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L’entrepreneuriat en action

 | 
Philippe Mustar

DNA Script

La co-construction d’une entreprise et de son innovation

Texte intégral

1Créée à Paris en 2014, DNA Script est une start-up qui développe une technologie de synthèse d’ADN utilisant des enzymes naturelles et non pas un procédé chimique. Son objectif est de rendre facile l’écriture du code génétique ; et par là, d’augmenter la productivité des équipes de recherche en biologie. Sa technologie pourrait avoir un impact majeur sur les sciences de la vie. Voilà pourquoi la jeune entreprise a déjà levé plus de cinquante-huit millions d’euros en trois tours de financement auprès de sociétés de capital-risque et d’entreprises renommées du secteur des sciences de la vie et obtenu près de huit millions d’euros de financement public. Les créateurs de DNA Script sont trois ingénieurs, Sylvain Gariel, Thomas Ybert et Xavier Godron (deux d’entre eux étant encore élèves à l’École des mines lors de la création juridique, le troisième polytechnicien, venant de terminer une thèse). En juillet 2019, leur entreprise emploie près de cinquante personnes dont quarante dans son département de recherche et développement (R-D). L’originalité de ce projet est qu’il ne repose pas sur une technologie née et brevetée dans un laboratoire pour laquelle ses inventeurs sont en quête d’une application ou d’un marché. Ce projet part d’un problème identifié par ses promoteurs : les limites de la technologie chimique standard disponible pour produire des constructions génétiques à façon.

2Ce chapitre relate la création et le développement de la société. Un de ses objectifs est de souligner que la création d’une entreprise n’est pas le point de départ du processus entrepreneurial mais le point d’arrivée d’un long travail. Dans tout ce processus, les entrepreneurs n’attendent pas d’apprendre pour agir : c’est en agissant qu’ils apprennent. Et leur action commence bien avant la création administrative de l’entreprise. En suivant un processus que je décompose en différentes étapes qui se succèdent, je montre comment chaque étape apporte des éléments nouveaux, tant aux entrepreneurs qu’aux investisseurs, ces derniers, rassurés sur les chances de succès du projet, finançant l’étape suivante. Enfin, un dernier objectif est de tirer de cette histoire quelques éléments d’analyse utiles non seulement à la compréhension de ce cas particulier mais pouvant être des éléments de réflexion pour celles et ceux qui souhaitent créer une entreprise. Ce chapitre comporte trois parties.

3La première présente le problème rencontré par les créateurs de l’entreprise et la solution qu’ils ont imaginée et qu’ils développent pour le résoudre.

4La longue deuxième partie s’intéresse au processus de création et de développement de DNA Script. Elle est construite en cinq périodes qui s’étalent de 2010 à la fin 2019 : un préambule est consacré à l’émergence détaillée du problème et du projet ; une première étape démarre avec les premiers tests et va jusqu’à la création de la société (ces phases ante-création sont généralement oubliées dans les histoires d’entreprise) ; une deuxième de la collaboration avec l’Institut Pasteur à la levée de fonds d’amorçage ; une troisième de cette première levée à une levée en série A ; une quatrième de la série A à la série B et une cinquième de la série B au market-fit. Pour chaque étape, sont présentés ses objectifs, ses moyens et ses résultats. Je montre comment les objectifs d’une étape deviennent les moyens de l’étape suivante. Chaque étape apportant des connaissances et développant des compétences nécessaires à la poursuite du projet.

5La troisième partie, empruntant à la sociologie de l’innovation et à quelques principes de l’effectuation, propose une analyse de ce processus en six points. Elle souligne d’abord que l’action entrepreneuriale est émergente, c’est-à-dire non-planifiée. Son point de départ n’est pas ici la construction d’un programme structuré pour agir ; c’est au contraire, en agissant que les entrepreneurs construisent leur pensée et leur projet. Ensuite, elle montre que le processus entrepreneurial est largement collectif, c’est-à-dire qu’il mobilise des acteurs multiples et diversifiés qui co-construisent DNA Script et son innovation. Un autre point émerge : ce processus est un processus social fait d’interactions entre des personnes. Cette partie insiste aussi sur la non-linéarité du processus entrepreneurial, des choix tant techniques que de marché sont décidés sur lesquels l’entreprise s’engage et qu’elle doit plus tard abandonner ; des événements imprévus surviennent qui freinent ou accélèrent le projet. L’action des créateurs de DNA Script participe à la construction du futur : en produisant une imprimante à ADN, ils transforment le monde, le futur qu’ils souhaitent dépend de cette action. Enfin, les entrepreneurs sont souvent présentés comme des personnes qui prennent des risques importants ; les différentes étapes de l’histoire de DNA Script montrent que ces risques sont à chacune d’elles limités et que ni Thomas, ni Sylvain, ni Xavier n’ont le sentiment d’avoir pris des risques.

Le problème et sa solution

  • 1   Ces entreprises ont généralement pour point de départ des résultats scientifiques produits au sei (...)

6Ce projet ne part pas d’une technologie née dans un laboratoire de recherche, mais d’un problème constaté par les créateurs de l’entreprise : les limites de la technologie chimique standard pour produire de l’ADN de synthèse. C’est de «  manière théorique, en chambre » comme ils disent, qu’ils ont imaginé une nouvelle technologie enzymatique et non plus chimique. Ils ont travaillé pendant des mois, notamment sur les bases de données scientifiques pour identifier des enzymes candidates qui pourraient réaliser la synthèse de l’ADN. L’une de ces enzymes ayant été découverte par un professeur de l’Institut Pasteur dans les années 1960, ils ont contacté ce célèbre institut de recherche et commencé à collaborer avec un de ses laboratoires. Dans ce projet, la science n’est pas un point de départ du processus – comme pour de nombreuses spin-offs académiques1 – mais un point de passage obligé. Pour avancer dans leur processus d’innovation, les entrepreneurs ont dû faire un détour par un laboratoire de recherche, car lui seul a les compétences qui permettent de régler un des problèmes clés rencontrés par le projet.

7DNA Script n’est pas la seule entreprise qui développe une technologie enzymatique de synthèse de l’ADN. Elle a trois concurrents. Le premier, Molecular Assemblies, à San Diego en Californie, travaille avec le même type d’enzyme mais avec une approche différente car cette société est constituée de chimistes. Le deuxième, Nuclera Nucleics, britannique, est un concurrent plus direct. Le troisième, Ansa Biotech est également en Californie, à San Francisco. Les créateurs de DNA Script pensent qu’ils ont pour l’instant un double avantage sur ces sociétés, l’un en matière de propriété intellectuelle et l’autre, dans leur maitrise de l’ingénierie de l’enzyme. Ces avantages ont convaincu des investisseurs du secteur de financer leur projet.

  • 2   D’autres analystes considèrent ces chiffres comme une estimation haute.

8L’objectif de la start-up est de transformer sa technologie de laboratoire, qui en 2017 a prouvé qu’elle pouvait fabriquer des fragments d’ADN, en un nouveau standard industriel et de prendre ensuite rapidement une part importante du marché de la fabrication d’ADN synthétique. Ce marché de la biologie de synthèse, dominé par la synthèse de l’ADN, est en très forte croissance. En 2013, il dépassait les 2,5 milliards de dollars, la société Transparency Market Research (TMR) l’estime à plus de 13 milliards de dollars en 2019, soit un taux de croissance annuel moyen de près de 33 % sur la période2.

9Cette technologie de catalyse enzymatique est la première innovation de DNA Script. Mais ce n’est pas la seule. La start-up développe aussi une nouvelle façon pour les chercheurs d’avoir accès à l’ADN de synthèse rapidement dans leur propre laboratoire. Aujourd’hui, la synthèse chimique de l’ADN est un procédé trop complexe pour être réalisé dans un laboratoire de recherche: il nécessite un personnel dédié et spécialisé, des solvants chers et corrosifs qui de plus se périment vite. Voilà pourquoi les laboratoires commandent leur ADN synthétique sur Internet à des sociétés spécialisées qui disposent d’imposants oligo-synthétiseurs fonctionnant jour et nuit pour de multiples clients. DNA Script, et c’est sa deuxième innovation, développe un appareil, une imprimante à ADN, qui pourra être vendue aux laboratoires avec des consommables et qui permettra aux équipes de recherche de synthétiser elles-mêmes les fragments de gènes dont elles ont besoin. Les équipes de recherche dotées de cette imprimante pourront ainsi concevoir, produire et tester leurs séquences d’ADN elles-mêmes et beaucoup plus rapidement qu’en passant par des sociétés externes, mais surtout – et cela DNA Script ne l’avait pas perçu comme un atout au départ – en contrôlant le processus : « c’est-à-dire commencer quand on veut, avoir le résultat quand on veut, gérer le processus comme on le souhaite ». Le laboratoire-client ne paiera plus pour de l’ADN de synthèse reçu par la poste mais pour l’imprimante et les consommables nécessaires à son fonctionnement. En définitive, ce n’est pas seulement une innovation technique que propose la start-up, c’est une innovation de business model. La tâche n’est pas aisée car, une fois qu’elle aura mis au point cette imprimante, l’entreprise devra convaincre des utilisateurs, les laboratoires de recherche de changer leurs pratiques en adoptant cette nouvelle technologie.

L’importance de la biologie de synthèse et de ses promesses

  • 3   Pour m’expliquer de façon très simplifiée, comment l’ADN fonctionne, Xavier dresse un parallèle e (...)

10L’ADN (acronyme d’acide désoxyribonucléique) est au centre de tous les systèmes biologiques. Ce «  code de la vie » est une macromolécule biologique, un long polymère, que l’on trouve dans toutes les cellules. Elle est composée d’une succession de nucléotides attachés les uns aux autres. Quatre nucléotides, ou bases, différents existent désignés par une lettre: A pour adénine, C pour cytosine, G pour guanine et T pour thymine. On peut comparer l’ADN à un grand collier qui compte quatre types de perles : A, C, G et T. L’ordre d’enchaînement, ou la séquence, très précis de ces perles constitue le code génétique, ou le génome, qui permet le développement, le fonctionnement et la reproduction des êtres vivants. L’ADN joue un rôle central dans le vivant ; et la plupart des projets de recherche en sciences de la vie nécessitent de l’ADN de synthèse3.

11Les trois créateurs de la start-up partagent, avec beaucoup d’autres, l’idée que la prochaine révolution industrielle viendra des biotechnologies. «  La maitrise de l’ADN sera au cœur de cette révolution. Tout comme la maitrise des semi-conducteurs a été au centre de la révolution industrielle basée sur les technologies de l’information », insiste Sylvain. Dans leurs présentations publiques ou devant des investisseurs, ils soulignent que le champ d’application de l’ADN synthétique – et donc de leur technologie qui permettra de le produire facilement – est très large car la plupart des enjeux contemporains en sciences de la vie impliquent de reprogrammer des systèmes biologiques. Aujourd’hui, les laboratoires utilisent de l’ADN synthétique dans les secteurs de :

  • la santé où l’un des défis de la lutte contre le cancer est l’ingénierie de protéines thérapeutiques qui n’existent pas dans la nature. De plus en plus de médicaments sont développés à l’aide de modèles qui requièrent de grandes quantités d’ADN de synthèse. La santé est le domaine qui devrait être à court terme le plus consommateur d’ADN synthétique.

  • l’agriculture contemporaine qui tente d’optimiser les espèces végétales pour qu’elles soient moins utilisatrices d’engrais et aient, par exemple, une meilleure fixation de l’azote. Le développement de ces graines et souches de plantes nécessite également des quantités importantes d’ADN.

  • la biologie synthétique (bioénergie, chimie verte, bio-carburant) avec la réingénierie de micro-organismes pour produire des molécules pour les biocarburants ou la chimie des matériaux.

  • l’industrie et les biens de consommation avec par exemple la production in vitro de cuirs synthétiques ou de soie d’araignée.

    • 4   «  En théorie, 1 mm3 suffirait à stocker un milliard de gigaoctets de données… Cela permettrait d (...)

    et peut-être dans quelques dizaines d’années le stockage de données sous forme d’ADN4, domaine sur lequel travaillent aujourd’hui les géants de l’Internet. La promesse futuriste est là de stocker toutes les données informatiques de la planète dans un volume équivalent à celui d’un coffre de voiture, sans besoin d’énergie et pour un temps presque infini ! Dans ce domaine, synthétiser de l’ADN de façon efficace et à un coût réduit est un point de passage obligé.

  • 5   Voir sur YouTube l’interview de Sylvain Gariel, lauréat du prix «  MIT Technology Review Innovato (...)

12Dans un entretien5 publié lorsqu’il a été élu innovateur français de l’année par la MIT Business Review en juin 2017, Sylvain résume l’ambition de la société :

«  L’impact de DNA Script c’est de permettre aux équipes de recherche d’être beaucoup plus efficaces dans leur processus de R-D. Cela veut dire de développer des traitements, de la thérapie génétique, des traitements contre le cancer de façon beaucoup plus rapide et beaucoup moins coûteuse ».

13Aujourd’hui, l’écart est toujours grand entre d’un côté ces promesses techno-scientifiques et les marchés qui leur sont liés et, de l’autre, la technologie et les marchés en construction de la start-up. Mais, comme toute entreprise, nouvelle ou ancienne, DNA Script doit mettre en forme un récit pour capter l’attention de ses partenaires. Pour mener à bien à tel projet, les entrepreneurs doivent, par ce récit de leur innovation, susciter l’enthousiasme chez de futurs alliés, les enrôler dans leur réseau.

14Ce travail continu de description que la start-up réalise sur son projet, donc sur elle-même, est important car performatif ; c’est-à-dire qu’il produit – en partie – la réalité qu’il décrit. Assez rapidement, DNA Script réussit à convaincre des alliés diversifiés de la suivre : tant un laboratoire de l’Institut Pasteur que des sociétés de capital-risque de premier plan (telles Sofinnova Partners, Kurma Parners, Idinvest Partners, Life Sciences Partners, BPI France), des fonds d’investissement liés à des entreprises expertes dans ces domaines (telles Illumina ou Merck) ou encore de financements publics nationaux ou européens très compétitifs (qui nécessitent pour être obtenus de convaincre de nombreux experts académiques). Leur soutien, résultat d’une évaluation généralement approfondie, est une forme de validation de son projet, mais aussi ce qui le fait exister, ce qui le renforce et lui permet d’avancer.

Le problème de la production d’ADN de synthèse

15Dans les laboratoires de biotechnologie, les chercheurs utilisent de l’ADN synthétique pour des tâches simples comme produire des réactions élémentaires ou identifier la présence d’une séquence dans un échantillon. Mais aussi pour des activités sophistiquées comme le séquençage ou la modification du fonctionnement cellulaire par l’apport d’un gène ou d’un fragment d’ADN. Avec de l’ADN synthétique, ils créent de nouveaux systèmes biologiques (des souches de levures, de bactéries, d’anticorps) pour différents secteurs (pharmacie, agronomie, développement durable, etc.). Ces activités nécessitent, pour une application donnée, de nombreuses itérations et donc de grandes quantités de gènes synthétiques.

16Quel processus doit suivre aujourd’hui un chercheur en biologie moléculaire qui veut modifier des micro-organismes pour produire par exemple un biocarburant ? Il travaille à la modification de la séquence d’ADN d’une bactérie pour qu’elle puisse produire ce biocarburant. C’est sur son ordinateur qu’il conçoit ces modifications, ce qui peut prendre des semaines. Une fois qu’il estime satisfaisante la séquence d’ADN qu’il a définie, ce chercheur doit la faire produire pour qu’il puisse la tester expérimentalement. Pour cela, il envoie ses données à une société spécialisée qui va fabriquer, à partir de ses spécifications, la molécule d’ADN. Cela prend souvent plusieurs semaines, pendant lesquelles il attend et vaque à d’autres travaux. Une fois sa séquence reçue par courrier, il peut la tester. Mais, cette séquence fonctionne rarement du premier coup, et ce chercheur doit, dans la plupart des cas, remodifier cet ADN. Cette nouvelle étape de conception prend à nouveau une ou plusieurs semaines, le chercheur renvoie ses nouvelles spécifications au fabricant, qui après quelques semaines, lui retourne la nouvelle séquence. Et ainsi de suite. Bref, les biologistes perdent beaucoup de temps à attendre les constructions génétiques qu’ils programment. Beaucoup de temps, mais aussi beaucoup d’argent, des sociétés telle Amyris où travaillait Thomas à San Francisco, dépensent plusieurs millions d’euros en ADN synthétique tous les ans.

