I – Introduction

1Vigilance signifie, étymologiquement, l’éveil (vigilia). Par extension, il est d’usage d’attribuer la dénomination d’états de vigilance aux différents « stades » ou états qui surviennent au cours du cycle éveil-sommeil : l’attention, au cours de laquelle le système nerveux doit être préparé à répondre de façon adaptée à un signal attendu ou inattendu, l’état d’éveil calme au cours duquel c’est l’arrivée du signal qui déclenche l’attention, la somnolence (où certains signaux ne sont plus perçus), puis le sommeil (dont la profondeur est soumise à une périodicité ultradienne de l’ordre de 90 min. chez l’homme du fait de l’apparition du sommeil paradoxal qui constitue l’état le plus « profond » des états de sommeil).

2Dans le cadre de ce symposium, il nous paraît utile d’aborder le problème de la régulation de l’éveil au long cours.

3Pourquoi un éveil prolongé est-il difficile à maintenir ? Quels sont les mécanismes homéostasiques qui tendent à diminuer périodiquement ou de façon cumulative notre capacité d’éveil attentif ?

II – Les fluctuations de l’éveil prolongé (voir figure 1)

4De nombreuses expériences concordantes (Mitler M.M. et al, 1988) ont révélé que, même après une nuit normale de sommeil, la vigilance tend à décroître périodiquement 2 fois par 24 heures, entre 15 h et 17 h et surtout entre 02 h et 05 h (cette diminution de l’attention serait responsable des 2 maximums d’accidents de voiture (Lauber J.K. et Kayten P.J., 1988). On sait également que les accidents des centrales nucléaires sont survenus, à cause d’erreurs humaines dues à des diminutions de vigilance, dans la deuxième moitié de la nuit (Mitler M.M. et al., 1988).

5Si un éveil continu est poursuivi au-delà de 24 heures, la détérioration périodique de l’attention augmente. Des épisodes de « micro-sommeils » (dont le sujet n’est pas conscient) surviennent avec une fréquence accrue selon la même périodicité. Après un éveil continu de plus de 48 h, des tests relativement simples (décodage de message) démontrent une augmentation importante du nombre d’erreurs (Angus R.G., 1988) (Opstad P.K., 1988). La poursuite d’un éveil efficient au-delà de 72 h est presque impossible chez la majorité des sujets du fait d’un besoin invincible de sommeil qui survient toujours selon la même périodicité (maximum vers 3 h du matin et de l’après-midi). Enfin, il apparaît probable qu’une période de 3 à 4 heures de sommeil est capable de restaurer des capacités de vigilance accrue. Cette constatation laisse entrevoir les mécanismes que nous devons analyser à la lumière des résultats obtenus par la neurophysiologie expérimentale.

1. Quels sont les mécanismes de l’éveil ?
2. Pourquoi l’apparition du sommeil est-elle soumise à une « horloge périodique » puisque même après un éveil prolongé de 48 h, il est relativement facile d’être éveillé et attentif à 08 h du matin ou 20 h alors que cela est quasiment impossible à 03 h ou 15 h ? C’est le problème de « l’organisation circadienne » du sommeil.
3. Pourquoi existe-t-il une détérioration cumulative de l’éveil ? C’est le problème de nature homéostatique du sommeil qui est responsable de l’augmentation de son besoin, de la dette de sommeil et du rebond de sommeil qui fait suite à un éveil prolongé.
4. Pourquoi, enfin, une période de 3 à 4 h de sommeil est-elle capable de restaurer des capacités de vigilance accrue après un éveil prolongé ? C’est le problème de la fonction restauratrice du sommeil.

