le reconnaît dans sa préface à un livre de Margulis et Sagan129. La symbiose peut être appréhendée de nombreux points de vue en biologie, mais, lorsqu’il est question de symbiose intra-organismique (symbiose endogène130) l’un des plus importants d’entre eux est celui de l’immunologie, car cette dernière se donne pour objectif de comprendre ce qu’un organisme rejette et ce qu’il accepte en lui, et doit donc rendre compte de cette forme particulière de tolérance immunitaire qui se manifeste par une relation bénéfique entre l’hôte et le symbiote. Pour être précis, la définition de la symbiose que nous adoptons ici est la suivante : une symbiose est une relation durable entre deux organismes d’espèces différentes qui est bénéfique pour l’un et neutre ou bénéfique pour l’autre131. Les termes de commensalisme et de symbiose sont tous deux utilisés pour désigner ces relations avec des micro-organismes. En réalité, il n’est pas facile de savoir quand on passe du commensalisme, caractérisé à la fois par l’absence de dommage et l’absence de bénéfice pour les deux partenaires, à la symbiose, caractérisée par un bénéfice pour l’un des deux partenaires et au moins une absence de dommage pour l’autre partenaire (et au mieux, donc, par un bénéfice réciproque).

  • 132 Par exemple la symbiose avec les bactéries Rhizobium est indispensable pour la survie de la plante (...)
  • 133 Par exemple, on estime que jusqu’à 70 % des arthropodes seraient infectés par des bactéries symbio (...)
  • 134 Le cas des symbioses internes à l’organisme, notamment humain, sont de plus en plus étudiées, et o (...)

89Un organisme comme l’être humain est en symbiose avec de très nombreuses bactéries, situées la plupart du temps aux interfaces de l’organisme : sur la peau, mais aussi et surtout au niveau des épithelia : dans les poumons, l’intestin, le vagin, etc. La plupart des organismes pluricellulaires contiennent, de même, un grand nombre de bactéries symbiotiques : les plantes132, les insectes133, les oiseaux, les mammifères, etc. Etant donné que les symbioses bactériennes sont très étudiées chez l’homme, nous décrirons, dans la suite de cette analyse, l’exemple humain, mais en montrant ses ressemblances avec ce que l’on observe chez la plupart des organismes pluricellulaires134.

2.4.2. Les bactéries symbiotiques dans l’intestin

  • 135 J. Xu and J. I. Gordon, « Honor thy symbionts » (2003). Voir également J. Xu et al., « Message fro (...)
  • 136 M. C. Noverr and G. B. Huffnagle, « Does the microbiota regulate immune responses outside the gut? (...)
  • 137 « La composition des espèces de symbiotes et commensaux varie le long de l’intestin, change au fur (...)
  • 138 Noverr and Huffnagle (2004), op. cit.
  • 139 Hooper and Gordon (2001), op. cit., p. 1117.

90Bien que les relations symbiotiques avec des bactéries soient nombreuses et diverses dans l’organisme humain, la plus importante est celle qui se produit dans l’intestin, c’est donc par son étude que nous allons commencer notre propos. Un être humain contient un nombre considérable de bactéries symbiotiques, au moins dix fois plus que de cellules eucaryotes propres135. La très grande majorité se trouve dans l’intestin. Ces bactéries intestinales appartiennent à entre 400 et 1000 espèces différentes. L’organisme humain est indispensable à leur survie dans plus de 60 % des cas (ces bactéries ne sont donc pas cultivables en dehors de l’environnement de l’intestin). Certains micro-organismes symbiotiques de l’intestin sont procaryotes, les autres sont eucaryotes, mais les premiers dominent136. Les bactéries symbiotiques intestinales sont uniques à chaque organisme, en conséquence elles constituent l’un des meilleurs moyens pour l’individualiser. Elles varient dans l’espace, c’est-à-dire que les populations bactériennes ne sont pas les mêmes selon les endroits de l’intestin. En outre, elles varient dans le temps, en fonction de l’environnement137, principalement en fonction du régime alimentaire de l’hôte, des rencontres avec d’autres micro-organismes (éventuellement pathogènes), de la prise d’antibiotiques. Certaines, cependant, nous sont très fidèles138. En outre, les bactéries déjà présentes modifient le milieu (en particulier nutritionnel) et favorisent l’intégration de nouvelles bactéries utiles à l’hôte, qui à leur tour modifient le milieu, etc.139.

  • 140 On parle du « tissu lymphoïde associé à l’intestin » (GALT), qui est une partie du « tissu lymphoï (...)
  • 141 J. G. Magalhaes, I. Tattoli, S. E. Girardin, « The intestinal epithelial barrier: How to distingui (...)
  • 142 T. T. MacDonald and G. Monteleone, « Immunity, inflammation and allergy in the gut » (2005). Voir (...)
  • 143 M. Rescigno et al., « Dendritic cells express tight junction proteins and penetrate gut epithelial (...)
  • 144 J. L. Coombes and K. J. Maloy, « Control of intestinal homeostasis by regulatory T cells and dendr (...)
  • 145 J. L. Coombes and K. J. Maloy (2007), op. cit.
  • 146 Ibid.

91L’idée a prévalu pendant longtemps que le système immunitaire n’avait pas accès aux bactéries résidentes de l’intestin : de même que dans le cas des organes immunoprivilégiés, cette interprétation, très en accord avec la théorie du soi et du non-soi, revenait à expliquer la tolérance à ces bactéries par l’incapacité du système immunitaire à interagir avec elles. Comme dans tous les autres cas où elle a été avancée (organes immunoprivilégiés, tolérance foeto-maternelle, etc.), on sait à présent que cette interprétation est inexacte. Il est vrai que, grâce à la couche de mucus et de glycocalyx et aux peptides antimicrobiens qui protègent les cellules épithéliales de l’intestin, les bactéries qui se trouvent dans le lumen intestinal ne pénètrent pas massivement dans l’intestin à proprement parler. Cependant, le système immunitaire intestinal140 interagit en permanence avec ces dernières141 : les antigènes bactériens adhèrent à la surface de la muqueuse intestinale et sont susceptibles d’interagir avec les récepteurs immunitaires portés par les enterocytes, les cellules dendritiques et, surtout, les cellules M (microfold cells) des plaques de Peyer142. Dans le cas des cellules dendritiques de l’intestin, il a été démontré récemment qu’elles parviennent à ouvrir les étroites jonctions entre les cellules épithéliales et à envoyer leurs dendrites en dehors de l’épithélium, ce qui leur permet d’interagir directement avec les bactéries présentes dans le lumen143. Cette découverte a mis en évidence le fait que la surface de la muqueuse exposée aux micro-organismes de l’intestin est bien plus importante que ce que l’on a cru pendant longtemps. Les antigènes bactériens capturés par les cellules présentatrices d’antigène sont ensuite transportés vers les ganglions lymphatiques mésentériques, où ils sont présentés aux lymphocytes T et où ils peuvent éventuellement stimuler la production d’anticorps par les lymphocytes B présents. Le système immunitaire a donc bien accès aux antigènes qui se trouvent dans l’intestin et peut réagir avec eux. Notons qu’il est heureux que ce soit le cas, car sans cela de nombreuses maladies affecteraient l’organisme, en particulier les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (inflammatory bowel disease, IBD), notamment la maladie de Crohn. Le propre du système immunitaire associé à l’intestin est, de fait, de tolérer des bactéries utiles tout en détruisant les bactéries dangereuses. La compréhension des mécanismes de régulation par lesquels les bactéries commensales et symbiotiques ne suscitent pas de réponse immunitaire de rejet est un domaine en pleine expansion. Cette immunorégulation intestinale implique les cellules dendritiques de l’intestin et des cellules T régulatrices, en particulier des cellules CD4+ CD25+ Foxp3+144. Les premières jouent un rôle fondamental en présentant bel et bien les antigènes bactériens aux cellules immunitaires qui se trouvent dans l’intestin, mais dans un état stable (steady state), et non pas activé. Autrement dit, le conditionnement des cellules dendritiques semble être l’une des principales clés de l’induction de tolérance dans l’intestin145. D’autre part, en l’absence de cellules T régulatrices, l’organisme développe des maladies inflammatoires de l’intestin en réponse à des antigènes bactériens pourtant commensaux habituellement. Cette observation a conduit à la mise en évidence du rôle immunorégulateur de certaines sous-populations de lymphocytes T dans l’intestin146. Il semble que les bactéries commensales et symbiotiques de l’intestin, à tout point de vue « étrangères » et pourtant résidentes et utiles, stimulent des processus de tolérance qui assurent leur interaction pacifique avec le système immunitaire de l’hôte.