17C’est à ce problème que les créateurs de DNA Script s’attaquent : comment produire facilement, rapidement et à un coût peu élevé une molécule d’ADN synthétique qui permettra aux chercheurs de reprogrammer les systèmes biologiques.

18Si les enjeux sont si importants (les études parlent d’un marché «  de milliards de dollars ») pourquoi n’y a-t-il pas eu depuis trente ans d’amélioration de la synthèse d’ADN ? Pourquoi la technologie a-t-elle si peu évolué ? Aujourd’hui, tout l’ADN synthétique proposé et consommé dans le monde est produit grâce à une technologie chimique qui existe depuis une cinquantaine d’années. Elle consiste à effectuer des synthèses d’oligonucléotides avec un procédé chimique complexe. Cette technologie est efficace mais montre ses limites lorsqu’il s’agit de synthétiser de grandes quantités ou de grands fragments d’ADN. Ces opérations ne peuvent pas être réalisées rapidement et à faible coût car l’étape élémentaire de la réaction chimique prend du temps (décrire un seul nucléotide – une perle ACTG – nécessite environ dix minutes). Cette technologie a connu des améliorations marginales qui ne permettent pas de dépasser ses limites. Les services proposés par la firme américaine IDT (Integrated DNA Technologies, leader du domaine) ou par la française eurofins Scientific sont basés sur cette méthode. Parmi les autres concurrents sur ce marché, on compte Eurogentec ou Twist Bioscience.

  • 6   Aujourd’hui, séquencer le génome humain, soit 3 milliards de nucléotides, coûte 1000 dollars.

19Alors que les technologies de lecture du code génétique ont fait des progrès considérables qui font qu’aujourd’hui lire le génome d’une bactérie coûte cent dollars et prend une journée6. Synthétiser ce même génome de la même bactérie coûte plusieurs millions de dollars et prend un an. Cela parce que les technologies d’écriture de l’ADN restent «  lentes et peu efficaces ».

La solution DNA Script et ses avantages sur la synthèse chimique

20Pour rendre le processus d’écriture de l’ADN plus facile, plus performant et moins cher, les créateurs de la start-up ont cherché à synthétiser l’ADN «  comme le fait naturellement le vivant », en utilisant une enzyme. L’enzyme est le catalyseur le plus puissant créé par la nature : les catalyseurs enzymatiques sont à peu près dix mille fois plus puissants que les catalyseurs chimiques utilisés aujourd’hui. Dans la matière vivante, les enzymes servent à recopier de l’ADN existant, et sont très efficaces dans cette tâche de recopie. L’idée de la start-up est d’utiliser ces enzymes non pas pour recopier une séquence existante mais pour produire une séquence de novo, à partir d’un fichier informatique qui décrit la séquence à synthétiser. DNA Script cherche «  à dompter certaines enzymes pour qu’elles fassent le travail qu’on souhaite leur faire faire : la synthèse de l’ADN ». Synthèse qui serait organisée dans une chambre de réaction, une sorte d’imprimante à ADN.

  • 7   La synthèse en milieu aqueux a deux avantages majeurs : elle est facile à automatiser et à placer (...)

21Pour les créateurs de DNA Script, la technique enzymatique montre des avantages déterminants sur la technique chimique en place : elle est beaucoup plus simple à mettre en œuvre, elle réduit le nombre d’étapes nécessaires à la production de fragments génétiques plus longs, elle offre un rendement plus élevé, et permet des opérations plus rapides et à des coûts plus bas. Enfin, les enzymes agissent dans un milieu aqueux et donc sans solvants organiques corrosifs et dangereux7. La start-up a pour objectif de réduire le délai de synthèse des gènes par un facteur 50 et, à terme, le coût de la synthèse d’un gène par un facteur 10, tout en offrant à ses clients une meilleure pureté et surtout une maîtrise totale de ce réactif clef qu’est l’ADN. Dans ce qui suit je montre quel parcours et quels processus suit l’entreprise pour atteindre ces objectifs techniques et commerciaux.

Encadré 1

Ouvrir la boîte noire et entrer dans la technologie

Les compétences les plus importantes développées par DNA Script sont liées à l’ingénierie de l’enzyme, la polymérase, qui est au cœur de sa technologie. Cette enzyme doit pouvoir travailler avec la deuxième brique de cette technologie que sont les nucléotides (les éléments de base de l’ADN : ACTG). Tout le défi de la start-up est de réussir à maîtriser le potentiel catalytique de l’enzyme à ajouter un nucléotide sur un brin d’ADN.

Dans le vivant, la copie de l’ADN s’effectue par des enzymes de réplication : une enzyme réplique un brin d’ADN en deux brins complémentaires, ce qui permet à la cellule de se diviser. Les cellules suivent constamment ce processus par exemple pour faire grandir un organisme.

En laboratoire, pour faire de la synthèse d’ADN à façon (c’est-à-dire pour obtenir cette molécule d’ADN dans un tube à essai, à partir d’une séquence informatique ACTG) le processus est différent car on ne dispose pas de brin d’ADN qui est justement ce que l’on cherche à produire. Avec la technologie de DNA Script, l’ADN est synthétisé par une enzyme très particulière qui peut polymériser un brin d’ADN sans matrice, en ajoutant des nucléotides au bout de ce brin. Dans la nature ce processus est totalement aléatoire. La technologie de DNA Script doit, pour être efficace, contrôler très précisément la séquence pour obtenir ce qui a été défini.

Le cycle de la synthèse – qui se fait sur un support solide – est alors le suivant : un brin d’ADN initiateur est accroché par une de ses extrémités sur le support solide. Avec l’enzyme on lui ajoute un nucléotide, A par exemple, portant un groupe chimique protecteur pour empêcher l’enzyme de faire des polyadditions (c’est-à-dire de rajouter le même type de nucléotides, dans ce cas A, de façon non-contrôlée).

Après son introduction dans la solution avec les nucléotides, l’enzyme fait son travail : elle ajoute un nucléotide sur le brin d’ADN, le groupe protecteur l’empêche de continuer et d’en ajouter d’autres. Ensuite on lave l’enzyme et le nucléotide reste de la solution.

Enfin, dans l’étape de dé-protection, on clive le groupe chimique pour que l’ADN retourne à un état «  naturel ».

Ce cycle est réitéré pour ajouter un nouveau nucléotide et ainsi de suite.

Les grandes étapes du processus de création

22Cette deuxième partie tente de comprendre comment DNA Script s’est créée et développée. Elle retrace l’action de ses fondateurs, met à jour leurs façons de faire et montre comment ils mobilisent ceux qui vont les soutenir ou avec qui ils vont collaborer. Elle propose une partition du processus de création de l’entreprise en un préambule et cinq étapes:

  • préambule (de 2010 à la fin 2012) : de la rencontre entre Sylvain et Thomas à l’émergence du problème ;

  • 1reétape (du début 2013 à l’été 2014): du test des hypothèses au projet de création de la société et à l’accord avec l’Institut Pasteur ;

  • 2eétape (de l’été 2014 à la mi-2016): de la collaboration avec l’Institut Pasteur à la première levée de fonds (dite levée seed) ;

  • 3e étape (de la mi-2016 à septembre 2017) : de la première levée de fonds à la levée en série A ;

  • 4e étape (de septembre 2017 à l’été 2019) : de la série A à la série B ;

  • l’ouverture d’une 5e étape : de la série B au market-fit.

23Pour chacune de ces étapes, je présente successivement ses objectifs, ses moyens et ses résultats spécifiques. Les pages qui suivent montrent notamment comment les objectifs d’une étape deviennent les moyens de l’étape qui suit. Par exemple, synthétiser trois nucléotides est un des objectifs qu’ont les entrepreneurs au début de la deuxième étape. Il est atteint au cours de cette étape. Ce qui était alors un objectif devient un moyen pour les entrepreneurs de lever des fonds d’amorçage. Dans ce cas précis, la production de trois nucléotides est une première preuve de concept qui va inciter des investisseurs à financer l’étape suivante. Cette transformation – un objectif qui devient un moyen – explique le passage d’une étape à une autre.

24Une attention particulière est portée aux moyens mobilisés par les créateurs de DNA Script, depuis ses débuts jusqu’en 2019. Ils peuvent être regroupés en quatre types : ce sont des personnes et leurs compétences, des informations (par exemple des articles scientifiques, des rapports, des brevets…), des ressources financières (investissements privés, soutiens publics, subventions, aides diverses…) et enfin, des objets techniques (équipements de laboratoire, une enzyme particulière ou un espace d’hébergement…). Il faut également noter, même si je développerai plus succinctement ce point, qu’à chaque étape, une organisation différente se met en place.

Préambule (2010 à la fin 2012) : de la rencontre entre Sylvain et Thomas à l’émergence du problème

  • 8   C’est-à-dire les cinq ou six premiers mois de la deuxième année d’une scolarité qui dure trois an (...)

25Revenons d’abord sur la genèse de l’entreprise. Sylvain Gariel intègre l’École des mines en septembre 2007. À la fin de sa première année, il choisit – comme un tiers des élèves de sa promotion – d’effectuer son troisième semestre8 dans une université à l’étranger. C’est au Material Science Lab du réputé Caltech (le California Institute of Technology) qu’il passe six mois avant de rentrer à Paris pour poursuivre sa scolarité boulevard Saint-Michel. Quelques mois plus tard, entre sa deuxième et sa troisième année aux mines, il opte pour une année de césure. Le voilà qui retourne au Material Science Lab où, visiting scholar, il travaille sur les propriétés des alliages métalliques. De retour à Paris après sa césure, il entame sa troisième année aux mines dans l’option Biotechnologie. De mars à juillet 2010, il effectue son stage de fin d’études dans le département biotechnologie de Total, où il fait la connaissance de Thomas.

  • 9   Thomas, dans sa thèse en Cifre chez Sanofi, s’interrogeait sur la production d’anticorps monoclon (...)
  • 10   Les Cifre – Conventions Industrielles de Formation par la Recherche – sont un dispositif par lequ (...)

26Thomas Ybert, après l’École polytechnique, obtient un diplôme d’ingénieur à AgroParisTech, puis effectue une thèse de doctorat9 en biotechnologie dans le cadre d’une CIFRE10 chez Sanofi-Aventis et à l’École doctorale de Polytechnique (EDX). En mai 2010, il est recruté dans la toute jeune équipe de R-D Biotechnologies chez Total. À l’époque, le groupe cherche à se diversifier dans les biocarburants. Des discussions sont engagées sur une prise de participation dans Amyris, une société californienne spécialisée dans la biologie synthétique et ses applications industrielles, notamment dans les biocarburants pour avion.

  • 11 Vérifications ou contrôles préalables.

27Durant son stage, Sylvain participe au montage du dossier d’investissement de Total dans Amyris. Il mène la due diligence11 technique et financière de l’audit d’acquisition et travaille sur le dossier de collaboration «  du côté business ». Thomas est lui chargé de bâtir le programme scientifique de la collaboration entre Total et Amyris, dossier sur lequel il travaillera de façon très autonome pendant près d’une année. Ils travaillent dans les mêmes locaux, sur un sujet commun, Amyris, mais sur des aspects différents du dossier.

28À la suite de cette due diligence, Total prend une participation de vingt pour cent au capital d’Amyris et détache Thomas à San Francisco où il prend la tête d’un des projets de collaboration de recherche entre le grand groupe français et la PME américaine. Il s’agit de produire du pétrole biologique grâce à la sélection et à l’optimisation de micro-organismes, notamment des levures, afin de transformer du sucre en diverses molécules utilisables pour les carburants.

29De son côté, Sylvain, après son stage chez Total, obtient le diplôme d’ingénieur civil de MINES ParisTech et pose sa candidature au Corps des mines qu’il intègre en septembre 2010. Au cours de sa nouvelle scolarité «  d’élève-ingénieur des mines », il effectue un stage d’analyste d’affaires dans le secteur de la santé chez Urgo à São Paulo (de décembre 2011 à septembre 2012). Du Brésil, il continue à discuter avec Thomas et à aller le voir à San Francisco.

30Chez Amyris, Thomas fait face à un problème récurrent. À la paillasse, il cherche à modifier des micro-organismes pour obtenir de nouvelles voies métaboliques.

«  En gros, c’est une succession de réactions chimiques dans une cellule qui sont catalysées par une série d’enzymes. On veut transformer la façon dont fonctionne la cellule, pour cela il faut modifier des dizaines de gènes pour pouvoir reprogrammer le métabolisme de la cellule ».

31Pour réaliser ces opérations, Thomas – comme les chercheurs qui l’entourent et des milliers de chercheurs dans le monde – conçoit sur ordinateur des constructions génétiques dont il a besoin, les commande, puis les assemble, les teste, et doit généralement recommencer ce cycle. Il partage sa frustration avec Sylvain avec lequel il a de nombreux contacts :

«  Tu vois ça ne va pas du tout, je passe beaucoup de temps à bâtir l’outil dont j’ai besoin, puis le travail que j’ai à faire avec cet outil prend très peu de temps, ensuite pour continuer j’ai besoin d’un outil différent que je dois à nouveau construire ».

32Sylvain, qui rend visite à Thomas dans son laboratoire en Californie, constate en effet que ce dernier : «  pour mener un travail utile et intéressant de test, qui dure quelques semaines, doit en passer trois à attendre d’obtenir ses séquences d’ADN, trois semaines pendant lesquelles il exécute des tâches de biologie moléculaire sans grand intérêt ».

33En plus d’être longue, cette production d’ADN, réalisée par des entreprises extérieures, s’avère très coûteuse.

Logiciel contre biotechnologie

34Le projet chez Amyris avance lentement «  à cause des outils artisanaux que nous utilisons pour reprogrammer les systèmes biologiques ». La frustration de Thomas est d’autant plus forte qu’à San Francisco, il fréquente de nombreux informaticiens. Il compare les façons de faire :

«  Je voyais des informaticiens qui faisaient des programmes. Ils écrivaient des lignes de code et, en deux ou trois itérations sur leur clavier, ils obtenaient un résultat. Ils suivaient ce cycle : ils produisaient une première version, une seconde, il y avait une erreur, et la troisième version était la bonne. Comme eux, les biologistes font cela aussi toute la journée : ils pensent à quelque chose, puis réalisent l’expérience pour voir si ça marche ou pas. Mais pour cette étape, ils ont besoin d’ADN. Quand ils l’obtiennent, après deux semaines d’attente, ils testent, se rendent compte que ça ne marche pas, et reviennent à la case départ. Ce cycle de l’innovation en biotechnologie, Design/Build/Test, est le même que celui de l’informaticien qui fait un programme. L’informaticien a la chance de pouvoir faire plusieurs cycles en quelques minutes, il change un paramètre de sa fonction, il appuie sur la touche Entrée de son ordinateur et instantanément il obtient un résultat. Il peut le tester, il peut le re-designer dans sa tête et changer son code sur son clavier et voilà son cycle. Pour un biologiste le Build est horrible. Le design peut être rapide tout comme le test, mais le Build est très long, et il n’y a pas moyen de faire autrement ».

35Thomas subit avec agacement cette situation.

Bio-carburant ou synthèse de l’ADN

36Cependant, il aime les sujets sur lesquels il s’investit et qui associent biologie synthétique et développement durable avec l’objectif de produire des biocarburants. Il est passionné par ces derniers et en parle souvent, même en dehors du travail, avec sa famille ou ses amis. Pour lui, c’est la voie à suivre. Mais il sait que la technologie ne permettra pas à l’entreprise où il travaille d’obtenir les résultats rapides espérés.

