Effets résiduels et interaction avec l’alcool d’une prise unique de 10 mg de zolpidem évalués sur simulateur de conduite
p. 163-171
Résumés
Les effets résiduels d’une dose de 10 mg de zolpidem, seul et en association avec de l’alcool, ont été évalués sur simulateur de conduite. Dix sujets ont conduit pendant 1 heure 30 sur un trajet autoroutier monotone. Les variations de l’écart-type de la vitesse, de l’erreur sur la vitesse et de la position latérale ont été mesurées. Le zolpidem entraîne 12 heures après son absorption une altération significative de chacune de ces variables. Ces effets résiduels pourraient s’expliquer par des mécanismes indirects de type chronobiologique.
A driving simulator was used to evaluate the residual effects of a 10 mg dose of zolpidem alone and combined with alcohol. 10 subjects drovefor 90 minutes on a monotonous motorway. Variations in the standard deviation of speed, speed error and latéral position were measured. 12 hours after absorption, zolpidem significantly alters each of these variables. These residual effects could be explained by indirect chronobiological mechanisms.
Texte intégral
I – Introduction
1Le zolpidem est un hypnotique non benzodiazépinique de la classe des imidazopyridines. Contrairement aux benzodiazépines, l’effet sédatif, aux doses thérapeutiques, est prépondérant aux effets myorelaxant, anxiolytique et anticonvulsivant. Il a une demi-vie courte, comprise entre 2 et 5 heures. Il semble se fixer préférentiellement sur la sous-unité des récepteurs benzodiazépiniques formant l’un des composants du récepteur GAB A.
2De nombreuses études montrent que le zolpidem n’a quasiment pas d’effets résiduels (Heather et al, 1990 ; Lavoisy et al, 1992). Ces études portent, pour la plupart, sur des tests cognitifs, de vigilance, de performance et des tests itératifs d’endormissement. Les résultats de ces épreuves ne sont pas forcément directement applicables à une situation réelle courante. Ainsi, les spécialistes de la conduite automobile estiment qu’aucun test psychomoteur de laboratoire ne permet de prévoir les performances, en matière de sécurité, de conducteurs ordinaires, en situation réelle de conduite.
3Le but de cet étude est de quantifier, à l’aide d’un simulateur de conduite, les effets résiduels du zolpidem, seul et en association avec l’alcool. Pour évaluer les effets résiduels d’une molécule, la conduite sur simulateur est intéressante à double titre. D’une part, c’est une épreuve complexe, nécessitant une attention soutenue, et ce pendant un temps qui peut être très long. D’autre part, elle reproduit une situation potentiellement dangereuse à laquelle la majeure partie de la population peut se trouver exposée.
II – Matériel et méthode
1. Sujets
4L’étude a été réalisée sur dix volontaires sains (5 hommes et 5 femmes) recrutés parmi une population étudiante. La moyenne d’âge était de 21,5 ans. Tous les sujets possédaient le permis de conduire depuis au moins 2 ans et conduisaient plus de 5000 km par an. Aucun ne souffrait de trouble du sommeil ou de la vigilance, ni d’affections métaboliques invalidantes. Dans l’année précédant l’expérimentation, ils n’ont pas consommé d’anxiolytiques, d’hypnotiques ou de quantités excessives d’alcool.
2. Traitement
5L’alcool utilisé est de l’alcool commercial (whisky ou vodka), mélangé à du jus d’orange. Le dosage alcoolique des bouteilles a été réalisé en laboratoire. Le volume d’alcool consommé a été calculé pour chaque personne de façon à obtenir une dose de 0,6 g d’alcool pur par kg de poids corporel. Cette dose d’alcool tend à provoquer une alcoolémie qui, au pic, dépasse légèrement 0,8 g/l.
6Le zolpidem est dosé à 10 mg. C’est la dose usuellement prescrite chez un sujet jeune.
3. Organisation
7Chaque sujet a suivi quatre séances espacées de deux semaines. La veille de chaque séance le sujet prenait soit un cachet de zolpidem (Z), soit la dose d’alcool (A), soit les deux (A + Z), soit rien (C, séance contrôle). L’ordre des séances a été tiré au sort et reparti de façon symétrique. La population a été divisée en deux groupes : d’une part les sujets prenant le traitement à 21 h et conduisant à 9 h le lendemain matin, d’autre part les sujets prenant le traitement à 23 h et conduisant à 11 h le lendemain matin. L’effet résiduel est donc mesuré 12 heures après la prise du traitement.