Figure 1. Les problèmes neurobiologiques d’un éveil au long cours. Représentation très schématique de l’évolution des fonctions nerveuses supérieures au cours d’un « éveil » continu pendant 72 heures

III – Les mécanismes de l’éveil

6Selon une conception classique, qui a prévalu jusqu’au milieu des années 1960 (Moruzzi G., 1964), l’éveil « cortical » (l’activité rapide et de bas voltage que l’on observe lors de l’attention) et comportemental était considéré comme le résultat de l’excitation d’un « système d’éveil » situé au niveau de la formation réticulée mésencéphalique et/ou de l’hypothalamus postérieur. Les neurotransmetteurs de ces systèmes étaient inconnus. L’avènement de nouvelles techniques a permis de renouveler ce concept. D’une part, l’immunohistochimie en décelant la nature histochimique de différents systèmes de neurones a révélé les neurotransmetteurs qu’ils utilisent et a permis ainsi une approche pharmacologique. D’autre part, la possibilité de réaliser des lésions des seuls corps cellulaires (par injection in situ d’acide iboténique) a constitué un progrès considérable par rapport aux anciennes techniques (telle que la coagulation qui détruisait à la fois les corps cellulaires et les voies nerveuses).

7On admet actuellement que l’éveil est dû à la mise en jeu d’un ensemble complexe de différents systèmes, interrégulés et sans doute redondants. Ainsi, la destruction d’un seul système peut être suivie rapidement par la suppléance des autres systèmes. Ainsi, également, l’excitation pharmacologique d’un seul système peut entraîner, grâce aux interconnexions mutuelles, l’excitation des autres systèmes.

8Nous résumerons brièvement l’organisation de ces systèmes ainsi que les agents pharmacologiques qui peuvent être utilisés pour les exciter (à partir des données de la neuropharmacologie animale).

Tableau 1. Les systèmes d’éveil connus

1. Les systèmes catécholaminergiques centraux (Dopamine – Noradrénaline – Adrénaline)

9Ils jouent un rôle majeur mais non exclusif dans le déterminisme de l’éveil.

10Le système noradrénergique, issu des noyaux locus cœruleus, est responsable de l’innervation noradrénergique du cortex cérébral. Il serait important pour certains processus d’intégration sensorielle (Segal M., 1985).

11Deux systèmes dopaminergiques entrent également en jeu. Le premier, néocortical ascendant, issu du tegmentum ventral mésencéphalique, apparaît nécessaire chez le chat au processus d’attention focalisée (Montaron M.F. et al., 1982). Le second (nigro-striatal) est un élément capital de l’entretien de l’éveil comportemental et du déclenchement de réponse motrice adaptée (Jones B.E. et al., 1973).

12Enfin, récemment, l’attention a été attirée sur le rôle prédominant joué par les systèmes adrénergiques du bulbe (Hokfelt T. et al., 1984). Ceux-ci constituent d’une part les relais principaux sympatho-excitateurs réglant à la fois le tonus sympathique (la réaction végétative de l’éveil) et la thermorégulation (par vasoconstriction). D’autre part, ces systèmes apparaissent commander les afférences majeures excitatrices du système noradrénergique du locus cœruleus (Ennis M. et Aston-Jones G., 1988).

13Il est possible d’augmenter l’activité des systèmes catécholaminergiques, soit en agissant au niveau pré-synaptique (par augmentation de la libération de la noradrénaline et/ou de la dopamine), soit en agissant au niveau post-synaptique (par des molécules qui peuvent stimuler certains récepteurs des catécholamines).

14Les amphétamines (psychotoniques) augmentent la durée et l’intensité de l’éveil cortical et comportemental en agissant au niveau présynaptique puisque leur action disparaît après blocage de la synthèse des catécholamines. Leur emploi est limité par les inconvénients majeurs (tolérance et dépendance) (Lewander T., 1977).

15De nouvelles molécules (Adrafinil – Modafinil) (Milhand C. et Klein M., 1985) (Rambert F.A., et al., 1986) semblent agir au niveau postsynaptique (car leur action éveillante persiste même après inhibition de la synthèse des catécholamines). Leur cible probable est située au niveau des récepteurs a, car leur effet éveillant est bloqué par des antagonistes a, comme la Prazozine. Ces molécules n’entraînent pas d’agitation ni de tolérance ni de dépendance. Elles pourraient représenter une nouvelle classe de molécules capables d’entraîner un éveil de « bonne qualité » (Bastuji H. et Jouvet M., 1988). D’où le qualificatif d’eugrégorique qui a été proposé (eu = bon – grégor = éveil) (Figure 2).

