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Les limites du soi

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Thomas Pradeu

Chapitre 2. Pourquoi la théorie du soi et du non-soi s’est-elle imposée à l’immunologie ?

Texte intégral

  • 1 F. M. Burnet, Biological Aspects of Infectious Disease (1940).

1Nous avons essayé, dans le chapitre précédent, de donner une définition générale des termes de « soi » et de « non-soi » en immunologie. Cependant, bien que ces deux notions soient considérées par la majorité des immunologistes comme centrales dans leur discipline, leurs significations sont variables et parfois imprécises. Ici, nous essayons donc de procéder à une analyse historique des concepts de « soi » et de « non-soi », avec pour finalité de tenter de clarifier et de préciser leur sens. Notre objectif principal est de déterminer ce que signifient les termes de « soi » et de « non-soi » chez celui qui les a pour la première fois érigés en un problème scientifique, à savoir Burnet. Nous commencerons cependant par montrer que les concepts de « soi » et de « non-soi » ont une histoire et que l’idée qui les sous-tend, à savoir que l’étranger est immunogène, était déjà exprimée chez les prédécesseurs de Burnet, principalement Elie Metchnikoff, Charles Richet et Paul Ehrlich. Par conséquent, nous devrons établir quel a été l’apport spécifique de Burnet. Nous verrons qu’il n’a pas seulement introduit les termes de « soi » et de « non-soi », mais qu’il a, beaucoup plus fondamentalement, opéré un passage de la simple affirmation de la connaissance immunitaire du soi à la tentative d’élucidation des mécanismes par lesquels un organisme apprend à ne pas attaquer le soi. C’est en cela qu’il formule une véritable théorie, celle dite du soi et du non-soi. Néanmoins, le problème de la discrimination entre le soi et le non-soi n’était pas historiquement premier pour Burnet : la question qu’il jugeait fondamentale pour l’immunologie était l’établissement de la théorie de la sélection clonale de l’immunité ; nous soulignerons comment cette théorie répond selon Burnet au problème de savoir comment le système immunitaire apprend à reconnaître le soi du non-soi. Les notions de « soi » et de « non-soi » sont ainsi élaborées par Burnet progressivement, à partir de la constitution en problème de l’acquisition de la reconnaissance du soi et de la proposition de la théorie de la sélection clonale. Nous montrerons donc de quelle manière la définition que donne Burnet du « soi » et du « non-soi » change entre la première occurrence significative, en 19401, et les développements ultérieurs. Une fois la définition des termes fixée et la théorie de la sélection clonale bien articulée, Burnet a pu mettre en avant une véritable théorie du soi et du non-soi. Nous examinerons quels sont les fondements de cette théorie et quelles sont les expériences qui sont venues la renforcer, pendant, mais aussi après, la période d’activité scientifique de Burnet (approximativement des années 1920 aux années 1970). En guise de bilan, nous montrerons pourquoi la théorie du soi et du non-soi a maintenu sa domination sur l’immunologie des années 1970 à nos jours, tout en soulignant les doutes importants qu’elle a fait naître quant à la précision de ses concepts et quant à sa validité expérimentale.

1. Le soi et le non-soi avant Burnet : l’élaboration progressive de la théorie du soi et du non-soi

2De la fin du XIXe siècle à la fin des années 1930, trois grands courants de pensée ont préparé la conceptualisation du soi et du non-soi par Burnet, en influençant fortement ce dernier : l’affirmation d’un lien entre immunité et identité chez Metchnikoff et Richet ; la thèse de l’horror autotoxicus formulée par Ehrlich ; enfin, les expériences sur le rejet et la tolérance des greffes.

1.1. Immunité, identité et reconnaissance de l’étranger chez Metchnikoff

  • 2 Burnet y affirme avoir « introduit le concept de la différence entre soi et non-soi » en 1937 : F. (...)

3En dépit de ce que semble dire Burnet à plusieurs reprises, notamment dans son autobiographie2, il n’est pas du tout le premier à avoir affirmé que l’immunité avait un rapport avec la définition de l’identité et de l’individualité de l’organisme. Cette thèse, en effet, s’impose dès la fin du XIXe siècle, avec, notamment, Elie Metchnikoff et Charles Richet.

  • 3 E. Metchnikoff, Leçons sur la pathologie comparée de l’inflammation (1892).
  • 4 « Les phagocytes sont les éléments destinés à garantir l’intégrité de l’organisme animal » : E. Me (...)

4Comme nous l’avons vu, en plaçant au cœur de l’immunité les cellules phagocytaires, Metchnikoff offre à l’immunologie sa première élaboration théorique. Il lie l’immunité et la question de l’identité de l’organisme à partir du concept d’intégrité : toute réaction immunitaire est une réponse à une menace à l’égard de l’intégrité de l’organisme provoquant une inflammation3. Ces menaces peuvent aussi bien être exogènes (corps étranger) qu’endogènes (cellules mourantes ou malignes par exemple)4. Les acteurs de l’immunité sont les phagocytes, qui selon Metchnikoff sont à la fois les responsables de l’ingestion des entités étrangères et les « éboueurs » de l’organisme puisqu’ils ingèrent également les cellules mortes qui, en raison de l’activité métabolique de ce même organisme, sont autant de déchets à éliminer :

  • 5 E. Metchnikoff, « Untersuchung ueber die intracellulare Verdauung bei wirbellosen Thieren » (1884)

Nous avons aussi montré qu’une fonction des cellules amoeboïdes du mésoderme est de dévorer les parties de l’organisme qui sont devenues inutiles, ainsi que tous les corps étrangers qui auraient transpercé l’ectoderme ; ou, s’il s’avère impossible de dévorer de tels corps, de les entourer et de les isoler5.

  • 6 A. I. Tauber and L. Chernyak (1991), op. cit.

5On voit donc que Metchnikoff pensait déjà que ce qui était la cible de l’immunité était soit l’étranger, soit les cellules mourantes6. La reconnaissance des constituants étrangers est donc clairement affirmée comme fondement de l’immunité chez Metchnikoff, bien avant qu’elle ne le soit chez Burnet ; simplement, chez Metchnikoff, cette reconnaissance de ce qui est étranger n’est que l’un des aspects de l’immunité, l’autre aspect important étant l’ingestion des cellules mourantes par les cellules phagocytaires. Il est même remarquable que l’argumentation de Metchnikoff vis-à-vis de ses contemporains ne porte pas sur le rôle homéostasique des phagocytes en tant qu’ils ingèrent les cellules mortes, mais sur leur possible rôle dans l’immunité :

  • 7 E. Metchnikoff (1905 [1901]), op. cit., p. 420.

Ces observations montrent toutes clairement que les phagocytes ne doivent pas être vus comme des cellules capables de saisir seulement les corps morts de micro-organismes et de cellules animales, toujours effrayés par les poisons et cherchant à les éviter, et seulement capables de se présenter protégés par quelque autre fonction antitoxique. Sans conteste, les phagocytes présentent souvent une susceptibilité négative à de nombreux poisons, lorsque ces derniers sont introduits dans l’organisme animal en quantité trop importante. Mais ces cellules sont très résistantes aux substances toxiques et protègent les éléments supérieurs contre le poison. Dans ces conditions, il est assez naturel d’assigner aux phagocytes, dans l’organisme animal, le rôle de combattants contre les poisons, et nous pourrions même nous demander si ces éléments ne produisent pas les antitoxines7.

  • 8 A. I. Tauber, The Immune Self (1994), p. 19.

6Le concept d’intégrité permet à Metchnikoff d’articuler explicitement immunité et identité de l’organisme : cette dernière est définie par le phagocyte, car c’est lui qui discrimine entre ce qui fait partie de l’organisme, et ce qui n’en fait pas partie et doit en conséquence être ingéré ou détruit8. C’est par l’activité immunitaire des phagocytes que se construit l’identité de l’organisme, c’est-à-dire qu’est établie la distinction entre ce qui entre dans la cohésion de l’organisme et ce qui n’y entre pas. Metchnikoff est donc le précurseur de Burnet sur deux idées décisives, pourtant mises généralement au crédit de ce dernier : d’une part, l’établissement d’un lien entre l’immunité d’un organisme et la définition de son identité ; d’autre part, l’affirmation que l’une des causes du déclenchement d’une réponse immunitaire est la pénétration dans l’organisme de substances qui lui sont étrangères.

7Cette analyse des thèses immunologiques défendues par Metchnikoff confirme donc que Burnet n’est pas le premier à penser l’immunité à partir de l’opposition entre ce qui est propre au corps et ce qui lui est étranger, et comme l’un des principaux fondements de la définition de l’identité de l’organisme. Cependant, c’est la pensée de Paul Ehrlich qui marque l’étape décisive : celui-ci n’affirme pas seulement que l’organisme peut distinguer, à travers ses mécanismes immunitaires, entre ce qui lui est propre et ce qui pour lui est étranger, il va jusqu’à dire que l’immunité repose sur le principe selon lequel l’organisme ne peut pas déclencher de réponse immunitaire destructive contre lui-même (il y aurait, autrement dit, prévention de l’auto-immunité). Qu’affirme précisément Ehrlich, en quoi est-il l’un des principaux fondateurs de l’idée de discrimination entre soi et non-soi, et comment ses idées ont-elles été retenues par les immunologistes ultérieurs ?

1.2. Pourquoi un dogme de l’impossibilité de l’autoréactivité s’est-il imposé ? Ehrlich et « l’horror autotoxicus » comme ancêtre de la théorie du soi

  • 9 P. Ehrlich and J. Morgenroth, « Über Hämolysine: fünfte Mittheilung » (1901).
  • 10 P. Ehrlich, Collected Studies on Immunity (1906), p. 388.
  • 11 A. Silverstein, « Autoimmunity versus horror autotoxicus: The struggle for recognition » (2001).
  • 12 N. Rose, « Life amidst the contrivances » (2006).
  • 13 AM. Moulin, « La métaphore du soi et le tabou de l’auto-immunité » (1990).

8Paul Ehrlich, immunologiste allemand (1854-1915), ne se contente pas d’affirmer qu’une substance étrangère introduite dans un organisme déclenche une réponse immunitaire, il se pose la question : qu’est-ce qui fait que, en dépit de la variété des substances susceptibles de déclencher une réponse immunitaire, l’organisme, dans l’immense majorité des cas, ne prend pas ses propres constituants pour cibles ? Dans un article de 1900 et dans un autre de 1901 écrit avec J. Morgenroth9, il répond à cette question par sa doctrine de l’horror autotoxicus. Il s’agit par cette dernière d’affirmer qu’il est tout simplement inconcevable qu’un organisme puisse s’attaquer lui-même au point de se détruire. On peut dire, par conséquent, que l’organisme doit se reconnaître lui-même, qu’il doit être capable de distinguer entre ce qui lui est propre et ce qui lui est étranger. Ehrlich s’appuie donc sur l’idée que l’organisme a une identité, ce qu’indique clairement l’emploi du terme « autos », et que ses constituants immunitaires ne sauraient menacer celle-ci. L’idée d’un organisme qui ne serait pas capable d’auto-identification au sens où il produirait des « auto-poisons » semblait en effet à Ehrlich complètement « anti-téléologique »10. L’intuition qui se trouve derrière cette affirmation est que la vie ne saurait se nuire à elle-même. Néanmoins, Ehrlich ne pensait pas que des cellules autoréactives étaient par principe impossibles, mais il affirmait que, si de telles cellules venaient à exister, des mécanismes régulateurs s’imposeraient immédiatement et supprimeraient l’éventualité de cette autoréactivité pathologique11. En dépit des subtilités de l’analyse d’Ehrlich, l’idée qui fut rattachée à son nom est bien celle d’une stricte impossibilité du déclenchement de réponses immunitaires contre les constituants propres de l’organisme, donnant naissance à ce que l’on est en droit d’appeler le « dogme » de l’horror autotoxicus, en accord avec Noel Rose12 et avec Anne-Marie Moulin qui a parlé du « tabou » de l’auto-immunité13. La formulation de ce dogme est d’autant plus étonnante que l’existence d’auto-anticorps fut démontrée dès le début du XXe siècle. Cependant, d’une part cette démonstration ne détruisait en réalité pas la thèse d’Ehrlich, comme nous venons de le voir, et d’autre part elle ne changeait rien à la pertinence du dogme, aux yeux des immunologistes de cette époque, tant que ces auto-anticorps étaient vus comme des exceptions pathologiques au fonctionnement normal de l’immunité de l’organisme.

  • 14 R. M. Steinman and M. C. Nussenzweig, « Avoiding Horror Autotoxicus: The Importance of Dendritic C (...)

9La thèse de l’horror autotoxicus a non seulement fortement influencé Burnet, dont nous verrons quelle transformation il lui fait subir, mais aussi l’ensemble des immunologistes du XXe siècle, puisque l’idée même de discrimination entre le soi et le non-soi qui se trouve au cœur de « la théorie du soi et du non-soi » est très souvent interprétée comme l’affirmation de la radicale impossibilité, sauf cas pathologiques, de l’autoréactivité. De nombreux immunologistes contemporains font référence à l’horror autotoxicus, voire ont repris à leur compte cette expression pour décrire des phénomènes de prévention de l’auto-immunité14.

1.3. Richet : individualité et anaphylaxie

10Charles Richet eut une influence importante sur la mise en évidence d’un lien entre individualité de l’organisme et phénomènes d’immunité. Il découvrit en 1902, avec Paul Portier, l’anaphylaxie, ce qui lui valut le Prix Nobel de Physiologie-Médecine en 1913. Le terme d’anaphylaxie vient d’une découverte surprenante : Richet et Portier remarquent qu’une seconde injection d’extraits des tentacules d’Actinaria n’induit pas une augmentation de la protection d’un animal, mais au contraire provoque un choc violent, parfois mortel. Cette expérience, pratiquée pour la première fois sur un chien à bord du yacht du Prince Albert de Monaco, est ensuite reprise par Richet et son équipe, dans son laboratoire de Paris. Richet et Portier désignent ce phénomène de choc violent sous le nom d’« anaphylaxie », aussi appelé « choc anaphylactique », ou encore, plus tard, en 1905, « réaction d’hypersensibilité » par von Pirquet et Schick.

11Ce phénomène d’anaphylaxie remettait en question, d’une certaine manière, le dogme de l’horror autotoxicus. Néanmoins, l’interprétaion de l’anaphylaxie n’était en rien évidente, et Richet lui-même dut reconnaître qu’il ne comprenait pas parfaitement les raisons du phénomène. En tout état de cause, il s’agit d’une réponse excessive par laquelle, certes, l’organisme réagit de façon violente contre lui-même, mais en réponse à une substance étrangère, en cas de deuxième contact avec elle. Par conséquent, l’anaphylaxie vient interroger l’horror autoxicus sans pour autant en remettre en question le fondement, puisqu’elle n’est pas une « auto-réponse » au sens strict.