  • 147 J. Xu and J. Gordon (2003), op. cit.

92De surcroît, les entités bactériennes « étrangères » que de nombreux organismes, dont l’homme, accueillent en leur sein ne sont pas simplement présentes à l’intérieur de ces organismes, elles peuvent aussi y jouer un rôle fonctionnel, et parfois elles leur sont même indispensables pour se développer, survivre ou se reproduire (on parle de « symbiose obligatoire » pour désigner une symbiose indispensable à l’hôte). Cela explique que l’idée de bactéries et de virus « utiles » soit de plus en plus souvent exprimée aujourd’hui. Par exemple, dans le cas des bactéries symbiotiques de l’intestin, la relation de bénéfice réciproque vient de ce que l’intestin offre aux bactéries des niches leur permettant de se nourrir et de croître, tandis que les bactéries permettent à l’organisme de digérer certains aliments qu’il ne pourrait pas digérer sans elles147.

  • 148 H. Cash, C. V. Whitham, C. L. Behrendt and L. V. Hooper, « Symbiotic bacteria direct expression of (...)
  • 149 D. Kelly et al., « Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-c (...)
  • 150 S. Rakoff-Nahoum et al., « Recognition of commensal microflora by Toll-like receptors is required (...)
  • 151 M. C. Noverr and G. B. Huffnagle (2004), op. cit. Il ne faut cependant pas oublier que des patholo (...)

93L’une des fonctions les plus surprenantes des bactéries symbiotiques est cependant leur rôle immunitaire, qui souligne que certaines bactéries, loin d’être les « ennemies » que notre système immunitaire devrait combattre, en sont en réalité des constituants parmi les plus essentiels. Les bactéries résidantes empêchent d’autres bactéries (qui, pour leur part, seraient nuisibles à l’organisme) de pénétrer ou de s’installer dans l’organisme. Plusieurs espèces de Bacteroides provoquent l’expression de molécules anti-microbiennes qui se lient directement à des bactéries potentiellement pathogènes, et les éliminent148. Plusieurs de ces bactéries, en outre, protègent l’hôte d’une forte inflammation intestinale149, par exemple en induisant la production d’interleukine 10. Plus généralement, l’interaction des récepteurs Toll-like de l’hôte avec ces bactéries commensales est indispensable à la régulation de l’inflammation et à toute l’homéostasie de l’intestin150. Récemment, il a également été démontré que les bactéries situées dans l’intestin étaient responsables de réponses immunitaires locales, mais aussi de réponses immunitaires dans d’autres endroits de l’organisme151.

  • 152 F. Dedeine et al., « Removing symbiotic Wolbachia bacteria specifically inhibits oogenesis in a pa (...)
  • 153 L. Hooper, « Bacterial contributions to mammalian gut development » (2004) et « Resident bacteria (...)
  • 154 L. Hooper and J. Gordon (2001), op. cit.; S. K. Mazmanian and D. L. Kasper (2006), op. cit.
  • 155 A. J. Macpherson, S. Hapfelmeir and K. D. McCoy, « The armed truce between the intestinal microflo (...)

94Qu’en est-il chez d’autres espèces que l’être humain ? Dans certains cas, les bactéries peuvent être acquises par transmission verticale, c’est-à-dire héritées directement de la mère (par opposition à la transmission horizontale, qui correspond à une acquisition par interaction avec l’environnement à chaque génération) : c’est le cas par exemple de Wolbachia chez les arthropodes. Les bactéries symbiotiques sont souvent, comme chez l’homme, indispensables à la survie de l’hôte, en particulier pour la nutrition (c’est le cas chez de très nombreuses plantes, par exemple), mais aussi pour le développement. Par exemple, il a été récemment démontré que, chez le ver parasite Asobara tabida, la présence des bactéries symbiotiques Wolbachia est indispensable pour l’ovogenèse, donc pour le développement152. Or, le caractère essentiel de bactéries symbiotiques dans le développement humain après la naissance a également été montré153 ; en particulier, le développement normal du tissu lymphoïde associé à l’intestin (GALT, gut-associated lymphoid tissue) nécessite la colonisation bactérienne154. Beaucoup de connaissances ont été acquises grâce à l’examen de l’immunité des individus sans microbes (germ-free) : il apparaît clairement que ces derniers possèdent une composition cellulaire anormale dans les organes lymphoïdes secondaires, un métabolisme altéré, une composition sérologique modifiée, et des changements dans leur physiologie cardiovasculaire ainsi que dans leur neurophysiologie155.

95La tolérance de bactéries symbiotiques dans l’intestin, assurant des fonctions indispensables à l’hôte (nutrition, développement, immunité) est donc un phénomène très fréquent, voire ubiquitaire, chez les organismes pluricellulaires.

2.4.3. Autres bactéries symbiotiques et commensales dans l’organisme

  • 156 M. J. McFall-Ngai (2002), op. cit., p. 2.
  • 157 H. F. Jenkinson and R. J. Lamont, « Oral microbial communities in sickness and in health » (2005).

96Les bactéries symbiotiques sont en nombre important dans tous les épithélia de l’organisme, pas seulement dans l’intestin. Des dix « systèmes » de l’organisme, huit (tégumentaire, digestif, respiratoire, système d’excrétion, reproductif, immunitaire, endocrinien, circulatoire) sont en relation étroite et persistance avec des bactéries normales (les exceptions étant, jusqu’à preuve du contraire, le système nerveux et le système squelettique)156. Les bactéries commensales ou symbiotiques sont ainsi très nombreuses sur la peau, dans le vagin, dans les poumons, etc. Pour prendre un seul exemple, la bouche humaine contient un grand nombre de « communautés microbiennes », situées principalement sur les dents, les gencives et la langue. Certaines sont susceptibles d’être pathogéniques, bien sûr, mais d’autres sont commensales et relèvent d’une situation saine157.

97Ainsi, comme on le voit, l’organisme humain est fondamentalement hétérogène, constitué d’entités différentes et d’origines différentes, les bactéries étant très nombreuses en lui, et jouant souvent un rôle fonctionnel indispensable à sa survie.

2.5. Tolérance et pathologie

98Les analyses qui précèdent montrent l’importance des mécanismes de tolérance pour le fonctionnement d’un organisme sain. Cependant, ces mécanismes peuvent être détournés et favoriser le développement d’une pathologie, aussi bien dans le cas d’organismes pathogènes comme les parasites que dans celui des cancers.

2.5.1. Le détournement des mécanismes de tolérance par des pathogènes : le cas des parasites

  • 158 Sur ce domaine, voir : S. Alizon, Evolution de la virulence des parasites : apports des modèles em (...)

99Dans la course aux armements entre les pathogènes et leurs hôtes, il est fréquent que les premiers (bactéries, virus, parasites) aient développé au cours de l’évolution des stratégies d’évitement de la réponse immunitaire. Nous n’allons pas ici entrer en détail dans le domaine passionnant des relations hôtes-pathogènes, domaine qui se situe au carrefour de la microbiologie et de l’écologie158. D’une part, nous nous concentrons sur les mécanismes de tolérance au sens strict d’immunorégulation, et d’autre part nous avons choisi de traiter en détail seulement des parasites (helminthes), dont la caractéristique remarquable est que ce sont souvent des organismes de grande taille et qui peuvent rester dans leur hôte pendant plusieurs années.

  • 159 C’est le cas dans la malaria, qui est due à différentes espèces du genre Plasmodium, et qui infect (...)

100La plupart des parasites présentent à leur surface d’importantes quantités d’antigènes et nombre d’entre eux restent longtemps présents chez l’hôte ; pourtant, dans de très nombreux cas, ils ne provoquent pas de réponse immunitaire, ou bien pas de réponse immunitaire efficace159.

  • 160 A. Capron, « Le parasitisme ou la tolérance du non-soi. L’exemple des schistosomes » (2006).

101Un exemple passionnant est celui des schistosomes, parasites infectant 200 millions d’individus dans le monde, et tuant 200 000 personnes par an. Le schistosome reste très longtemps chez son hôte définitif (dix ans en moyenne) et ne déclenche pas de forte réaction inflammatoire. Au cours des dernières années, des preuves d’une induction de tolérance immunitaire par le parasite se sont accumulées : le schistosome utilise non seulement l’imitation moléculaire, mais aussi la synthèse de diverses cytokines qui inhibent l’activité lytique du système immunitaire160. L’acceptation sur le long terme de parasites comme le schistosome est ainsi de plus en plus comprise, de nos jours, comme l’induction locale d’un micro-environnement de tolérance immunitaire.