«  Je savais que la collaboration ne produirait rien à moyen terme car il faudrait au moins dix ans pour y arriver, alors les gars disent qu’ils vont réussir en quatre. Il y avait d’autres boîtes qui travaillaient sur le sujet. Elles allaient toutes dans le mur. J’adorais mes projets, mais lorsque je les analysais avec un regard critique, je voyais que l’on n’allait pas y arriver, en tout cas pas avec un niveau de performance nécessaire pour un succès commercial. Je voyais des dizaines de projets qui cherchaient et rêvaient de trouver la solution qui permettrait à leur entreprise de développer le biocarburant et d’atteindre un marché de plusieurs milliards de dollars. Mais ils ne la trouvaient pas ».

37Thomas et Sylvain, inspirés par l’environnement effervescent de San Francisco, ont de nombreuses discussions sur les projets qu’ils pourraient développer ensemble. Au départ, Thomas pense qu’il faut lancer un projet dans les bio-carburants. «  Quand je voyais Sylvain, je lui disais ce serait génial de développer une molécule bio-sourcée attendue par le marché ». Sylvain tente de comprendre : «  Je ne sais pas, regardons et analysons ensemble l’écosystème ». «  C’est ce qu’on faisait », dit Thomas, «  et on voyait que cela n’allait nulle part et que tout cela est voué à l’échec ». Il partage de nombreuses autres idées avec Sylvain comme faire une molécule pour du plastique, ou une autre qui rentre dans la composition de tel ou tel produit : »  à chaque fois on réfléchit et on se dit ce n’est pas génial, on va mettre beaucoup de temps, on va galérer ». À chaque fois, ils ressortent de leurs discussions sans être convaincus.

38Lors de l’une de ces discussions, Thomas avance l’idée de régler le problème de l’ADN : « un des trucs les plus frustrants de mon job c’est de ne pas avoir un accès facile à de l’ADN de synthèse ; c’est quand même bizarre que personne n’ait pensé à changer cela qui est extrêmement limitant ». Là, Sylvain lui répond : «  Oui, ça c’est beaucoup plus intéressant, c’est plus intéressant de faire un outil que de faire une nouvelle molécule ». Pour Thomas, Sylvain a débloqué la situation avec cette réponse et en ajoutant :

«  Oui, c’est une bien meilleure idée de faire des pelles plutôt que d’essayer de creuser. Il vaut mieux vendre des pelles que d’être chercheur d’or parce que la probabilité que tu trouves un filon est extrêmement faible. Alors que tu es sûr de vendre des pelles à tous ceux qui cherchent un filon. Oui, faisons un outil qui va permettre à tous les chercheurs d’or de creuser plus vite, plus profond et de trouver plus facilement » (Sylvain).

«  Quand j’entends ça, je me dis oui c’est exactement ce qu’il faut faire. C’est sûr, il ne faut absolument pas essayer de faire la énième boîte qui tente de faire des biocarburants, de l’ingénierie métabolique ou telle ou telle molécule. Non, il faut être, comme le dit Sylvain, une boîte qui développe une technologie pour les chercheurs, qu’ils soient dans les biocarburants ou ailleurs. Petit à petit, nous sommes arrivés à la conclusion qu’il valait mieux faire un outil et on a commencé à en discuter » (Thomas).

39En définitive, Thomas et Sylvain ont identifié un problème : les équipes de R-D ont des outils qui limitent leur productivité. Problème auquel ils veulent apporter une solution. Cette dernière sera une nouvelle technologie permettant de disposer d’ADN de synthèse facilement pour reprogrammer des organismes de façon efficace.

L’étude de la technologie pour résoudre le problème de l’ADN de synthèse

40Thomas se pose maintenant la question : «  pourquoi personne n’a mis au point une machine qui peut créer de l’ADN à façon et qui serait dans mon labo ». Pour y répondre, il étudie, avec Sylvain, comment l’ADN de synthèse est produit, question qu’il ne s’était jamais posé lorsqu’il passait ses commandes. Boulimiques, les deux jeunes ingénieurs dévorent nombre d’articles sur le sujet et réalisent que 100 % de l’ADN synthétique est produit de la même façon par réaction chimique. La technologie de production d’ADN de synthèse qui est utilisée par toute la profession est basée sur ce procédé mis au point dans les années 1960. Jusqu’à la fin des années 1970, les laboratoires ont fait eux-mêmes leurs propres synthèses avec leurs propres réactifs, qui n’étaient stables que quelques heures ; à cette époque des réactifs plus stables et très efficaces ont été découverts et le processus a été externalisé à des sociétés spécialisées qui l’ont automatisé. Depuis, cette technique n’a pas évolué.

«  Nous avons essayé de comprendre pourquoi c’est cette technologie chimique qui est toujours utilisée. La raison est historique. Il y a cinquante ans, les biologistes qui avaient besoin de synthétiser de l’ADN se tournaient vers leurs collègues chimistes pour leur demander s’ils pouvaient le faire car il n’y avait alors pas de biotechnologie, et on ne savait pas faire autrement qu’avec de la chimie organique – qui était alors à son apogée » (Sylvain).

41Thomas qui travaille principalement maintenant en utilisant des enzymes est impressionné par leur capacité à réaliser des réactions chimiques avec une efficacité et une précision sans commune mesure avec que ce l’homme pouvait réaliser en utilisant la chimie. Il est baigné dans l’idée que les enzymes sont un catalyseur beaucoup plus efficace que n’importe quel catalyseur créé artificiellement. En comprenant comment on produit de l’ADN, il se dit :

«  ça n’a pas de sens que de produire de l’ADN par réaction chimique, il faut absolument le faire avec de l’enzyme. Ce sont les enzymes qui les premiers ont inventé l’ADN. Pour moi, c’était normal que ce soient des polymérases qui fabriquent de l’ADN et pas des réactions chimiques… Je me dis c’est sûr, il faut passer par une technologie qui emploie une polymérase ».

42À partir de ce moment, son objectif est de comprendre comment les polymérases fonctionnent, car ces domaines sont différents de ceux qu’il a étudiés dans sa thèse.

43Les idées d’innovation viennent souvent de la mise en relation de choses hétérogènes, d’éléments qui, a priori, ont peu de rapport. C’est en mettant en relation la fascination de Thomas pour les enzymes, sa frustration de ne pas avoir un outil pour disposer d’ADN rapidement pour concrétiser ses expériences, et l’argument de Sylvain pour fabriquer un outil plutôt qu’une molécule qu’est venue l’idée puis très vite la conviction qu’il fallait développer une technologie de production d’ADN de synthèse en utilisant des enzymes, plutôt que la chimie.

Créer une entreprise ?

44Le projet qui allait devenir DNA Script est notamment lancé parce que depuis longtemps Thomas et Sylvain ont envie de «  faire quelque chose ensemble ». Mais ils ont chacun leur motivation propre. Thomas ne part pas avec la volonté de créer une entreprise, explique Sylvain : «  il n’avait pas vocation à être entrepreneur, mais plutôt une frustration de chercheur ». Thomas a été envoyé en Californie pour bénéficier de l’esprit entrepreneurial et de l’esprit d’innovation qui y règnent. À San Francisco, son rôle est de proposer des nouvelles molécules et des nouvelles façons de les créer biologiquement :

«  J’adorais cela. J’ai fait des demandes d’invention, des demandes de brevets pour des choses très concrètes. J’étais assez productif. Mais au bout d’un moment, j’ai arrêté parce que quand tu proposes quinze idées et qu’on te dit, c’est super et qu’il ne se passe rien ensuite, tout employé se démotive ».

45Sylvain commente :

«  de retour, à Paris, Thomas est frustré par l’organisation de la grande entreprise qui a bien d’autres préoccupations que ce que fait l’équipe où il travaille. Par contre, son intérêt pour la question de la production d’ADN à façon va croissant ».

46Sylvain aborde le projet avec une motivation différente.

«  Le truc m’a tout de suite plu. Si l’on peut écrire le code génétique cent ou mille fois plus vite, cent ou mille fois mieux, si on peut maîtriser une telle technologie, on peut devenir une entreprise comme ce qu’est Illumina pour le séquençage. Je me suis dit qu’être à l’origine d’un genre d’Illumina était unique ».

  • 12   Par ailleurs, Illumina est aussi une entreprise qui a connu une réussite exceptionnelle : créée e (...)

47Pour les deux ingénieurs, Illumina12 est un modèle car elle a transformé le monde de la recherche en génétique.

48«  On veut faire un projet ensemble », poursuit Thomas, «  mais faire une boîte, on ne se l’est jamais dit ». C’est en fait bien plus tard, quand il a fallu vraiment créer l’entreprise qu’ils doivent résoudre des questions auxquelles ils n’avaient pas pensé car ils n’en avaient jamais vraiment discuté entre eux : quel rôle attribuer à chacun, et comment se répartir le capital… Très vite, ils ont dû apporter des réponses. Thomas commente :

«  Je rencontre beaucoup d’entrepreneurs qui ne voient que ces aspects : qui va être le CEO, comment on va se répartir les parts… tout cela en réalité c’est accessoire, comme le logo ou le nom de la boîte. Ce qu’il faut avant tout c’est le concept et la motivation, il faut se mettre d’accord sur un projet de vie professionnelle ensemble : est-ce vraiment ce qu’on a envie de faire ? Pourquoi ? Quelles sont nos motivations ? Quel est l’engagement de chacun dans le projet ? Et c’est seulement après qu’on voit les détails, les pourcentages, les trucs divers. Il est important de très bien faire cela, d’avoir un processus même pour le faire ».

1re étape (du début 2013 à l’été 2014) : du test des hypothèses à la création de la société et à l’accord avec l’Institut Pasteur

49Au cours de cette période, Thomas et Sylvain passent des idées à leurs concrétisations : «  Avant on passait des heures à discuter, des week-ends entiers à faire de la bibliographie et à faire des milliers de crobards sur des cahiers. Maintenant on y va ». À la fin l’année 2012, Thomas rentre à Paris, quelques mois après Sylvain. Ils ont étudié en détail la technologie chimique sur laquelle repose la production d’ADN à façon, en comprennent les lourdeurs et les limites. Fort de ses recherches, Thomas a compris que les enzymes sont des catalyseurs très efficaces pour produire de nombreuses réactions chimiques. L’ADN naturel est d’ailleurs produit par des enzymes. De plus, ces enzymes ont l’avantage de travailler à des températures et à des pH complètement compatibles avec le vivant, c’est-à-dire qu’ils sont très simples à mettre en place.

50Après des mois de recherche bibliographique et de travail Thomas et Sylvain concluent que la technologie enzymatique et les catalyseurs biochimiques sont la réponse au problème qu’ils veulent résoudre. Cette « bonne idée » – l’utilisation d’une technologie biochimique – n’est pas donnée au départ, elle est bien le point d’arrivée d’un processus, le résultat de l’expérience et de l’engagement des deux ingénieurs depuis 2011.

  • 13   Thomas rentre de Californie chez Total à Paris où il travaille de janvier 2013 à juin 2014.

«  On s’est dit que c’est forcément là qu’on va faire quelque chose. Et on a beaucoup travaillé, le soir et le week-end, dans nos boulots respectifs sur cette question. Moi, pendant la dernière année où j’étais chez Total13, dit Thomas, et Sylvain lui dans sa troisième année au Corps des mines (qui est une année de cours à l’École des mines, les autres périodes étant des années de stage). On ne pouvait pas travailler à plein temps mais après beaucoup d’efforts, nous avions conçu ce qui allait devoir être les premières expériences à réaliser pour donner naissance à notre technologie ».

51Chez Total, Thomas n’est plus au laboratoire mais dans une tour à la Défense où il est chargé d’évaluer les collaborations scientifiques du grand groupe. Cette activité est loin de le passionner d’autant plus qu’elle ne semble pas centrale dans la stratégie de la grande entreprise très organisée au sein de laquelle il travaille maintenant. Bref, son envie d’autres horizons le pousse à s’investir dans leur projet de production d’ADN de synthèse.

52À l’époque, quels sont leurs objectifs et de quels moyens disposent-ils ? Les uns et les autres ne sont pas totalement donnés à l’origine. Ils se construisent au fur et à mesure que le projet avance.

Objectifs

53Début 2013, leur objectif est de tester l’hypothèse à laquelle ils réfléchissent depuis plusieurs mois : l’utilisation d’une technologie biochimique plutôt que chimique pour produire de l’ADN à façon. Pour le duo d’ingénieurs, un des points clés est de trouver la bonne enzyme pour réaliser un tel processus. C’est une polymérase qui fera l’affaire. Mais alors que la plupart des polymérases sont des enzymes qui synthétisent un brin d’ADN en utilisant un brin complémentaire comme matrice, celle dont ils ont besoin doit être capable de synthétiser de l’ADN sans brin de matrice.

Moyens

  • 14   Contrairement aux polymérases qui recopient de l’ADN à partir d’un brin matrice.

54Au début du processus, les créateurs disposent de peu de ressources : principalement leur temps, leurs idées, leurs compétences et connaissances du secteur et leurs relations professionnelles. Thomas, qui a accès à des bases de données scientifiques, analyse des publications pour repérer quelles pourraient être les enzymes candidates susceptibles de polymériser l’ADN sans brin matrice14, autrement dit de novo. Leurs recherches bibliographiques montrent que très peu d’enzymes sont capables de réaliser cette polymérisation. Thomas à partir de sa lecture des publications scientifiques classe les enzymes repérées pour mener leurs premières expériences. Pour cela, ils ont besoin d’un laboratoire. Où le trouver ? Là, à nouveau, ils mobilisent ceux qu’ils ont rencontrés ces dernières années. Thomas a fait sa thèse en Cifre avec Sanofi qui, «  à la suite d’interminables procédures administratives », lui prête une paillasse pour deux semaines, pendant les vacances, en août 2013.

Résultats

  • 15   Thomas m’explique que François Rougeon a été un «  très grand supporter du projet. C’est la perso (...)

55Les résultats de cette « première campagne d’expériences » sont encourageants. Ils montrent qu’une technologie à base de catalyse enzymatique pourrait fabriquer naturellement un ADN plus efficacement que ne le font les catalyseurs chimiques. Parmi les enzymes candidates identifiées, celle que Thomas a classée en tête semble particulièrement appropriée. De plus, elle a l’avantage non négligeable d’être en vente sur le marché. Thomas et Sylvain ont beaucoup de chance, car cette enzyme qu’ils ont sélectionnée et testée a été découverte dans les années 1960 à l’Institut Pasteur, par un professeur, François Rougeon15 qui y travaille toujours en 2013. Son successeur, Marc Delarue, l’a également bien étudiée puisqu’il a identifié sa structure et mis au jour son fonctionnement. À la fin de l’année, Thomas contacte François Rougeon. Puis avec Sylvain, ils rencontrent les deux chercheurs, Rougeon et Delarue, à l’Institut Pasteur au début 2014 pour leur présenter leur projet et leurs premiers résultats.

«  On était effrayés ! On se disait qu’on était sur quelque chose de vraiment compliqué, et à l’époque, Thomas n’était pas spécialiste de génie enzymatique ».

56Après avoir expliqué leur projet, Thomas et Sylvain posent deux questions aux chercheurs de Pasteur. La première :

«  Avez-vous pensé à créer une technologie de synthèse d’ADN avec cette enzyme qui a des capacités totalement extraordinaires du point de vue des polymérases ? ».

57La réponse des pasteuriens est : «  Non, on n’y a pas du tout pensé, on ne s’est pas intéressé à ces questions, du coup on n’a jamais réfléchi à ça ». La deuxième question :

«  Repérez-vous des voyants rouges, un vrai problème, une observation qui ferait qu’on ne pourrait pas arriver à développer une telle technologie ? Vous qui connaissez très bien cette enzyme, que pouvez-vous nous dire sur ses capacités pour développer une telle technologie ? »

58Les chercheurs leur répondent : «  Non, on ne voit pas pourquoi vous ne pourriez pas y arriver ».