  • 15 C. Richet, « Anaphylaxis » (1913), p. 489. La même idée est exprimée dans C. Richet, L’Anaphylaxie(...)

12Charles Richet pense que l’immunisation et l’anaphylaxie permettent de penser l’intégrité et l’individualité de l’organisme : d’une part, l’organisme réagit contre la pénétration en son sein de « protéines étrangères »15, et ce faisant il maintient sa constitution initiale propre ; d’autre part, l’individualité de chaque organisme, c’est-à-dire le fait qu’il soit unique, à nul autre pareil, se construit en fonction des antigènes qu’il rencontre au cours de son existence :

  • 16 C. Richet, « Anaphylaxis » (1913), p. 489 (notre traduction).

L’anaphylaxie, comme l’immunisation, crée des différences humorales entre différents individus. Les rencontres avec des antigènes forcent la cellule à sécréter des substances particulières, et ces substances toxiques et ces antitoxines, qui soit circulent dans le sang soit se fixent elles-mêmes sur les cellules, créent, pour chaque organisme, un état humoral spécifique, en fonction des antigènes reçus par cet organisme. […] Chacun de nous, par sa constitution chimique, par dessus tout par son sang et aussi probablement par le protoplasme de chaque cellule, est lui-même [ himself] et personne d’autre. En d’autres termes, chacun a une personnalité humorale16.

  • 17 I. Löwy, « On guinea pigs, dogs and men: anaphylaxis and the study of biological individuality » ( (...)
  • 18 Il faut préciser cependant que, de nos jours, l’allergie et le choc anaphylactique sont certes con (...)

13Ainsi, pour Richet, non seulement les phénomènes immunitaires garantissent la stabilité de la constitution chimique des espèces, mais aussi ils modèlent la physiologie de chaque individu, sa « personnalité humorale17 ». Bien entendu, le « himself » de Richet n’est pas encore le « self » de Burnet, mais ce terme recouvre très clairement deux des aspects fondamentaux de la définition du « soi », à savoir d’une part l’individualité comprise comme unicité de l’organisme et d’autre part la défense de l’intégrité18.

1.4. L’importance des expériences de transplantation dans l’élaboration de la question de l’identité immunitaire

  • 19 L. Brent, A History of Transplantation Immunology (1997). Leslie Brent est une spécialiste de la t (...)

14Le domaine de la transplantation animale, et surtout humaine, en particulier dans l’après Deuxième Guerre mondiale, révolutionne la conception immunologique de l’identité de l’organisme. Les médecins comprennent que l’acceptation et le rejet de greffe impliquent des mécanismes immunitaires, autrement dit qu’ils constituent une question immunologique, ce qui n’allait pas de soi auparavant. L’immunologiste Leslie Brent19 a fait le passionnant récit de la constitution de ce nouveau domaine de la médecine expérimentale. Quelle a été l’influence de ces découvertes concernant la transplantation sur l’élaboration de la théorie immunologique du soi et du non-soi ? Corrélativement, quelle conception de l’identité de l’organisme ces expériences suggèrent-elles ?

  • 20 Leslie Brent cite le chirurgien italien Gaspare Tagliacozzi, qui vivait à Bologne au XVIe siècle : (...)
  • 21 Leslie Brent la trouve en particulier chez le Français Paul Bert (1833-1886).
  • 22 L’article le plus important et le plus célèbre est J. B. Murphy, « Transplantability of tissues to (...)

15Dès la fin du XIXe siècle et le début du XXe siècle, le lien entre transplantation et individualité est affirmé, puisque la distinction entre les résultats d’une autogreffe (greffe d’un tissu ou d’un organe d’un individu sur lui-même) et d’une allogreffe (greffe d’un individu sur un autre individu), quoique pressentie bien avant20, est clairement établie21. Les mécanismes de cette distinction, cependant, sont méconnus. Dans une période qui s’étend de 1913 à 1925, James B. Murphy22 fait une série d’expériences remarquables, parues dans le Journal of Experimental Medicine. Elles concernent principalement la transplantation allogénique de tumeurs. Murphy est le premier à affirmer clairement que l’acceptation et le rejet de greffe sont principalement sous la dépendance des cellules lymphocytaires. Malheureusement, les expériences de Murphy attirent trop peu l’attention de ses contemporains, et il faudra attendre plusieurs années pour que soit « redécouverte » l’idée selon laquelle les lymphocytes jouent un rôle majeur dans le rejet de greffe.

  • 23 Leo Loeb, d’origine allemande, quitte son pays natal en 1897 pour aller s’installer aux États-Unis (...)
  • 24 L. Loeb, « Transplantation and Individuality » (1930).
  • 25 L. Loeb, « The Biological Basis of Individuality » (1937).
  • 26 L. Loeb, The Biological Basis of Individuality (1945). Ce gros ouvrage prolonge les réflexions amo (...)

16L’influence expérimentale mais surtout théorique de Leo Loeb23 sur l’idée d’un lien entre transplantation et identité est décisive, tout particulièrement à travers ses articles de 193024 et de 193725, mais aussi son ouvrage majeur paru en 194526. La question principale pour lui est celle de la différence individuelle entre les êtres vivants : dans ses textes majeurs, il souligne l’unicité de chaque organisme et s’intéresse donc en priorité à la question de l’identité synchronique. Leo Loeb montre en quoi l’immunologie des années 1930, ayant intégré les résultats d’abord très surprenants des expériences de transplantation d’organes, devient une discipline biologique majeure pour penser l’unicité de chaque être vivant et les degrés de différence entre deux organismes donnés, y compris au sein d’une même espèce :

  • 27 L. Loeb, « The Biological Basis of Individuality » (1937), p. 2 (notre traduction).

Il y a de façon inhérente dans tout organisme individuel supérieur quelque chose qui le différencie de tous les autres individus, et qui peut être découvert en observant les réactions de certaines cellules et de certains tissus appartenant à un individu à l’égard des tissus et cellules d’un autre individu de la même espèce. […] En outre, ces cellules ne reconnaissent pas seulement les différents individus comme tels, elles font plus que cela, elles reconnaissent, pour parler d’une manière métaphorique, le degré de différence entre deux individus, sur la base de leurs constitutions génétiques27.

  • 28 C. C. Little, « The genetics of tissue transplantation in mammals » (1924).
  • 29 H. Auchincloss and H. J. Winn, « Clarence Cook Little (1888 – 1971): The Genetic Basis of Transpla (...)

17Comme le raconte Brent, Loeb fut critiqué par un généticien très influent, Clarence Cook Little28. Selon ce dernier, les affirmations de Loeb sur les « degrés d’individualité » manquent de solidité scientifique car les possibilités d’accepter une greffe dépendent en fait d’une stricte identité génétique entre donneur et receveur29. Cette idée selon laquelle la transplantation doit être fondée dans l’individualité génétique eut beaucoup d’influence sur Burnet.

18Néanmoins, celui qui a eu le plus d’influence sur l’élaboration d’une conception de l’identité immunitaire, à travers son poids sur la pensée du soi et du non-soi de Burnet, est Sir Peter Medawar, sans doute la figure la plus importante du domaine de la transplantation au XXe siècle. C’est d’ailleurs l’interprétation que Burnet fit des expériences de Medawar sur la tolérance immunitaire qui lui valut de partager le Prix Nobel de Physiologie/Médecine avec ce dernier en 1960.

2. La théorie du soi et du non-soi de Burnet

19Du point de vue de la conceptualisation du « soi », il convient de distinguer deux périodes dans la pensée de Burnet : la première, qui s’étend approximativement de 1937 à 1945, est celle de l’affirmation de la discrimination entre le soi et le non-soi ; la deuxième, qui commence vers 1945, est celle de la constitution de cette discrimination en un problème scientifique, qui est le véritable apport de Burnet.

2.1. Le soi et le non-soi avant le problème de la tolérance au soi : la vision « écologique » (1937-1945)

  • 30 Bien qu’Anne Marie Moulin (1990, op. cit.) souligne que l’autos marque l’origine de l’impulsion d’ (...)

20Burnet n’est donc pas le premier à proposer la thèse selon laquelle l’organisme peut, à travers les mécanismes immunitaires, distinguer entre ce qui lui est propre et ce qui lui est étranger. Il n’est pas même évident que l’on doive considérer Burnet comme le premier à avoir avancé l’idée qui sous-tend le recours au terme de soi, puisque l’autos d’Ehrlich en est très proche30. Quant aux expériences sur la transplantation, elles ont démontré l’existence de « marqueurs d’individualité ».

  • 31 F. M. Burnet and F. Fenner (1949), op. cit., p. 85.

21En réalité, l’apport de Burnet n’est pas l’affirmation du fait de la discrimination entre le soi et le non-soi, dont il parle toujours, dans ses écrits, comme d’une donnée expérimentale évidente. Par exemple, la distinction entre le soi et le non-soi apparaît très clairement dans l’ouvrage de 1949 écrit avec Fenner, mais elle est présentée comme une évidence, et non pas comme une découverte ou une affirmation nouvelle : « C’est une nécessité physiologique évidente et un fait complètement établi par l’expérience que les propres cellules du corps ne doivent pas provoquer la formation d’anticorps »31. Jusqu’à la fin des années 1940, Burnet, s’il utilise les termes de « soi » et de « non-soi », ne les prend pas pour l’objet de sa démonstration, ils servent simplement à désigner cette indéniable donnée physiologique selon laquelle un organisme ne peut pas se prendre lui-même pour cible d’une attaque immunitaire.

  • 32 F. M. Burnet, Changing Patterns. An atypical Autobiography (1968), p. 190.
  • 33 F. M. Burnet (1969), op. cit., p. 7.
  • 34 F. M. Burnet (1969), op. cit., p. 51.

22L’examen attentif des écrits de Burnet nous invite donc à nous méfier de ses propres reconstructions rétrospectives. Par exemple, il écrit dans son autobiographie, comme nous l’avons vu, qu’il a « introduit le concept de la différence entre soi et non-soi » en 193732. En 1969, revenant sur sa démarche ayant consisté, dans les années 1950, à proposer une théorie sélective de l’immunité, il écrit : « Le temps était venu d’insister sur l’importance du ‘soi’ et du ‘non-soi’ pour l’immunologie et de rechercher la manière dont la reconnaissance de la différence pouvait se faire33 », et plus loin : « En 1949, Burnet et Fenner […] introduisirent le concept selon lequel la différenciation entre le soi et le non-soi était le problème central de l’immunologie34. » Enfin, dans un remarquable numéro spécial de la revue Scientific American consacré à l’immunologie, paru en 1976, et dont la direction avait été confiée à Burnet lui-même, alors à la toute fin de sa vie scientifique, il écrit :

  • 35 Burnet F. « Tolerance and Unresponsiveness » in Burnet (ed.) Scientific American (1976), p. 114.

Dans toute discussion de l’immunité depuis qu’Ehrlich a parlé pour la première fois d’horror autotoxicus, le problème de savoir pourquoi et comment le matériel étranger introduit dans un animal provoque la production d’anticorps et la suppression de ce matériel étranger a eu comme contrepoids un autre problème, celui de savoir pourquoi et comment le corps tolère sa propre substance apparemment sans réponse immune. Depuis de nombreuses années, j’ai laissé entendre que la caractéristique fondamentale de l’immunité était la capacité à différencier entre le soi et le non-soi35.

  • 36 Georges Canguilhem en a analysé plusieurs facettes, notamment « l’invention des prédécesseurs » : (...)

23De tels phénomènes de reconstruction, par les scientifiques, de leurs propres conceptualisations et expériences, sont fréquents et bien connus36. Il est tout simplement inexact que Burnet ait inventé l’idée d’une discrimination immunologique entre l’individu et l’étranger. Il importe d’ailleurs de remarquer que, dans la citation qui précède, Burnet est tout à fait conscient de s’inscrire dans la continuité de ses prédécesseurs, et tout particulièrement d’Ehrlich.

  • 37 F. M. Burnet, Biological Aspects of Infectious Diseases (1940).

24Pourquoi Burnet prétend-il avoir « introduit le concept de la différence entre soi et non-soi » en 1937 ? Il fait en réalité ici référence à un texte paru en 1940, mais écrit en 1937-193837, dans lequel il s’interroge, pour la première fois, sur les mécanismes qui permettent à tout organisme, aussi simple soit-il, de reconnaître sa propre individualité de ce qui s’en distingue. Évoquant la compétence qu’a une amibe à digérer des ingrédients externes, en particulier des microorganismes, sans digérer sa propre substance, il lui attribue une capacité de discrimination entre le soi et le non-soi et écrit :

  • 38 F. M. Burnet (1940), op. cit., p. 29.

Le fait que l’un soit digéré, tandis que l’autre ne l’est pas, exige que d’une manière ou d’une autre la substance vivante de l’amibe puisse distinguer entre les caractéristiques de la structure chimique du « soi » et toute structure chimique suffisamment différente, reconnue comme « non-soi »38.

25La première vision du soi de Burnet est donc générale au monde vivant (elle s’applique des unicellulaires à l’être humain), et d’autre part non spécifique à l’immunologie. Les deux idées sont complémentaires : l’idée de Burnet est qu’une capacité minimale de discrimination entre le « soi » et « l’extérieur » est indispensable pour la nutrition, donc pour la survie, et cela vaut nécessairement pour tous les organismes à travers l’évolution. On note que, dès la première occurrence du terme « soi », ce dernier est associé à celui de « non-soi ». S’il utilise, dès le départ, ce couple de notions, c’est parce que Burnet entend désigner une différence de comportement physiologique : un organisme ne réagit pas de la même manière à ses propres éléments et à ce qui lui est extérieur.

  • 39 F. M. Burnet, Changing Patterns: An Atypical Autobiography (1968), p. 23.
  • 40 H. G. Wells, J. S. Huxley and G. P. Wells, The Science of Life (1929).
  • 41 « In its own much more limited field I should like to think that this book expresses the same gene (...)
  • 42 Hyung Wook Park, un jeune historien de l’immunologie, a beaucoup insisté sur l’importance de la vi (...)
  • 43 E. Crist and A. I. Tauber, « Selfhood, Immunity, and the Biological Imagination: The Thought of Fr (...)