  • 161 Y. Belkaid et al., « CD4+ CD25+ regulatory T cells control Leishmania major persistence and immuni (...)
  • 162 Y. Belkaid and B. T. Rouse, « Natural regulatory Y cells in infectious disease » (2005); Y. Belkai (...)

102C’est ce que confirment les travaux de Yasmine Belkaid et ses collaborateurs, effectués sur plusieurs parasites, en particulier sur Leishmania major, responsable de la leishmaniose. Ces chercheurs ont montré que la présence de cellules T régulatrices CD4+ CD25+ était une condition nécessaire de la persistance de L. major chez la souris hôte161. Généralisant ces investigations à d’autres pathogènes, Yasmine Belkaid et Barry T. Rouse montrent qu’il arrive fréquemment, notamment dans le cas des parasites, que la persistance du pathogène corresponde à une situation d’« entente » entre lui et l’hôte, rendue possible par des mécanismes immunorégulateurs, dont les T Reg162.

2.5.2. La tolérance aux tumeurs

  • 163 P. Paul et al., « HLA-G expression in melanoma: a way for tumor cells to escape from immunosurveil (...)
  • 164 J. Caumartin et al., « Trogocytosis-based generation of suppressive NK cells » (2007).
  • 165 D. M. Davies, « Intercellular transfer of cell-surface proteins is common and can affect many stag (...)
  • 166 J. LeMaoult et al., Immune regulation by pretenders: cell-to-cell transfers of HLA-G make effector (...)
  • 167 Ibid., p. 2047. Pour un article de synthèse sur l’implication de HLA-G dans la tolérance aux tumeur (...)

103Il est remarquable que la molécule HLA-G, mise en évidence pour son rôle dans l’acceptation du fœtus par la mère et dans la possible tolérance aux greffes, peut intervenir également dans un processus néfaste à l’organisme, en l’occurrence le développement des tumeurs163. Plus fascinant encore, HLA-G peut être impliquée dans un phénomène de trogocytose164. La trogocytose (du grec trôgô, ici « ronger ») est un mécanisme de transfert de fragments de membranes d’une cellule à une autre. Or, il a été démontré que des cellules tumorales exprimant des molécules HLA-G1 peuvent les transférer à des cellules tueuses naturelles (NK), faisant que ces dernières, pendant un temps limité, cessent d’être cytolytiques et même se comportent comme des cellules suppressives, permettant à la tumeur de ne pas être détruite par le système immunitaire165. La même chose a en outre été démontrée pour des lymphocytes T qui, ayant acquis la molécule HLA-G1, passent de l’état effecteur à l’état régulateur166. La trogocytose de HLA-G1 semble donc assurer une sorte de suppression immunitaire d’urgence, et de caractère transitoire, permettant à des tissus qui expriment HLA-G soit normalement (comme le fœtus), soit de façon pathologique (comme les tumeurs) d’augmenter rapidement le nombre de cellules régulatrices, permettant un état de tolérance167.

  • 168 T. J. Curiel et al., « Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters imm (...)
  • 169 T. Gajewski, « The Expanding Universe of Regulatory T Cell Subsets in Cancer » (2007); T. J. Curie (...)

104D’autre part, il a été démontré, à la fois chez la souris et chez l’être humain, que des cellules T régulatrices CD4+ CD25+ Foxp3+ s’accumulaient en nombre important sur le site de développement d’une tumeur. Cette observation, faite initialement pour le cancer de l’ovaire chez la femme168, a également permis de démontrer que les cellules régulatrices étaient spécifiques des antigènes tumoraux. La présence de nombreuses cellules T régulatrices est en outre corrélée à des chances de survie réduites. Il semble que la tumeur soit donc capable d’induire une tolérance spécifique, lui permettant d’échapper à la réponse immunitaire169.

2.6. Conclusion : la tolérance immunitaire et la réfutation de la théorie du soi

2.6.1. Une modification profonde de l’interprétation de la tolérance immunitaire

105Les données immunologiques récentes que nous avons détaillées ci-dessous démontrent que, en quelques années (principalement depuis le milieu des années 1990), nous sommes passés de la tolérance comme exception (exception à la règle du soi et du non-soi) à la tolérance comme indispensable régulation. En d’autres termes, la tolérance doit être comprise à partir de l’idée que l’inhibition immunitaire est le pendant du mécanisme d’activation, tous deux étant nécessaires pour assurer l’homéostasie de l’organisme. La tolérance est ainsi le résultat d’un équilibre entre activation et inhibition. Les réponses immunitaires effectrices s’accompagnent d’une forte réaction inflammatoire, qui peut provoquer des dommages importants sur l’organisme. L’immunité a de fait évolué dans le double sens d’une forte capacité inflammatoire pour permettre la destruction des éléments ciblés, et d’une capacité à réguler cette réponse destructrice, permettant d’éviter des dommages trop importants. Un système immunitaire efficace, ainsi, est le résultat de mécanismes d’activation et d’inhibition, permettant de se débarrasser d’antigènes provoquant des dommages (pathogènes, tumeurs, etc.) tout en maintenant un état de tolérance à l’égard des entités fonctionnelles dans l’organisme (à savoir aussi bien des constituants endogènes que des éléments exogènes indispensables, comme les bactéries symbiotiques dont nous avons décrit le fonctionnement).

2.6.2. Il est faux de dire que le système immunitaire déclenche une réponse effectrice contre tout « non-soi »

106Ce que nous venons de dire concernant à la fois les greffes, la tolérance foeto-maternelle et la tolérance de micro-et macro-organismes remet en cause la deuxième affirmation de la théorie du soi et du non-soi, selon laquelle le système immunitaire déclenche une réponse de rejet contre tout « non-soi ». En réalité, tout organisme est peuplé d’un nombre immense d’entités étrangères, principalement des bactéries, mais aussi des virus, ou encore des parasites. Seule une vision de l’organisme comme « pur », parfaitement homogène et construit de façon endogène, a pu conduire à l’idée qu’il devait immunitairement rejeter toute entité « étrangère ».

107Face à ces recherches sur la tolérance immunitaire, la théorie du soi et du non-soi n’a pu se maintenir qu’au prix de raisonnements proposant de nombreuses exceptions à la règle du soi et du non-soi : après avoir systématiquement proposé d’expliquer la tolérance immunitaire par l’ignorance immune, c’est-à-dire l’impossibilité pour les constituants du système immunitaire d’accéder aux sites concernés, les partisans de la théorie du soi et du non-soi ont mis en avant une série d’hypothèses ad hoc pour rendre compte de chacun des phénomènes de tolérance observés. Ainsi, de même qu’ils parlent dans le cas d’une tumeur de « soi modifié » (comptant comme du non-soi), les immunologistes tendent à dire de la mère portant le fœtus que son soi est « étendu ». Ainsi, l’idée de changement du soi peut justifier aussi bien le déclenchement d’une réponse immunitaire que son inhibition (i.e. aussi bien l’immunogénicité que la non-immunogénicité). Toutes ces expressions ne font que dissimuler l’absence de définition précise du « soi » et conduisent à l’idée tentante, mais scientifiquement inféconde, que le « soi » n’est finalement que le synonyme du terme « non-immunogène ». La seule manière valide d’évaluer la pertinence de la théorie du soi et du non-soi est de donner à ces termes l’un des sens opératoires que nous avons envisagés au Chapitre 1, et de déterminer si le système immunitaire répond bien au non-soi tout en ne répondant pas au soi. Or, l’ensemble des données que nous avons analysées ici montre que cette affirmation est inexacte. Il est donc impropre d’affirmer que l’exogène est toujours, et est le seul à être, immunogène : le critère de déclenchement d’une réponse immunitaire de rejet n’est pas l’origine externe de l’antigène.

3. Diversité et évolution de l’immunité

  • 170 C. A. Janeway et al. Immunobiology (2005) ; P. Bleyzac et al. « Emergence du système immunitaire a (...)

108Nous détaillons ici une idée qui se trouve en filigrane dans les analyses qui précèdent. Il est inadéquat de faire de l’immunité adaptative le tout de l’immunité, comme la théorie du soi et du non-soi a eu trop tendance à le faire. En réalité, sur le plan de l’évolution, l’immunité innée est la première à apparaître et par ailleurs elle est dominante dans le monde vivant actuel. On considère habituellement que l’immunité adaptative, pour sa part, n’apparaît que chez les vertébrés à mâchoires170. Cependant, l’immunité dite « innée » est à la fois très spécifique et très efficace. En outre, certains des mécanismes que l’on pensait propres à l’immunité adaptative, voire définitionnels de cette dernière, comme la mémoire immunitaire, semblent présents chez des organismes à immunité « innée », comme nous l’avons montré dans le Chapitre 1. Que reste-t-il, dans ces conditions, de la particularité de l’immunité adaptative ? Tracer la frontière entre immunité innée et adaptative est donc difficile, et, plus que jamais, limiter le champ de l’immunologie à l’immunité des vertébrés supérieurs semble insatisfaisant.