2. Le système histaminergique hypothalamique

16Ce système a été découvert récemment (Steinbusch H.W.M. et Mulder A.H., 1984). Tous les corps cellulaires contenant de l’histamine sont situés au niveau de l’hypothalamus ventrolatéral postérieur (Lin J.S. et al, 1988). Des voies histaminergiques gagnent la région préoptique et le cortex, tandis que d’autres sont en relation avec les systèmes à catécholamines. L’éveil cortical et comportemental semble être dû à l’excitation des récepteurs H1 (Lin J.S. et al. ; 1988). Il a été ainsi possible d’augmenter l’éveil chez l’animal, soit en employant des agonistes des récepteurs H1, soit des antagonistes des récepteurs H3 (dont l’excitation diminue la synthèse et la libération d’histamine (Arrang J.M. et al, 1987).

3. Le système sérotoninergique du raphé

17Ce système joue un rôle encore mal compris au sein du cycle éveil-sommeil. Il existe en effet une libération accrue de sérotonine au cours de l’éveil, mais l’inhibition de ce système n’entraîne pas, comme on devrait s’y attendre, une diminution de l’éveil mais, au contraire, une augmentation de celui-ci (par suppression des mécanismes de l’endormissement) (voir plus bas).

4. Les systèmes cholinergiques centraux

18Ils jouent également un rôle important. En témoignent l’abolition de l’activité rapide corticale avec les antagonistes muscariniques (atropine) et le rôle inhibiteur de la scopolamine sur la mémorisation. On admet actuellement, sans preuve formelle, qu’aussi bien les neurones cholinergiques du tegmentum pontique et ceux issus du noyau de Meynert joueraient un rôle important dans l’activation du cortex au cours de l’éveil (Buzsaki G. et al, 1988).

19Il est théoriquement possible d’augmenter la transmission cholinergique centrale (par emploi de certains inhibiteurs des cholinestérases) mais les effets périphériques de ces drogues rendent encore difficile leur emploi chez l’homme.

5. En résumé

20Un éveil efficient dépend de la mise enjeu inter-régulée selon une hiérarchie qui n’est pas encore connue des systèmes aminergiques, histaminergiques et cholinergiques. De nouvelles molécules, agissant sur certains récepteurs catécholaminergiques ou au niveau des systèmes à histamine, pourraient jouer un rôle important dans le maintien d’un éveil prolongé de bonne qualité.

IV – Les horloges biologiques et la nature circadienne du sommeil

21La période de sommeil nocturne coïncide habituellement avec la période de repos du cycle activité-repos et avec la période de diminution de la température centrale (Moore Edde M.C. et al., 1982). Ces cycles sont le reflet du fonctionnement d’une (ou de plusieurs) horloge biologique qui commanderait nos rythmes circadiens. Ces « horloges » sont normalement synchronisées par des synchroniseurs (donneurs de temps) ou Zeitgeber (ainsi en est-il du soleil ou de la vie sociale). Cependant, on sait qu’en l’absence totale de Zeitgeber connu, un rythme circadien de température et d’éveil-sommeil persiste chez des sujets isolés dans des bunkers ou des grottes sans repère temporel. Il est probable que l’horloge de la température centrale commande l’organisation du sommeil, puisque le maximum de sommeil profond survient au moment du nadir de la température centrale.