26Par ailleurs, il est tout à fait remarquable que Burnet, dans son autobiographie39, ait pris le soin d’expliquer l’origine de son recours au terme de « soi », qui marque aussi le contexte intellectuel dans lequel il hérite de l’idée d’identité de l’organisme. Il dit avoir trouvé une bonne partie de son inspiration biologique, et le terme de « soi » lui-même, dans l’ouvrage The Science of Life, rédigé par H. G. Wells, J. S. Huxley et G. P. Wells, et publié en 192940. Il reconnaît même cette dette intellectuelle dès la préface du texte de 194041. Les auteurs proposent une vision écologique du monde vivant, insistant, en particulier, sur les interactions entre l’organisme et son environnement. Ils suggèrent également de voir l’organisme lui-même comme un écosystème, comme le lieu et le produit d’interactions multiples entre des espèces différentes. Burnet est séduit par cette manière de voir, qui fait écho à ses propres préoccupations du moment concernant les interactions entre l’homme et des virus. Il intitule le premier chapitre de son ouvrage de 1940 « Le point de vue écologique », puis introduit, dans le deuxième chapitre, le terme « soi »42. Ce dernier est lui-même tiré de The Science of Life. En réalité, les auteurs, à partir d’une interprétation de Jung, introduisent ce terme seulement pour faire référence à une capacité psychologique de connaissance de soi, que l’on trouve chez l’être humain et, peut-être, chez certains animaux. Burnet s’approprie le terme « soi », qu’il fait converger avec la vision écologique de l’organisme, et postule donc une capacité, chez tous les organismes (l’amibe par exemple), de discriminer entre lui-même et l’extérieur. Ce « soi » est défini écologiquement, en conséquence il s’agit d’une réalité complexe, hétérogène, et dynamique, c’est-à-dire en changement permanent. Ainsi, la première période dans la conceptualisation du soi est avant tout l’affirmation d’une vision de l’organisme. Burnet revendique à cette époque une telle vision holiste, écologique, « biologique », qu’il tire de The Science of Life. En un sens, Burnet est resté fidèle au dernier point toute sa vie : il ne s’est en effet jamais départi de l’idée selon laquelle les phénomènes immunologiques ne pouvaient prendre sens que dans une conception biologique globale43, impliquant pour lui-même de connaître pratiquement toute la biologie de son temps (ce à quoi il s’attacha remarquablement) et également de ne jamais oublier qu’un phénomène biologique ne peut pas s’expliquer sans prendre en compte son histoire évolutive.

27En revanche, comme nous allons le voir, Burnet abandonne peu à peu la vision « écologique » du soi pour lui préférer une définition génétique du soi. Le « soi » de Burnet durant la période qui s’étend approximativement de 1937 à la deuxième moitié des années 1940 est : i) organismique (le soi est défini « phénotypiquement ») ; ii) écologique (l’organisme est un « écosystème ») ; iii) valable pour tous les organismes, de l’amibe à l’être humain. Or, il deviendra peu à peu : i) génétiquement défini ; ii) l’expression d’une homogénéité génétique que le système immunitaire doit maintenir ; iii) important surtout pour les vertébrés supérieurs, qui selon Burnet possèdent seuls une véritable immunité. Dans la première période, le terme de « non-soi » est présent mais il n’est pas un terme clé ; ce qui importe, c’est de mettre en avant une vision de l’organisme, qui peut être compris comme un « soi ». Dans la deuxième période, le « non-soi » devient le terme le plus important : il s’agit de montrer que l’immunogène, c’est-à-dire ce qui vient menacer l’intégrité d’un organisme, se définit par l’étranger, au sens de la différence génétique ; le « soi » est alors reconnu comme ce que l’organisme défend, à l’opposé du « non-soi », qui désigne l’ensemble de ce qu’il doit rejeter pour survivre.

28Si l’on met de côté les termes mêmes de « soi » et de « non-soi », qui se sont maintenus jusqu’à notre époque, l’apport de Burnet à une théorie de l’immunité est, dans la première période de son activité (jusqu’au milieu des années 1940), négligeable : il se contente de reprendre ce qu’ont dit ses prédécesseurs, à savoir que l’étranger, et seulement l’étranger, est immunogène. En réalité, le véritable apport de Burnet est d’avoir érigé la discrimination entre le soi et le non-soi en problème scientifique.

2.2. La tolérance et le problème de la capacité à distinguer entre le soi et le non-soi

2.2.1. La discrimination du soi et du non-soi érigée en problème

29S’il est faux de croire que Burnet est le premier immunologiste à affirmer que l’immunité repose sur la distinction entre le « soi » et « l’étranger », en revanche il est le premier à ériger en problème biologique cette capacité de distinction. L’apport de Burnet a consisté à faire passer le fait de la discrimination entre le soi et le non-soi du statut d’explanans à celui d’explanandum. Il est le premier à affirmer que ce fait lui-même nécessite une explication : comment se fait-il, demande Burnet, que l’organisme soit capable d’une telle reconnaissance du soi et du non-soi ? Cette « reconnaissance », doublée d’une « mémoire » (puisque, chez certains organismes du moins, une deuxième rencontre avec un même antigène provoque une réponse plus rapide et plus forte), est-elle innée ou acquise ?

  • 44 P. B. Medawar, Memoir of a Thinking Radish (1986), p. 76.
  • 45 T. Gibson and P. B. Medawar, « The fate of skin homografts in man » (1943).
  • 46 P. B. Medawar, « The behavior and fat of skin autografts and skin homografts in rabbits » (1944).
  • 47 P. B. Medawar, « A second study of the behavior and fate of skin homografts in rabbits » (1945).
  • 48 Medawar, comme la plupart des scientifiques qui pratiquent la transplantation dans les années 1940 (...)
  • 49 R. D. Owen, « Immunogenetic consequences of vascular anastomoses between bovine twins » (1945).

30Or, ce qui conduit Burnet à une véritable problématisation du soi et du non-soi, ce sont les expériences sur les greffes et sur la tolérance immunitaire menées par Ray D. Owen mais aussi et surtout par Peter Medawar et ses collègues : elles montrent que la capacité de discrimination du soi et du non-soi est acquise, et donc que, loin d’être une évidence physiologique pour le chercheur, elle nécessite une explication. Dans son autobiographie44, Medawar raconte avoir commencé à s’intéresser à la question de la transplantation au tout début de la Seconde Guerre mondiale, après qu’un aviateur anglais se fut écrasé dans son jardin et que le choc eut occasionné d’importantes blessures corporelles. Medawar part alors à Glasgow travailler avec le chirurgien Thomas Gibson sur les greffes de peau. Ensemble, ils publient en 1943 un article qui fait date dans l’histoire de la transplantation45. Puis, dans deux articles parus en 194446 et 194547, Medawar montre qu’une allogreffe est systématiquement rejetée et qu’une deuxième greffe issue d’un même donneur est toujours rejetée plus rapidement et plus fortement. Il en déduit le caractère fondamentalement immunologique du mécanisme de rejet de greffe48. Cependant, en 1945, Owen fait une observation surprenante sur des veaux faux jumeaux49 : pendant toute leur vie, ces veaux, dont on sait qu’ils partagent le même placenta, conservent des cellules de l’autre et peuvent accepter ses cellules ou tolérer une greffe de ses tissus, sans déclencher de réponse immunitaire. Les deux veaux sont ce que l’on appelle des « chimères », c’est-à-dire des organismes qui possèdent des cellules génétiquement différentes des leurs, sans qu’il y ait de rejet immunitaire.

31Burnet est au courant de ces expériences, qu’il considère immédiatement comme très importantes pour ses propres recherches. Dès 1949, Burnet et Fenner citent l’expérience d’Owen, pourtant très récente, en complément de celle de Murphy. Burnet y fera d’ailleurs constamment référence dans tous ses ouvrages, de même qu’aux travaux de Medawar. Dès ce moment-là, il comprend que ce qui, jusque-là, était vu comme une évidence physiologique, à savoir la capacité, pour un organisme, à accepter ses propres constituants tout en rejetant tout ce qui en diffère, est en réalité le résultat d’un processus complexe d’« apprentissage du soi », qui exige une explication scientifique.

2.2.2. L’apprentissage de la tolérance au soi chez Burnet

  • 50 Medawar insiste beaucoup, pendant une longue période, sur le rôle exclusif des anticorps dans le r (...)

32Burnet opère la synthèse entre des observations venues de l’embryologie – celle d’une possible immaturité de la capacité de rejet d’un organisme (Owen), et les démonstrations du rôle des acteurs de l’immunité dans le phénomène de rejet de greffe (Medawar50). Il pose alors le problème suivant : comment l’organisme apprend-il à ne pas attaquer le soi, c’est-à-dire à ne pas déclencher de réponse immunitaire contre le soi ? On le voit, les années 1940-1950 constituent un moment clé de rencontre entre l’immunologie et la biologie du développement : en s’intéressant aux embryons et aux nouveaux-nés, on va comprendre pourquoi la discrimination entre le soi et le non-soi est acquise, et non innée. Cela apparaît très nettement dès l’ouvrage de 1949, rédigé par Burnet et Fenner, dont le septième chapitre s’intitule « Le comportement immunologique des jeunes animaux ».

33Selon Burnet, les expériences d’Owen sur les veaux faux jumeaux montrent qu’une tolérance immunitaire est possible, chez l’embryon mais aussi chez l’adulte, autrement dit il considère qu’il n’y a rien d’évident ou d’immédiat dans l’affirmation selon laquelle l’organisme rejette l’étranger tout en tolérant ses propres constituants. En effet, l’affirmation du principe de l’horror autotoxicus a bien établi l’idée générale : l’exogène est immunogène, tandis que l’endogène ne l’est pas. Cependant, puisque des exceptions à cette règle sont observées dans le cas des transplantations expérimentales, il faut, selon Burnet, comprendre comment se fait, dans la très grande majorité des cas, l’apprentissage de la tolérance au soi. Comme Burnet le souligne rétrospectivement, l’idée que le soi doit être appris n’est en rien évidente. On pourrait même penser qu’il s’agit d’une nécessité si impérieuse pour tout être vivant qu’une telle reconnaissance du soi devrait être innée :

  • 51 F. Burnet (1976), op. cit.

À première vue, il semble qu’il n’y ait aucune raison pour laquelle la capacité d’un corps à opposer son veto à l’action immune contre ses propres composants ne dépende pas simplement de qualités génétiquement programmées. Il est clairement essentiel qu’une telle tolérance existe et ce fut presque une surprise de constater que la tolérance n’était pas fixée génétiquement mais devait être apprise51.

  • 52 A.-M. Moulin (1990), op. cit.

34On voit de quelle manière Burnet nie l’évidence de l’horror autotoxicus pour l’ériger en question scientifique nécessitant expérimentation et conceptualisation. En affirmant que Burnet opère le passage du fait de la discrimination entre le soi et le non-soi au problème de savoir ce qui la rend possible, nous retrouvons une thèse avancée par Anne-Marie Moulin52, selon laquelle Burnet a transformé le dogme négatif de l’horror autotoxicus en la question positive de l’apprentissage de la tolérance au soi. En effet, Burnet ne pose plus la question « Pourquoi est-il impossible qu’un organisme s’attaque lui-même ? », mais « Comment l’organisme apprend-il à ne pas s’attaquer lui-même ? ».

35Dès 1949, Burnet et Fenner affirment qu’il y a bien apprentissage du soi, et que l’immunologie doit expliquer les processus qui conduisent à un tel apprentissage. Ils notent que les fœtus de mammifères et les embryons de poulets sont immatures sur le plan immunitaire, puisqu’ils ne sont pas capables de produire des anticorps, et écrivent : « Le processus par lequel le motif du soi devient reconnaissable a lieu pendant les étapes embryonnaires ou immédiatement post-embryonnaires ».

36Burnet et Fenner conçoivent par ailleurs le développement de l’organisme comme un « durcissement », un « figement » : au cours du développement, affirment-ils, « les motifs gravés pendant la vie embryonnaire durcissent en quelque sorte et deviennent des possessions permanentes ». Autrement dit, les motifs présents dans la vie immature se durcissent, se figent et seront pour toujours ce que l’organisme ne rejettera pas. C’est pourquoi, toujours selon Burnet et Fenner, il n’y a pas de réponse immunitaire à des cellules étrangères (c’est-à-dire génétiquement distinctes) implantées et établies pendant la vie embryonnaire. Mais c’est également ce qui expliquerait que, si un micro-organisme pathogène infecte l’embryon in utero, l’animal après la naissance sera incapable de déclencher une réponse anticorps à l’injection ou à une infection avec ce même micro-organisme. La vision que Burnet propose du « soi » est donc dynamique, et non fixiste, comme l’était celle d’Ehrlich : il n’est plus question de simplement poser l’impossibilité de l’auto-immunité, mais de démontrer quels sont les processus qui permettent l’acquisition de la tolérance au soi. Cela étant dit, une fois la maturation immunitaire effectuée, la définition du soi est close, elle ne peut normalement plus être modifiée.

37Le paradoxe est donc que Burnet et Fenner abordent le problème de la discrimination entre le soi et le non-soi par son opposé, c’est-à-dire la possibilité qu’il existe une tolérance immunitaire, une absence de rejet contre des constituants pourtant génétiquement étrangers. Leur réponse consiste à dissoudre l’évidence de la distinction entre le soi et le non-soi pour finalement mieux en fonder le principe : ils montrent que cette distinction est acquise, et non innée, et donc que les événements qui surviennent pendant la phase de développement de l’organisme sont d’une importance majeure pour comprendre l’élaboration du soi ; mais en même temps ils construisent la tolérance immunitaire comme un phénomène restreint et marginal, puisqu’ils affirment d’une part que la tolérance ne peut être induite que pendant la vie embryonnaire, et d’autre part qu’elle ne se produit que dans des situations expérimentales de transplantation, ou dans des cas rarissimes dans la nature de chimérisme (comme avec les veaux faux jumeaux). Burnet et Fenner comprennent ainsi que la discrimination entre le soi et le non-soi constitue un problème scientifique, et ils s’efforcent de proposer une hypothèse pour en expliquer le mécanisme d’acquisition.

  • 53 R. E. Billingham, L. Brent and P. B. Medawar, « Actively acquired tolerance of foreign cells » (19 (...)

38C’est ce qui explique que l’expérience la plus célèbre de Medawar et son équipe, publiée en 195353, donc quatre ans après la deuxième édition de The Production of Antibodies, ait pu être vue comme une confirmation des thèses de Burnet et Fenner. Dans la propre reconstruction de Burnet :

  • 54 F. M. Burnet, Self and Not-Self (1969), p. 51 (notre traduction).

Il avait été prédit [par Burnet et Fenner en 1949] que des injections appropriées d’antigènes dans l’embryon donneraient lieu à une tolérance ultérieure de cet antigène. La prédiction fut finalement abondamment confirmée54.