  • 171 Voir par exemple son article de 1971 sur les protochordés (Burnet 1971, op. cit.).

109Il est intéressant de noter que Burnet avait en partie conscience de cela. Il a même été un pionnier de l’idée selon laquelle l’immunité ne devait pas être considérée comme le propre des seuls vertébrés à mâchoires ou, plus incorrect encore, des seuls mammifères171. Pourtant, il a pensé jusqu’à la fin de sa vie qu’il était légitime de considérer la question de l’immunité adaptative, et plus précisément des anticorps, comme l’interrogation centrale de l’immunologie. Cela est dû en grande partie à ce qui, comme nous l’avons montré, a été le combat scientifique de sa vie : montrer que la théorie « instructionniste » de la production des anticorps, élaborée en particulier par Pauling, était inexacte, et devait être remplacée par une théorie sélective. Ainsi, Burnet écrit en 1976 :

  • 172 Burnet F. Introduction to Chapter 1 « Antibodies and Receptors », in Burnet (ed.) Scientific Ameri (...)

De nombreux aspects de la défense du corps contre une infection ne sont liés que de manière indirecte à l’action des anticorps. Les animaux invertébrés avaient des défenses efficaces contre les bactéries usuelles bien avant qu’un système fondé sur les anticorps n’évolue. Cependant […], pour les pionniers de l’immunologie et leurs successeurs, le thème central des anticorps spécifiques était la clé pour comprendre la défense contre une infection et la nature de l’immunité post-infectieuse. Nous savons maintenant que l’immunologie comprend beaucoup plus de choses que l’on pouvait le rêver il y a cinquante ans, mais la spécificité et la diversité des anticorps sont restées l’objet central de fascination172.

  • 173 E. Vivier and B. Malissen, « Innate and adaptative immunity: specificities and signaling hierarchi (...)

110Cette première inexactitude est liée à une deuxième, qui consiste à croire que, chez les vertébrés à mâchoires, les lymphocytes sont au cœur du système immunitaire. En réalité, l’attention qui a été accordée aux lymphocytes tout au long de la deuxième moitié du XXe siècle est légitime car les mécanismes de mise en place des récepteurs et les mécanismes de la réponse immunitaire des lymphocytes sont fascinants, mais cette attention ne doit pas occulter une donnée qui est apparue de plus en plus clairement depuis le début des années 1990, à savoir que les mécanismes effecteurs des lymphocytes ne sont déclenchés qu’à la condition que les acteurs de l’immunité innée (en particulier les cellules présentatrices d’antigène telles que les cellules dendritiques) aient eux-mêmes été activés. Par conséquent, envisager principalement, sinon uniquement, les lymphocytes lorsqu’on parle d’immunité constitue une perspective trop étroite, qui commence à être fortement remise en question aujourd’hui173.

4. L’indétermination conceptuelle de la théorie du soi et du non-soi

111Les termes de « soi » et de « non-soi » n’ont pas reçu de définition précise en immunologie. Le sens le plus précis, ancré dans le génome de l’individu, ne vérifie pas la règle de la discrimination immunologique entre le soi et le non-soi, puisque, comme nous l’avons souligné, des cellules tumorales, par exemple, sont du « soi » au sens génétique, et pourtant elles induisent une réponse immunitaire. Aucun des différents sens possibles de ces termes, que nous avions envisagés au Chapitre 1, ne permet de satisfaire avec précision les exigences de la théorie du soi et du non-soi. Ainsi, à l’heure actuelle, « soi » signifie bien souvent « non-immunogène », et « non-soi » signifie « immunogène », ce qui, bien entendu, dissout le soi et le non-soi en tant que théorie scientifique. Le « soi » et le « non-soi » sont bien entendu des termes séduisants, qui suggèrent que l’immunologie est cette branche de la biologie qui tient un discours scientifique sur notre identité. Ils ont donc été conservés davantage pour l’attrait qu’ils suscitaient, et parce qu’ils unifiaient la communauté des immunologistes, que parce qu’ils auraient été porteurs d’un sens précis. Le mot de « soi » est en effet à la fois très séduisant, car il semble nous dire quelque chose de nous-mêmes, êtres humains, et très plastique, c’est-à-dire susceptible de recevoir des définitions ou des interprétations très différentes, pas nécessairement explicitées, articulées et cohérentes entre elles. En réalité, les imprécisions du terme ont contribué au fait qu’il s’impose si facilement et si durablement : le « soi » ne s’est maintenu jusqu’à aujourd’hui que parce qu’aucun immunologiste n’a essayé de le définir avec précision.

  • 174 A. I. Tauber, The Immune Self: Theory or Metaphor? (1994); « The Elusive Immune Self: A case of ca (...)
  • 175 A.-M. Moulin, « La métaphore du soi et le tabou de l’auto-immunité » (1990).
  • 176 Voir en particulier H. Atlan and I. R. Cohen, « Immune information, self-organization and meaning  (...)
  • 177 I. Löwy, « The Immunological Construction of the Self » (1991).
  • 178 E. Crist and A. I. Tauber, « Selfhood, Immunity, and the Biological Imagination: The Thought of Fr (...)
  • 179 Voir les analyses de Michel Morange sur cette question, et leur évolution entre l’ouvrage La Part (...)

112Alfred Tauber174 et Anne-Marie Moulin175 parlent tous deux du soi immunologique comme d’une « métaphore ». Ils entendent par là que les immunologistes ont importé de la philosophie et de la psychologie l’idée d’une réflexivité, en l’occurrence l’idée que l’organisme doit se connaître immunitairement lui-même et ne pas répondre à ses propres constituants. L’utilisation de cette idée et de ce terme a conduit à de nombreuses interprétations peu solides, notamment celle, assez répandue, concernant la nature cognitive de la reconnaissance immunitaire du soi176. Une thèse très répandue parmi les biologistes et les épistémologues de la biologie est que les métaphores et termes flous sont inévitables, et même heuristiquement utiles, en science. Concernant le domaine, Ilana Löwy177 et même Alfred Tauber178 ont soutenu que la force des concepts de soi et de non-soi résidait justement dans leur imprécision. L’exemple des termes « soi » et « non-soi » suggère les illusions d’une telle position : à accepter comme nécessaire et féconde l’usage de la métaphore comme tel, on se condamne à ne pas pouvoir faire la distinction entre différentes métaphores, et surtout à ne pas chercher à réduire l’imprécision due à l’usage de ces métaphores179. Aucune science ne peut se contenter d’une imprécision conceptuelle radicale, même s’il est vrai qu’une science doit toujours rester ouverte à des apports terminologiques extérieurs.

113Nous pensons avoir démontré que la théorie du soi et du non-soi ne permettait pas de rendre compte des données expérimentales de l’immunologie contemporaine. Nous ne saurions, cependant, nous contenter d’une telle conclusion négative. Il est en effet nécessaire, à présent, de tenter de proposer une autre théorie immunologique, ancrée dans un autre critère d’immunogénicité, et qui serait, quant à elle, en adéquation avec les résultats de l’immunologie actuelle. C’est ce que nous allons essayer de faire dans les deux prochains chapitres.

Notes

1 Nous approfondissons ici l’analyse critique que nous avons présentée dans quatre textes, dont trois co-écrits avec Edgardo D. Carosella : T. Pradeu et E. D. Carosella, « Analyse critique du modèle immunologique du soi et du non-soi et de ses fondements métaphysiques implicites » (2004) ; T. Pradeu, « Les incertitudes du soi et la question du bon modèle théorique en immunologie » (2005) ; T. Pradeu and E. D. Carosella, « The Self Model and the Conception of Biological Identity in Immunology » (2006a) ; T. Pradeu and E. D. Carosella, « On the definition of a criterion of immunogenicity » (2006b).

2 Par exemple chez Irun Cohen et Henri Atlan, Zvi Grossman et William E. Paul, Alan Perelson, etc. Tous ces auteurs se réclament, à des degrés divers, de Niels Jerne. Cependant, leurs thèses sont parfois assez éloignées les unes des autres.

3 Une cellule immunitaire activée ou stimulée se caractérise par des changements morphologiques (notamment cytoplasme important, noyau avec nucléoles proéminents, mitochondries abondantes et présence du réticulum endoplasmique rugueux), parfois l’expression de récepteurs en surface et la synthèse de cytokines et chimiokines.