22L’horloge biologique principale est située au niveau des noyaux suprachiasmatiques (Groos G., 1982). Elle reçoit des informations lumineuses soit à partir de la rétine par un faisceau rétino-hypothalamique, soit à partir du relais thalamique de la vision. Les noyaux suprachiasmatiques contiennent des neurones peptidergiques divers, surtout le vaso-active intestinal peptide (VIP) et l’arginine vasopressine (AVP). Ils reçoivent également une innervation sérotoninergique importante venant de la partie rostrale du système du raphé et il apparaît probable que la libération de sérotonine qui surviendrait au cours de l’éveil soit nécessaire à la synthèse du VIP (Kiss J. et ai, 1984). On connaît encore mal comment les noyaux suprachiasmatiques peuvent contrôler les rythmes circadiens de l’organisme. Des voies, issues de ces noyaux, destinées à l’hypothalamus, sont en cours de repérage. Il est possible aussi que des neurones du noyau suprachiasmatique puissent libérer des peptides dans le liquide céphalo-rachidien et ainsi agir à distance sur les structures nerveuses périventriculaires. Le mécanisme intime qui commande l’activité circadienne, même au niveau des noyaux suprachiasmatiques isolés et in vitro, demeure inconnu. Ce mécanisme moléculaire imposerait son rythme sur l’activité électrique des différents neurones peptidergiques qui, à leur tour, libéreraient des peptides différents selon la période du cycle de température. Selon certaines hypothèses, le VIP pourrait être un agent entraînant à la fois la diminution de la température et le sommeil, tandis que l’AVP serait le peptide qui commanderait l’éveil et l’augmentation de la température centrale.

23L’approche neuropharmacologique de l’horloge biologique principale est trop récente pour que l’on puisse en tirer des applications pratiques chez l’homme. Le seul moyen dont nous pouvons disposer est la lumière forte qui paraît capable de resynchroniser l’horloge sur la partie « éveil » de son cadran. Ainsi, le facture lumière doit faire partie de l’arsenal destiné à augmenter la vigilance.

24En résumé : toutes les fonctions de l’organisme sont soumises à la commande circadienne directe ou indirecte d’une horloge biologique située au niveau des noyaux suprachiasmatiques. La diminution périodique de vigilance qui survient au cours de l’éveil est due à la commande circadienne de la température interne. Il n’est pas encore possible d’agir pharmacologiquement sur l’horloge biologique mais un éclairement de forte intensité peut aider à la resynchronisation du rythme circadien.

V – Les mécanismes du sommeil et sa nature homéostasique

25Le sommeil ne peut pas être considéré comme le simple « repos » des systèmes d’éveil pour les raisons suivantes : il est en effet possible par des lésions limitées du système nerveux central de provoquer des insomnies totales de longue durée (1 semaine). Ainsi, le système d’éveil peut être excité sans arrêt pendant une semaine si l’on détruit certains systèmes de neurones. Le sommeil est donc un phénomène actif. Ce postulat admis, deux stratégies de recherches ont été suivies pour en comprendre les mécanismes (Borbely A. et Valatx J.-L., 1984).

26– La première consiste à isoler et à caractériser des facteurs « hypnogènes » à partir d’animaux privés de sommeil. Cette approche fut inaugurée par Pieron, en 1913 (Pieron H., 1913). Il n’est pas besoin d’insister sur les difficultés de ce type de recherche : ces facteurs, s’ils existent, sont en quantité infinitésimale. Comment les injecter ? Le système ventriculaire est-il adéquat ? Il existe de nombreux facteurs capables d’augmenter le sommeil (Inoue S. et Borbely A., 1985). Les uns, comme le DSIP, le facteur S (muramyl-dipeptide) furent isolés à partir du cerveau (ou des urines). Leur action est capricieuse, souvent associée à des phénomènes secondaires (comme la fièvre avec le facteur S). Les autres appartiennent à la famille des neuropeptides. Leur liste va croissant chaque jour. Que penser d’une telle liste ? Il existe beaucoup de facteurs dépendant de systèmes souvent diffus qui peuvent augmenter le sommeil. Doit-on en conclure qu’il s’agit de véritables agents hypnogènes, c’est-à-dire qu’ils sont nécessaires et suffisants à l’apparition du sommeil ? Non, tant que l’on n’a pas apporté la preuve que leur inactivation entraîne une insomnie totale.