  • 55 Ces expériences ont ensuite été renouvelées et confirmées de nombreuses fois : voir par exemple R. (...)
  • 56 Voir en particulier P. Medawar, The Uniqueness of the Individual (1957).

39En effet, Billingham, Brent et Medawar montrent qu’il est possible d’induire une tolérance active à des tissus étrangers chez la souris, à condition d’introduire tôt, pendant la vie fœtale (c’est-à-dire avant la maturité immunitaire), les cellules étrangères dans l’hôte55. Ils décrivent ce phénomène comme « l’exact inverse » de « l’immunité acquise activement » et proposent donc le terme de « tolérance acquise activement ». Medawar qui, durant sa vie scientifique, eut l’occasion de souligner l’apport des expériences de transplantation à la définition de l’individualité56, a donc également montré qu’une extension du « soi » était possible dans des conditions expérimentales, exactement comme l’avaient proposé Burnet et Fenner quelques années plus tôt.

2.3. Le véritable combat théorique de Burnet : la théorie de la sélection clonale

  • 57 F. M. Burnet, Changing Patterns (1968), p. 190 (notre traduction).
  • 58 La question de l’articulation entre la théorie de la sélection clonale de Burnet et ses thèses sur (...)

40Tandis que l’historiographie relative à l’immunologie présente traditionnellement Burnet comme l’inventeur du soi et du non-soi, ce qui frappe à la lecture des articles et des ouvrages qu’il publie à partir de 1955, c’est que son véritable combat théorique semble se trouver ailleurs. Burnet cherche bien à convaincre ses lecteurs de la validité d’une théorie, mais il ne s’agit pas d’une « théorie du soi et du non-soi ». Dans tous ses textes de 1957 à 1970, Burnet s’efforce de promouvoir sa « théorie de la sélection clonale ». Comme il l’écrit dans son autobiographie : « À juste titre ou non, je considère le développement de la théorie de la sélection clonale de l’immunité comme ma réalisation scientifique la plus importante57. » Une objection pourrait donc surgir ici : en nous interrogeant sur les concepts de soi et de non-soi chez Burnet comme s’ils étaient au centre de son élaboration théorique, ne déforme-t-on pas sa pensée et ne risque-t-on pas de « plaquer » sur ses thèses une problématique et des affirmations qui n’étaient pas en réalité ses propres objets de recherche58 ? Nous montrons ici que cette objection peut être repoussée, car la théorie de la sélection clonale est une réponse au problème de savoir comment un organisme apprend à reconnaître le « soi », comme Burnet l’a lui-même affirmé.

  • 59 L. Pauling, « A theory of the structure and process of formation of antibodies » (1940). L’autre a (...)
  • 60 A. Silverstein, « A history of antibody formation » (1985), p. 271.
  • 61 A. Silverstein, « Paul Ehrlich’s Passion: The Origins of His Receptor Immunology » (1999). Il est (...)
  • 62 F. Breinl et F. Haurowitz, « Chemische Untersuchungen des Präzipitates aus Hämoglobin und anti-Häm (...)
  • 63 F. M. Burnet, « ‘Smooth-Rough’ variation in bacteria in its relation to bacteriophage » (1929). Ci (...)
  • 64 N. Jerne, « The Natural Selection Theory of Antibody Formation » (1955).
  • 65 F. M. Burnet, « A modification of Jerne’s theory of antibody production using the concept of clona (...)
  • 66 D. W. Talmage (1957), op. cit.
  • 67 Ce dernier point est cependant à prendre avec précaution : selon Silverstein (2002, op. cit.), Tal (...)

41Commençons par nous demander quel est le contenu de la théorie de la sélection clonale. Comme l’indique le titre de l’ouvrage The Production of Antibodies, dont la première édition paraît en 1941, Burnet cherche à déterminer comment se fait la synthèse des anticorps. C’est précisément à cette question que la théorie de la sélection clonale s’efforce de répondre. Jusqu’au milieu des années 1950, l’immunologie est dominée par la théorie « instructionniste » de la production des anticorps, dont le représentant le plus important est Linus Pauling59. Selon cette théorie, lorsqu’un antigène pénètre dans un organisme, il induit chez l’anticorps une structure spécifique complémentaire ; les anticorps adoptent donc une configuration spatiale moulée sur le « patron » (template) des déterminants antigéniques, ce qui leur permet de réagir spécifiquement avec l’antigène, d’où en définitive une réponse immunitaire ciblée conduisant à la destruction de l’antigène60. Avant que cette théorie ne s’impose, la thèse proposée par Ehrlich en 1897, c’est-à-dire ce que l’on peut considérer comme la première théorie sélective de la formation des anticorps61, était dominante. Néanmoins, en 1930, F. Breinl et F. Haurowitz opposèrent à cette théorie qu’elle ne permettait pas de penser le nombre apparemment infini des anticorps : « Il est inimaginable que l’organisme puisse fabriquer des anticorps tout prêts correspondant aux milliers de substances artificielles susceptibles d’être fabriquées62. » La théorie instructive de Pauling permettait justement de répondre à cette difficulté. Burnet, cependant, a toujours été sceptique à l’égard des théories instructionnistes : dès la fin des années 1920, il exprime de forts doutes à l’égard de l’idée selon laquelle la résistance des bactéries aux bactériophages serait le produit d’un processus « instructif », et propose à la place une explication sélective63. Il préférerait une explication sélective de type darwinien, mais ne parvient pas à formuler clairement une telle explication. Concernant les anticorps, Burnet va opposer à la théorie « instructionniste » une théorie « clonale », considérant que les anticorps préexistent à l’entrée de l’antigène dans l’organisme, et que les cellules portant les anticorps les plus spécifiques et les plus en affinité avec l’antigène présent dans l’organisme sont simplement sélectionnées au détriment des autres cellules immunitaires, moins compétentes. Concernant le principe de la théorie de la sélection clonale, Burnet, en dépit de ses propres intuitions « sélectives » dès les années 1920 et 1930, a toujours affirmé sa dette à l’égard de l’article fondateur de Niels paru en 195564. En 1957, Burnet publie un texte intitulé de façon significative : « A modification of Jerne’s theory of antibody production using the concept of clonal selection »65. En parallèle, David W. Talmage fait paraître un article de synthèse66, dans lequel il suggère, sans véritablement l’approfondir, une thèse très proche de celle de Burnet, mais chacun ignorait les thèses de l’autre au moment du développement de l’idée centrale67.

  • 68 Voir notamment G. L. Ada, « The conception and birth of Burnet’s Clonal Selection Theory » (1989). (...)
  • 69 F. M. Burnet (1959), op. cit., p. 54.
  • 70 « A strictly Darwinian process at the cellular level »: F. M. Burnet (1959), op. cit., p. 64. Voir (...)

42Burnet est séduit par l’explication clonale de l’immunité avancée par Jerne, mais elle lui paraît insuffisante sur plusieurs points expérimentaux68. Son défaut principal selon Burnet est qu’elle envisage la sélection au niveau des anticorps. Pour Burnet, il est clair que ce sont les cellules immunitaires qui sont sélectionnées, en fonction des anticorps qu’elles portent à leur surface. La théorie de Burnet est qu’il faut postuler « l’existence de clones multiples de cellules productrices de globulines » (anticorps)69. Les cellules immunocompétentes porteraient à leur surface des molécules semblables aux anticorps qui sont synthétisés et qui réagissent avec l’antigène (permettant sa destruction). Ces cellules seraient ensuite sélectionnées sur la base de la spécificité de leurs récepteurs à l’égard de déterminants antigéniques. Il n’y a là, dit Burnet, aucun processus d’« instruction », mais simplement un processus de sélection darwinienne, située à un niveau cellulaire70.

  • 71 F. M. Burnet (1968), op. cit., p. 206.

43Burnet fait paraître son texte, dont il perçoit le caractère peu orthodoxe, dans une revue scientifique peu connue, The Australian Journal of Science. Il considère qu’il y a un risque que son hypothèse soit considérée comme scientifiquement aberrante par ses pairs, et donc qu’il vaut mieux la publier dans un journal plutôt confidentiel. Burnet le dit clairement dans son autobiographie : si sa proposition s’avérait importante, on le considérerait comme son inventeur ; si elle était rapidement invalidée, peu de chercheurs en Angleterre ou aux États-Unis seraient au courant71.

  • 72 F. M. Burnet, Immunological Surveillance (1970) ; numéro spécial de Scientific American dirigé par (...)
  • 73 Ou plus précisément il a l’impression d’être très isolé, même s’il ne l’est pas tant que cela si l (...)

44La théorie instructionniste est pourtant bien ancrée dans les esprits, c’est pourquoi Burnet commence dès 1957 le combat théorique principal de sa vie, qui est de convaincre ses pairs que seule une théorie sélective de l’immunité peut être défendue. Cette bataille est encore vive dans les réflexions de Burnet dans les années 197072. Pendant pratiquement dix ans (approximativement de 1957 à 1967), Burnet connaît des moments difficiles pour se faire entendre73. Rétrospectivement, dans un texte écrit pour fêter les dix ans de sa théorie de la sélection clonale, Burnet se compare même à Galilée :

  • 74 F. M. Burnet, « The impact of ideas on immunology » (1967), p. 3 (notre traduction).

Comme beaucoup d’entre vous le savent, je me suis trouvé aux États-Unis et en Europe la plupart du temps depuis lors [1958], parlant toujours de la sélection clonale sous une forme ou sous une autre. Ce fut un travail plutôt dur, et par moments je me suis senti un peu comme Galilée affrontant l’Eglise74.

  • 75 Sont donc ici rapprochés deux usages pourtant distincts du mot « sélection » : la rétention et l’é (...)

45Comme on le voit, la théorie de la sélection clonale des lymphocytes a bel et bien été le combat théorique principal de la vie scientifique de Burnet, qui d’ailleurs se termine par une claire victoire pour lui puisque, dès la fin des années 1960, les immunologistes dans leur grande majorité s’étaient ralliés à une cette théorie. Cependant, il serait erroné de croire que le problème de la théorie de la sélection clonale exclut celui du soi parce qu’il serait plus fondamental. Les deux questions sont intrinsèquement liées. La théorie de la sélection clonale se donne pour tâche d’expliquer la réponse immunitaire à un antigène, mais aussi la tolérance immunitaire et l’apprentissage du soi, c’est-à-dire le fait qu’initialement (c’est-à-dire pendant la période fœtale ou immédiatement post-natale) un organisme tolère n’importe quelle substance (endogène ou exogène), mais qu’ensuite il acquiert rapidement la compétence de n’accepter que le « soi » et de rejeter le « non-soi ». Il s’agit là d’un point fondamental, que Burnet affirme dès son ouvrage de 1959 : à l’idée d’une sélection des cellules immunitaires compétentes suite à la pénétration d’un antigène dans l’organisme adulte, il faut ajouter une autre idée, celle d’une sélection qui, pendant la vie embryonnaire, élimine les cellules immunitaires qui ne reconnaissent pas les constituants du soi75. Autrement dit, au sein d’une seule et même théorie, celle de la sélection clonale, Burnet associe une hypothèse relative au développement et une autre relative à l’immunité effectrice. Concernant le développement, l’idée de Burnet dès 1959 est que les récepteurs portés par les cellules immunitaires sont générés au hasard, ce qui rend possible l’apparition de cellules autoréactives, mais qu’ensuite ces dernières sont éliminées si jamais, toujours pendant cette période de maturation, elles réagissent à un antigène du « soi ». Burnet écrit ainsi :

  • 76 F. M. Burnet (1959), op. cit., p. 59 (notre traduction).

La reconnaissance du soi et du non-soi signifie simplement que tous les clones qui reconnaîtraient (c’est-à-dire, produiraient des anticorps contre) un composant du soi ont été éliminés pendant la vie embryonnaire. Tous les autres sont conservés76.

  • 77 F. M. Burnet, Self and Not-Self (1969), p. 25.

46Ainsi, Burnet dit lui-même à plusieurs reprises que la théorie de la sélection clonale est à ses yeux la seule théorie immunologique capable de rendre compte de la tolérance au soi. Cela est très clair en 1969, dans l’ouvrage de Burnet qui s’intitule précisément Soi et Non-soi, dans lequel il affirme : « Il y a plus d’une explication de la tolérance, mais l’existence de ce phénomène fut le stimulus qui conduisit à l’élaboration de l’approche en terme de sélection clonale de l’immunité77. »

47La théorie de la sélection clonale sert donc à justifier à la fois le mécanisme sélectif de la réponse immunitaire et la tolérance au soi. Ainsi, elle est le cœur de la réponse de Burnet au problème de la reconnaissance entre le soi et le non-soi :

  • 78 F. M. Burnet (1969), op. cit., p. 12.

Il était immédiatement évident qu’une telle approche [la théorie de la sélection clonale] fournissait un nouveau mécanisme par lequel la quantité et le type d’anticorps et d’immunocytes pouvaient être ajustés aux besoins actuels du corps. Elle fournissait aussi l’interprétation la plus simple possible de la manière dont les propres constituants du corps sont protégés contre toute attaque immunologique78.

2.4. Les évolutions du concept de soi dans la pensée de Burnet : du soi écologique au soi immunogénétique

  • 79 A.-M. Moulin (1991), op. cit.; I. Löwy (1991), op. cit.

48On l’a vu, Burnet emprunte la notion de « soi » aux auteurs de The Science of Life, qui proposent une conception écologique de l’organisme. Malgré l’intérêt de Burnet pour une telle vision écologique, il rompt peu à peu avec cette dernière, pour lui préférer une conception génétique du soi. De ce point de vue, il importe de préciser que Burnet était particulièrement bien informé des avancées génétiques de son temps et qu’il suivait avec une attention remarquable tous les développements scientifiques des années 1950 et 1960 concernant la structure de l’ADN et son expression dans la synthèse des protéines79. Dans ses écrits, Burnet cite fréquemment les acteurs clés de ces découvertes (Watson et Crick, plus tard Monod et Jacob, etc.), à propos desquelles il ne s’interdit pas des commentaires et dont il anticipe parfois remarquablement les résultats. Burnet compte parmi les premiers à entrevoir tout ce qu’il y a à attendre du développement du versant « immunogénétique » de l’immunologie. Dès la fin des années 1950, Burnet pense fondamentalement que l’identité de l’organisme est définie par son génome. Bien sûr, l’identité immunitaire joue elle aussi un rôle fondamental pour l’organisme, dans le rejet des pathogènes, la tolérance au soi et la prévention de l’auto-immunité ; cependant, elle n’est dans l’immense majorité des cas que le reflet de l’identité génétique, l’organisme apprenant à reconnaître ses propres constituants, qui, sauf exception, sont génétiquement définis. Le génome individuel est donc placé au cœur de l’identité de l’organisme et au cœur du critère d’immunogénicité.