4 On dit souvent que le système HLA est synonyme, chez l’homme, du système CMH. En réalité, en toute rigueur, le CMH contient davantage de constituants que HLA : les gènes HLA sont le sous-ensemble des gènes du CMH qui codent pour les protéines de présentation des antigènes qui se trouvent à la surface des cellules de l’organisme. Outre les molécules HLA de classes I et II, le CMH comprend MICA et MICB (« MHC class I chain related genes »), CD1, etc.

5 En particulier, les NK sont les premières cellules activées lorsqu’un virus pénètre dans l’organisme.

6 Telle est l’hypothèse dite du « soi manquant », formulée par Kärre. Voir K. Kärre, « Role of target histocompatibility antigens in regulation of natural killer activity: a reevaluation and a hypothesis » (1985).

7 On appelle « cellules présentatrices d’antigène professionnelles » les cellules dont la première fonction est de présenter les antigènes, comme les cellules dendritiques. D’autres cellules peuvent, dans certaines circonstances, présenter des antigènes, mais avec une efficacité moindre, par exemple les lymphocytes B.

8 G. D. Snell, « Methods for the study of histocompatibility genes » (1948); P. A. Gorer, S. Lyman and G. D. Snell, « Studies on the genetic and antigenic basis of tumour transplantation: linkage between a histocompatibility gene and ‘Fused’ in mice » (1948).

9 A. W. De Tomaso et al., « Isolation and characterization of a protochordate histocompatibility locus » (2005).

10 C. Bouneaud, P. Kourilsky and P. Bousso, « Impact of negative selection on the T cell repertoire reactive to a self-peptide: a large fraction of T cell clones escapes clonal deletion » (2000); A. M. Gallegos and M. J. Bevan, « Central tolerance: good but imperfect » (2006).

11 D. Melamed et al. « Developmental Regulation of B Lymphocyte Immune Tolerance Compartmentalizes Clonal Selection from Receptor Selection » (1998); R. R. Hardy and K. Hayakawa, « B cell development pathways » (2001).

12 Dans la moelle osseuse pour les lymphocytes B, dans le thymus pour les lymphocytes T.

13 P. G. Ashton-Rickardt, et al., « Evidence for a differential avidity model of T-cell selection in the thymus » (1994).

14 C. Tanchot et al., « Differential requirements for survival and proliferation of CD8 naive or memory T cells » (1997); C. Tanchot, et B. Rocha, « Peripheral selection of T cell repertoires: the role of continuous thymus output » (1997); A. Freitas et B. Rocha, « Peripheral T cell survival » (1999).

15 C. Tanchot et al. (1997), op. cit.

16 A. R. M. Almeida et al. « Homeostasis of T cell numbers: from thymus production to peripheral compartmentalization and the indexation of regulatory T cells » (2005); A. Le Campion et al., « Naive T cells proliferate strongly in neonatal mice in response to self-peptide/self-MHC complexes » (2002).

17 S. M. Anderton and D. C. Wraith, « Selection and fine tuning of the autoimmune T cell repertoire » (2002).

18 A. Marshak-Rothstein, « Toll-like receptors in systemic autoimmune disease » (2006); I. R. Rifkin et al., « Toll-like receptors, endogenous ligands, and systemic autoimmune disease » (2005).

19 Nous revenons plus loin sur cette idée, proposée initialement par Charles Janeway.

20 A. A. Beg, « Endogenous ligands of Toll-like receptors: Implications for regulating inflammatory and immune responses » (2002).

21 A. Marshak-Rothstein (2006), op. cit.; H. S. Kim et al., « Toll-like Receptor 2 Senses β-Cell Death and Contributes to the Initiation of Autoimmune Diabetes » (2007).

22 D. H. Raulet, R. E. Vance and C. W. McMahon, « Regulation of the Natural Killer Cell Receptor Repertoire » (2001).

23 M. Taniguchi et al., « The Regulatory Role of Vα14 NKT Cells in Innate and Acquired Immune Response » (2003).

24 M. Brigl et al., « Mechanism of CD1d-restricted natural killer T cell activation during microbial infection » (2003).

25 Elles sont même peut-être strictement indispensables au développement d’une réponse immunitaire adaptative, car elles sont les principales productrices d’interféron γ (IFN-γ), qui à son tour active les lymphocytes T CD4 auxiliaires, les T CD8 cytolytiques, les cellules NK et les macrophages. Voir M. Taniguchi, K-I. Seino, and T. Nakayama, « The NKT cell system: bridging innate and acquired immunity » (2003).

26 B. Lemaitre and J. Hoffmann (2007), op. cit.

27 P. Ligoxygakis et al., « A serpin mutant links Toll activation to melanization in the host defense of Drosophila » (2002).

28 N. Mukae, H. Yokoyama, T. Yokokura, Y. Sakoyama, S. Nagata, « Activation of the innate immunity in Drosophila by endogenous chromosomal DNA that escaped apoptotic degradation » (2002); C. A. Brennan and K. V. Anderson, « The Genetics of Innate Immune Recognition and Response » (2004), p. 17.

29 P. R. Taylor et al., « Macrophage receptors and immune recognition » (2005).

30 C. A. Janeway et al. Immunobiology (2005).

31 B. Lemaitre and J. Hoffmann (2007), op. cit., p. 17.

32 L. Taiz and E. Zeiger, Plant Physiology (2003), p. 303 sq.

33 J-C. Ameisen, La Sculpture du vivant. Le suicide cellulaire ou la mort créatrice (1999).

34 A. A. Beg, « Endogenous ligands of Toll-like receptors: Implications for regulating inflammatory and immune responses » (2002), op. cit.

35 L. Chatenoud, B. Salomon and J. A. Bluestone, « Suppressor T cells – they’re back and critical for regulation of autoimmunity! » (2001) ; J-F. Bach, « Regulatory T cells under scrutiny » (2003).

36 Les cellules régulatrices actuellement connues incluent les cellules Tr1 (type 1 regulatory T cells), les cellules Th3 (qui produisent du TGF-β), les cellules CD8+ avec activité régulatrice (notamment CD8+ CD28-, aussi appelées « Ts » pour « T suppressor cells » : voir notamment C. C. Chang et al. « Tolerization of dendritic cells by T s cells : the crucial role of inhibitory receptors ILT3 and ILT4 », 2002), les cellules NKT avec activité régulatrice (NK1.1+ T cells), certaines cellules T double négatives (CD4- CD8-). Voir K. J. Wood and S. Sakaguchi, « Regulatory T cells in transplantation tolerance » (2003), p. 200. Voir également, pour un article de synthèse, H. Jiang and L. Chess, « An integrated view of suppressor T cell subsets in immunoregulation » (2004). Il est hautement probable que de nouvelles sous-populations de cellules régulatrices seront découvertes dans les années à venir. On peut s’attendre, par ailleurs, à ce que leur classification change considérablement, la nomenclature actuelle étant plutôt désordonnée.

37 S. Sakaguchi et al., « Foxp3+ CD25+ CD4+ natural regulatory T cells in dominant self-tolerance and autoimmune disease » (2006).

38 M. Itoh et al. « Thymus and autoimmunity: production of CD25+ CD4+ naturally anergic and suppressive T cells as a key function of the thymus in maintaining immunologic self-tolerance » (1999); S. M. Kang, Q. Tang, J. A. Bluestone, « CD4+ CD25+ regulatory T cells in transplantation: progress, challenges, and prospects » (2007).

39 P. Romagnoli, D. Hudrisier, J. P. van Meerwijk, « Preferential recognition of self antigens despite normal thymic delation of CD4+ CD25+ regulatory T cells » (2002).

40 I. Apostolou et al. « Origin of regulatory T cells with known specificity for antigen » (2002).

41 H. von Boehmer, « Dynamics of suppressor T cells: in vivo veritas » (2003).

42 J. A. Bluestone and A. K. Abbas, « Natural versus adaptive regulatory T cells » (2003).

43 S. Sakaguchi, « Regulatory T Cells: Key Controllers of Immunologic Self-Tolerance » (2000); S. Sakaguchi et al., « Immunologic tolerance maintained by CD25+ CD4+ regulatory T cells: their common role in controlling autoimmunity, tumor immunity and transplantation tolerance » (2001); S. Sakaguchi, « Naturally Arising CD4+ Regulatory T Cells for Immunologic Self-Tolerance » (2004); S. Sakaguchi, « Naturally arising Foxp3-expressing CD25+ CD4+ regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self » (2005).