8L’alcool et le zolpidem étaient pris au domicile du sujet sous le contrôle d’un expérimentateur. Le sujet devait se coucher dans la demi-heure qui suivait. Le lendemain, il était transporté jusqu’au lieu du simulateur. Dans le cas des séances alcool+zolpidem, le zolpidem était pris 30 mn après l’absorption de l’alcool. Lors des séances alcool et alcool+zolpidem, l’alcool devait être bu en moins de 30 mn. Le sujet n’était pas autorisé à consommer de l’alcool dans les 48h précédent la séance de conduite. Le contrôle de la durée et de la qualité du sommeil de la nuit précédant la conduite à été réalisé par l’intermédiaire d’un actimètre posé au bras non dominant.
4. Simulateur
9Le simulateur de conduite que nous avons utilisé a été développé au LCSI (Laboratoire commun de synthèse d’image) de l’INRETS d’Arcueil. Il comporte un avant de voiture entièrement équipé, un vidéo-projecteur, ainsi qu’une station de travail spécialisée dans le graphique en trois dimensions (figure 1). La cabine est reliée à la station de travail par l’intermédiaire d’interfaces prenant en compte les mouvements du volant ainsi que ceux des pédales de frein et d’accélérateur. À partir de ces interfaces (figure 2), la station de travail calcule la nouvelle position du véhicule en utilisant ses caractéristiques dynamiques. L’image résultante est alors élaborée en utilisant une base de données et projetée sur un écran par l’intermédiaire du vidéo-projecteur. L’ensemble du cycle se répète entre 25 à 30 fois par seconde.
10Il n’existe pas sur cette installation de système permettant de simuler les mouvements de la voiture ni les bruits du moteur.
11À chaque cycle, l’ordinateur enregistre l’ensemble des variables caractérisant le mouvement du véhicule, ainsi que les actions du conducteur.
6. L’épreuve de conduite
12Elle consiste à conduire pendant 1 h 30 sur un trajet autoroutier, dans un paysage de campagne. Ce trajet ne présente aucune difficulté de conduite. Des camions circulent dans les deux sens, mais aucune voiture n’a été représentée. Le trajet est effectué de jour. Avant chaque séance, il est précisé au sujet qu’il doit maintenir une vitesse imposée (125 km/h) et conduire sur la voie de droite. Il ne peut déroger à ces deux règles que pour dépasser les camions. Durant la séance, le sujet n’est à aucun moment stimulé par des actions extérieures à la conduite.
13Les sujets n’ont pas eu de séance d’apprentissage sur le simulateur. Mais le premier quart-d’heure de chaque séance à été dépouillé à part.
III – Résultats
14Nous nous sommes principalement intéressés à deux variables : la vitesse et la position latérale du véhicule.
1. Vitesse
15La figure 3 représente, pour un seul sujet, les histogrammes de distribution de la vitesse dans les 4 conditions expérimentales. La moyenne de la vitesse varie peu d’une condition à l’autre. En revanche, l’étalement de la distribution, et donc la hauteur du pic, est fortement modifié par la prise d’alcool mais surtout de zolpidem. Les distributions se rapprochant d’une courbe de Gauss, leur étalement a été quantifié par l’écart-type.
16La figure 4 représente la moyenne de l’écart-type de la vitesse pour les dix sujets et dans les quatre conditions expérimentales. Une comparaison multiple de moyenne par rapport au contrôle (test de Dunnet) montre une différence significative pour les séances zolpidem, alcool et alcool + zolpidem.
17Les résultats d’une analyse de variance (ANOVA) à trois facteurs (sujet, alcool, zolpidem), sont compatibles avec une additivité des effets du zolpidem et de l’alcool.
2. Erreur sur la vitesse
18L’erreur sur la vitesse représente la valeur absolue de la différence entre la consigne (conduire à 125 km/h) et la vitesse réelle du véhicule. L’erreur sur la vitesse et l’écart-type de la vitesse sont des variables liées mais différentes. Lin sujet roulant en permanence à 140 km/h aura un écart-type faible et une erreur élevée. A l’inverse, un sujet dont la vitesse varie entre 120 km/h et 130 km/h aura une erreur faible et un écart-type élevé. La figure 5 représente la moyenne de l’erreur sur la vitesse en fonction du traitement. Le test de Dunnet montre une différence pour les séances zolpidem et zolpidem + alcool, mais pas pour la séance alcool.