59Thomas et Sylvain espéraient cette réponse simple. Ils avaient vu que des brevets existaient sur ce sujet, que des chercheurs y avaient travaillé. «  Mais si les gars nous avaient dit : «  non, mais c’est totalement impossible, nous y avons déjà pensé mais on n’y est pas arrivé » cela aurait refroidi leurs ardeurs : «  c’était un go no go ». Non seulement les pasteuriens disent que cela leur paraît possible mais ils ajoutent «  de plus, cela nous semble extrêmement intéressant ». À partir de là, plusieurs rencontres ont lieu entre Sylvain, Thomas et les chercheurs. Ces derniers leur proposent une collaboration : «  On a un peu de place dans un labo, venez vous y installer et faire les premières manips ». Les deux parties se mettent d’accord sur une collaboration dont les termes devront être discutés entre l’embryon de DNA Script et le service de valorisation de l’Institut Pasteur.

  • 16   Ou «  investisseurs providentiels ». Ce sont généralement des personnes physiques qui investissen (...)

60Forts de ces résultats, Thomas et Sylvain créent DNA Script, qui est immatriculée au registre du commerce et des sociétés le 20 mars 2014. Au cours des deux années qui ont précédé, ils ont rencontré un grand nombre de personnes, parmi elles, certaines ont proposé d’investir dans leur société une fois qu’elle serait créée ou les ont mis en contact avec de potentiels investisseurs individuels. C’est ainsi que Sylvain et Thomas trouvent des business angels16 qui investissent 150 000 euros dans DNA Script.

  • 17   «  Procédé de synthèse d’acides nucléiques, notamment d’acides nucléiques de grande longueur, uti (...)

61Cet argent permettra dans un premier temps, avant la signature de l’accord avec l’Institut Pasteur en janvier 2015, de déposer deux brevets qui appartiennent totalement à DNA Script et qui protègent son idée et lui reconnaissent une antériorité sur cette technologie. Le premier, en avril 2014, porte sur le procédé qui permet la réalisation automatisée du processus de synthèse17.

«  On se réunit souvent avec Sylvain, c’est une période de grand foisonnement. Il y avait deux questions : quelle enzyme choisir et quel procédé de synthèse mettre au point pour l’utiliser ? Comment ça va marcher ? Là, nous réfléchissons beaucoup ensemble, je me souviens nous avons passé de nombreuses séances de travail de quatre ou cinq heures dans l’appartement de Sylvain. On savait bien qu’il fallait utiliser une polymérase, on comprenait son intérêt énorme qui était de faire l’addition beaucoup mieux que n’importe quel réactif chimique, de prendre le nucléotide de l’ajouter sur la chaine croissante d’ADN mais il y avait toujours un truc qui clochait… Je n’arrêtais pas d’y réfléchir et de me dire : “il faut que l’on prenne avantage du fait qu’on est en milieu aqueux pour que cela se passe sans chimie”. Un matin, je me réveille plus tôt que d’habitude et je gribouille un truc ce qui allait jeter la base de notre premier brevet sur le procédé » (Thomas).

62Ce premier schéma ne tombe pas du ciel, il est le fruit de mois de travail acharné. La première demande de brevet de DNA Script présente la manière dont toutes les étapes s’enchaînent et comment l’enzyme synthétise les fragments qui correspondent exactement à la séquence demandée à l’aide des nucléotides protégés. Ce premier brevet est non seulement un actif important de l’entreprise – il l’est toujours aujourd’hui – mais il donne également une grande confiance au duo dans sa technologie mais aussi en lui-même. Ce dernier point est crucial notamment dans la relation des entrepreneurs avec des investisseurs qui sont toujours favorablement impressionnés par une équipe de personnes qui ont confiance en eux et qui savent répondre à leurs questions avec assurance.

63La demande sera déposée bien après la mise au point du procédé car Thomas doit apprendre comment rédiger un brevet et faire toute la partie bibliographique. «  Je crois que j’ai lu 280 demandes de brevets pour déposer notre première demande, cela pour trouver l’inspiration, pour savoir exactement ce qui avait été fait avant nous et pour me dégager de l’art précédent ». Il se passionne pour les questions de propriété intellectuelle (PI) et rédigera les quatre premiers brevets de la société. Sa rédaction initiale sera revue par un cabinet de brevet, principalement pour les questions de procédure administrative. «  Rédiger les brevets m’a appris énormément de choses, d’ailleurs c’est toujours moi, chez DNA Script, qui reste le référent pour tout ce qui concerne la PI » (Thomas).

  • 18« Nucléotides modifiés pour la synthèse d’acides nucléiques, un kit renfermant de tels nucléotid (...)
  • 19   Ce qui intéresse l’équipe c’est de produire de l’ADN naturel car l’ADN modifié n’est pas reconnu (...)

64Quelques mois plus tard, en septembre 2014, la société dépose un deuxième brevet18 qui concerne les structures des nucléotides modifiées. Elles permettent de contrôler d’une part, qu’à chaque cycle il y a bien un et un seul nucléotide qui est ajouté et, d’autre part, que ces nucléotides ont toutes les propriétés nécessaires pour produire de l’ADN structurellement identique à de l’ADN naturel19. Dans la collaboration avec Pasteur, Thomas et Sylvain ont besoin d’apporter des éléments pour que le rapport de force, face au puissant institut de recherche, ne leur soit pas trop défavorable. Pasteur fournit des locaux, des équipements et son expertise sur l’enzyme. Thomas et Sylvain apportent trois éléments dans la collaboration : l’idée, concrétisée dans les brevets, un financement et des bras pour faire le travail, ceux de Thomas.

65À l’été 2014, ils ont une entreprise, une technologie qui a fait l’objet de dépôts de brevets, un investissement par des business angels, une collaboration qui démarre avec l’Institut Pasteur (financée par cet investissement), et un membre de l’équipe qui travaille à temps plein dans ses laboratoires. Tout cela n’était pas prédictible au départ. Ainsi, en allant la première fois chez Pasteur, les deux ingénieurs n’ont ni l’idée qu’ils allaient collaborer avec cette institution, ni celle que leur projet allait y être hébergé, au cœur du quinzième arrondissement parisien.

66Les résultats de cette étape, vont devenir des moyens pour l’étape suivante. Ce point d’arrivée sera un moyen pour atteindre de nouveaux buts, pour agréger de nouveaux alliés, pour obtenir d’autres moyens. Comme cela sera le cas pour chaque étape décrite dans les pages qui suivent. Xavier rebondit sur cette idée que je lui présente :

«  Oui, c’est comme cela que nous le vivons avec nos investisseurs en capital-risque (VC dans la suite de ce texte pour Venture-Capital), on parle de point d’inflexion et de création de valeur. Quand on passe un point d’inflexion, on a créé de la valeur et ensuite on se sert de ce nouveau résultat pour viser le point d’inflexion suivant et créer plus de valeur ; et ensuite on va se servir de cette nouvelle valeur pour aller encore plus loin. D’ailleurs, les VCs (les capital-risqueurs) disent qu’il faut essayer de lever de l’argent quand tu as atteint un point de création de valeur. C’est ce que nous essayons de faire. Car sans nouveaux résultats à montrer, on n’intéresse pas. Alors que quand on arrive à montrer quelque chose de nouveau, une avancée, là tu intéresses ».

2e étape (de l’été 2014 à la mi-2016) : de la collaboration avec l’Institut Pasteur à la 1re levée de fonds (dite levée seed)

67L’étape précédente est marquée par trois résultats : l’obtention d’un financement de 150 000 euros auprès de business angels, une technologie émergente pour laquelle des brevets ont été déposés, la coopération engagée, mais non encore signée, avec l’Institut Pasteur et le fait que Thomas quitte Total en juin 2014 pour s’installer à temps plein à la paillasse et réaliser les premières expériences. Ces quatre résultats deviennent les moyens qui permettent au projet d’aborder une nouvelle phase.

Objectifs

68Quels sont les objectifs des créateurs pour cette deuxième étape ? «  À partir du moment où on s’installe chez Pasteur, l’objectif est encore flou si ce n’est de démontrer qu’avec une enzyme de type polymérase et avec des nucléotides modifiés on est capable de synthétiser de l’ADN et que cet ADN-là est identique à de l’ADN synthétisé de façon chimique ». Ils veulent aboutir à une preuve du concept scientifique, c’est-à-dire montrer que l’on peut utiliser la polymérase choisie avec des nucléotides modifiées tout en contrôlant la synthèse ; puis réaliser la première synthèse de séquences extrêmement courtes mais significatives pour le monde de la synthèse d’ADN. « On ne met pas de barre en termes de nombre de nucléotides, ce qu’il faut que l’on prouve, c’est qu’il y a vraiment de la synthèse ».

  • 20   Un codon est une séquence de trois nucléotides.

69Cet objectif évoluera pendant la période. Car les objectifs et moyens ne sont pas totalement figés, au cours d’une même étape, ils peuvent se transformer ou s’enrichir. C’est le cas ici puisqu’au début, il s’agit d’incorporer un nucléotide ; et ensuite, trois : « Cela montrera que l’on sait faire un codon20, que l’on sait itérer. Cela peut aussi convaincre des investisseurs de nous suivre ». Car un autre objectif partagé par ceux qui participent à l’aventure, est bien de trouver des financements qui permettront, si les buts de la période sont atteints, de recruter une équipe pour la poursuite du projet dont le développement demandera des ressources sans commune mesure avec celles mobilisées jusque-là.

Moyens

70Les moyens dont va bénéficier le projet sont beaucoup plus importants que dans l’étape précédente. Ce sont des personnes et leurs compétences, des informations, des ressources financières et des moyens techniques.

71Le laboratoire de l’Institut Pasteur. En plus de son intérêt pour le projet, et la validation de son potentiel qui se cristallise dans un contrat de collaboration, Pasteur apporte une grande connaissance de l’enzyme identifiée et un espace dans le laboratoire pour Thomas. Là, une technicienne assure sa formation ; grâce à elle, après trois mois de travail intensif, il atteint un «  bon niveau d’expertise » sur cette enzyme et peut mener des manips plus sophistiquées que celles qu’il avait réalisées jusqu’ici. Autrement dit, l’entreprise a accès à l’infrastructure et à la base de connaissance de Pasteur. Coopérer avec Pasteur est aussi un label de qualité pour le projet, une reconnaissance de son intérêt et de sa pertinence. Mais cette collaboration – qui sera longue et difficile à négocier – a un prix important pour la start-up. Grâce aux financements de ses business angels, DNA Script paie tous les coûts de recherche ; c’est-à-dire les consommables spécifiques pour ses expériences mais aussi une partie des frais généraux du laboratoire, ce qui constitue un apport d’argent frais non négligeable pour ce dernier. En échange de l’accès à l’infrastructure et à la base de connaissance du laboratoire, Pasteur recevra cinquante pour cent de la propriété du brevet qui doit découler de la collaboration et DNA Script aura une option pour une licence exclusive.

72Des ressources humaines. En juin 2014, Thomas quitte son emploi chez Total. Il obtient un congé pour création d’entreprise d’un an, renouvelable une fois, qui lui laisse la possibilité de réintégrer Total à son terme, mais il n’est plus payé. Il perçoit rapidement un salaire proche du SMIC financé par l’argent levé. Il s’installe à l’Institut Pasteur, travaille maintenant à temps plein sur le projet et a accès aux compétences de techniciens ou de scientifiques expérimentés. À cette époque, le duo se pose de nombreuses questions : à quoi la technologie va-t-elle servir ? Quel sera le premier produit de DNA Script ? Quelle sera la prochaine étape ? Ils savent que le seul travail, même à temps plein, de Thomas n’est pas suffisant pour aller plus loin.

73Une des questions concerne l’imprimante à ADN. Ce concept, présent dès l’origine du projet contient deux aspects interreliés : le premier est enzymatique, le second concerne le hardware. Comment faire pour produire une machine qui permettra de mettre en œuvre le procédé enzymatique ? Thomas pense qu’il apportera plus à la société en se concentrant sur la biologie, il ne se sent pas compétent pour développer du hardware. DNA Script doit très vite recruter quelqu’un pour y réfléchir. Une autre activité est nécessaire : participer aux nombreux concours de création d’entreprises. Pour les financements qu’ils peuvent apporter mais aussi pour le label de qualité qu’ils donnent au projet. «  On se dit qu’on va rechercher un stagiaire qui sera un ingénieur, intéressé par la microfluidique qui pourra avancer sur ces deux chantiers ».

74C’est ainsi que, à la fin de l’année 2014, le duo des fondateurs rencontre Xavier Godron qui va devenir, le troisième cofondateur de DNA Script. Xavier a intégré l’École des mines en 2011 où il choisit l’option Innovation et Entrepreneuriat. Entre sa deuxième et sa troisième année, il effectue un an de césure. D’abord, de juin à décembre 2013, chez Total New Energies à San Francisco, sur le solaire résidentiel et les biocarburants. Là, une partie de son temps est consacré à mener une veille technologique sur les start-ups de ces secteurs. Détail amusant : en Californie, Xavier travaillait dans le même bureau et avec les mêmes collègues que Thomas deux ans plus tôt, sans que cela ait eu semble-t-il un impact quelconque par la suite. Puis, de janvier à juin 2014, il part à Montevideo dans une jeune entreprise française Akuo Energy, du domaine de l’énergie éolienne.

75Au cours de sa troisième année aux mines, son professeur d’option – qui rédige ces mêmes lignes – lui propose, pour son stage de fin d’études, de rejoindre deux ingénieurs avec lesquels il est en contact et qui sont en train de créer une entreprise dans le secteur des biotechnologies. Une expérience avec ce duo déterminé et brillant devrait être plus riche d’enseignements pour Xavier que son projet d’application mobile météo. Xavier rencontre donc Sylvain et Thomas en novembre 2014. «  Je me souviens très bien de la première fois que j’ai rencontré Xavier, dit Thomas, Sylvain l’avait déjà vu. Je sors de l’entretien, et comme souvent dans l’histoire de DNA Script on est d’accord, on se dit : voilà, c’est la bonne personne pour le projet et on le recrute ». Xavier entre comme stagiaire, pour six mois, chez DNA Script en janvier 2015 alors que l’équipe n’est pas organisée.

76À l’époque, Thomas installé depuis quelques mois à l’Institut Pasteur s’investit totalement à la paillasse sur l’enzyme et la partie biochimie du projet. Sylvain, ingénieur-élève au Corps des mines occupe, dans le cadre de sa scolarité, un poste à la division Énergie de l’Agence des participations de l’État (où il reste de juillet 2013 à juillet 2016) mais consacre ses soirées et week-ends au montage de la société, à son business plan et ses présentations. Xavier travaille sur ces mêmes questions à temps plein pendant son stage, il prépare également les premiers dossiers pour les concours. : «  On se voyait assez peu. On avait encore surtout une idée plutôt que des résultats technologiques. D’ailleurs l’un des premiers concours que l’on a présentés, i-Lab, à l’été 2015, n’a pas marché. Notre projet n’était pas assez mûr » analyse Xavier. À cette époque chacun travaille dans un endroit différent. Et c’est le stagiaire, qui prend l’initiative de structurer le projet en proposant notamment la tenue d’une réunion hebdomadaire. Tous les lundis soir, elle se tient chez Thomas – c’est lui qui a le plus grand appartement – autour d’une pizza.

  • 21   La microfluidique est la science et la technologie qui manipule des fluides à l’échelle micrométr (...)

77Après quelques semaines, Xavier propose à Sylvain et Thomas de lancer le développement d’un démonstrateur basé sur la microfluidique21 pour que DNA Script puisse prouver qu’elle peut créer des fragments d’ADN long avec sa technologie. Développement qu’il prend en charge.

«  J’ai alors commencé à travailler sur la technologie et notamment sur l’automatisation de la synthèse, d’abord en faisant des recherches bibliographiques pour voir comment on pourrait l’automatiser, puis en parlant à des gens et puis petit à petit en faisant des choses ».

78Il y a tant de choses à faire dans l’entreprise que Thomas et Sylvain confient des responsabilités à Xavier, notamment la préparation avec eux de la première levée de fonds.

79Xavier assume donc des tâches liées à la vision de ce que devrait être l’entreprise, à la technologie et à la levée de fonds avec Sofinnova. Son investissement dans le projet est important et son apport devient vite crucial.

