I – Introduction

1Les benzodiazépines sont les produits les plus fréquemment trouvés dans le plasma des conducteurs automobiles en Allemagne, plus fréquemment, encore, que l’alcool.

2Rohypnol^R (flunitrazépam), Halcion (triazolam), et Noctamid^R (lormetazépam) sont les médicaments hypnotiques et sédatifs les plus prescrits. On peut postuler que la durée d’action du triazolam est courte, celle du lormetazépam est moyenne et celle du flunitrazépam est longue. En considération de l’importance des prescriptions de benzodiazépines pour le médecin, ainsi que pour le patient qui prend un de ces médicaments, leur influence sur la capacité de conduite est, bien entendu, d’un grand intérêt. La question de savoir s’il existe des différences de durée d’altération de la vigilance entre ces trois agents et si ces altérations présentent différentes intensités représente une partie importante du débat.

3Puisqu’il n’existe que peu d’études expérimentales qui testent deux ou trois des substances nommées précédemment au cours de la même évaluation expérimentale, et étudiant des performances importantes pour la capacité de conduite, (spécialement la vigilance), les questions sur ce thème vont être abordées par la suite grâce a une analyse métanalytique.

4La métanalyse consiste à inclure dans l’analyse toutes les études publiées. Cette méthode est avantageuse pour la détection du résultat prépondérant des études à très large base. D’un autre côté, les résultats divergents se détachent nettement. Les aspects qui ne sont analysés que dans quelques expériences peuvent fournir de nouvelles hypothèses en comparant les résultats avec ceux d’autres études. En fin de compte une confirmation des résultats à l’aide de statistiques devrait être possible par une littérature assez large. L’évaluation métanalytique des études publiées est une autre approche complémentaire des études issues de questionnaires soumis à des experts (du type des études menées par Wolschrlin, De Gier et De Smet).

II – Matériels et méthodes

5Avec l’aide de banques de données, journaux scientifiques, collections de citations, abstracts et citations dans les études expérimentales publiées, nous avons essayé d’obtenir toutes les études expérimentales qui ont pour thème les tests avec volontaires et portant au moins sur un des produits suivants : triazolam, lormetazépam ou flunitrazépam. Les études qui portaient au moins une performance essentielle pour la conduite automobile – comme par exemple temps de réaction, l’attention – ont été sélectionnées. Parmi les études trouvées de cette façon, celles qui satisfaisaient des critères qualitatifs (par exemple si elles donnaient les informations importantes) ont été choisies d’emblée. Avec un formulaire structuré les informations essentielles ont été chiffrées. Entre autres le design de l’étude, la question examinée, l’âge, le nombre, le sexe, la formation et l’anamnèse de sujets, le produit testé, son dosage, le mode d’administration, la durée et le temps de l’administration, le délai entre la prise et la passation des tests, ensuite les critères qualitatifs de l’étude, comme la représentation et le contrôle de la collaboration des sujets. De plus tous les résultats portant sur les effets sur les performances ont été codés très différemment en prenant pour modèle le schéma de classification de Kruger et collaborateurs. Tout d’abord les domaines globaux comme par exemple les performances psychomotrices, les temps de réaction, l’attention, le codage et le décodage des informations. Ainsi que les domaines partiels comme par exemple les temps de réaction simple ou les temps de réaction complexes et, enfin, les tests individuels. Les résultats des tests ont été chiffrés en fixant le risque d’erreur à 5 %. En général chaque étude comprend plusieurs expériences (par exemple si elle explore deux dosages à trois instants après l’administration du produit). Toutes les expériences ont été codées dans une banque de données et toutes les données peuvent être analysées par méthodes statistiques (Berghaus ; Berghaus and Fleermann).

III – Résultats

6Le premier tableau présente quelques informations sur les études codées. Nous avons trouvé 67 études : la majorité concernant le triazolam suivie du flunitrazépam puis du lormetazépam. Le nombre des expériences se monte à 279 pour le triazolam, 81 pour le lormetazépam et 64 pour le flunitrazépam. Les effets mesurés ont été, respectivement, 1407, 192 et 287. Pour la plupart ces études ont été menées avec des sujets sains. Si on admet 0,25 mg de triazolam, 1 mg de lormetazépam et 1 mg de flunitrazépam comme des doses habituellement utilisées en clinique, le triazolam est testé jusqu’à 6 fois la dose, le lormetazépam jusqu’à 2,5 fois la dose et le flunitrazépam jusqu’à 4 fois la dose. Les médicaments ont été administrés, pour la plupart, le soir. Les tests ont été réalisés jusqu’à 130 heures après l’administration des produits.