27– La deuxième stratégie de recherche des mécanismes du sommeil est plus classique (Jouvet M., 1972). Elle consiste à trouver les mécanismes responsables des insomnies totales de longue durée (plus d’une semaine chez le chat) provoquées par des lésions. Celles-ci sont consécutives soit à l’inactivation des systèmes sérotoninergiques du raphé (par lésion ou blocage pharmacologique) ou par lésion de la région préoptique. L’expérience suivante permet de mieux comprendre la liaison entre le système sérotonergique issu du raphé et la région préoptique : un chat est rendu insomniaque par un inhibiteur de la synthèse de la sérotonine (la p. chlorophénylalanine). Il ne dormira que si l’on provoque une libération artificielle de sérotonine (ou de son précurseur immédiat, le 5-hydroxytryptophane) par injection in situ dans la région préoptique, au voisinage des noyaux suprachiasmatiques, alors que des microinjections dans la quasi-totalité du reste de l’encéphale sont sans effet hypnogène. Il est ainsi probable que, sous l’influence de la sérotonine, les noyaux suprachiasmatiques puissent à nouveau synthétiser le facteur responsable de la période de sommeil (par exemple le VIP). Celui-ci agirait au niveau de la région préoptique. Celle-ci, à son tour, pourrait mettre en jeu des systèmes GABAergiques qui vont inhiber la région ventro-latérale postérieure de l’hypothalamus. En effet, l’injection in situ à ce niveau, de muscimol, un agent GABA A agoniste, est capable de rétablir le sommeil après lésion de la région préoptique (Sallanon M. et al., 1989). L’hypothalamus postérieur, qui contient un système d’éveil (les neurones à histamine) est également responsable de la lutte contre le froid par l’intermédiaire d’influences excitatrices descendantes au niveau du relais sympatho-excitateur bulbaire. L’inhibition de l’hypothalamus postérieur va ainsi entraîner une hypothermie (par vasodilatation) et l’arrêt des influences excitatrices du relais bulbaire sur le système d’éveil du locus cœruleus. Ainsi, l’absence d’excitation de deux systèmes majeurs d’éveil (système à histamine et à noradrénaline) sera suffisante pour entraîner l’endormissement, surtout si celui-ci est aidé par la cascade d’événements (encore peu connus) qui sont mis en jeu par la libération de VIP (l’un des facteurs hypnogènes les plus puissants).

28On conçoit ainsi que l’endormissement nécessite l’intervention de nombreux systèmes et qu’un rôle clé est joué par le système sérotoninergique du raphé. Cependant, les éveils de longue durée (2 à 4 jours) qui font suite chez l’animal au blocage de la synthèse de la sérotonine sont accompagnés de phénomènes anormaux (aussi bien au niveau du système visuel qu’au niveau des systèmes moteurs, et sans doute au niveau de la régulation thermique et du contrôle de la douleur). C’est pourquoi il faut exclure, a priori, les tentatives destinées à augmenter l’éveil chez l’homme en agissant sur le maillon sérotoninergique de l’endormissement. Mais ce schéma, s’il explique la liaison entre l’horloge, les mécanismes du sommeil et de la baisse de température, ne rend pas compte de la nature homéostasique du sommeil. C’est-à-dire son besoin de plus en plus important.