«  En fait, Xavier apporte au projet quelque chose de complètement phénoménal par rapport à ce qu’on attendait. Il doit aussi penser que c’est un beau projet et que c’est intéressant de continuer l’aventure. Tout cela s’est fait de manière progressive. Il n’y a pas eu à un moment donné l’envoi d’un mail ou la tenue d’une réunion pour se demander ou lui demander s’il allait continuer avec nous. Non, cela est plutôt apparu comme une évidence : la question est juste de savoir combien de parts de la société on lui donne ».

80Avant la fin de son stage, en juillet 2015, il signe un CDI pour le poste responsable du développement de l’automatisation et devient cofondateur de l’entreprise. «  Je ne sais plus trop comment ça s’est fait, ça se passait bien, je me suis bien senti avec les deux, c’est une alchimie et tout s’est fait assez naturellement ». Parallèlement à son travail chez DNA Script, Xavier suit des cours en microfluidique à PSL pour acquérir des compétences nécessaires au développement du prototype de l’outil qui permettra de réaliser le cycle de synthèse. Cet outil n’existe pas et la start-up va devoir le créer. Xavier est aussi en charge de la réflexion sur les premiers modèles d’affaires et des premières recherches de financement.

Un hébergement dans l’incubateur Agoranov, puis dans l’incubateur de l’ESPCI

81En juillet 2015, DNA Script intègre Agoranov, incubateur parisien renommé et très sélectif. «  Avant Agoranov, on était un projet. En ayant là nos premiers locaux, nous sommes devenus une start-up dans l’univers des start-ups », dit Xavier. Les discussions avec les chargés d’affaires de l’incubateur sont très utiles pour penser le futur du projet. Intégrer Agoranov est aussi un label de qualité, qui permet notamment à DNA Script d’obtenir la subvention Paris Innovation Amorçage (PIA) de la Ville de Paris, versée par la BPI, de 30 000 euros. Mais chez Agoranov, la start-up ne dispose pas de laboratoire. En cette fin 2015, elle a besoin pour son développement de locaux équipés pour ses expériences car à l’Institut Pasteur il y a peu de place. Sylvain avance :

  • 22   Alexandria Real Estate Equities, Inc. est une agence immobilière cotée au New York Stock Exchange (...)

«  C’est un des problèmes de l’écosystème français à Paris on ne dispose pas de locaux comme les buildings Alexandria22 qui existent dans tous les grands centres urbains américains de biotech qui sont faits pour recevoir des labos, tout équipés, bien gérés, le prix de location est élevé mais pas délirant ».

  • 23   L’IPGG fédère les activités de recherche en microfluidique du campus de la Montagne Sainte-Genevi (...)

82Pour cette raison, DNA Script quitte le Boulevard Raspail et Agoranov pour intégrer l’incubateur de l’ESPCI qui occupe un étage dans les nouveaux locaux de l’Institut Pierre-Gilles de Gennes (IPGG) pour la microfluidique23 au cœur du cinquième arrondissement de Paris. Là, la start-up dispose d’équipements pour des manipulations, mais Thomas reste toujours à Pasteur. À l’IPGG, DNA Script est proche de plusieurs jeunes start-ups de la microfluidique. Elle collabore avec l’une d’elles, mais «  cela a été difficile », commente Sylvain qui ajoute : «  je déconseille à tous les patrons de start-ups de collaborer avec d’autres start-ups, sauf si elles sont beaucoup plus matures ».

Les ressources financières

83À celles du départ, notamment apportées à l’été 2014 par les business angels, s’ajoutent plusieurs prix liés à des concours. En juillet 2014, Thomas est un des 117 lauréats régionaux de la catégorie Émergence de i-Lab, le concours national de création d’entreprise qui apporte 36 000 euros au projet. En décembre 2014, Thomas et Sylvain remportent le prix du Potentiel Technologique au Concours du Génopole. Ce prix de 45 000 euros comprend une partie seulement en numéraire, l’autre prenant la forme d’un accompagnement, d’un hébergement à Génopole, et d’une étude de marché, éléments qui sont peu utiles au projet déjà accompagné par Agoranov. Enfin, au début de l’année 2016, Thomas est lauréat du Prix Norbert Ségard qui récompense les ingénieurs créateurs d’entreprises technologiquement innovantes et DNA Script reçoit 15 000 euros.

Résultats

  • 24« Installation pour la mise en œuvre d’un procédé de synthèse enzymatique d’acides nucléiques » (...)
  • 25 « Variants d’une ADN polymérase de la famille polx » (déposé à l’INPI le 14.06.2016). Inventeurs (...)

84Avec ces nouveaux moyens (travail de deux personnes à temps plein, hébergement, conseils, financements divers…) DNA Script s’attache à produire une preuve de concept. Atteindre ce but est nécessaire pour réaliser une première levée de fonds, qui permettra notamment de recruter une équipe pour accélérer le projet. Le travail de Thomas chez Pasteur a permis à l’équipe d’acquérir les données qui prouvent que la technologie peut exister. Cette preuve de concept est obtenue à la fin du deuxième semestre 2015 : DNA Script arrive à synthétiser trois nucléotides, c’est-à-dire un codon. Cela donne lieu à de nouveaux dépôts de brevets. Le troisième brevet24 de la société, est déposé en février 2016, il concerne l’appareil de microfluidique de synthèse, et plus particulièrement un aspect très spécifique du design de cet appareil. Il cite trois inventeurs: Thomas, Xavier et Sylvain. L’autre, le quatrième brevet de la société, protège les mutations de l’enzyme de polymérisation25. Il a été déposé en juin 2016 et est partagé entre DNA Script, l’Institut Pasteur et le CNRS. L’entreprise possède cependant une licence exclusive d’exploitation.

85La coopération entre DNA Script et l’Institut Pasteur est détaillée dans un contrat de collaboration de janvier 2015 qui indique que la partie de la propriété industrielle qui concerne l’enzyme sera partagée. Cela parce que l’Institut Pasteur apporte d’une part, une connaissance de l’enzyme bien antérieure au projet de DNA Script et, d’autre part, son concours au projet puisque le directeur de recherche du CNRS (qui a découvert la structure de la polymérase utilisée par DNA Script) travaille avec l’équipe sur ces questions. La start-up partage donc la propriété industrielle avec l’Institut Pasteur. Elle a, au préalable, pré-négocié avec lui l’exploitation de ce brevet commun au travers d’une licence exclusive (c’est-à-dire le droit d’exploiter ce brevet). Thomas insiste :

« Pourquoi on l’a pré-négociée, parce que c’est toujours plus facile de pré-négocier une exploitation avant qu’elle ne rapporte éventuellement des millions et le copropriétaire ne dise : puisque ça rapporte des millions, j’en veux un fort pourcentage. Cela n’est pas compatible avec une exploitation industrielle. Si le partenaire demande des royalties trop élevées, ça peut totalement tuer une entreprise, l’empêcher de se développer ».

86Ce point sera très méticuleusement analysé par les investisseurs « pour savoir si ce qu’on avait fait tenait la route en termes de licence et d’IP ». Depuis, la start-up a déposé d’autres brevets qui sont des améliorations de tous ces aspects: l’enzyme, les nucléotides et plus largement tout ce qui tourne autour du procédé de synthèse.

Encadré 2

Briques technologiques de DNA Script: brevets et propriété intellectuelle

Au total, en juin 2016, la start-up a développé quatre briques technologiques principales : une enzyme optimisée, des nucléotides (réactifs) adaptés, un cycle de synthèse enzymatique et un appareil de synthèse utilisant une technologie microfluidique. Chacune de ces briques technologiques est protégée par un brevet spécifique (déposé au cours de la première ou de la deuxième étape). DNA Script n’a pas de produit, pas d’inventaire, le seul actif qu’elle possède ce sont ses brevets ou demandes de brevets, le savoir-faire développé et ses résultats technologiques. La question de la propriété intellectuelle est donc cruciale pour la start-up.

Le premier brevet déposé est celui sur le procédé, le cycle de synthèse, c’est-à-dire la façon dont toutes les étapes s’enchaînent, la manière dont l’enzyme synthétise les fragments qui correspondent exactement à la séquence demandée à l’aide des nucléotides protégés, procédé dont DNA Script est propriétaire. Ce brevet s’intitule : «  Procédé de synthèse d’acides nucléiques, notamment d’acides nucléiques de grande longueur, utilisation du procédé et kit pour la mise en œuvre du procédé ».

Le deuxième brevet déposé par DNA Script concerne les nucléotides (les molécules organiques qui sont l’élément de base de l’ADN). L’enzyme naturelle ne peut travailler avec des nucléotides naturels. Il faut donc les modifier pour qu’ils puissent être utilisés dans le procédé de DNA et réaliser exactement la synthèse de la séquence demandée. Ces modifications sont réversibles et donc retirées pour obtenir une forme naturelle d’ADN compatible avec les applications ultérieures. Pour réaliser l’ingénierie de cette enzyme et réaliser des couples enzyme/nucléotides, DNA Script travaille avec des chercheurs de l’Institut Pasteur. Ce brevet a pour titre : «  Nucléotides modifiés pour la synthèse d’acides nucléiques, un kit renfermant de tels nucléotides et leur utilisation pour la production de gènes ou séquences d’acides nucléiques synthétiques ».

Le troisième brevet déposé est lié à la mise au point d’un appareil microfluidique de synthèse pour automatiser les étapes de ce cycle de synthèse. Pour cela DNA Script s’appuie sur la microfluidique qui est la science et la technologie des systèmes manipulant des fluides de très petites dimensions (de l’ordre du micron). Un brevet concerne l’appareil de microfluidique, il a pour titre : « Installation pour la mise en œuvre d’un procédé de synthèse enzymatique d’acides nucléiques ».

Le quatrième brevet déposé concerne l’enzyme de polymérisation sur laquelle l’équipe a réalisé des modifications génétiques, pour améliorer ses performances et l’adapter complètement à son procédé de synthèse. Cette enzyme sans brin matrice capable de produire de l’ADN sans recopier un brin complémentaire – est celle étudiée depuis plusieurs dizaines d’années par les chercheurs de l’Institut Pasteur. Elle a une capacité de synthèse de fragments d’ADN de plusieurs milliers de nucléotides en très peu de temps. Cette brique technologique est protégée par un brevet qui a pour titre : «  Variants d’une ADN polymérase de la famille polx ».

À l’hiver 2019, DNA a déposé 55 demandes de brevets (dans 17 familles).

87Au départ de cette étape, le projet n’est que « dans nos têtes et sur des centaines de croquis dans nos cahiers », commente Thomas à qui je présente ma périodisation. Il ajoute :

« au cours de cette étape, nous en avons fait une vraie preuve de concept, une preuve scientifique. C’est-à-dire que l’on concrétise réellement tout ce que l’on avait imaginé dans des tubes à essai avec des données scientifiques qui prouvent que ce que l’on avait pensé a une chance de fonctionner ».

88Cette preuve de concept était l’objectif à atteindre ; elle devient maintenant le moyen d’aller plus loin : la synthèse réussie de trois nucléotides permet à l’entreprise de lancer sa recherche de financements d’amorçage.

L’entrée des nouveaux investisseurs au capital
  • 26 Dès que l’équipe a eu sa preuve de concept, elle a cherché à lever des fonds auprès de sociétés d (...)

89Dès septembre 2015, l’équipe de DNA script reprend contact avec Sofinnova Partners, une société de capital-risque avec laquelle Thomas et Sylvain avaient déjà été mis en relation au début de leur projet26. Ils rencontrent également Kurma Ventures, une autre société de capital-risque. Avec Xavier ils préparent la levée de fonds indispensable à la poursuite du projet. Les résultats obtenus à la fin 2015 (la preuve de concept et les brevets) vont convaincre des investisseurs de financer le projet. Mais entre l’obtention de ce résultat scientifique et l’entrée de sociétés de capital-risque au capital de l’entreprise, il faut encore plusieurs mois de négociations. Après de longues discussions, une première levée de fonds de 2,5 millions d’euros est signée.

  • 27   Aujourd’hui, Xavier insiste régulièrement sur le fait que c’est une chance pour l’écosystème entr (...)

«  Nous avons signé en mai 2016 mais on a commencé à préparer la levée neuf mois plus tôt. C’était très long, on était tous les trois sur ce dossier, ça a d’ailleurs ralenti le développement technologique… Rétrospectivement, ces investisseurs ont pris des risques élevés car trois nucléotides ce n’est pas beaucoup. C’est vraiment une preuve de concept très jeune, de plus il n’y a que deux personnes et demie dans l’entreprise : Thomas qui fait des manips, Xavier27 qui est un stagiaire en fin d’études et moi à temps partiel pour quelques heures par jour » (Sylvain).

90Ensemble, tous ces éléments produisent l’entreprise, lui donnent une existence, construisent progressivement sa réalité. Ils participent également à l’élargissement du réseau d’interlocuteurs, d’experts, de conseillers bienveillants.

3e étape (de la mi-2016 à septembre 2017) : de la première levée de fonds à la série A

91C’est en juin 2016 qu’est annoncée une levée de fonds d’amorçage de 2,5 millions d’euros. Les investisseurs de cette série dite « seed » (amorçage en français) sont Sofinova Partners, Kurma Partners et Idinvest. À partir de ce moment, les objectifs que se fixe l’équipe et qui sont approuvés par ses investisseurs deviennent beaucoup plus circonstanciés qu’ils ne l’étaient au départ du processus. Les incertitudes techniques sont toujours fortes mais, grâce à la synthèse de trois nucléotides, elles ont bien diminué.

Objectifs

92Cette première levée de fonds est accompagnée d’une liste précise d’objectifs : constituer une équipe, la réunir dans un laboratoire bien équipé et améliorer la preuve de concept en passant de la synthèse de trois à celle de dix ou de vingt nucléotides. Ce plan, les entrepreneurs l’ont construit pour convaincre des investisseurs. Ces derniers ont participé à cette construction car ils ont des idées précises – c’est leur métier – sur ce qui est nécessaire pour que l’entreprise se développe, sur le type d’équipe et de compétences dont elle besoin, sur un plan de développement, sur un business model… «  Ils sont là pour nous orienter, mais sur le plan purement technique, c’est à nous de répondre à la question : qu’est-ce qu’il faut pour arriver à une création de valeur, à un point d’inflexion ». Les discussions avec les capital-risqueurs ont donné de la cohérence à ce plan. Elles ont été l’occasion pour les créateurs d’apprendre à discuter avec des investisseurs qui de leur côté ont pu évaluer la capacité de l’équipe à dialoguer avec eux, à comprendre leurs attentes. Cette phase de négociation permet aux deux parties d’aligner leur vision du développement de la société.

Moyens

93Les ressources humaines. Les 2,5 millions d’euros de la levée de fonds permettent de constituer une équipe, d’occuper de nouveaux locaux, et de poursuivre et d’amplifier le travail entrepris sur la synthèse des nucléotides. Comme le dit Sylvain : «  À partir de là, on peut vraiment commencer à recruter une équipe et à engager des dépenses ». La société s’organise en deux branches : biochimie et process. Cette organisation duale existe encore aujourd’hui même si les appellations ont changé : la biochimie est devenue la recherche et le process, le développement. En termes de ressources humaines, la principale nouveauté est le fait que Sylvain rejoint l’équipe à temps plein en juillet 2016. Il se met en disponibilité de deux ans du Corps des mines pour création d’entreprise, disponibilité qu’il renouvellera ensuite pour trois ans. Les fonds levés permettent à la société de recruter des scientifiques, dont certains sur la partie process dont s’occupait Xavier qui passe alors à des fonctions de management. Ces recrues sont généralement des chercheurs assez jeunes qui viennent de finir leur thèse ou des post-doc qui rentrent de l’étranger et des scientifiques étrangers qui viennent à Paris. La start-up embauche aussi des jeunes diplômés de l’École des mines. «  Au début, on ne savait pas comment recruter », dira Sylvain. «  On nous reproche d’être trop conservateurs, de ne pas recruter assez. On est beaucoup plus économes – cash saving, dit-il – que ne le sont les Américains. Mais c’est aussi parce que nous avons du mal à attirer des gens expérimentés. Je pense qu’on recrute des gens que l’on comprend ou que nous avons l’impression de comprendre ».