44 S. Sakaguchi, « Regulatory T cells: Meden Agan » (2006). En outre, dans une communication personnelle, Sakaguchi m’a confirmé qu’il rejetait la théorie du soi et du non-soi.

45 E. Nicolas, J. M. Reichhart, J. A. Hoffmann and B. Lemaitre, « In vivo regulation of the I B homologue cactus during the immune response of Drosophila » (1998).

46 A. Zaidman-Remy et al., « The Drosophila amidase PGRP-LB modulates the immune response to bacterial infection » (2006); V. Bischoff et al., « Downregulation of the Drosophila immune response by peptidoglycan-recognition proteins » (2006). Comme nous l’avons dit au Chapitre 1, « PGRP » renvoie à « protéines de reconnaissance des peptidoglycans ».

47 B. J. DeYoung and R. W. Innes, « Plant NBS-LRR proteins in pathogen sensing and host defense » (2006).

48 M. V. Sitkovsky et al., « Physiological control of immune response and inflammatory tissue damage by hypoxia-inducible factors and adenosine A 2A receptors » (2004).

49 F. M. Burnet and F. Fenner, The Production of Antibodies (1941, 2nd ed. 1949).

50 Autrement dit, il s’agissait simplement d’un artefact expérimental produit en transplantation animale.

51 F. M. Burnet, Self and Not-Self (1969).

52 Tous deux l’évoquent, bien sûr, mais ce n’est pas une idée centrale dans leur évaluation critique de la théorie du soi et du non-soi. Notons que tous deux ont été très influencés par Jerne, tout particulièrement Anne Marie Moulin. Or, Jerne a joué un rôle très important dans la promotion de l’idée d’auto-immunité normale, mais pas dans celle de tolérance immunitaire.

53 H. G. Durkin and B. H. Waksman, « Thymus and tolerance. Is regulation the major function of the thymus? » (2001); J. Sprent and C. D. Surh, « Knowing one’s self: central tolerance revisited » (2003); K. A. Hogquist, T. A. Baldwin and S. C. Jameson, « Central tolerance: learning self-control in the thymus » (2005); A. M. Gallegos and M. J. Bevan, « Central tolerance: good but imperfect » (2006).

54 F. M. Burnet, Self and Not-Self (1969), Chapitre 2.

55 L. Brent (1997), op. cit.

56 Les médicaments immunosuppresseurs sont des médicaments qui éliminent une ou plusieurs sous-populations lymphocytaires alloréactives. Les plus connus sont le sérum antilymphocytaire et la ciclosporine, mais il en existe en réalité d’autres. Voir R. I. Lechler et al., « Organ transplantation – how much of the promise has been realized? » (2005).

57 Au cours des cinquante dernières années, de nombreuses stratégies ont en effet été développées pour parvenir à inhiber le système immunitaire du receveur en cas de greffe, si possible de façon spécifique aux antigènes du donneur : voir R. J. Benjamin and H. Waldmann, « Induction of tolerance by monoclonal antibody therapy » (1986) ; T. E. Starzl and R. M. Zinkernagel, « Transplantation tolerance from a historical perspective » (2001) ; B. D. Kahan, « Individuality : the barrier to optimal immunosuppression » (2003) ; R. I. Lechler et al. (2005), op. cit.

58 C’est ainsi que près de 14 000 greffes de rein ont été pratiquées aux États-Unis en 2003, avec une survie à un an de 94 % (avec donneur vivant) et une survie à cinq ans de 79 % (idem). Pour prendre un autre exemple, la même année, 2 000 greffes de cœur ont été pratiquées, avec des taux de survie respectifs de 85 et 71 %. Voir de nouveau Lechler et al. (2005). Cela, bien entendu, ne résout pas le problème du nombre trop faible de donneurs.

59 E. D. Carosella and T. Pradeu, « Transplantation and identity: a dangerous split » (2006).

60 Voir, dans le même sens : T. Fehr and M. Sykes, « Tolerance induction in clinical transplantation » (2004) ; Z. Yong et al. « Role and mechanisms of CD4+ CD25+ regulatory T cells in the induction and maintenance of transplantation tolerance » (2007).

61 T. Fehr and M. Sykes, « Tolerance induction in clinical transplantation » (2004).

62 F. Claas, « Chimerism as a tool to induce clinical transplantation tolerance » (2004).

63 M. H. Sayegh et al., « Immunological tolerance to renal allografts after bone marrow transplants from the same donors » (1991).

64 S. T. Ildstad and D. H. Sachs, « Reconstitution with syngeneic plus allogeneic or xenogeneic bone marrow leads to specific acceptance of allografts or xenografts » (1984). Voir également M. Sykes and D. H. Sachs, « Mixed allogeneic chimerism as an approach to transplantation tolerance » (1988).

65 M. Sykes, « Mixed Chimerism and Transplant Tolerance » (2001).

66 F. Claas (2004), op. cit.

67 H. Waldmann, « Reprogramming the immune system » (2002).

68 S. Oyama, The Ontogeny of Information (1985, 2000).

69 E. Simpson, « A historical perspective on immunological privilege » (2006).

70 R. E. Billingham and T. Boswell, « Studies on the problem of corneal homografts » (1953).

71 E. Simpson (2006), op. cit., p. 14.

72 J. W. Streilein, « Ocular immune privilege: therapeutic opportunities from an experiment of nature » (2003).

73 A. Mellor and D. H. Munn, « Immune privilege: a recurrent theme in immunoregulation? » (2006).

74 Ibid. Nous détaillons ces mécanismes dans la suite de ce chapitre.

75 S. Qin et al. « ‘Infectious’ transplantation tolerance » (1993). Voir également et surtout: L. Graca, S. P. Cobbold and H. Waldmann, « Identification of Regulatory T Cells in Tolerated Allografts » (2002).

76 K. J. Wood and S. Sakaguchi, « Regulatory T cells in transplantation tolerance » (2003); S. Sakaguchi, « Taming transplantation with T cells » (2003); I. Lee et al. « Recruitment of Foxp3+ T regulatory cells mediating allograft tolerance depends on the CCR4 chemokine receptor » (2005).

77 S. Sakaguchi et al. « Immunologic tolerance maintained by CD25+ CD4+ regulatory T cells: their common role in controlling autoimmunity, tumor immunity and transplantation tolerance » (2001); Z, Yong et al. « Role and mechanisms of CD4+ CD25+ regulatory T cells in the induction and maintenance of transplantation tolerance » (2007).

78 K. J. Wood and S. Sakaguchi (2003), op. cit.; H. Waldmann et al., « Regulatory T cells in transplantation » (2006); Kang, Tang and Bluestone (2007), op. cit.

79 Pour la greffe de cœur en particulier: S. Schenk et al., « Alloreactive T cell responses and acute rejection of single class II MHC-disparate heart allografts are under strict regulation by CD4+ CD25+ T cells » (2005); S. G. Zheng et al., « Transfer of regulatroy T cells generated ex vivo modifies graft rejection through induction of tolerogenic CD4+ CD25+ cells in the recipient » (2006). L’implication des cellules T régulatrices dans la tolérance aux allogreffes a parfois été soumise à controverse, certaines équipes ayant trouvé des résultats divergents de ceux cités ci-dessus, notamment dans le cas de la greffe de rein : Y. Zhai and J. W. Kupiec-Weglinski, « Regulatory T cells in kidney transplant recipients : active players but to what extent ? » (2003); H. Chavez et al., « Absence of CD4CD25 regulatory T cell expansion in renal transplanted patients treated in vivo with Belatacept mediated CD28-CD80/86 blockade » (2007).

80 F. H. J. Claas, « Transplantation: changing dogmas in clinical transplantation immunology » (2005).

81 H. Waldmann et al., « Regulatory T cells and organ transplantation » (2004); H. Waldmann et al. (2006), op. cit.

82 M. P. Wise et al., « Linked suppression of skin graft rejection can operate through indirect recognition » (1998).

83 R. Scully et al., « Mechanisms in CD4 antibody-mediated transplantation tolerance: kinetics of induction antigen dependency and role of regulatory T cells » (1994).

84 J. D. Davies et al., « T cell suppression in transplantation tolerance through linked recognition » (1996).

85 S. Qin et al. (1993), op. cit. Voir également H. Waldmann et al. « Infectious tolerance and the long-term acceptance of transplanted tissue » (2006), ainsi que S. G. Zheng et al. (2006), op. cit.