  • 80 F. M. Burnet (1959), op. cit., p. 33-35.

49En effet, bien que Burnet soit parti des expériences sur la tolérance de Medawar, qui montraient que le « soi » immunitaire ne se réduit pas au « soi » génétiquement défini, il considère ces processus de tolérance immunitaire comme des exceptions, dues à de simples manipulations expérimentales, à un principe général d’immunité qui, lui, est bel et bien génétiquement fondé. On trouve dans les écrits de Burnet une évolution progressive vers l’idée que l’individualité de l’organisme se trouve dans ses gènes et qu’un système immunitaire efficace est celui qui est capable d’apprendre à reconnaître les produits protéiques de cette individualité génétique. Burnet, dès 1959, conçoit le « soi » immunitaire comme le reflet de l’individualité génétique de chaque organisme, aux manipulations expérimentales près80. Le critère d’immunogénicité réside dans la présence ou l’absence de l’antigène pendant la maturation du système immunitaire : si, durant cette période, un antigène étranger est présent dans l’organisme, alors il sera toléré pendant toute la vie de ce dernier. Or, dans pratiquement tous les cas, sont présents dans l’organisme pendant la période d’immaturité immunitaire seulement les constituants issus de son matériel génétique, donc on est en droit de considérer le soi immunitaire comme le reflet antigénique de l’individualité génétique. Ces antigènes du « soi » ne déclencheront pas de réponse immunitaire. L’ancrage du soi immunitaire dans les gènes est ce qui permet d’expliquer que des greffes entre deux vrais jumeaux sont tolérées.

  • 81 F. M. Burnet, « Immunological recognition of self » (1960).
  • 82 F. M. Burnet (1962), op. cit., p. 13-14.

50Cela est confirmé dans tous les textes ultérieurs, à commencer par la conférence prononcée par Burnet lorsque le Prix Nobel lui est remis, le 12 Décembre 1960, et qui est, de façon significative, le premier texte de Burnet à comporter dans son titre le terme de « soi »81. En 1962, Burnet relit les résultats du domaine expérimental de la transplantation dans la première moitié du XXe siècle à l’aune de cet ancrage génétique : « L’une des affirmations concises de l’immunologie moderne est que le corps n’acceptera comme sien que ce qui, génétiquement, ne peut pas être distingué de la partie remplacée »82. Dans l’ouvrage Self and Not-Self de 1969, Burnet explique clairement l’ancrage génétique et ses possibles exceptions. Pour lui, les expériences de transplantation montrent ce qu’est le soi et sur quelle base le soi doit être compris : le cœur du mécanisme est l’identification d’une différence d’origine génétique :

  • 83 F. M. Burnet (1969), op. cit., p. 24, italiques de l’auteur (notre traduction).

En premier lieu, nous avons la démonstration du fait que pour qu’un tissu soit rejeté il doit être possible de le reconnaître comme différent, et que les différences impliquées sont d’origine génétique83.

51Cependant, ajoute Burnet, il peut y avoir tolérance de greffe entre deux individus qui sont génétiquement différents. Cela est possible dans le cas (et seulement dans le cas) où des échanges de constituants individuels ont eu lieu pendant le développement des organismes, en l’occurrence avant l’établissement de l’immunocompétence complète :

  • 84 Ibid. (notre traduction).

L’identité génétique n’est pas, cependant, une condition nécessaire pour l’acceptation d’une greffe de peau. Le mélange du sang placentaire de deux jumeaux non identiques est une expérience naturelle qui montre que la tolérance des tissus d’un autre individu est possible si le corps a fait l’expérience de la présence de cellules étrangères à partir d’une période précoce de la vie embryonnaire. À partir de cette déduction tout le sujet de la tolérance immunologique s’est développé, ainsi que, en un sens, l’espoir actuel que la transplantation d’organes sera un jour possible de manière routinière84.

52On voit ici très clairement que la tolérance immunitaire est pour Burnet un objet d’étude important, mais il n’imagine pas qu’elle puisse se produire après la période d’« immaturité », c’est-à-dire la période fœtale ou néo-natale. Pour lui, la tolérance ne saurait concerner que le développement, au sens étroit de la période qui conduit l’organisme à l’âge adulte.

53Ce mouvement d’un « soi » écologique à un « soi » génétique rend le terme scientifiquement plus précis. Cependant, il conduit parallèlement à un « durcissement » du terme, puisque, comme nous venons de le voir, Burnet limite la possibilité de la tolérance immunitaire à la brève fenêtre d’acquisition de l’immunité qui correspond à la période fœtale ou néonatale. Burnet passe d’un soi ouvert à un soi fermé, c’est-à-dire de la conception d’un organisme comme l’unité d’une pluralité en interaction avec son environnement et susceptible d’être influencée par lui à celle d’un organisme comme unité homogène, issue de ses gènes et dont l’identité est définie à une période précoce de son développement, puis dont l’intégrité doit être défendue contre toute menace environnementale. On assiste ainsi à un processus de fermeture ou de figement du « soi », processus qui a été accompagné, confirmé et amplifié par les immunologistes ultérieurs. Cette définition précise du soi à partir de l’ancrage génétique permet à Burnet de proposer le premier véritable critère d’immunogénicité, c’est-à-dire la première véritable théorie immunologique explicative.

2.5. La discrimination soi/non-soi comme critère d’immunogénicité

2.5.1. La première élaboration d’un critère d’immunogénicité

  • 85 C’est le cas dès 1949. Burnet et Fenner posent bien la question du critère d’immunogénicité quand (...)

54L’ambition de Burnet est forte. Il cherche à déterminer un critère d’immunogénicité, c’est-à-dire une réponse à la question de savoir à quelles conditions a lieu une réponse immunitaire effectrice. Autrement dit, son objectif n’est pas purement descriptif, il est de dégager une théorie explicative de l’immunité : il s’agit d’être en mesure de prévoir et d’expliquer quelle entité va déclencher une réponse immunitaire si elle est introduite dans un organisme, et pourquoi85. Burnet propose donc la première théorie scientifique relative au critère d’immunogénicité. La réponse de Burnet est que le système immunitaire d’un organisme est capable de distinguer entre le soi et le non-soi. Les deux affirmations centrales de la théorie sont donc les suivantes :

  1. L’organisme déclenche une réponse immunitaire contre toute entité étrangère (« non-soi »)
  2. L’organisme ne déclenche pas de réponse immunitaire contre toute entité qui lui est propre (« soi »).

55Cette théorie immunologique, véritablement explicative et prédictive, permet de rendre compte à la fois d’un phénomène perçu alors comme évidemment immunitaire, à savoir la défense contre les pathogènes, et d’un phénomène qui jusqu’ici n’était pas vu comme tel, à savoir le rejet de greffes : la clé du déclenchement d’une réponse immunitaire de rejet serait, dans tous les cas, l’étranger, c’est-à-dire tout ce qui diffère de l’individualité de l’organisme.

2.5.2 Quels sont les fondements expérimentaux de la théorie du soi et du non-soi de Burnet ?

56La question qui se pose ici n’est pas de savoir quels sont les fondements expérimentaux de la théorie du soi et du non-soi à l’heure actuelle, mais bien ceux sur lesquels Burnet a pu s’appuyer pour affirmer sa théorie à partir de 1949, et la maintenir voire la renforcer jusqu’à la fin de sa période scientifique active, au début des années 1970.

57Les principaux fondements expérimentaux de la théorie de Burnet concernent les greffes. Dans l’immense majorité des cas, chez les vertébrés et en particulier chez l’être humain, une greffe entre deux individus allogéniques est rejetée. Or, tandis que l’on peut probablement interpréter la réponse immunitaire aux pathogènes de diverses manières, le rejet immunitaire d’organes ou de tissus étrangers qui pourraient pourtant être utiles semble avoir pour seule explication une capacité de l’organisme à reconnaître son individualité et à combattre tout ce qui en diffère. L’autre versant de l’ancrage expérimental de la thèse de Burnet dans les greffes concerne, sans que cela soit paradoxal, la tolérance, c’est-à-dire l’acceptation, par un organisme, d’organes ou de tissus étrangers. Comme on l’a montré, Burnet accompagne les découvertes d’Owen et de Medawar, et parfois les prédit remarquablement, notamment dans le cas de l’expérience effectuée en 1953 par Medawar et son équipe sur l’acquisition de la tolérance immunitaire à des tissus étrangers. À chaque fois, il s’agit, aux yeux de Burnet, d’exceptions à la règle du soi et du non-soi, exceptions qui sont presque toujours artificielles, c’est-à-dire dues à une manipulation expérimentale. Mais ce qui est important à ses yeux, c’est qu’elles nous aident à comprendre le processus de la discrimination du soi et du non-soi.

  • 86 J.F.A.P. Miller, « Effect of neonatal thymectomy on the immunological responsiveness of the mouse  (...)
  • 87 Comme Burnet le souligne lui-même avec une certaine satisfaction : F. M. Burnet, « The impact of i (...)

58En outre, dès la fin des années 1950, Burnet avance l’idée que les cellules immunitaires jouent un rôle essentiel dans l’immunité, autrement dit que les anticorps ne sont pas le tout de l’immunité. Il postule qu’au moins certaines cellules immunitaires subissent leur maturation dans le thymus. Au début des années 1960, plusieurs expériences, notamment celle de Miller sur la thymectomie, effectuée en 196186, confirment là encore la théorie de Burnet87.

59Ainsi, Burnet fonde expérimentalement son hypothèse dans deux domaines qui, de son temps, et en partie grâce à lui, convergent : celui de la résistance aux pathogènes et celui du rejet de greffe. Burnet contribue à ce que le deuxième domaine soit considéré comme relevant proprement de l’immunologie, et il propose sa théorie du soi et du non-soi comme une explication structurante de l’ensemble des données expérimentales disponibles. Toutes les expériences qui précèdent l’élaboration théorique de Burnet et toutes celles qui lui succèdent semblent aller dans le même sens, à savoir la nécessité de postuler une capacité, pour tout organisme, de distinguer entre lui-même et ce qui n’est pas lui, toute réponse immunitaire étant fondée sur cette discrimination.

  • 88 J. Klein, Immunology (1990), p. 335.

60Le principe selon lequel l’immunogène est l’étranger préexistant à l’apport propre de Burnet, on constate que, dès lors que la seule proposition qui était véritablement controversée, à savoir la théorie de la sélection clonale de Burnet, devient acceptée, un double figement se produit : la théorie de la sélection clonale et le principe de la discrimination soi/non-soi « ne sont plus une théorie mais un fait »88. Burnet lui-même affirme en 1967 que son impression est que l’immunologie depuis dix ans a suivi le chemin qu’il avait tracé, avant, par modestie, de se reprendre, en prétextant que l’immunologie aurait été pratiquement la même sans sa propre influence :

  • 89 F. M. Burnet, « The Impact of Ideas on Immunology » (1967), p. 4 (notre traduction).

Pour moi, il a été en apparence gratifiant de voir la manière dont la pensée immunologique a évolué comme si elle suivait le chemin que j’avais tracé, mais je n’y ai jamais complètement cru. Je soupçonne que si nous étions honnêtes, nous devrions admettre que si n’importe lequel d’entre nous n’avait jamais existé, notre science n’aurait pas été exactement la même, mais il serait horriblement difficile de voir la différence89.

61Quant à Niels Jerne, lors du même colloque de 1967, il propose un texte significativement intitulé « Waiting for the end », dont l’idée d’ensemble est que l’immunologie a trouvé sa stabilité théorique autour de la théorie de la sélection clonale de Burnet et qu’il n’y a maintenant plus qu’à attendre que les jeunes immunologistes découvrent les détails moléculaires restants :

  • 90 N. Jerne, « Waiting for the End » (1967), p. 601 (notre traduction). Voir A.-M. Moulin, « Immunolo (...)

Sir Macfarlane Burnet doit avoir été heureux non seulement d’assister, lors de ce colloque, à la confirmation de sa Théorie de la Sélection Clonale de l’Immunité Acquise, mais aussi de voir comment ses idées stimulantes ont conduit à une formidable prolifération d’immunologistes, et de savoir que le destin de l’immunologie se trouve entre des mains aussi compétentes.
Cependant que cette génération plus jeune de professionnels est en train d’atteindre rapidement la solution au problème de l’anticorps, nous les anciens amateurs ferions peut-être mieux de nous asseoir, à attendre la Fin90.

  • 91 Quelques années plus tard, cependant, Jerne serait à la tête d’un renouveau important, à travers l (...)

62À ce moment-là, la discrimination soi/non-soi apparaît comme une évidence expérimentale, au sujet de laquelle il n’y a plus lieu de s’interroger91.

2.5.3. À quels organismes la théorie du soi et du non-soi s’applique-t-elle ?

  • 92 F. M. Burnet, « ‘Self-recognition’ in colonial marine forms and flowering plants in relation to th (...)

63En 1940, Burnet affirme que la distinction entre le soi et le non-soi doit exister dès le niveau de l’amibe, car toute forme de digestion reposerait sur un tel mécanisme. Un problème surgit cependant : y a-t-il réellement apprentissage du soi chez tous les organismes, y compris les plus simples ? Peut-on parler d’une maturation immunitaire chez ces organismes ? Burnet n’ignorait pas que chez les plantes et chez certains animaux, les greffes « prennent » beaucoup plus facilement que chez les vertébrés. Pour prendre un exemple auquel Burnet lui-même s’est intéressé, une colonie de Botryllus schlosseri peut fusionner avec une colonie qui ne lui est pas, d’un point de vue génétique, strictement identique92. Comment Burnet considère-t-il ce problème ? Affirme-t-il que tout organisme quel qu’il soit est susceptible d’une discrimination entre le soi et le non-soi ? Que tout organisme est doté d’une immunité ?

  • 93 F. M. Burnet (1962), p. 2.

64Ces questions sont d’autant plus importantes que, pour Burnet, la problématique évolutionnaire est centrale. En cela, sa démarche intellectuelle tranche avec celle de pratiquement tous les immunologistes de son temps, et d’ailleurs aussi d’aujourd’hui, peu enclins à lier leurs travaux aux enjeux évolutifs. De fait, Burnet a le souci permanent de ne pas laisser l’immunologie dans un cadre strictement physiologique et de la situer dans un contexte biologique évolutif, ce que devrait faire, selon lui, toute science du vivant. Il est très constant dans son affirmation selon laquelle l’immunologie ne prend son véritable sens que dans l’évolution et par rapport à l’évolution ; par exemple, il écrit en 1962 : « Tout au long de ce livre, l’accent sera mis sur l’intégration de l’immunologie dans le modèle de la biologie générale vue d’un point de vue évolutionnaire93. » Or, c’est également un enjeu fondamental, pour nous, de délimiter le domaine du vivant auquel une théorie immunologique donnée prétend s’appliquer.