94Des interlocuteurs et des conseils. L’apport des sociétés de capital-risque n’est pas que financier. Ces investisseurs apportent avec eux leurs compétences et leur réseau :

«  La première levée de fonds a tout changé ! parce qu’on avait maintenant avec nous les gens de Sofinnova et de Kurma. On les appelait très souvent. Ils nous ont mis en contact avec des entrepreneurs qui avaient créé de nombreuses start-ups et qui pouvaient nous aider à nous développer ». (Xavier)

  • 28   Le CIR est calculé sur la base d’une assiette qui est le montant total des dépenses de R-D engagé (...)

95Des financements publics complémentaires. Cette première levée de fonds donne plus de crédibilité au projet qui gagne plusieurs concours sélectifs et bénéficie de nouvelles subventions, qui sont autant de financements qui s’ajoutent à ceux apportés par les investisseurs. En juillet 2016, DNA Script fait partie des cinquante-six lauréats nationaux du concours i-Lab qui lui apporte cette fois 300 000 euros. En novembre 2016, elle perçoit 450 000 euros pour son projet, baptisé Alexandria, au Concours d’innovation numérique dans le cadre du Programme d’investissements d’Avenir ; et, en 2017, 1,1 million au Concours mondial d’innovation pour un projet qui est une application de sa technologie. DNA Script reçoit également de deux avances remboursables (qui sont des prêts à taux zéro), l’un, en 2016, de 500 000 euros et l’autre, en 2017, de 800 000 euros. Enfin, DNA Script bénéficie du CIR (le crédit d’impôt recherche), pour ses activités et les collaborations scientifiques que mène la société avec divers partenaires. Le montant de ce crédit d’impôt reste limité en 2016 et 2017 car le montant des concours remportés par DNA Script est déduit de l’assiette du CIR28; mais il est plus important en 2018 où il atteint un demi-million d’euros.

96La construction d’un récit. En dehors des financements qu’ils apportent à l’entreprise ; ces concours ont un effet important : à chaque fois la start-up doit présenter sa stratégie, ses objectifs, dire comment elle va s’organiser dans les années qui viennent pour atteindre ses objectifs. Ils obligent l’équipe à structurer ses idées, à mieux les définir – puisqu’il faut les mettre sur le papier, à construire le récit de leur innovation entrepreneuriale. Sylvain me répond :

«  Au final, oui les dossiers ont un effet positif. Ils forcent à bien formuler ses idées, et aussi à s’organiser, à structurer les choses même s’ils prennent du temps. La plupart de ces dossiers demandent une forte mobilisation pour les monter et ensuite ils sont relativement légers dans la gestion au quotidien ; cela est moins vrai pour ceux de la Commission européenne. Mais globalement je dirais que les dossiers et les concours ont un effet plutôt bénéfique. Il faut dire que nous sommes devenus hyper forts pour raconter une histoire que les gens vont avoir envie de financer même si ça prend du temps par rapport à parler à des clients et essayer de bien les comprendre ».

  • 29   Jalons.
  • 30   La bonne voie, la bonne piste.

97Un programme ambitieux. À l’été 2016, lors du premier conseil d’administration avec ses nouveaux investisseurs, les trois créateurs de l’entreprise exposent ce qu’ils comptent faire dans six mois, dans trois mois, dans un mois… Le board – le conseil – les écoute poliment. Peu de temps après, un des investisseurs demande à voir l’équipe pour qu’elle lui représente ses «  milestones29 à un mois, deux mois, six mois ». Lors de la réunion il leur dit : «  Non mais les gars, cela ne va pas du tout, c’est beaucoup trop ambitieux ! Si vous faites deux ou trois des choses que vous annoncez, ce sera déjà très bien. Calmez-vous, nous allons revoir tout cela à la baisse ». Xavier, Sylvain et Thomas n’en croient pas leurs oreilles. Ils sont dubitatifs car ce plan c’est vraiment ce qu’ils veulent faire. «  Nous on se sentait comme l’équipe olympique », commente Thomas, «  on y va pour ramener des médailles ; aller dans l’avion seulement pour participer ça ne nous intéresse pas ! Ce n’est pas ce que l’on veut ». Pour l’équipe, l’intérêt de l’entreprise, c’est qu’elle réalise ce programme. «  Si on ne l’atteint pas, ou si l’on n’en atteint pas une bonne partie, on ne sera pas dans le bon track30 ».

Résultats

98Les trois créateurs ont plusieurs discussions avec leurs investisseurs, mais gardent, sans le claironner, l’objectif d’avoir dix nucléotides pour la fin de l’année 2016. Pour cela, ils ont embauché deux personnes qui travaillent avec Thomas à Pasteur :

«  On bossait jour et nuit pour essayer d’obtenir dix nucléotides, on n’y arrivait pas. J’aimais discuter avec Ludovic, un chercheur de l’équipe de Pasteur. Il est ultra-rigoureux, avec vraiment un esprit de chercheur parfait. Il y a un truc qui m’avait frappé : je le voyais souvent à son bureau feuilleter son cahier de manip. Je lui demande pourquoi ? Il me répond : “C’est fondamental, il faut régulièrement revoir son cahier de laboratoire”. C’est ce que j’ai fait, et à la fin de l’année 2016, je m’aperçois qu’on est complètement passé à côté d’un résultat, à côté d’un mutant d’enzyme que j’avais développé quelques semaines auparavant et que j’avais mal interprété le résultat obtenu. Du coup, on utilise ce mutant. Au début on voit une amélioration pas géniale mais on continue. »

99Thomas et ses deux salariés travaillent durement. Ils font toutes les synthèses à la main :

«  On faisait les dix cycles, chaque cycle durait près d’une heure et demie et comptait une quinzaine d’étapes. C’était comme une course de relai, on arrivait à la fin de journée épuisés, et on allait dans cette salle triste à Pasteur pour passer nos résultats au scanner. Les résultats apparaissaient ligne par ligne et à chaque fois on voyait qu’on n’avait pas les dix nucléotides. Je disais ok les gars, rentrez chez vous, on se revoit demain matin et je refaisais un plan de bataille ».

100La fin de l’année approche et Thomas, pour des raisons familiales, doit passer les fêtes aux États-Unis. Noël arrive et avant de prendre son avion, il donne ses dernières instructions à l’équipe qui devait encore faire deux ou trois manips avant de terminer l’année.

«  On avait un peu d’espoir, parce qu’on avait défini de nouveaux paramètres. Je monte dans l’avion et j’envoie un dernier SMS à mes collaborateurs qui leur dit : “dès que vous avez le résultat vous me l’envoyez”. Mon portable est coupé pendant les douze heures de vol. Quand l’avion atterrit, j’enlève le mode avion et j’ai un SMS, avec une photo, qui me dit que l’on avait les dix nucléotides ! J’ai passé le meilleur Noël de ma vie. On avait débloqué le truc avec ce nouveau mutant ! »

  • 31   La Série A suit le tour de financement d’amorçage. Elle est destinée à financer la croissance et (...)

101En une année, la petite équipe du laboratoire autour de Thomas, au prix d’un dur labeur, améliore significativement la preuve du concept en réussissant à faire la synthèse d’un fragment de dix nucléotides d’ADN. Quelques semaines plus tard, elle passe à vingt nucléotides, ce qui est une borne importante car c’est un primer, une amorce. C’est-à-dire une courte séquence d’ADN, complémentaire du début d’une matrice qui sert de point de départ pour la synthèse du brin complémentaire de cette matrice. Autrement dit, vingt nucléotides est la longueur minimale pour répliquer de l’ADN. Grâce à ce résultat, la société est en mesure de lancer une levée de fonds de série A31, c’est-à-dire un nouveau tour de table de financement qui, s’il est positif, permettra à DNA Script de développer son projet à plus grande échelle maintenant que la preuve de concept est atteinte. Comme le dit Sylvain qui commente ce résultat : «  On a voulu courir au sommet de la colline pour y planter un drapeau. On a pris de vitesse tout le monde pour faire la levée de fonds suivante ».

102Un changement technique. Un résultat important de cette étape est l’abandon, au printemps 2017, de la technologie microfluidique choisie à l’origine pour des raisons économiques. Mais travailler sur des volumes de l’ordre du microlitre s’avère extrêmement complexe et moins nécessaire maintenant.

103Business model. Un autre résultat de cette période est la définition de plusieurs business models possibles. Comme je l’ai déjà souligné, la technologie enzymatique n’est pas la seule innovation de DNA Script. L’entreprise souhaite aussi l’accompagner d’un nouveau business model qui changera la manière dont les chercheurs réalisent leurs expériences. Il s’agit là de définir une stratégie pour savoir comment la société générera des revenus récurrents. En 2017, DNA Script a défini trois business models possibles pour commercialiser sa technologie.

  • La synthèse en tant que service. Il s’agirait pour DNA Script d’opérer comme les fournisseurs de synthèse aujourd’hui mais en utilisant ses réactifs enzymatiques. Dans ce modèle, il faut construire une usine, mettre en place une logistique pour recevoir les commandes de chercheurs sur un site Internet, fabriquer l’ADN et le faire livrer par un transporteur (Chronopost ou UPS par exemple). L’avantage d’un tel modèle pour DNA Script est que l’entreprise s’inscrit dans l’écosystème existant sans demander aux utilisateurs de changer leurs habitudes et façons de faire. Par rapport à celle de ses concurrents, la proposition de valeur de DNA Script est plus rapide et peut fournir des séquences que les méthodes de synthèse chimique actuelles ne peuvent pas réaliser (par exemple de l’ADN porteur de modifications épigénétiques). Mais ce modèle est contraignant et réclame des budgets importants pour mettre en place une usine et la logistique qui l’accompagne sur un marché dominé par des acteurs rompus à ce type d’exercice.

  • La fourniture de réactifs. Dans ce modèle, DNA Script pourrait vendre sa technologie et ses réactifs aux principaux fournisseurs actuels d’ADN de synthèse, à ceux qui ont déjà les usines et la logistique. Leurs machines de synthèse chimique, modifiées, peuvent être compatibles avec le processus de synthèse de DNA Script. L’avantage de ce business model est que l’entreprise n’aurait pas besoin de déployer de lourdes capacités industrielles, commerciales et logistiques comme dans le business model du service. Ce modèle, moins risqué, s’appuie sur les forces des compétiteurs mais dégage moins de marge pour DNA Script.

  • L’imprimante à ADN. C’est le business model le plus ambitieux et aussi le plus difficile à mettre en œuvre puisqu’il consiste à internaliser le processus chez le client final. Pour cela, DNA Script doit développer une machine de petite taille qui pourra imprimer des brins d’ADN en quelques heures. Elle serait vendue à tous les laboratoires de biologie synthétique. Avec ce modèle, la start-up leur proposera de passer d’un business model de service (qui a été décrit plus haut, celui où le chercheur envoie sa demande et reçoit plus tard par la poste son ADN synthétique) à un business model dit «  de box » avec une imprimante à ADN. Ainsi les laboratoires, plutôt que d’envoyer leurs demandes à des fabricants d’ADN de synthèse et d’attendre leur livraison, produiraient eux-mêmes cet ADN. Au lieu d’être, comme aujourd’hui, externalisée la production d’ADN serait faite en interne dans les laboratoires et en un temps court. L’avantage pour les chercheurs serait double. D’une part, ils gagnent du temps (ce gain est lié à la rapidité du procédé DNA Script et à la suppression des intermédiaires et des délais de livraison) ; d’autre part, ils sont sûrs de la parfaite confidentialité du processus puisqu’ils n’ont plus à communiquer le thème de leurs travaux à l’extérieur du laboratoire. La difficulté de ce business model est qu’il nécessite un fort changement d’usage chez les chercheurs utilisateurs de l’ADN de synthèse. C’est un modèle de rupture mais il semble réalisable : c’est celui qui a été mis en place pour le séquençage par Illumina qui produit des séquenceurs qui équipent les laboratoires, ces derniers devant acheter les réactifs nécessaires. Dans ce business model, DNA Script ne vendrait pas que ses imprimantes à ADN mais aussi des cartouches de réactifs.

104Depuis le début de l’aventure, les créateurs croient en ce troisième business model parce qu’il est transformateur, parce qu’il va permettre de réduire les cycles de recherche et développement qui sont aujourd’hui un des freins majeurs à la biologie de synthèse.

«  On est vraiment à l’étape artisanale, au tout début de la biotechnologie synthétique. Les méthodes d’ingénieur ne sont pas encore appliquées, les gens font des expériences dans leur coin, ils ont besoin de beaucoup de temps pour faire une seule expérience, l’analyser puis faire l’expérience suivante. Notre objectif est de faire en sorte que tout aille beaucoup plus vite » (Xavier).

105C’est ce modèle qu’a aussi testé la start-up au premier semestre 2017 en menant une campagne d’entretiens avec des chercheurs de secteurs différents, à la fois dans la recherche publique et privée. Cette démarche lui a permis de tester le marché, de valider certaines de ses hypothèses mais aussi d’intégrer de nombreuses questions, comme celle, cruciale, du prix de ses produits.

106Ces trois modèles d’affaires ne sont pas perçus comme exclusifs, ils peuvent, sous certaines conditions, s’articuler ou se succéder dans le temps.

Encadré 3

L’imprimante à ADN, un retour aux sources?

Le modèle d’affaires qui consiste à internaliser le processus de production de l’ADN de synthèse chez le client final n’est pas radicalement nouveau. C’est même un retour aux sources. Dans les années 1980, la société ABI introduit des oligosynthétiseurs dans les laboratoires. Cette sorte d’imprimante à ADN est très compliquée à utiliser notamment parce qu’elle utilise des réactifs chimiques qui coûtent cher et qui se périment vite. Ils ne peuvent être utilisés que dans un environnement complètement contrôlé (sans air, ni eau). Ils réclament un personnel dédié. Le laboratoire qui les utilise doit aussi mettre au point une procédure de gestion des déchets car on ne peut jeter ces produits chimiques sans les traiter. Bref, ce processus est très compliqué et dans les années 1990, toute la synthèse d’ADN a été externalisée vers des sociétés spécialisées.

Le procédé de DNA Script est lui totalement aqueux et n’a plus besoin de produits chimiques. Il serait en fait très simple d’usage, exactement comme une imprimante papier qui serait équipée de quatre cartouches A C T G, «  on appuie sur Print et ça produit le brin d’ADN ».

L’histoire que souhaite écrire DNA Script s’est déjà passée dans le séquençage, c’est-à-dire dans la lecture de l’ADN. Au tout début, le séquençage était réalisé dans les laboratoires, via un processus très compliqué (mais utilisant également des machines : les premiers séquenceurs) qui a été externalisé vers des entreprises spécialisées, exactement comme pour la synthèse d’ADN. Ensuite, il a été ré-internalisé dans les laboratoires de recherche quand Illumina a développé ses instruments dotés d’une technologie plus pratique. Et là le marché a explosé parce que c’était d’un usage très simple. (Sylvain et Thomas)

4e étape (de septembre 2017 à avril 2019) : de la série A à la signature d’une série B

107Les résultats de la phase précédente ont levé de nombreuses incertitudes techniques. Voilà pourquoi, en septembre 2017, de nouveaux investisseurs industriels rejoignent DNA Script lors d’une série A. L’équipe, comme lors de la première levée de fonds, a préparé le terrain. Elle est allée à la rencontre de ces investisseurs en leur disant en substance : «  Voici pourquoi nous venons vous voir, voici notre plan, voici de combien d’argent nous avons besoin pour le financer ; nous pensons que vous pouvez avoir un intérêt particulier pour ce projet, et nous aimerions vous avoir à nos côtés ». Comme pour la série d’amorçage, les investisseurs proposent des modifications, mineures, au projet et après quelques discussions décident de le financer.

Objectifs

  • 32   C’est-à-dire une série B pour l’industrialisation de la technologie, son accès au marché et à sa (...)