7Entre tous les résultats possibles nous voulons nous concentrer sur la comparaison de durée des effets sur la vigilance. Nous regardons la vigilance comme composée de différentes performances. Le deuxième tableau met en regard les doses équivalentes (0,25 mg de triazolam, 1 mg de lormetazépam et 1 mg de flunitrazépam) chez des sujets sains. Les résultats sont exposés en fonction du délai après l’administration et du domaine de performance. Les nombres dans une case signifient le nombre des expériences significativement négatives avant les deux points et le nombre des expériences sans changement significatif comparé à des tests sous placebo derrière les deux points. La première ligne montre les nombres pour le triazolam, la deuxième pour le lormetazépam et la troisième pour le flunitrazépam.

8Les tableaux démontrent que la plupart des expériences réalisées avec tous ces produits ont été faites pour tester l’attention. Les domaines suivants sont : les performances psychomotrices, le codage et le décodage ainsi que les temps de réaction. Une investigation des performances complexes au simulateur ou en conduite automobile a été plus rarement faite. Sous le dosage habituellement utilisé la baisse de vigilance se concentre durant 4 heures après l’administration du médicament. Après ce temps on ne relève que peu d’altérations. Les altérations les plus fréquentes après le triazolam sont interprétable partiellement par méthode statistique : compte tenu du fait que la plupart des essais ont été réalisés avec le triazolam, la probabilité de trouver une altération significative par hasard est très grande.

9Une comparaison des domaines de performance dans les 4 premières heures est seulement raisonnable dans les domaines qui ont été testés avec les 3 produits. Il apparaît que le lormetazépam et le triazolam entraînent une atteinte plus marquée dans les domaines des temps de réaction et de l’attention. Au contraire, dans le domaine du codage et du décodage, le triazolam entraîne une altération alors que le lormetazépam et le flunitrazépam ne montrent pas d’altérations dans les études analysées.

10Quelques aspects, qui apparaissent faiblement, seulement lors d’administration unique sous doses normales, sont plus évidents sous doses doubles (tableau 3). A nouveau, seulement deux expériences réalisées a l’aide de simulateurs ou de tests de conduite automobile apparaissent et la plupart des essais portent sur les domaines de l’attention et des performances psychomotrices. En considération de la durée des altérations on peut dire que le triazolam limite essentiellement les performances jusqu’à 8 heures après l’administration du médicament. Dans seulement quelques domaines particuliers, comme l’attention, cette restriction persiste, contrairement au résultat observé pour la dose simple. Le flunitrazépam présente des altérations jusqu’à 12 heures après l’administration dans différents domaines. Comparée au triazolam, la durée des altérations de la vigilance paraît être plus longue pour le flunitrazépam mais, dès les premières 4 heures, les altérations relevées avec le triazolam sont plus intenses qu’avec le flunitrazépam.

11En ce qui concerne le lormetazépam il y a trop peu d’expériences pour rapporter des données significatives. Pourtant, quelques résultats particuliers indiquent l’existence d’altérations jusqu’à 12 heures après l’administration.

12Les études expérimentales particulières comparant au moins deux des trois produits confirment les résultats de notre étude métanalytique.

13Au total, les résultats des études expérimentales exploitées peuvent être ainsi résumés en ce qui concerne la vigilance :

• pour les trois agents l’intensité des altérations augmente avec les doses administrées ;

• sous doses progressivement croissantes les restrictions atteignent une durée plus longue ;

• dans les premières heures après l’administration le triazolam montre des altérations plus intenses que le flunitrazépam, par contre le flunitrazépam montre des atteintes de plus longue durée ;

• après la prise du soir, non seulement le flunitrazépam, mais encore le triazolam en administration à dose double peuvent conduire, le matin suivant, à des altérations ;

• le triazolam à dose normale ne montre pas d’altérations le matin suivant ;

• en ce qui concerne le lormetazépam en particulier, mais aussi pour répondre à d’autres interrogations concernant les effets de ces trois produits, il apparaît que d’autres études expérimentales doivent être menées.

14Dans le même temps, nous avons entrepris de réunir des études complémentaires avec d’autres produits. Ces recherches, soutenues par l’Institut fédéral de recherche des autoroutes (Bundesanstalt für Straflenwesen), devraient aboutir à la constitution d’une banque de données regroupant toutes les études expérimentales concernant l’influence des médicaments sur les tests relatifs à la conduite automobile.

Tableau 1. Détails sur les études exploitées

Tableau 2. Sujets sains : Triazolam 0,25 mg, Lormetazépam 1 mg, Flunitrazépam 1 mg

Tableau 3. Sujets sains : Triazolam 0,5 mg, Lormetazépam 2 mg, Flunitrazépam 2 mg