  • 94 Un des exemples les plus clairs de cette restriction du champ de l’immunité est le livre Self and (...)
  • 95 F. M. Burnet (1960), op. cit., p. 689.

65En réalité, cependant, Burnet oscille sur ces questions sans jamais véritablement les trancher. Son souhait est manifestement de penser l’immunité de tous les organismes, des unicellulaires aux mammifères. Néanmoins, Burnet s’est à ce point concentré, dans sa vie scientifique, sur la production des anticorps, pour laquelle il propose sa théorie maîtresse, à savoir la théorie de la sélection clonale, qu’il reconnaît bien souvent proposer une théorie de l’immunité qui n’est valable que pour les vertébrés, voire pour les mammifères94. En fait, le passage du soi écologique à l’interprétation du soi et du non-soi par la théorie de la sélection clonale marque aussi le passage d’une théorie biologique générale, valable pour tous les organismes, à une théorie centrée sur les organismes qui disposent d’anticorps, à savoir les vertébrés supérieurs. De ce point de vue, la conférence Nobel de 1960 est, de nouveau, un texte très utile : parallèlement au tournant génétique concernant la définition du soi, elle opère un tournant phylogénétique concernant la capacité de discrimination entre le soi et le non-soi, en affirmant clairement que l’objet scientifique d’investigation de l’immunologie est les vertébrés95. Et pourtant, la fin de ce texte est consacrée aux origines évolutionnaires de cette capacité immunitaire. Comment expliquer cela ?

66La première explication est que, toute sa vie, Burnet est resté fondamentalement un médecin, et que, en conséquence, l’immunité était pour lui prioritairement, sinon exclusivement, une science prenant l’être humain pour objet, quitte bien sûr à utiliser parfois des animaux pouvant nous éclairer sur l’immunité humaine. Cette vision « médicale » de l’immunologie est encore très largement partagée aujourd’hui. Burnet se concentre sur les phénomènes d’immunité dite « adaptative », c’est-à-dire liés à la possession d’une « mémoire » immunitaire, et pose qu’on ne peut véritablement parler d’immunité que lorsqu’il existe une telle immunité adaptative, donc seulement chez les vertébrés à mâchoires.

67La deuxième explication est que, même s’il place le soi au cœur de l’immunité, Burnet dissocie la capacité de discriminer entre le soi et le non-soi d’une part, et la capacité de déclencher une réponse immunitaire d’autre part. Dès 1960, Burnet affirme que, d’un point de vue évolutionnaire, la protection contre des pathogènes n’a pas pu être à l’origine d’un mécanisme de reconnaissance de soi, alors que l’inverse est probable. Ainsi, selon Burnet, un mécanisme de distinction entre le « soi » et « l’autre » existe chez tous les êtres vivants et a dû apparaître très tôt dans l’évolution. En 1971, Burnet illustre cette idée par les phénomènes d’inhibition de l’auto-fécondation que l’on observe parfois chez les plantes : il suggère que de tels phénomènes montrent que la reconnaissance soi/non-soi est ubiquitaire dans le monde vivant, contrairement aux défenses immunitaires qui, elles, n’existent véritablement que chez les vertébrés à mâchoires.

68Cette position de Burnet ne résiste pas à l’examen aujourd’hui, l’immunité se retrouvant à travers tout le vivant et remontant à des temps évolutionnaires très anciens. Cependant, Burnet, après une brève période d’incertitude, propose une position qui est cohérente : ayant défini l’immunité à partir de la possession d’anticorps, il la limite à un tout petit nombre d’êtres vivants, à savoir les vertébrés supérieurs ; en revanche, en bon évolutionniste, il cherche à déterminer quelle capacité utile pour la survie a pu être sélectionnée en amont et donner naissance à la reconnaissance immunitaire, et il affirme qu’il s’agit de la discrimination soi/non-soi.

3. L’immunologie contemporaine et la théorie du soi et du non-soi : entre hégémonie et doute

3.1. Une théorie dominante des années 1960 à nos jours

3.1.1. De la fin des années 1960 à nos jours : une série de « confirmations expérimentales » de la théorie du soi et du non-soi ?

69Pendant la période d’activité scientifique de Burnet, c’est-à-dire jusqu’à la fin des années 1960, plusieurs expériences viennent confirmer ses hypothèses et ses intuitions. Il est plus remarquable encore que, de la fin des années 1960 à la fin des années 1980, plusieurs découvertes expérimentales semblent tout autant aller dans le sens de Burnet. C’est le cas particulièrement de la découverte du complexe majeur d’histocompatibilité chez l’homme et de l’explicitation des mécanismes de génération de diversité chez les anticorps.

a) Histocompatibilité : l’importance de la diversité et du polymorphisme

  • 96 G. D. Snell, « Methods for the study of histocompatibility genes » (1948).
  • 97 A.-M. Moulin (1991), op. cit., p. 208-224.
  • 98 J. Dausset et al. « Tissue alloantigens and transplantation » (1965).
  • 99 Nomenclature HLA, cf. Bull. WHO, 1968, 39, 483-486.
  • 100 Voir en particulier F. T. Rapaport and J. Dausset, « Ranks of donor-recipient histocompatibility f (...)
  • 101 Le médecin français J. Hamburger, qui pratique en 1959 la première greffe allogénique de rein, jou (...)
  • 102 Bien entendu, il existe des degrés de compatibilité, et certains greffes sont pratiquées de manièr (...)
  • 103 J. Dausset (1990), op. cit.

70La découverte du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) est une étape très importante dans la consolidation de la théorie du soi. Le CMH est d’abord mis en évidence chez la souris, par George D. Snell, en 1948, où il est appelé « H-2 »96. Liant génétique et immunologie, on commence à parler d’« antigènes d’histocompatibilité ». Il est ensuite mis en évidence chez l’être humain par Jean Dausset, ce qui lui vaut le Prix Nobel en 1980, avec Baruj Benacerraf et George D. Snell. Bien sûr, cette découverte se fait par étapes97 : on passe du système « Mac » (Dausset, en 1958), au système « 4 » (Van Rood, en 1962), puis au système « Human one »98 ; le nom de « HLA » pour « Human Leucocyte Antigens » est proposé en 1967, lors d’un séminaire international à Turin99. Grâce aux molécules du CMH, les cellules de l’organisme présentent continûment à leur surface des fragments peptidiques des protéines qu’elles synthétisent. Par exemple, une cellule infectée par un virus présentera des peptides anormaux à sa surface qui, après avoir réagi spécifiquement avec des lymphocytes T, induiront une réponse immunitaire. Le CMH est donc rapidement interprété comme la « carte d’identité » de l’organisme, et les lymphocytes T comme son système de surveillance. Les cellules immunitaires auraient pour tâche de constamment vérifier que les cellules de l’organisme expriment bien des « peptides du soi » à leur surface, et de les détruire si tel n’est pas le cas. Le CMH joue bien sûr un rôle décisif dans le rejet de greffe, c’est même en raison de ce rôle qu’il a été mis en évidence : la question de « l’histocompatibilité »100 est celle de la possibilité de trouver des tissus appartenant à un individu mais acceptables par un autre individu101. Or, les travaux sur le CMH montrent la difficulté de la compatibilité : mis à part chez des vrais jumeaux, il est extrêmement rare de trouver deux individus « compatibles » pour une transplantation102. La découverte du CMH montre donc le polymorphisme des êtres vivants, leur unicité génétique et phénotypique, et vient ainsi renforcer la théorie du soi et du non-soi. C’est pour décrire le fonctionnement du CMH que Jean Dausset écrit en 1990 que l’immunologie est « la science de la défense contre le non-soi dans le respect de soi »103.

b) L’importance des lymphocytes T et la démonstration de leur élimination clonale

71En relation étroite avec les travaux sur le CMH, l’un des plus grands bouleversements de l’immunologie des années 1970-1980, auquel ont participé Zinkernagel, Dausset, et d’autres, est l’affirmation du rôle central des lymphocytes T dans l’immunité, idée qui s’est maintenue jusqu’à aujourd’hui. Il s’agit donc d’une idée assez récente ; avant cela, les immunologistes se préoccupaient d’abord et avant tout des anticorps. Or, les premiers travaux sur les greffes, puis les travaux sur le CMH (qui sont très liés à la question des greffes) mettent en évidence l’aspect cellulaire de l’immunité, non plus au sens des phagocytes (comme c’était le cas lorsque, après Metchnikoff, on parlait d’immunité « cellulaire »), mais au sens des lymphocytes T.

  • 104 R. M. Zinkernagel and P. C. Doherty, « H-2 Compatibility requirements for T cellmediated lysis of (...)

72Dans les années 1970 et 1980, grâce à une série d’expériences104, la question de savoir comment la « tolérance au soi » est possible reçoit une réponse claire, qui va manifestement dans le sens de ce qu’avait proposé Burnet, par la démonstration de l’élimination des lymphocytes T qui portent à leur surface des antigènes du « soi ».

c) La génération de la diversité des anticorps

  • 105 Tonegawa démontre la génération somatique des anticorps dès 1974 : S. Tonegawa, « Evidence for som (...)
  • 106 Voir J. Monod, Le hasard et la nécessité (1970), Chapitre VII « Évolution », p. 140-141 : « Origin (...)

73L’autre découverte majeure qui vient conforter la théorie du soi est la réponse qu’apporte Susumu Tonegawa en 1976 à la question de la génération de la diversité des anticorps105, ce qui lui vaut le Prix Nobel en 1987. Le problème avait été posé à la théorie sélective d’Ehrlich : comment les anticorps, en nombre nécessairement limité, pourraient-ils reconnaître une infinité d’antigènes ? Faisant écho à cette difficulté, un doute était apparu comme de plus en plus menaçant pour l’immunologie des années 1970 : comment est-il possible de supposer que les cellules immunitaires de l’organisme portent des récepteurs capables de reconnaître n’importe quel antigène, le nombre d’antigènes possibles dans la nature étant pratiquement infini, tandis que le nombre de gènes d’un organisme est nécessairement fini ? Il apparaissait peu à peu que les gènes d’un organisme n’étaient pas assez nombreux pour coder pour une telle diversité de récepteurs immunitaires. Plusieurs biologistes avaient constaté que les anticorps avaient des séquences différentes, et donc correspondaient sans doute à des gènes différents, mais le mécanisme de cette génération de nouveaux gènes n’était pas clairement identifié106. En mettant en évidence les mécanismes de génération de diversité, Tonegawa rend crédible l’idée d’une génération aléatoire des récepteurs immunitaires, en montrant qu’un nombre peu important de gènes suffit pour expliquer la synthèse d’un répertoire immunitaire immense. Le mécanisme principal démontré par Tonegawa est celui de la recombinaison somatique : la région variable de tout anticorps est en fait codée par plusieurs fragments de gènes (et non par un seul), qui sont ensuite rassemblés par recombinaison somatique. Si on tient compte de tous les mécanismes de diversité au niveau des anticorps, on parvient, chez l’être humain à un nombre théorique de 5 × 1013 (en réalité, on ne trouve pas une telle diversité dans chaque organisme humain, mais tout de même une diversité considérable).

74Vues comme des validations des conceptions de Burnet, ces découvertes contribuent fortement à l’adoption par tous les immunologistes de la théorie du soi et du non-soi, qui dès lors n’est pratiquement plus du tout remise en question.

3.1.2. Les nombreux prolongements conceptuels de la théorie du soi et du non-soi de la fin des années 1960 à nos jours

  • 107 P. Kourilsky et J.-M. Claverie, « The peptidic self model: a hypothesis on the molecular nature of (...)

75En 1986, Philippe Kourilsky et Jean-Michel Claverie proposent le modèle du « soi peptidique », qui constitue un prolongement de la vision de Burnet, tout en proposant une évolution importante de la définition du soi107. Le « soi » immunitaire doit, selon eux, être défini par rapport aux lymphocytes T, qui sont les principales cellules surveillant l’organisme et qui jouent le rôle de chefs d’orchestre de toute réponse immunitaire adaptative. Puisque les lymphocytes T reconnaissent le soi seulement sous la forme de peptides associés à des molécules du CMH, le soi immunitaire ne doit pas, selon eux, être défini de façon génétique, mais de façon « peptidique » : le soi est l’ensemble des peptides présents dans le thymus au moment de la maturation immunitaire et qui, en conséquence, ne seront pas la cible d’une réponse immunitaire de la part de l’organisme.

  • 108 L’idée de Käre est que les cellules NK ne reconnaissent pas la présence du non-soi (comme le font (...)
  • 109 C. A. Janeway, « The immune system evolved to discriminate infectious nonself from noninfectious s (...)

76De nombreuses autres conceptualisations montrent la vigueur du vocabulaire du soi et du principe de discrimination entre le soi et le non-soi, par exemple la théorie du « soi manquant » de Klas Käre, appliquée aux cellules « tueuses naturelles »108, ou l’idée, avancée par Janeway, que le système immunitaire réagirait au « non-soi infectieux », alors qu’il tolérerait le « soi non-infectieux »109. Ces différents termes et hypothèses tentent de préciser comment comprendre la théorie de Burnet, mais en se situant explicitement dans son sillage.

77Ainsi, dans les années 1960-1990, les concepts immunologiques de soi et de non-soi se solidifient, au double sens où ils deviennent acceptés par toute la communauté et où ils ne sont plus interrogés, mais acceptés comme l’explication adéquate de l’immunogénicité. Néanmoins, plusieurs attaques répétées à l’encontre de la théorie du soi ont fait naître des incertitudes à l’égard de l’exactitude terminologique et expérimentale de cette hypothèse.

3.1.3. Une théorie toujours dominante dans l’immunologie contemporaine

  • 110 Voir, parmi de très nombreux autres exemples, J-G. Guillet et al. « Immunological self-nonself dis (...)
  • 111 Voir notamment R. Medzhitov and C. A. Janeway, « Decoding the Patterns of Self and Nonself by the (...)
  • 112 R. E. Langman and M. Cohn (ed.) Seminars in Immunology (2000).

78La théorie du soi et du non-soi reste tout à fait dominante à l’heure actuelle : mis à part un tout petit nombre d’exceptions, sur lesquelles nous reviendrons, les articles immunologiques contemporains en admettent tous la pertinence. C’est ce qu’indiquent clairement de nombreux articles expérimentaux et revues110, mais c’est, plus encore, ce que l’on constate dès lors que des immunologistes prennent le temps de présenter leur conception de l’immunité111. Dans un numéro récent de Seminars in Immunology consacré au soi112, qui pourtant comprend de très intéressantes remises en question de la théorie du soi, les éditeurs écrivent :

  • 113 R. E. Langman and M. Cohn, « Editorial Introduction », Seminars in Immunology (2000).