108Un objectif précis est défini: prouver au cours de l’année 2018 que la technologie enzymatique – dont on sait maintenant qu’elle fonctionne – est supérieure à la technologie chimique. Cela sur les trois critères de performance que sont le coût, la durée et la longueur de la synthèse (200 nucléotides). Ce résultat est nécessaire pour, dans une phase future, lever une troisième fois des fonds32. L’équipe – tout comme ses investisseurs – est persuadée que sa technologie a un potentiel important, mais elle doit le démontrer au cours de cette quatrième étape. La société ne percevra en effet probablement pas de revenus avant plusieurs années, ses seules ressources sont et seront les financements du capital-risque et les soutiens publics. Un objectif complémentaire à cette preuve de concept est la mise au point d’un prototype préindustriel pour produire cet ADN. L’entreprise pourra ainsi proposer des fragments courts d’ADN à des chercheurs, leaders d’opinion du secteur. Les retours d’expérience de ces premiers utilisateurs sont importants car ils permettent d’améliorer le produit.

109Convaincre des biologistes renommés d’utiliser cet ADN synthétique pour leurs expériences et leurs travaux permettra aussi, dans un futur proche, de voir des publications qui citent DNA Script dans les revues scientifiques. Ces publications participeront à la construction de la marque et de sa valeur.

Moyens

  • 33   Financée pour moitié par Illumina, le leader mondial du marché de séquençage de l’ADN, et pour mo (...)
  • 34   https://www.technologyreview.com/s/531091/emtech-illumina-says-228000-human-genomes-will-be-seque (...)
  • 35 « Le prix du séquençage d’un seul génome est passé de trois milliards de dollars dépensés par le (...)

110Les ressources financières. Ce nouveau tour de table s’élève à onze millions d’euros. Il est mené par Illumina Ventures33, une société de capital-risque early stage. Merck Ventures BV (ou M. Ventures), qui est la branche capital-risque du laboratoire Merck KGaA, y participe également. À côté de ces deux acteurs industriels, les investisseurs historiques (Sofinnova Partners, Kurma Partners et Idinvest Partners) ont également remis la main au portefeuille. Parmi ces cinq investisseurs, Illumina est particulièrement intéressant pour la start-up. Cette entreprise américaine créée en 1998 a révolutionné la biologie analytique et est aujourd’hui le leader mondial du séquençage. «  Illumina a été un acteur majeur dans la division du coût du séquençage du génome par dix puissance sept en moins de quinze ans ». Dans un entretien34 à la MIT Review, en 2014, le président d’Illumina rappelait: « The price of sequencing a single genome has dropped from the $3 billion spent by the original Human Genome Project 13 years ago to as little as $1,00035 ». Dans le même article, il signale que plus de 90 % de toutes les données d’ADN acquises dans le monde le sont sur des machines Illumina ; c’est la technologie d’Illumina qui a permis de faire le séquençage du génome humain. Tous les hôpitaux sont équipés de centres de séquençage utilisés pour le diagnostic. Grâce à ces technologies, les chercheurs en biologie ont une compréhension du monde du vivant beaucoup plus poussée que celle qu’ils avaient il y a quinze ans.

111Si Illumina fait la lecture du génome, DNA Script rêve de faire son écriture. Les deux technologies ont des points communs. L’équipe de DNA Script est fière d’attirer l’attention et l’investissement d’Illumina. La levée de fonds est d’ailleurs faite plus rapidement que la précédente, notamment parce qu’Illumina connait ce secteur et que sa due diligence a été rapide. Les pouvoirs publics apportent eux aussi des moyens importants. En mars 2018, DNA Script reçoit 4,5 millions d’euros, dont 2 millions de Bpifrance via le Concours mondial d’innovation et l’Aide pour le développement de l’innovation, et 2,5 millions de la Commission européenne dans le cadre du programme Horizon 2020. Ces financements mêlent subventions et avances récupérables. Mais les obtenir n’apporte pas seulement des ressources financières ; ils sont aussi une validation projet (notamment Horizon 2020 qui est particulièrement compétitif) et un label de qualité.

  • 36 Désigne le budget que l’entreprise doit dépenser tous les mois pour fonctionner. Il permet de cal (...)

112L’ensemble de ces ressources financières permet à DNA Script de recruter de nouveaux employés. En novembre 2017, l’équipe qui compte alors onze personnes réparties entre Pasteur et l’IPGG se regroupe dans des locaux communs. « Ça n’a pas été du tout une bonne chose que de nous retrouver écartelés entre l’Institut Pasteur pour certains et l’IPGG pour d’autres. Ça a créé beaucoup de complications d’avoir deux groupes séparés ». C’est dans les locaux spacieux et lumineux de la pépinière de l’hôpital Cochin que l’entreprise peut s’installer. Ces fonds permettent également d’investir dans des équipements coûteux mais indispensables à l’avancée des développements du procédé. Les sommes levées et les soutiens publics permettent à la start-up de fonctionner jusqu’en mai 2020 : son burn rate36 est, suivant les mois de 350 000 à 500 000 euros. La moitié de cette somme est consacrée à la masse salariale, et l’autre aux équipements, réactifs et consommables. Un rapport très différent de celui que l’on trouve chez les start-ups de l’Internet qui, moins consommatrices de matériel, ont une part des salaires beaucoup plus élevée.

113Les ressources humaines. Les financements du capital risque ont permis de créer une équipe solide : les effectifs de l’entreprise sont passés de trois personnes en mai 2016, à onze à la fin 2017, puis à trente-deux au début 2019 et à quarante en juillet 2019. Elles travaillent pour la plupart dans le laboratoire de R-D de DNA Script. L’entreprise est en effet organisée en deux équipes de R-D : une chargée des réactifs, des enzymes et des nucléotides ; et une autre de développement qui avance sur les protocoles de synthèse et l’automatisation. Ces équipes sont principalement composées de docteurs en physique, biologie et biochimie de quatre nationalités (américaine, allemande, israélienne et française).

114Même si DNA Script est une entreprise qui fait principalement de la R-D et qui n’est pas encore en phase de commercialisation, ses jeunes dirigeants ont progressivement mis en place une organisation interne structurée.

«  Cela s’est passé par jalons. Quand on était trois c’était très facile de bosser ensemble, on savait toujours ce que faisaient les autres. À dix, les personnes étaient plus spécialisées, on pouvait continuer à savoir ce que faisait tout le monde. Mais aujourd’hui, on est trente. C’est une autre forme d’organisation, il faut qu’il y ait plus de reporting; pour chaque expérience, pour chaque manip il faut un compte rendu très clair. Maintenant, il y a des responsables d’équipes, des réunions d’équipes, beaucoup plus de hiérarchie ».

115Thomas est CEO (Chief Executive Officer), président de la société, et occupe également les fonctions de directeur scientifique. Sylvain est COO (Chief Operating Officer), c’est-à-dire directeur des opérations : il assure également les fonctions de directeur général du développement commercial, et gère les levées de fonds (même si ces dernières ont jusqu’à présent été faites en binôme avec Thomas). Xavier, chef du programme prototype, passe, après la deuxième levée de fonds, au poste de CTO (Chief Technical Officer), c’est-à-dire directeur de la technologie, car ces nouveaux financements ont permis de recruter une personne pour s’occuper de la partie développement qu’il avait mise en place et pilotée.

116La gestion des ressources humaines est devenue cruciale dans le développement de l’entreprise pour ses méthodes de travail et son organisation, mais aussi pour le recrutement des nouveaux employés. Sylvain confie qu’après avoir testé différentes façons de faire, le trio arrive à la conclusion qu’il y a deux catégories de profils intéressants pour DNA Script, à son stade de développement :

«  Des juniors très agiles et dynamiques et des seniors qui ont beaucoup d’expérience. D’autres profils sont possibles, mais ce sont les deux qui marchent chez nous et que nous recherchons. Ces personnes sont là parce qu’elles ont envie de construire quelque chose ou d’être dans un environnement où elles vont avoir les coudées franches. Pour d’autres profils, nous ne savons pas encore comment faire ».

117En disant cela, il me montre par la vitre de la salle où nous sommes trois personnes qui ont entre quarante-cinq et cinquante-cinq ans ; et, il m’indique qu’une autre «  qui a une cinquantaine d’années » est en cours de recrutement.

118Un conseil d’administration (que chez DNA Script comme dans une majorité de start-up on appelle le board). Le conseil d’administration étoffé est une nouvelle ressource. Y siègent quatre personnes extérieures à l’entreprise : un représentant de Sofinnova Partners, un de Kurma Partners et un d’Illunima Venture, ainsi qu’un membre indépendant, l’ancien PDG de Roche Molecular Systems, qui y entre en janvier 2017 juste avant la série A. Quel est l’intérêt et l’utilité du board pour DNA Script ? Sylvain répond :

«  Dans une grande entreprise, le board aide le PDG à réfléchir lors de décisions critiques. Dans une petite boîte, son rôle peut être beaucoup plus important ne serait-ce que parce que les dirigeants ne sont pas expérimentés et que son activité peut être une forme de coaching. »

119Sylvain poursuit :

«  En fait, le board peut ne servir à rien ou être extrêmement utile. Cela dépend aussi de la façon dont les entrepreneurs le gèrent. Gérer un board, c’est compliqué ; le dirigeant peut vouloir qu’il ne s’oppose surtout pas à ses décisions car il veut décider seul, et faire tout pour cela. Une autre façon d’agir, et de vouloir que ses membres jouent leur rôle et qu’ils apportent le plus possible à l’entreprise. C’est le parti que nous avons pris. C’est en fait très dur parce que ça implique de passer énormément de temps à leur expliquer les choses. Cela veut aussi dire qu’il faut accepter d’arriver avec une idée et de ressortir avec une autre, et parfois même de mettre en place des choses dont on ne comprend pas très bien l’intérêt de prime abord. De plus, nous devons gérer une complexité liée au fait que deux membres du board sont sur la côte Ouest des États-Unis. C’est aussi pour ça que les capital-risqueurs de la Silicon Valley ne veulent pas investir dans des entreprises en Europe. C’est parce que l’alchimie ne se crée pas de la même manière selon que l’on est en face à face physique ou au téléphone. Pour que ça fonctionne avec eux, il faut être disponible au téléphone hyper tard le soir. Je sais que je peux avoir l’attention de Nick entre minuit et une heure du matin. Là, hier soir, on a échangé dix mails sur un sujet, donc il y avait une espèce de ping pong ».

Débats de l’été 2018

120La proposition de valeur de DNA Script est d’améliorer la productivité des équipes en leur permettant de produire de l’ADN de synthèse au sein même de leur laboratoire. Mais les entrepreneurs savent qu’il leur faudra plusieurs années pour atteindre cet objectif. Années au cours desquelles, ils devront convaincre de nouveaux investisseurs, multiplier les tours de tables et seront menacés par de nouveaux entrants. L’équipe comprend aussi qu’avoir une technologie plus performante que celles existantes ne suffira pas à garantir le succès. Et que même le jour où elle fonctionnera parfaitement, la route pour la diffuser est incertaine et longue.

121L’histoire de l’innovation est remplie de technologies efficaces qui ont perdu face à d’autres qui l’étaient moins.

«  On fait des recherches sur toutes les initiatives qui ont été faites avant la nôtre ou qui sont en cours, pour “disrupter” ce marché de l’ADN de synthèse, on se rend compte que mis à part Twist, tout le monde a échoué ou est en train d’échouer. Cela a été le cas de Codon Devices ».

122Cette entreprise créée en 2004 à Cambridge, Massachussetts par des chercheurs du MIT, de Harvard et de Berkeley a levé 44 millions de dollars avant de mettre la clé sous la porte cinq ans plus tard. Pour Thomas la principale raison de l’échec de sociétés telle Codon Devices (mais aussi d’autres qui étaient sur le même créneau) est qu’elles proposaient à leur client un service, mais qu’elles n’étaient pas assez bonnes dans l’exécution, ce qui fait qu’elles n’avaient aucun différenciateur sur un marché ultra-concurrentiel. Voilà pourquoi il défend l’idée que DNA Script doit proposer à ses clients une box, c’est-à-dire une imprimante à ADN :

«  La box nous apporte de la différenciation. Avec elle, nous ne serons ni considérés comme une entreprise qui vend de l’ADN, ni comme une entreprise de service, mais comme une société qui vend un système, un instrument qui lui nous apportera une différenciation forte » (Thomas).

123Au fil de leurs analyses, de leurs rencontres, Thomas, Sylvain et Xavier réalisent que le marché de l’ADN de synthèse est beaucoup plus granulaire et fragmenté qu’ils ne le pensaient au départ : «  le niveau de complexité de la technologie, des produits et de ce que font les gens avec elle est tellement élevé, que c’est très difficile d’avoir une vue d’ensemble du marché. Il n’y a pas un marché unique pour l’ADN de synthèse, mais des marchés ». Faut-il continuer sur la voie longue de la mise au point d’une imprimante à ADN ou aller sur un de ces marchés, atteignable plus rapidement et qui apporterait des revenus à l’entreprise ? Faut-il poursuivre sur le chemin tracé jusqu’ici ou choisir d’attaquer une niche lucrative ?

124Les dirigeants de DNA Script dessinent une cartographie des différents marchés possibles qui sont autant de segments ou de niches où se posent des problèmes difficiles à résoudre et auxquels la technologie de DNA Script pourrait apporter une réponse.

«  On a identifié très peu d’endroits où on peut faire quelque chose de totalement unique que d’autres ne peuvent pas faire. Sur l’essentiel des marchés on va arriver comme un substitut que l’on espère être meilleur. Mais idéalement, on pourrait commencer par des applications où il n’y a personne ».

  • 37   L’acide ribonucléique (ARN) est une molécule biologique présente chez pratiquement tous les êtres (...)
  • 38   Le ciseau moléculaire CRISPR-Cas9 a été découvert en 2012 par deux chercheuses : la Française Emm (...)

125Ils identifient qu’à côté de l’ADN synthétique classique, la société pourrait vendre des brins d’ADN très spécifiques que ses concurrents n’arrivent pas à réaliser telles des modifications épigénétiques ou de l’ARN37. « C’est un marché relativement modeste pour le secteur, de l’ordre de la centaine de millions d’euros mais assez simple à attaquer ». Un autre marché que pourrait viser la start-up est celui lié à la diffusion des ciseaux génétiques CRISPR/Cas938 qui sont une méthode d’édition du génome qui facilite l’écriture génétique.

126Cette question est débattue au sein de DNA Script, avec les investisseurs et des membres du réseau de la société.

«  On est en train de déterminer une stratégie à laquelle on croit et qui est soumise à des regards critiques sur de nombreux aspects car il est important d’avoir tout le monde à bord et de discuter de cela aussi. On en est vraiment à ce stade, savoir quel va être notre premier produit. On a beaucoup de mal à faire le tri. C’est-à-dire à tuer des idées de business. Ce processus prend énormément de temps, je pense qu’à la fin de cet été 2018, on aura vraiment une thèse unique, qui pourra évoluer, mais en fait on aura éliminé un tas d’idées alternatives » (Sylvain).

127L’étape précédente a été marquée par un changement important : l’abandon de la microfluidique. Celle-ci sera-t-elle le lieu d’un nouveau changement majeur, qui cette fois ne concernera pas la technologie mais le marché de l’entreprise ?

128Avant que le choix ne soit fait, DNA Script est préoccupée par le recrutement d’un business développeur, qui devra préciser tous les aspects de ce premier produit : «  son pricing (la réflexion pour fixation du prix)? La façon dont il sera distribué. À quels clients ? Comment va-t-il fonctionner ? Quelle sera la marge ? Comment cela évoluera-t-il dans le temps ? » décrit Thomas, qui souligne aussi la difficulté pour une entreprise qui propose un produit différent de celui qui domine le marché, de trouver le profil qui lui convient :

«  Idéalement, c’est le mouton à cinq pattes : un expert de l’industrie mais suffisamment ouvert, avec de l’imagination, innovant pour être un peu think out of the box. Si on recrute un super expert du domaine, quelqu’un qu’on va chercher dans les sociétés qui font de l’ADN avec des réactifs chimiques, donc dans des boîtes qui sont dans le standard du secteur, il aura du mal à se départir des codes de son industrie ».