3. Position latérale
19La figure 6 représente la moyenne de l’écart-type de la position latérale du véhicule des dix sujets en fonction du traitement. L’analyse de variance et le test de Dunnet montrent que le zolpidem augmente significativement la variabilité de la position latérale du véhicule alors que l’alcool n’a pas d’effet significatif.
20Enfin, une analyse de variance multivariée (MANOVA) portant sur les variables vitesse, position latérale et erreur sur la vitesse montre un effet global pour le zolpidem mais pas pour l’alcool.
IV – Discussion
1. Effets résiduels du zolpidem
21Les résultats de cette étude mettent en évidence des effets résiduels du zolpidem. Cependant, ce résultat est rarement retrouvé dans la littérature. Des différences méthodologiques peuvent expliquer cette discordance :
22– l’étude à été réalisée en ouvert ;
23– le moyen d’évaluation des effets résiduels que nous avons utilisé, en l’occurrence le simulateur de conduite, pourrait être beaucoup plus sensible que les tests de laboratoire. Ainsi, les effets résiduels observés ici pourraient être de conséquence négligeable en situation réelle. L’étude simultanée avec du benzodiazépine de référence permettra de répondre à cette question.
2. Mécanismes d’actions des effets résiduels du zolpidem
24Un mode d’action direct est le plus souvent avancé pour expliquer les effets résiduels des benzodiazépines classiques. Ces hypothèses peuvent être reprises pour le zolpidem. Ainsi, on peut imaginer une action au niveau :
- central sur les structures de contrôle de la vigilance. Cette action pourra être vérifiée par le dépouillement en cours des enregistrements EEG réalisés au cours de la conduite.
- des voies visuelles. La rétine et le cortex visuel possèdent de nombreux récepteurs, . Comme cela a été mis en évidence pour le midazolam par Blin et coll. (1993), le zolpidem pourrait entraîner une baisse de la discrimination spatio-temporelle.
- du cervelet. Celui-ci ayant également une forte concentration en récepteurs ω1, le zolpidem pourrait entraîner un trouble de la coordination motrice.
25Néanmoins un effet direct semble peu probable du fait de la demi-vie courte du zolpidem.
26Pour expliquer les perturbations du test de maintien d’éveil induites par le zolpidem observées par Clodoré et al. (1989), l’un de ces auteurs (Odile Benoît), a avancé l’hypothèse selon laquelle le zolpidem agirait de manière indirecte par l’intermédiaire de phénomènes chronobiologiques résultant en une augmentation de l’inertie post-hypnique. Si cette hypothèse était exacte, on devrait observer des performances beaucoup plus altérées dans le groupe de 9 heures que dans le groupe de 11 heures bien que dans les 2 cas les enregistrements aient été effectués 12 heures après la prise de zolpidem.
27Le résultat de ce traitement est représenté sur la figure 7. Il apparaît que les performances du groupe 9 heures sont nettement moins bonnes que celles du groupe 11 heures ; celles-ci sont d’ailleurs proches de la normale.
3. Interaction avec l’alcool
28Il existe, au moins sur l’écart-type de la vitesse, une interaction significative entre l’alcool et le zolpidem. Ce résultat concorde avec les travaux relatifs aux benzodiazépines classiques qui ont montré des modifications pharmacodynamiques après absorption concomitante d’alcool (Hollister 1990). Ces effets ont même été démontrés avec le triazolam dont la demi-vie est courte.
V – Conclusion
29Cette étude met en évidence des effets résiduels du zolpidem dont l’importance pratique reste à déterminer. Les mécanismes sous-tendant ces effets sont certainement différents de ceux généralement admis pour les benzodiazépines de durée de vie moyenne ou longue.
Bibliographie
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Références
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10.2165/00003495-199040020-00008 :H. D. Langtry, P. Benfield, Zolpidem : A review of its pharmacodynamie and pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs 1990 ; 40 (2) ; 291-313.
J. Lavoizy, B. Zivkovic, J. benavides, G. H. Perrault, P. Robert, Apport du zolpidem dans la prise en charge des troubles du sommeil. L’Encéphale 1992 ; XVIII ; 379-92.
Auteurs
Laboratoire de Physiologie, Faculté de Médecine, Caen, France
Laboratoire de Physiologie, Faculté de Médecine, Caen, France
Laboratoire de Physiologie, Faculté de Médecine, Caen, France
INRETS, Arcueil, France
INRETS, Arcueil, France
INRETS, Arcueil, France
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