86 S. P. Cobbold et al. « Immune privilege induced by regulatory T cells in transplantation tolerance » (2006).

87 H. Waldmann et al. « Regulatory T cells and organ transplantation » (2004), op. cit., p. 124.

88 H. Waldmann et al. « Regulatory T cells and organ transplantation » (2004), op. cit.; Kang, Tang and Bluestone (2007), op. cit. Cependant, l’application à l’être humain n’est, de notre point de vue non prioritairement médical, qu’un des aspects à prendre en compte dès lors qu’il s’agit de comprendre les mécanismes de tolérance immunitaire en général (et non pas seulement chez l’homme).

89 E. D. Carosella, N. Rouas-Freiss, P. Paul and J. Dausset, « HLA-G: A Tolerance Molecule from the Major Histocompatibility Complex » (1999); E. D. Carosella et al. « HLA-G Molecules: from Maternal – Fetal Tolerance to Tissue Acceptance » (2003); E. D. Carosella, P. Moreau, J. LeMaoult and N. Rouas-Freiss, « HLA-G: From biology to clinical benefits » (2008)

90 N. Lila et al. « Implication of HLA-G molecule in heart-graft acceptance » (2000); N. Lila et al. « Human Leukocyte Antigen-G Expression After Heart Transplantation Is Associated With a Reduced Incidence of Rejection » (2002).

91 J. Qiu et al. « Soluble HLA-G expression and renal graft acceptance » (2006).

92 V. Ristich, S. Liang, W. Zhang, J. Wu, A. Horuzsko, « Tolerization of dendritic cells by HLA-G » (2003).

93 E. D. Carosella et al. (2008), op. cit.

94 F. M. Burnet, « ‘Self-recognition’ in colonial marine forms and flowering plants in relation to the evolution of immunity » (1971).

95 D. S. Stoner, B. Rinkevich and I. Weissman, « Heritable germ and somatic cell lineage competitions in chimeric colonial protochordates » (1999).

96 A. W. De Tomaso et al. (2005), op. cit. Auparavant, plusieurs caractéristiques de ce locus avaient déjà été mises en évidence dans l’équipe d’Irving Weissman, par exemple son lien avec des gènes liés à l’expression des protéines de choc thermique : M. B. Fagan and I. L. Weissman, « Linkage analysis of HSP70 genes and historecognition locus in Botryllus schlosseri » (1998).

97 W. H. Hildemann et al., « Immunocompetence in the lowest metazoan phylum: transplantation immunity in sponges » (1979)

98 A. S. G. Curtis, J. Kerr and N. Knowlton, « Graft Rejection in Sponges » (1982).

99 F. M. Burnet (1971), op. cit.; J. B. Nasrallah, « Recognition and Rejection of Self in Plant Reproduction » (2002).

100 D. R. Goldstein, « Toll like receptors and acute allograft rejection » (2006).

101 F. M. Burnet (1971), op. cit.

102 R. Medzhitov and C. Janeway, « Decoding the Patterns of Self and Nonself by the Innate Immune System » (2002).

103 G. Litman, « Colonial Match and Mismatch » (2005).

104 T. Boller, « Chemoperception of microbial signals in plant cells » (1995); T. Boehm, « Quality control in self/nonself discrimination » (2006).

105 E. Furuta, N. Seo and K. Yamaguchi, « Perforin-dependent cell death in skin allograft rejection of the terrestrial slug Incilaria fruhstorferi » (2006).

106 F. M. Burnet, Self and Not-Self (1969); L. Brent (1997), op. cit., p. 403. On parle dans le cas de la grossesse d’une greffe semi-allogénique.

107 J. S. Hunt, « Stranger in a strange land » (2006).

108 P. B. Medawar, « Some immunological and endocrinological problems raised by evolution of viviparity in vertebrates » (1953); M. G. Petroff, « Immune interactions at the maternal-fetal interface » (2005); A. Moffet-King, « Natural killer cells and pregnancy » (2002); P. Luppi, « How immune mechanisms are affected by pregnancy » (2003).

109 M. G. Petroff (2005), op. cit.; J. S. Hunt (2006), op. cit.

110 N. Rouas-Freiss, R. M. Goncalves, C. Menier, J. Dausset and E. D. Carosella, « Direct evidence to support the role of HLA-G in protecting the fetus from maternal uterine natural killer cytolysis » (1997); E. D. Carosella, J. Dausset and M. Kirszenbaum, « HLA-G revisited » (1996); N. Rouas-Freiss, M. Kirszenbaum, J. Dausset et E. D. Carosella, « Tolérance fotomaternelle: rôle de la molécule HLA-G dans la protection du fœtus contre l’activité natural killer maternelle » (1997).

111 M. G. Petroff, « Immune interactions at the maternal-fetal interface » (2005), op. cit., p. 7.

112 M. I. Torres et al., « HLA-G Today » (2001).

113 J. LeMaoult, I. Krawice-Radanne, J. Dausset and E. D. Carosella, « HLA-G1-expressing antigen-presenting cells induce immunosuppressive CD4+ T cells » (2004).

114 E. D. Carosella et al. (2003), op. cit., 202.

115 M. G. Petroff, « Immune interactions at the maternal-fetal interface » (2005), op. cit., p. 7. Voir également A. Moffet-King (2002), op. cit., p. 661.

116 Voir par exemple J. Dausset (1990), op. cit.

117 Y. Sasaki et al. « CD4+ CD25+ regulatory T cells are increased in the human early pregnancy decidua and have immunosuppressive activity » (2003).

118 D. A. Somerset et al., « Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune suppressive CD25+ CD4+ regulatory T-cell subset » (2004).

119 Voir également A. L. Mellor and D. Munn, « Policing pregnancy: Tregs help keep the peace » (2004).

120 V. R. Aluvihare, M. Kallikourdis and A. G. Betz, « Regulatory T cells mediate maternal tolerance to the fetus » (2004).

121 A. L. Mellor and D. Munn, « Policing pregnancy: Tregs help keep the peace » (2004); S. Saito, Y. Sasaki and M. Sakai, « CD4+ CD25high regulatory T cells in human pregnancy » (2005); V. R. Aluvihare and A. G. Betz, « The role of regulatory T cells in alloantigen tolerance » (2006).

122 V. R. Aluvihare and A. G. Betz (2006), op. cit.; Y. Sasaki et al. « Decidual and peripheral blood CD4+ CD25+ regulatory T cells in early pregnancy subjects and spontaneous abortion cases » (2004).

123 Par exemple, plusieurs cytokines et hormones immunosuppressives, comme la progestérone. Seraient également impliqués : des protéines de la famille B7, l’enzyme IDO (indoleamine-2,3-dioxygenase) et le système Fas-FasL.

124 D. W. Bianchi et al., « Male fetal progenitor cells persist in maternal blood for as long as 27 years post partum » (1996).

125 K. Khosrotehrani et al., « Transfer of Fetal Cells With Multilineage Potential to Maternal Tissue » JAMA (2004).

126 Le chimérisme foeto-maternel pourrait aussi, cependant, avoir des effets néfastes sur la mère : certains risques de cancer et de développement de maladies auto-immunes pourraient être liés à ce phénomène. Voir Aractingi S. et al., « Skin carcinoma arising from donor cells in a kidney transplant recipient » (2005).

127 L. Margulis, Origin of Eukaryotic Cells (1970); L. Margulis (ed.) Symbiosis as a Source of Evolutionary Innovation: Speciation and Morphogenesis (1991); L. Margulis and M. J. Chapman, « Endosymbioses: cyclical and permanent in evolution » (1998); L. Margulis and D. Sagan, Acquiring genomes: a theory of the origins of species (2002).

128 J. Sapp, Evolution by Association. A History of Symbiosis (1994); J. Sapp, Genesis: The Evolution of Biology; J. Sapp, « The dynamics of symbiosis: an historical overview » (2004).

129 Voir E. Mayr, Foreword to Margulis and Sagan (2002), op. cit.

130 Nous préférons utiliser le terme explicite de symbiose dans l’organisme, ou « symbiose intra-organismique », car il n’existe pas de terme parfaitement satisfaisant pour décrire ce phénomène. On pourrait par exemple parler d’« endosymbiose », mais le terme est très souvent utilisé pour désigner l’endo-cyto-symbiose, c’est-à-dire une symbiose dans la cellule, que l’on observe par exemple dans le processus par lequel, il y a fort longtemps, les mitochondries ont été intégrées aux cellules eucaryotes (L. Margulis and M. J. Chapman, « Endosymbioses : cyclical and permanent in evolution », 1998).

131 Cette définition est en accord avec de très nombreux spécialistes contemporains de la symbiose, par exemple L. V. Hooper and J. I. Gordon, « Commensal host-bacterial relationships in the gut » (2001). Nous rejetons la définition adoptée par M. J. McFall-Ngai dans certains de ses articles, par exemple dans « Unseen Forces : The Influence of Bacteria on Animal Development » (2002) : toute relation durable entre deux organismes différents, qu’elle soit bénéfique ou dommageable. Cette définition est beaucoup trop extensive, elle ne permet pas de préciser les caractéristiques propres de la symbiose.