29C’est le problème du rebond de sommeil : on sait que lorsqu’un chat, un rat ou un homme est privé de sommeil pendant un ou plusieurs jours (en le réveillant à chaque début des périodes de sommeil), il existe lors de la récupération, une augmentation importante des différents états de sommeil appelée rebond, si bien que celui-ci peut atteindre des proportions considérables. L’intensité du rebond, sa durée, évoquent un processus « hydraulique » et la première hypothèse fut qu’il existait une accumulation d’un facteur « hypnogène » qui ne pouvait être utilisée qu’au cours du sommeil. Il apparaît maintenant que ce concept était erroné et que le rebond de sommeil qui fait suite à sa privation instrumentale est une conséquence probable du stress qui accompagne toute privation de sommeil. Ainsi, la suppression des systèmes centraux et périphériques qui synthétisent la pro-opio-melano-cortine (POMC) (hypophysectomie et destruction du noyau arqué) chez le rat n’entraîne pas de modification du sommeil mais supprime le rebond qui fait suite à sa privation (Zhang J.X. et al., 1987). Il apparaît ainsi probable que les systèmes centraux et/ou périphériques (hypophysaires) qui sont mis en jeu au cours de certains stress pourraient être responsables d’hypersomnie secondaire, sans nécessairement être des agents hypnogènes proprement dits. L’hypersomnie qui suit la privation de sommeil rentrerait alors dans le cadre de régulation homéostasique appartenant au domaine du stress. Celui-ci entraînant à son tour une augmentation secondaire du sommeil.

30Il apparaît capital de faire une distinction entre les mécanismes diencéphalo-hypophyso-surrénaliens (qui sont mis en jeu au cours du stress) et ceux qui provoquent le besoin accru de sommeil et le rebond consécutif à sa privation. Ces derniers, en effet, peuvent apparaître après hypophysectomie (et échappent à la définition classique du stress). C’est pourquoi il faudrait introduire un nouveau concept, celui de tension ou surmenage nerveux (Strain) qui pourrait être seulement induit par des voies nerveuses entre l’hypothalamus et le tronc cérébral (à l’exclusion des relais hypophyso-surrénaliens). Les mécanismes de la régulation homéostasique du sommeil sont encore mal connus. Il est cependant probable que les informations peptidergiques (dérivées de la molécule de POMC) agissent au niveau des systèmes monoaminergiques d’éveil pour entraîner leur inactivation (probablement par un mécanisme d’auto-inhibition par libération dendritique) (Chastrette N. et Cespuglio R., 1985). Les mécanismes de contrôle de la régulation homéostasique des circuits nerveux diencéphalo-pontobulbaires sont encore inconnus. Ils peuvent être différents des mécanismes du stress et il n’existe pas encore de molécules permettant de supprimer un tel « feed back » purement nerveux.

31En résumé : l’augmentation cumulative du besoin de sommeil (qui accompagne tout éveil prolongé) apparaît être provoquée par un mécanisme homéostasique d’origine diencéphalique. Ce mécanisme est différent du stress classique car il n’est pas supprimé par F hypophysectomie. Il est dû à l’inévitable tension nerveuse (strain) entraînée par la privation de sommeil.

VI – La fonction restauratrice du sommeil

32Certains individus peuvent mener une vie active et créatrice en ne dormant que 3 h par nuit (90 minutes de sommeil lent et 90 minutes de sommeil paradoxal). Chez ces individus, la fonction restauratrice du sommeil (par son intensité) est équivalente à la fonction restauratrice d’une nuit de sommeil.

33Il n’a pas encore été possible d’apprécier correctement le facteur intensité du sommeil (voir réf. in Borbely A. et Valatx J.-L., 1984) et il n’existe pas encore de molécules hypnogènes (ou hypnotiques) permettant un court sommeil réparateur. Cependant, ce problème n’est pas crucial dans le cas d’éveil au long cours. Dans ce cas, en effet, le besoin homéostasique de sommeil est si puissant qu’une « sieste » de 3 heures est facile à obtenir et apparaît suffisante pour restaurer une vigilance normale (Angus R.G. et al., 1988) (Opstad P.K., 1988).

VII – Conclusion

34Les progrès de la recherche fondamentale dans la connaissance des mécanismes neurobiologiques de l’éveil permettent la mise au point progressive de molécules éveillantes qui soient capables d’assurer une augmentation prolongée de la vigilance, sans avoir les inconvénients des amphétamines. Par contre, les mécanismes fondamentaux qui sont à la base de la nature circadienne, homéostasique et restauratrice des états de sommeil sont encore trop peu connus pour envisager la mise au point de véritable molécule « hypnogène » dans un proche avenir.