Étant donné que tout le monde est d’accord avec la proposition selon laquelle un mécanisme de défense biodestructif doit faire une certaine discrimination soi/non-soi, nous espérons qu’il y aurait peu de désaccord sur l’idée que cela nécessite un élément de spécificité qui reconnaît les morceaux de l’univers biologique avec une précision suffisante pour distinguer les parties qui appartiennent au soi de celles qui appartiennent au non-soi113.

  • 114 I. R. Cohen, « Discrimination and dialogue in the immune system » (2000), mais aussi Z. Grossman a (...)
  • 115 Voir par exemple M. Cohn, « The self-nonself discrimination in the context of function » (1998); M (...)

79Ce propos très assuré, heureusement critiqué au sein du même volume114, est habituel parmi les immunologistes contemporains115.

3.2. Doutes et indétermination théorique

3.2.1. Premiers doutes concernant le soi et le non-soi

  • 116 F. M. Burnet (1970), op. cit.; Immunology, Aging and Cancer: medical aspects of mutation and selec (...)

80Les premiers doutes ou du moins les premières modifications concernant la théorie du soi et du non-soi viennent de Burnet lui-même, mais malheureusement ces évolutions seront peu prises en compte par ses contemporains, qui en restent, dans leur immense majorité, à l’affirmation de la stricte discrimination entre le soi et le non-soi. Par exemple, vers la fin de sa vie, Burnet s’efforce de comprendre la réponse immunitaire comme un contrôle sur des modifications endogènes anormales : mutations dues à l’âge, cancer, etc.116. Il dessine donc un nouveau rôle pour l’auto-immunité : les cellules immunitaires pourraient, dans certaines circonstances du moins, réagir à des antigènes issus du « soi » génétique.

  • 117 N. Jerne, « Towards a network theory of the immune system » (1974).

81Cette réévaluation de la place de l’auto-immunité se poursuit avec les positions dites « systémiques », c’est-à-dire insistant sur l’idée d’un « système » immunitaire, qui se réfèrent toutes ou presque à l’article fondateur de Jerne paru en 1974117. Selon ces positions, l’autoréactivité est un processus normal des organismes, puisque le système immunitaire doit réagir avec les constituants endogènes de l’organisme pour pouvoir surveiller que rien d’anormal ne se produit. L’autoréactivité, qui ne devient auto-immunité au sens strict que dans le cas d’une maladie auto-immune (destruction du « soi »), ne devrait alors plus être considérée comme impossible. Dans les années 1990, prolongeant en partie les idées de Jerne, l’immunologiste américaine Polly Matzinger propose son « modèle du danger », dont le principe est que le système immunitaire réagit non pas au « non soi », mais à n’importe quel « danger », endogène ou exogène, dans l’organisme.

3.2.2. Le « soi » maintenu mais mis à l’arrière-plan au profit de descriptions moléculaires

82Face à l’expression de tels doutes ou de telles hypothèses concurrentes, les immunologistes contemporains restent dans la plupart des cas attachés à la théorie du soi et du non-soi, mais lui donnent une signification lâche, volontairement imprécise, et considèrent que c’est dans l’élucidation des mécanismes moléculaires de l’immunité que se trouve le véritable enjeu de leur travail. Autrement dit, peu importerait le cadre théorique adopté, pourvu qu’il permette d’avancer dans le domaine moléculaire.

  • 118 Opposition entre les signaux inhibiteurs (KIR) et les signaux activateurs (KAR).

83L’un des aspects les plus significatifs de cette position est le développement d’une analyse en terme de signaux activateurs et de signaux inhibiteurs, extrêmement répandue aujourd’hui. Il ne s’agit plus de poser une alternative radicale entre la situation où une cellule immunitaire est activée par du non-soi et celle où il n’y a aucune activation : au contraire, on pense alors des degrés d’activation, chaque acteur de l’immunité intégrant, sur le modèle des cellules neuronales, de multiples signaux activateurs et inhibiteurs, son état final résultant de la synthèse de ces intégrations. Entrent dans cette vision l’inhibition due aux cellules NK118, les interactions cellulaires, la prise en compte croissante du rôle de cytokines (certaines sont activatrices, d’autres sont inhibitrices), etc. Le vocabulaire et les principes de la théorie du soi et du non-soi se maintiennent donc, mais en relation avec ce jeu de signaux activateurs et inhibiteurs. Cette vision de l’immunité est très certainement exacte : toute réponse immunitaire est complexe et contextuelle, elle dépend de nombreux signaux issus de l’environnement cellulaire et moléculaire. Nous n’avons rien à objecter à cette description, sinon précisément qu’elle n’est qu’une description, et non une explication, de la réponse immunitaire, contrairement à l’ambition de la théorie du soi de Burnet.

3.2.3. Le retour à « l’évidence » de la distinction entre le soi et le non-soi

84Pour le dire d’une manière un peu abrupte, dans l’immunologie contemporaine, la discrimination entre le soi et le non-soi, et plus généralement la question du critère d’immunogénicité, ont cessé d’être des problèmes, pour redevenir ce qu’ils étaient avant Burnet, c’est-à-dire des évidences sur lesquelles il n’y a pas lieu de s’interroger. C’est pourquoi les immunologistes contemporains ne conceptualisent plus le soi et le non-soi, voire parfois n’y « croient » plus, mais, à de très rares exceptions près, ne proposent pas de concepts alternatifs, et continuent, dans leurs articles, de penser en ces termes de nos jours fort imprécis. Cela rend d’autant plus dommageable la caricature que les immunologistes contemporains font souvent de Burnet, que ce soit parmi les partisans de la théorie du soi et du non-soi (Melvin Cohn, etc.) ou parmi ses critiques (Irun Cohen, Polly Matzinger, etc.) Nous espérons avoir montré qu’une lecture attentive des textes de Burnet prouve qu’il fut un scientifique et plus généralement un penseur exceptionnel, à la fois inventif et prudent, spécialiste (en virologie et en immunologie) et généraliste, ferme dans ses apports conceptuels (la théorie de la sélection clonale) et ouvert à des propositions nouvelles (la tolérance, l’immunité innée). La pensée de Burnet est bien plus riche et bien plus subtile que nombre d’immunologistes contemporains ne le croient, et bien plus même que leur propre vision de l’immunité, souvent très peu conceptualisée et théorisée, à quelques exceptions près. Pour notre part, c’est précisément parce que nous pensons que Burnet avait raison dans ses idées les plus fondamentales, à savoir premièrement que déterminer un critère d’immunogénicité est possible, et deuxièmement qu’il faut comprendre l’immunité dans une perspective évolutionniste, que nous souhaitons montrer en quoi les réponses qu’il a apportées à ces deux problèmes ne peuvent plus être considérées comme valides de nos jours. Acceptant et prenant au sérieux les problèmes immunologiques soulevés par Burnet, nous allons essayer de montrer en quoi les solutions qu’il a proposées sont inadéquates, puis par quoi il serait utile de les remplacer.

Notes

1 F. M. Burnet, Biological Aspects of Infectious Disease (1940).

2 Burnet y affirme avoir « introduit le concept de la différence entre soi et non-soi » en 1937 : F. M. Burnet, Changing Patterns. An atypical Autobiography (1968), p. 190.

3 E. Metchnikoff, Leçons sur la pathologie comparée de l’inflammation (1892).

4 « Les phagocytes sont les éléments destinés à garantir l’intégrité de l’organisme animal » : E. Metchnikoff, Immunity in infective diseases (1905 [1901]), p. 522. Metchnikoff établit également un lien entre l’aspect défensif de l’immunité et son rôle dans la réparation des tissus, notamment, mais pas seulement, chez les plantes : ces deux processus permettent la « préservation de l’intégrité de l’individu » (ibid., p. 34).

5 E. Metchnikoff, « Untersuchung ueber die intracellulare Verdauung bei wirbellosen Thieren » (1884).

6 A. I. Tauber and L. Chernyak (1991), op. cit.

7 E. Metchnikoff (1905 [1901]), op. cit., p. 420.

8 A. I. Tauber, The Immune Self (1994), p. 19.

9 P. Ehrlich and J. Morgenroth, « Über Hämolysine: fünfte Mittheilung » (1901).

10 P. Ehrlich, Collected Studies on Immunity (1906), p. 388.

11 A. Silverstein, « Autoimmunity versus horror autotoxicus: The struggle for recognition » (2001).

12 N. Rose, « Life amidst the contrivances » (2006).

13 AM. Moulin, « La métaphore du soi et le tabou de l’auto-immunité » (1990).

14 R. M. Steinman and M. C. Nussenzweig, « Avoiding Horror Autotoxicus: The Importance of Dendritic Cells in Peripheral T Cell Tolerance » (2002).

15 C. Richet, « Anaphylaxis » (1913), p. 489. La même idée est exprimée dans C. Richet, L’Anaphylaxie (1911).

16 C. Richet, « Anaphylaxis » (1913), p. 489 (notre traduction).

17 I. Löwy, « On guinea pigs, dogs and men: anaphylaxis and the study of biological individuality » (2003) et (1991), op. cit.

18 Il faut préciser cependant que, de nos jours, l’allergie et le choc anaphylactique sont certes considérés comme des processus immunitaires, mais pas comme des processus immunitaires classiques ou exemplaires : ils sont plutôt des dysfonctionnements de l’immunité, impliquant qui plus est des entités qui d’ordinaire n’interviennent pas, ou interviennent peu, dans la réponse immunitaire – immunoglobuline E et mastocytes en particulier.

19 L. Brent, A History of Transplantation Immunology (1997). Leslie Brent est une spécialiste de la transplantation. Elle fut, en particulier, co-auteur de l’article le plus célèbre de Medawar, celui paru en 1953 : R. E. Billingham, L. Brent and P. B. Medawar, « Actively acquired tolerance of foreign cells » (1953).

20 Leslie Brent cite le chirurgien italien Gaspare Tagliacozzi, qui vivait à Bologne au XVIe siècle : « The singular character of the individual entirely dissuades us from attempting this work on another person. For such is the force and the power of individuality, that if any one should believe that he could accelerate and increase the beauty of the union, nay more, achieve even the least part of the operation, we consider him plainly superstitious and badly grounded in physical science. », in G. Tagliacozzi (1597), De Curorum Chirurgia, Chapter 18, 6, translated by M. T. Gnudi & J. P. Webster, In The Life and Times of Gaspare Tagliacozzi (1950), p. 285, H. Reichner, N. Y.

21 Leslie Brent la trouve en particulier chez le Français Paul Bert (1833-1886).

22 L’article le plus important et le plus célèbre est J. B. Murphy, « Transplantability of tissues to the embryo of foreign species » (1913).

23 Leo Loeb, d’origine allemande, quitte son pays natal en 1897 pour aller s’installer aux États-Unis, où il fait carrière.

24 L. Loeb, « Transplantation and Individuality » (1930).

25 L. Loeb, « The Biological Basis of Individuality » (1937).

26 L. Loeb, The Biological Basis of Individuality (1945). Ce gros ouvrage prolonge les réflexions amorcées dans l’article de 1937, qui porte le même titre.

27 L. Loeb, « The Biological Basis of Individuality » (1937), p. 2 (notre traduction).

28 C. C. Little, « The genetics of tissue transplantation in mammals » (1924).

29 H. Auchincloss and H. J. Winn, « Clarence Cook Little (1888 – 1971): The Genetic Basis of Transplant Immunology » (2003).

30 Bien qu’Anne Marie Moulin (1990, op. cit.) souligne que l’autos marque l’origine de l’impulsion d’un mouvement, là où le soi n’indique qu’une réflexion, on doit noter d’une part qu’en grec ancien, l’autos peut en réalité aussi marquer la simple réflexion, et d’autre part que la dimension de l’impulsion n’est pas explicitement mise en avant par Ehrlich. En conséquence, il semble exact que l’on puisse proposer une différence entre autos et soi, mais elle ne paraît pas thématisée par Ehrlich et Burnet, et distinguer leurs pensées.

31 F. M. Burnet and F. Fenner (1949), op. cit., p. 85.

32 F. M. Burnet, Changing Patterns. An atypical Autobiography (1968), p. 190.

33 F. M. Burnet (1969), op. cit., p. 7.

34 F. M. Burnet (1969), op. cit., p. 51.

35 Burnet F. « Tolerance and Unresponsiveness » in Burnet (ed.) Scientific American (1976), p. 114.

36 Georges Canguilhem en a analysé plusieurs facettes, notamment « l’invention des prédécesseurs » : voir G. Canguilhem, « L’objet de l’histoire des sciences », in Études d’histoire et de philosophie des sciences concernant les vivants et la vie (1994), p. 11.

37 F. M. Burnet, Biological Aspects of Infectious Diseases (1940).

38 F. M. Burnet (1940), op. cit., p. 29.

39 F. M. Burnet, Changing Patterns: An Atypical Autobiography (1968), p. 23.

40 H. G. Wells, J. S. Huxley and G. P. Wells, The Science of Life (1929).

41 « In its own much more limited field I should like to think that this book expresses the same general point of view that runs through Wells, Huxley and Wells’s Science of Life »: F. M. Burnet (1940), op. cit.

42 Hyung Wook Park, un jeune historien de l’immunologie, a beaucoup insisté sur l’importance de la vision écologique de Burnet dans la construction du concept de « soi » : voir H. W. Park, « Germs, Hosts, and the Origin of Frank Macfarlane Burnet’s Concept of ‘Self’ and ‘Tolerance’, 1936-1949 » (2006).

43 E. Crist and A. I. Tauber, « Selfhood, Immunity, and the Biological Imagination: The Thought of Frank Macfarlane Burnet » (2000).

44 P. B. Medawar, Memoir of a Thinking Radish (1986), p. 76.

45 T. Gibson and P. B. Medawar, « The fate of skin homografts in man » (1943).

46 P. B. Medawar, « The behavior and fat of skin autografts and skin homografts in rabbits » (1944).

47 P. B. Medawar, « A second study of the behavior and fate of skin homografts in rabbits » (1945).

48 Medawar, comme la plupart des scientifiques qui pratiquent la transplantation dans les années 1940, est un zoologiste. Ce n’est qu’à partir du milieu des années 1950 que les immunologistes acceptent de voir dans les expériences de transplantation un domaine pertinent pour leur discipline. Voir L. Brent, A History of Transplantation Immunology, op. cit., p. 73. À ce propos, remarquons également que, dans son ouvrage paru en 1969, donc une vingtaine d’années après les expériences principales de Medawar, Burnet doit encore convaincre son lecteur du fait que la transplantation est un phénomène qui relève de l’immunologie : F. M. Burnet (1969), op. cit., p. 23-25.