132 Par exemple la symbiose avec les bactéries Rhizobium est indispensable pour la survie de la plante hôte : E. Kiers et al. « Host sanctions and the legume-rhizobium mutualism » (2003).

133 Par exemple, on estime que jusqu’à 70 % des arthropodes seraient infectés par des bactéries symbiotiques Wolbachia. Voir M. J. McFall-Ngai (2002), op. cit., p. 5.

134 Le cas des symbioses internes à l’organisme, notamment humain, sont de plus en plus étudiées, et ont, surtout depuis le début des années 2000, bénéficié d’avancées technologiques importantes, qui ont enfin permis de les étudier : voir M. J. McFall-Ngai (2002), op. cit., p. 2.

135 J. Xu and J. I. Gordon, « Honor thy symbionts » (2003). Voir également J. Xu et al., « Message from a human gut symbiont: sensitivity is a prerequisite for sharing » (2004).

136 M. C. Noverr and G. B. Huffnagle, « Does the microbiota regulate immune responses outside the gut? » (2004).

137 « La composition des espèces de symbiotes et commensaux varie le long de l’intestin, change au fur et à mesure que nous nous développons et vieillissons, et est influencée par notre environnement » : L. Hooper and J. I. Gordon, « Commensal Host-Bacterial Relationships in the Gut » (2001).

138 Noverr and Huffnagle (2004), op. cit.

139 Hooper and Gordon (2001), op. cit., p. 1117.

140 On parle du « tissu lymphoïde associé à l’intestin » (GALT), qui est une partie du « tissu lymphoïde associé aux muqueuses » (MALT).

141 J. G. Magalhaes, I. Tattoli, S. E. Girardin, « The intestinal epithelial barrier: How to distinguish between the microbial flora and pathogens » (2007).

142 T. T. MacDonald and G. Monteleone, « Immunity, inflammation and allergy in the gut » (2005). Voir également G. W. Tannock, « What immunologists should know about bacterial communities in the human bowel » (2007).

143 M. Rescigno et al., « Dendritic cells express tight junction proteins and penetrate gut epithelial monolayers to sample bacteria » (2001).

144 J. L. Coombes and K. J. Maloy, « Control of intestinal homeostasis by regulatory T cells and dendritic cells » (2007).

145 J. L. Coombes and K. J. Maloy (2007), op. cit.

146 Ibid.

147 J. Xu and J. Gordon (2003), op. cit.

148 H. Cash, C. V. Whitham, C. L. Behrendt and L. V. Hooper, « Symbiotic bacteria direct expression of an intestinal bactericidal lectin » (2006); voir également S. K. Mazmanian and D. L. Kasper, « The love-hate relationship between bacterial polysaccharides and the host immune system » (2006).

149 D. Kelly et al., « Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-γ and RelA » (2004).

150 S. Rakoff-Nahoum et al., « Recognition of commensal microflora by Toll-like receptors is required for intestinal homeostasis » (2004). Voir aussi D. Kelly et al. (2004), op. cit.

151 M. C. Noverr and G. B. Huffnagle (2004), op. cit. Il ne faut cependant pas oublier que des pathologies peuvent être associées à la présence de bactéries commensales : par exemple, certains cancers semblent ne se développer qu’en présence de bactéries commensales dans l’intestin (voir S. Kado et al. « Intestinal microflora are necessary for development of spontaneous adenocarcinoma of the large intestine in T-cell receptor β chain and p53 double-knockout mice », 2001). Néanmoins, cela ne remet en cause en rien leur caractère généralement bénéfique, voire dans certains cas indispensable.

152 F. Dedeine et al., « Removing symbiotic Wolbachia bacteria specifically inhibits oogenesis in a parasitic wasp » (2001).

153 L. Hooper, « Bacterial contributions to mammalian gut development » (2004) et « Resident bacteria as inductive signals in mammalian gut development » (2005).

154 L. Hooper and J. Gordon (2001), op. cit.; S. K. Mazmanian and D. L. Kasper (2006), op. cit.

155 A. J. Macpherson, S. Hapfelmeir and K. D. McCoy, « The armed truce between the intestinal microflora and host mucosal immunity » (2007); A. J. Macpherson and N. L. Harris, « Interactions between commensal intestinal bacteria and the immune system » (2004).

156 M. J. McFall-Ngai (2002), op. cit., p. 2.

157 H. F. Jenkinson and R. J. Lamont, « Oral microbial communities in sickness and in health » (2005).

158 Sur ce domaine, voir : S. Alizon, Evolution de la virulence des parasites : apports des modèles emboîtés, thèse soutenue le 24 octobre 2006 à l’Université de Paris 6. Voir également S. Alizon and M. van Baalen, « Emergence of a Convex Trade-Off between Transmission and Virulence » (2005); « Multiple Infections, Immune Dynamics, and the Evolution of Virulence » (2008a); « Acute or Chronic? Within-Host Models with Immune Dynamics, Infection Outcome, and Parasite Evolution » (2008b).

159 C’est le cas dans la malaria, qui est due à différentes espèces du genre Plasmodium, et qui infecte pratiquement 10 % de la population mondiale. C’est le cas également de Trypanosoma Cruzi, le parasite responsable de la maladie de Chagas, qui reste lui aussi plusieurs années dans l’organisme sans être éliminé par le système immunitaire : C. A. Buscaglia and J. M. Di Noia, « Trypanosoma cruzi clonal diversity and the epidemiology of Chagas’ disease » (2003).

160 A. Capron, « Le parasitisme ou la tolérance du non-soi. L’exemple des schistosomes » (2006).

161 Y. Belkaid et al., « CD4+ CD25+ regulatory T cells control Leishmania major persistence and immunity » (2002).

162 Y. Belkaid and B. T. Rouse, « Natural regulatory Y cells in infectious disease » (2005); Y. Belkaid, R. Blank and I. Suffia, « Natural regulatory T cells and parasites: a common quest for host homeostasis » (2006).

163 P. Paul et al., « HLA-G expression in melanoma: a way for tumor cells to escape from immunosurveillance » (1998).

164 J. Caumartin et al., « Trogocytosis-based generation of suppressive NK cells » (2007).

165 D. M. Davies, « Intercellular transfer of cell-surface proteins is common and can affect many stages of an immune response » (2007).

166 J. LeMaoult et al., Immune regulation by pretenders: cell-to-cell transfers of HLA-G make effector T cells act as regulatory cells (2007).

167 Ibid., p. 2047. Pour un article de synthèse sur l’implication de HLA-G dans la tolérance aux tumeurs, voir N. Rouas-Freiss et al., « Expression of tolerogenic HLA-G molecules in cancer prevents antitumor responses » (2007).

168 T. J. Curiel et al., « Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reducaed survival » (2004).

169 T. Gajewski, « The Expanding Universe of Regulatory T Cell Subsets in Cancer » (2007); T. J. Curiel et al. (2004), op. cit.

170 C. A. Janeway et al. Immunobiology (2005) ; P. Bleyzac et al. « Emergence du système immunitaire adaptatif : hypothèses en présence » (2005).

171 Voir par exemple son article de 1971 sur les protochordés (Burnet 1971, op. cit.).

172 Burnet F. Introduction to Chapter 1 « Antibodies and Receptors », in Burnet (ed.) Scientific American, 1976 (notre traduction).

173 E. Vivier and B. Malissen, « Innate and adaptative immunity: specificities and signaling hierarchies revisited » (2005).

174 A. I. Tauber, The Immune Self: Theory or Metaphor? (1994); « The Elusive Immune Self: A case of category errors » (1999).

175 A.-M. Moulin, « La métaphore du soi et le tabou de l’auto-immunité » (1990).

176 Voir en particulier H. Atlan and I. R. Cohen, « Immune information, self-organization and meaning » (1998); I. R. Cohen, Tending Adam’s Garden: Evolving the cognitive immune self (2000a); A. I. Tauber, « Historical and philosophical perspectives on immune cognition » (1997). Voir Chapitre 5.

177 I. Löwy, « The Immunological Construction of the Self » (1991).

178 E. Crist and A. I. Tauber, « Selfhood, Immunity, and the Biological Imagination: The Thought of Frank Macfarlane Burnet » (1999).

179 Voir les analyses de Michel Morange sur cette question, et leur évolution entre l’ouvrage La Part des gènes (1998) et Les Secrets du vivant (2005a).

© Presses de l’Université de Montréal, 2010

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