49 R. D. Owen, « Immunogenetic consequences of vascular anastomoses between bovine twins » (1945).

50 Medawar insiste beaucoup, pendant une longue période, sur le rôle exclusif des anticorps dans le rejet de greffe. Puis il se range à l’idée, en réalité proposée dès Murphy en 1913, selon laquelle les lymphocytes jouent le rôle essentiel dans ce processus. Voir L. Brent (1997), op. cit.

51 F. Burnet (1976), op. cit.

52 A.-M. Moulin (1990), op. cit.

53 R. E. Billingham, L. Brent and P. B. Medawar, « Actively acquired tolerance of foreign cells » (1953), op. cit. Soulignons que les auteurs de cet article mentionnent nommément Burnet, pour dire que leur expérience lui donne raison. Pour un compte rendu rétrospectif, voir L. B. Brent, « Tolerance revisited » (2001).

54 F. M. Burnet, Self and Not-Self (1969), p. 51 (notre traduction).

55 Ces expériences ont ensuite été renouvelées et confirmées de nombreuses fois : voir par exemple R. M. Steinman, D. Hawiger and M. C. Nussenzweig, « Tolerogenic dendritic cells » (2003) ; A. Dakic et al. « Development of the dendritic cell system during mouse ontogeny » (2004).

56 Voir en particulier P. Medawar, The Uniqueness of the Individual (1957).

57 F. M. Burnet, Changing Patterns (1968), p. 190 (notre traduction).

58 La question de l’articulation entre la théorie de la sélection clonale de Burnet et ses thèses sur le soi et la tolérance immunitaires est posée très clairement par A. Silverstein, « The Clonal Selection Theory : what it really is and why modern challenges are misplaced » (2002). Nous sommes d’accord avec Silverstein lorsqu’il affirme que la théorie de la sélection clonale n’est pas invalidée par la critique des thèses de Burnet sur le soi. Notre objectif ici est différent : nous voulons seulement montrer que Burnet considère que sa théorie de la sélection clonale constitue une réponse au problème du soi et du non-soi. Voir également P. D. Hodgkin, W. R. Heath and A. G. Baxter, « The clonal selection theory: 50 years since the revolution » (2007).

59 L. Pauling, « A theory of the structure and process of formation of antibodies » (1940). L’autre artisan majeur de la théorie est Felix Haurowitz : voir F. Haurowitz, « The mechanism of the immunological response » (1952) et F. Haurowitz, « Antibody Formation » (1965).

60 A. Silverstein, « A history of antibody formation » (1985), p. 271.

61 A. Silverstein, « Paul Ehrlich’s Passion: The Origins of His Receptor Immunology » (1999). Il est de ce point de vue important de souligner que David Talmage, l’un des premiers à défendre une théorie sélectionniste de la formation des anticorps au milieu des années 1950, présente cette dernière comme un retour à Ehrlich : voir D. W. Talmage, « Allergy and Immunology » (1957). Cet aspect est bien souligné par A. Silverstein (2002), op. cit. Voir également D. R. Forsdyke, « The Origins of the Clonal Selection Theory of Immunity » (1995).

62 F. Breinl et F. Haurowitz, « Chemische Untersuchungen des Präzipitates aus Hämoglobin und anti-Hämoglobin Serum and Bemerkungen über die Natur der Antikörper, Hoppe-Seyler Zeitungschrift » (1930). Cité par AM. Moulin (1991), op. cit., p. 266.

63 F. M. Burnet, « ‘Smooth-Rough’ variation in bacteria in its relation to bacteriophage » (1929). Cité par A. I. Tauber (1994), op. cit., p. 89.

64 N. Jerne, « The Natural Selection Theory of Antibody Formation » (1955).

65 F. M. Burnet, « A modification of Jerne’s theory of antibody production using the concept of clonal selection » (1957).

66 D. W. Talmage (1957), op. cit.

67 Ce dernier point est cependant à prendre avec précaution : selon Silverstein (2002, op. cit.), Talmage aurait envoyé son texte à Burnet avant que ce dernier ne publie son propre article en 1957. Ce qui est certain, c’est que, à cette époque, Burnet réfléchissait depuis longtemps déjà à l’application d’idées sélectionnistes en immunologie. Gustav Nossal, assistant puis successeur de Burnet, remarque que, même si Talmage a toujours revendiqué la priorité dans la théorie de la sélection clonale, son véritable apport résidait dans l’idée que l’unité de sélection était la cellule, l’ensemble des autres points fondamentaux (l’idée qu’à un lymphocyte correspond un seul récepteur, l’explication de la tolérance immunitaire et de l’auto-immunité, etc.) n’ayant été exprimé que par Burnet lui-même : G. J. V. Nossal, « One cell – one antibody : prelude and aftermath » (2007). Cet article est paru dans un numéro spécial de la revue Nature Immunology, célébrant le cinquantième anniversaire de la parution de l’article de Burnet.

68 Voir notamment G. L. Ada, « The conception and birth of Burnet’s Clonal Selection Theory » (1989). Pour un point de vue récent de deux acteurs de premier plan de cette époque, voir F. Fenner and G. Ada, « Frank Macfarlane Burnet : two personal views » (2007).

69 F. M. Burnet (1959), op. cit., p. 54.

70 « A strictly Darwinian process at the cellular level »: F. M. Burnet (1959), op. cit., p. 64. Voir A. M. Silverstein, « Darwinism and immunology: from Metchnikoff to Burnet » (2003).

71 F. M. Burnet (1968), op. cit., p. 206.

72 F. M. Burnet, Immunological Surveillance (1970) ; numéro spécial de Scientific American dirigé par Burnet (1979).

73 Ou plus précisément il a l’impression d’être très isolé, même s’il ne l’est pas tant que cela si l’on observe certaines productions scientifiques de l’époque : voir, par exemple, J. Lederberg « Genes and Antibodies » (1959). Lederberg ne saurait être considéré comme un artisan de la théorie de la sélection clonale, car il n’apporte guère d’éléments nouveaux (A. Silverstein 2002, op. cit.) ; en revanche, son article montre que les idées de Burnet avaient déjà largement convaincu des scientifiques de premier plan à la fin des années 1950. Il est fort probable, par conséquent, que Burnet ait quelque peu exagéré sa « solitude dans la vérité » lors de la décennie 1957-1967.

74 F. M. Burnet, « The impact of ideas on immunology » (1967), p. 3 (notre traduction).

75 Sont donc ici rapprochés deux usages pourtant distincts du mot « sélection » : la rétention et l’élimination.

76 F. M. Burnet (1959), op. cit., p. 59 (notre traduction).

77 F. M. Burnet, Self and Not-Self (1969), p. 25.

78 F. M. Burnet (1969), op. cit., p. 12.

79 A.-M. Moulin (1991), op. cit.; I. Löwy (1991), op. cit.

80 F. M. Burnet (1959), op. cit., p. 33-35.

81 F. M. Burnet, « Immunological recognition of self » (1960).

82 F. M. Burnet (1962), op. cit., p. 13-14.

83 F. M. Burnet (1969), op. cit., p. 24, italiques de l’auteur (notre traduction).

84 Ibid. (notre traduction).

85 C’est le cas dès 1949. Burnet et Fenner posent bien la question du critère d’immunogénicité quand ils écrivent : « We may first consider the nature of the effective stimulus needed to set the immunological processes in action » (p. 84-85). Dans le même sens, il est important de noter que le paragraphe s’intitule : « Biological requirements for effective immunological response ».

86 J.F.A.P. Miller, « Effect of neonatal thymectomy on the immunological responsiveness of the mouse » (1962b). Voir aussi J.F.A.P. Miller, « Immunological function of the thymus » (1961) et « Immunological significance of the thymus of the adult mouse » (1962a). Enfin, pour une narration, par Miller lui-même, de ces découvertes, voir J.F.A.P. Miller, « The discovery of thymus function and of thymus-derived lymphocytes » (2002).

87 Comme Burnet le souligne lui-même avec une certaine satisfaction : F. M. Burnet, « The impact of ideas on immunology » (1967), p. 3.

88 J. Klein, Immunology (1990), p. 335.

89 F. M. Burnet, « The Impact of Ideas on Immunology » (1967), p. 4 (notre traduction).

90 N. Jerne, « Waiting for the End » (1967), p. 601 (notre traduction). Voir A.-M. Moulin, « Immunology Old and New: the Beginning and the End » (1989b) et A. Silverstein, « The end of immunology? » (2001b).

91 Quelques années plus tard, cependant, Jerne serait à la tête d’un renouveau important, à travers la notion de « système » immunitaire, sur laquelle nous revenons plus loin.

92 F. M. Burnet, « ‘Self-recognition’ in colonial marine forms and flowering plants in relation to the evolution of immunity » (1971).

93 F. M. Burnet (1962), p. 2.

94 Un des exemples les plus clairs de cette restriction du champ de l’immunité est le livre Self and Not-Self de 1969. Dans le chapitre pourtant intitulé « Le caractère général des phénomènes immunitaires », Burnet prend immédiatement pour objet : « Les fonctions de la réponse immunitaire chez les vertébrés » (p. 21).

95 F. M. Burnet (1960), op. cit., p. 689.

96 G. D. Snell, « Methods for the study of histocompatibility genes » (1948).

97 A.-M. Moulin (1991), op. cit., p. 208-224.

98 J. Dausset et al. « Tissue alloantigens and transplantation » (1965).

99 Nomenclature HLA, cf. Bull. WHO, 1968, 39, 483-486.

100 Voir en particulier F. T. Rapaport and J. Dausset, « Ranks of donor-recipient histocompatibility for human transplantation » (1970) et J. Dausset, « The Major Histocompatibility Complex in Man » (1981).

101 Le médecin français J. Hamburger, qui pratique en 1959 la première greffe allogénique de rein, joue un rôle très important dans les travaux sur la transplantation. Il suit de très près les travaux de son ami Jean Dausset, et d’autres, sur le système d’histocompatibilité. Voir J. Hamburger (1976), op. cit.

102 Bien entendu, il existe des degrés de compatibilité, et certains greffes sont pratiquées de manière courante aujourd’hui, ce qui montre que des transplantations sont tout à fait possibles. Cependant, d’une part elles impliquent presque toujours l’administration de médicaments immunosuppresseurs, et d’autre part elles finissent bien souvent par être rejetées.

103 J. Dausset (1990), op. cit.

104 R. M. Zinkernagel and P. C. Doherty, « H-2 Compatibility requirements for T cellmediated lysis of target cells infected with lymphocytic choriomeningitis virus » (1975); R. M. Zinkernagel et al., « On the thymus in the differenciation of ‘H-2 self-recognition’ by T cells: evidence for dual recognition? » (1978); R. M. Zinkernagel and P. C. Doherty, « MHC-restricted cytotoxic T cells » (1979); J. W. Kappler, N. Roehm and P. T. Marrack, « T cell tolerance by clonal elimination in the thymus » (1987).

105 Tonegawa démontre la génération somatique des anticorps dès 1974 : S. Tonegawa, « Evidence for somatic generation of antibody diversity ». En 1976, il montre avec Hozuni que la diversité des anticorps repose sur des mécanismes de recombinaison de fragments de gènes : N. Hozumi and S. Tonegawa, « Evidence for somatic rearrangement of immunoglobulin genes coding for variable and constant regions » (1976). Il présente l’aboutissement de ces travaux en 1983 : S. Tonegawa, « Somatic generation of antibody diversity » (1983).

106 Voir J. Monod, Le hasard et la nécessité (1970), Chapitre VII « Évolution », p. 140-141 : « Origine des anticorps ».

107 P. Kourilsky et J.-M. Claverie, « The peptidic self model: a hypothesis on the molecular nature of the immunological self » (1986).

108 L’idée de Käre est que les cellules NK ne reconnaissent pas la présence du non-soi (comme le font les lymphocytes T), mais reconnaissent l’absence de soi, et donc attaquent toute cellule ne présentant pas à sa surface les « antigènes du soi ». Voir K. Käre, « Role of target histocompatibility antigens in regulation of natural killer activity: a reevaluation and a hypothesis » (1985); « How to recognize a foreign submarine » (1997); « A Perfect Mismatch » (2002).

109 C. A. Janeway, « The immune system evolved to discriminate infectious nonself from noninfectious self » (1992); « Approaching the Asymptote? Evolution and Revolution in Immunology » (1989).

110 Voir, parmi de très nombreux autres exemples, J-G. Guillet et al. « Immunological self-nonself discrimination » (1987); M. S. Anderson et al., « » Projection of an immunological self shadow within the thymus by the aire protein » (2002); T. B. H. Geijtenbeek, « Self-and Nonself-recognition by C-type lectins on dendritic cells » (2004); N. J. Burroughs, « Discriminating self from nonself with short peptides from large proteomes » (2004); W. M. Yokoyama and S. Kim, « How do natural killer cells find self to achieve tolerance? » (2006); D. C. Wraith, « Avidity and the art of self non-self discrimination » (2006).

111 Voir notamment R. Medzhitov and C. A. Janeway, « Decoding the Patterns of Self and Nonself by the Innate Immune System » (2002); voir également J. Bernard, M. Bessis et C. Debru (dir.) Soi et non-soi (1990).

112 R. E. Langman and M. Cohn (ed.) Seminars in Immunology (2000).

113 R. E. Langman and M. Cohn, « Editorial Introduction », Seminars in Immunology (2000).

114 I. R. Cohen, « Discrimination and dialogue in the immune system » (2000), mais aussi Z. Grossman and W. E. Paul, « Self-tolerance: context dependent tuning of T cell antigen recognition » (2000). Voir également le point de vue critique de Zvi Grossman et William Paul dans « Autoreactivity, dynamic tuning and selectivity » (2001).

115 Voir par exemple M. Cohn, « The self-nonself discrimination in the context of function » (1998); M. Cohn, « A Reply to Tauber » (1998b); R. E. Langman, The Immune system. Evolutionary principles guide our understanding of this complex biological defense system (1989).

116 F. M. Burnet (1970), op. cit.; Immunology, Aging and Cancer: medical aspects of mutation and selection (1976a); Endurance of Life: the implications of genetics for human life (1978).

117 N. Jerne, « Towards a network theory of the immune system » (1974).

118 Opposition entre les signaux inhibiteurs (KIR) et les signaux activateurs (KAR).

© Presses de l’Université de Montréal, 2010

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