129Depuis plus d’un an, tout le travail pour DNA Script consiste à passer du technological push à un market pull (de la poussée technologique aux demandes et contraintes du marché). Comprendre comment accorder ses technologies à un marché, voilà le défi auquel fait face la société.

130La réflexion menée pendant des mois se conclut par la décision de ne pas tenter de passer d’abord sur une niche avant d’attaquer le marché de l’ADN de synthèse, mais de concentrer directement tout le business model de l’entreprise sur ce marché principal. La proposition de valeur choisie est de permettre aux équipes de recherche en biologie de mener leurs tests et leurs expériences en ayant accès en quelques heures à l’ADN synthétique dont ils ont besoin. «  C’est maintenant la thèse unique : vendre une imprimante à ADN et ses cartouches de réactifs » (Xavier, été 2019). L’option de la création d’une usine qui, comme dans le processus actuel, produirait de l’ADN de synthèse à la demande et l’enverrait à ses destinataires par la poste n’est pas retenue. Autrement dit, l’option de la vente du produit et de ses consommables est préférée à celle du service.

131En définitive, le trio reprend l’idée initiale qu’avait proposée Thomas. Idée qui en 2017 suscitait encore le scepticisme :

«  Quand on annonçait que l’on voulait faire une box, c’était une chose tellement nouvelle que nos interlocuteurs se disaient “mais qu’est-ce que c’est que ce truc ?”. Certains capital-risqueurs que l’on avait vus, nous disaient : “Ce n’est pas top comme idée votre box ; mais comme vous développez une technologie de synthèse enzymatique, discuter avec vous nous intéresse”. Puis, en un an, on a vu les choses changer ».

132En fait, DNA Script par son action a participé à ce changement, elle a participé à la construction du futur. Elle a contribué, avec d’autres, à changer la façon dont le milieu appréhende cette idée d’imprimante à ADN. «  Faire une box, ce n’est pas bête » a-t-on commencé à entendre ici et là, me dit Thomas. Et les mêmes capital-risqueurs nous ont alors dit : «  Reparlez-nous un peu de votre idée de box ».

Résultats scientifiques et technologiques

133Au terme de l’étape précédente, l’entreprise avait réussi à faire la synthèse d’un fragment de vingt nucléotides (une amorce), résultat qui lui a permis de lancer la série A en septembre 2017 qui constituait le démarrage de cette quatrième étape. Au cours de celle-ci les progrès sont impressionnants. En mai 2018, Thomas indique que l’entreprise a réussi la synthèse d’un fragment d’ADN de cinquante nucléotides. Cinq mois plus tard, début octobre 2018, à la Conférence SynBioBeta à San Francisco, il annonce «  une première mondiale » : la synthèse enzymatique d’un fragment d’ADN ultra-pur de cent cinquante nucléotides de longueur. Le communiqué de presse précise : «  La technologie développée par DNA Script atteint une efficacité de 99,5 % par cycle d’addition de nucléotide, ce qui est équivalent aux performances des meilleures méthodes chimiques traditionnelles ». Dans ce même communiqué Thomas déclare :

«  L’objectif de la société est de fournir les premiers produits à des testeurs dans les douze prochains mois, préalablement à une commercialisation plus large. Notre priorité est maintenant de bâtir une organisation capable de mener à bien cet objectif ambitieux ».

  • 39 “Dr. Geoff Smith joins DNA Script as Chairman of the Scientific Advisory Board. Dr. Smith is a wo (...)
  • 40   “Dr. Robert Nicol joins DNA Script as Scientific Advisor. Dr. Nicol is director of the Technology (...)

134En février 2019, à l’Advances in Genome Biology and Technology (AGBT) General Meeting à Marco Island, en Floride, c’est une première synthèse mondiale qui est annoncée par Thomas : la production d’un brin d’ADN de deux cents nucléotides par synthèse enzymatique de novo. L’entreprise rivalise maintenant avec les meilleures performances de l’industrie chimique conventionnelle. En moins d’un an, les équipes de DNA Script, grâce à leur approche, concrétisent l’avance technologique de l’entreprise et relaient ses concurrents loin derrière. À l’AGBT, Thomas annonce également la création d’un conseil scientifique et la nomination de deux conseillers principaux : le Docteur Geoff Smith39, président de ce conseil, et le docteur Robert Nicol40, tous deux dotés d’une expérience impressionnante dans les domaines scientifiques, techniques et industriels (cf. leur CV en anglais, issu du communiqué de presse, en note).

Une série B de 35 millions d’euros

135Les fonds levés au début de cette quatrième étape, auxquels se sont ajoutés d’importants financements publics, devaient permettre à la start-up d’attendre le début 2020 pour lancer un nouveau tour de financement. Pourtant, à la surprise de nombreux observateurs, le 16 mai 2019, DNA Script annonce la clôture d’une série B (ou deuxième levée de fonds) de 35 millions d’euros (alors que l’entreprise disposait d’une trésorerie importante). Cette levée est menée par le fonds néerlandais Life Sciences Partners (LSP), une des sociétés d’investissement les plus importantes et les plus expérimentées d’Europe dans le secteur de la santé et de la biotechnologie. BPI France, à travers son fonds Large Venture, se joint à ce tour. Tous les investisseurs historiques, Sofinnova Partners, Idinvest Partners et Kurma Partners, entrés au capital en mai 2016, et Illumina Ventures et Merck Ventures, rentrés lors de la série A, à l’été 2017, participent également à l’opération.

136LSP n’est pas un fonds inconnu pour l’équipe de DNA Script qui avait déjà rencontré un de ses associés, Vincent Brichard, ancien dirigeant de GlaxoSmithKline, avec lequel elle était en contact avant même le montage de la série A. Le choix de ce fonds n’est pas un hasard : LSP apporte au projet une forte compétence dans le domaine de la thérapeutique, compétence qui manquait au projet et qui n’est pas centrale chez les autres investisseurs. Le fonds Illumina étant très fort sur l’aspect génomique, celui de Merck sur les sciences de la vie en général et sur la vente par Internet, Sofinnova et Kurma étant aussi plus généralistes (le premier un peu plus orienté sur la biologie synthétique et le second sur le diagnostic). «  En fait, avec nos investisseurs, on essaie toujours d’avoir le plus de perspectives, de points de vue différents » (Xavier). Car les capital-risqueurs n’apportent pas que de l’argent, ils apportent leurs connaissances, leurs compétences et leurs réseaux relationnels. Un autre intérêt de LSP est d’être un fonds européen, ce qui permet à l’entreprise de conserver un ancrage fort de ce côté de l’Atlantique.

5e étape : de la série B vers le product market-fit

137Pourquoi cette levée de fonds intervient-elle si tôt ? Les objectifs de la série A ont été atteint plus rapidement que prévu et DNA Script a, dès le début de l’année 2019, tous les atouts pour réaliser une nouvelle levée de fonds. Cette dernière est déclenchée dès que l’entreprise réussit, avec son procédé, à produire 200 nucléotides et qu’elle peut montrer que sa technologie enzymatique est au même niveau de qualité que sa concurrente chimique. Dès cette annonce, DNA Script est en mesure de réaliser «  une belle série B » : «  Notre secteur est devenu hyperconcurrentiel, et nous voulons être les premiers sur le marché. Pour cela il faut lever le plus d’argent possible, et cela dès que possible » (Xavier). Atteindre 200 nucléotides, un des objectifs de la série A, a été un moyen pour lever la série B.

Les objectifs de la série B

138À quoi est destinée cette nouvelle levée de fonds ? Elle doit permettre à la société de rendre possible l’exploitation de sa technologie pour commercialiser d’ici deux ans une imprimante enzymatique à ADN. Thomas résume son objet principal par l’expression Turn technology into product (transformer la technologie en un produit) :

«  Pendant les cinq premières années de l’entreprise, nous avons transformé une idée, un concept sur le papier en une technologie qui fonctionne au sens où dans nos laboratoires on fait vraiment de l’ADN qui est utilisable dans des expériences. Mais ça ne veut pas dire que tout soit fini, on doit continuer à la développer et à l’améliorer. Maintenant nous devons passer de cette technologie à un produit. C’est le second étage de la fusée ».

139Pour cela, l’entreprise devra recruter avant la fin 2020, près de soixante cadres, et donc grâce à cette série B, passer de trente-sept salariés à une centaine. Multiplier par trois ses effectifs en un peu plus d’un an est un défi majeur. Une partie de ces recrutements sera affectée à l’équipe de recherche parisienne. Ce qui oblige, début juillet 2019, DNA Script à quitter la pépinière Paris Santé de l’hôpital Cochin pour des locaux plus vastes au Kremlin-Bicêtre, de l’autre côté du périphérique parisien. Une autre partie de ces recrutements, quinze à vingt personnes, constituera l’équipe américaine de DNA Script qui ouvre une filiale à San Francisco. Elle sera en charge du développement de produit et de sa commercialisation. Sylvain, en septembre 2019 s’installe en Californie pour la créer.

Pourquoi les États-Unis ?

140Pour Sylvain, il y existe une double croyance dans ce milieu des sciences du vivant. La première est qu’il est difficile de réussir pour une nouvelle entreprise du secteur des «  life science tools and diagnostics » si elle n’est pas américaine.

«  Globalement toutes les boîtes qui réussissent sont plutôt là-bas. L’Europe ne représente que 25 % du marché mondial, et les États-Unis 50 %. S’implanter aux États-Unis est quasi-obligatoire, sinon tu te prives de la moitié du marché. De plus, les gens qui aiment les nouvelles technologies et qui ont envie d’en adopter sont, en général, plutôt les Américains que les Européens. Donc en fait, on est un peu comme les Israéliens : si tu n’as pas de marché intérieur, tu es condamné au grand export ».

141Sylvain perçoit une seconde «  croyance », très prégnante dans le milieu, qui est que les entreprises françaises de l’ensemble du secteur des sciences du vivant ont du mal à réussir : «  Les données montrent que les sociétés belges ou hollandaises réussissent mieux. Il y a des exceptions comme Cellectis, mais elles sont rares et seraient certainement plus valorisées aux États-Unis ». Un dernier argument tient à la force des Américains non pas seulement pour la stratégie mais aussi pour l’exécution, c’est-à-dire pour le «  faire » : «  ils sont impressionnants sur l’exécution. Quand tu visites les usines d’Illumina en Californie, les gens ne font pas de la Rocket Science, ils ne cherchent pas à être intelligents, ils veulent juste simplement que ça marche, et font tout pour que ce soit bien robuste ». Xavier complète et résume les raisons pour lesquelles DNA Script ouvre une filiale à San Francisco : «  parce que l’écosystème de la biologie est là-bas. Les Américains sont excellents pour le développement de ce type d’équipement, tant pour le soft et sa partie user-experience que pour le marketing ».

142Le pari est risqué car l’entreprise ne s’implante pas aux États-Unis pour faire du développement commercial d’un produit déjà existant, qui a déjà conquis un marché, pour lequel le product-market fit a été validé. Elle n’est pas dans la situation d’une entreprise qui commercialise un produit en France ou en Europe, qui donc le connait parfaitement et, qui part le vendre aux États-Unis. DNA Script crée une nouvelle activité «  from scratch » (à partir de rien) comme disent les entrepreneurs. Voilà pourquoi, l’équipe s’accorde sur le fait qu’il est essentiel qu’un des trois fondateurs – Sylvain en l’occurrence – dirige cette filiale en Californie. Mais elle souhaite aussi que les Américains qui y seront intégrés passent du temps en France.

Pré-commercialiser l’imprimante en 2020

143La société – qui est toute tournée vers la R-D – doit dans les dix-huit mois qui viennent passer de la recherche au produit. « C’est notre gros switch en ce moment. Il faut prendre la techno, la mettre dans un produit et le pré-commercialiser » dit Sylvain au cours de l’été 2019 confirmant ses déclarations à La Tribune :

«  Nous étions jusqu’ici concentrés sur la technologie. Nous devons désormais nous intéresser au produit : développement, manufacture, marketing et ventes » (Entretien avec Sylvain Gariel, La Tribune, 16 mai 2019).

144La série B est destinée à financer le développement du produit et le « product market fit ». Elle n’amène pas jusqu’à la commercialisation mais jusqu’à un programme de tests avec une dizaine d’utilisateurs et l’intégration de leur feed-backs dans le produit. Après ce programme, une série C sera nécessaire pour lancer pleinement la commercialisation. Dans le communiqué de presse de DNA Script qui annonce cette série B, Joachim Rothe, Managing Partner chez LSP et nouveau membre du Conseil d’Administration de l’entreprise indique :

«  Nous sommes très heureux d’avoir mené ce tour de financement aux côtés d’un groupe de fondateurs et d’investisseurs aussi respectés. Nous considérons DNA Script comme le véritable leader de ce domaine. Les progrès réalisés par la société en à peine deux ans sont spectaculaires. Nous pensons que la société sera à l’origine d’un changement de paradigme, non seulement pour le marché de la recherche et du diagnostic, mais aussi pour le secteur pharmaceutique, et en particulier dans le domaine de la médecine personnalisée ».

145Cette dernière phrase n’est pas neutre. Elle indique qu’à côté du marché de la fourniture d’ADN de synthèse aux biologistes, les investisseurs croient pour la technologie de DNA Script, à moyen ou long terme, en d’autres marchés, beaucoup plus larges que ceux de la recherche, notamment dans les domaines de la médecine prédictive et du diagnostic personnalisé (ainsi la technique de la biopsie liquide qui à partir du prélèvement d’une simple goutte de sang permet de suivre l’évolution d’une tumeur, nécessite pour être personnalisée de la synthèse d’ADN).

Les premiers utilisateurs

146L’histoire des techniques montre que toutes les innovations importantes naissent bricolées, trop chères… même si elles sont pleines de promesses. Il en ira probablement de même pour les premières imprimantes de DNA Script qui, en 2020, seront disponibles pour des testeurs. L’entreprise ne proposera pas seulement à ses clients un changement de technologie, elle leur demandera un changement de pratique : aujourd’hui les concurrents fournissent de l’ADN de synthèse sur un modèle de service (le client spécifie sa commande et est livré) ; DNA Script proposera elle un produit : une imprimante à ADN.

147Comment dès lors diffuser cette imprimante dont l’usage et les applications sont encore, pour ses concepteurs, incertains ? La stratégie choisie par l’entreprise est de ne pas s’adresser d’entrée de jeu à l’ensemble du marché de l’ADN de synthèse, mais à un segment bien particulier, qui ne sera pas rebuté par les incertitudes qui entoureront les premières versions de l’imprimante.

«  Ce sont des personnes qui veulent être à la pointe de la technologie. Elles voient l’avenir et le monde différemment. Ce sont elles qu’il va falloir convaincre d’utiliser l’imprimante. Et elles le feront pour de nombreuses raisons : parce qu’elle est intéressante, nouvelle, plus performante… et parce qu’avec l’imprimante, elles vont pouvoir faire les choses différemment. Tout cela va les intéresser » (Sylvain).

  • 41  Sylvain qui rappelle que quand le séquençage du génome humain a été terminé en 2003, une grande pa (...)

148Ce sont ces utilisateurs qui vont dire à DNA Script : «  voilà ce qu’on peut faire avec votre technologie, qui diront telles applications ne sont pas intéressantes, mais telles autres, oui, on prend ». Sylvain rappelle que souvent dans ce milieu41 les utilisateurs ont un rôle actif :

«  c’est ce qui s’est passé pour la société 10x Genomics qui a proposé une application principale de sa technologie à laquelle était accolée une seconde qui leur paraissait nettement moins utile. Résultat : la première n’a intéressé personne, mais la seconde (qui grosso modo permettait de “taguer” des morceaux de génome) a été utilisée pour tout autre chose que ce que l’entreprise avait imaginé (pour “mettre des sortes d’étiquettes” sur des cellules uniques) ».

  • 42  Moore soutient que le cycle d’adoption des produits innovants et des nouvelles technologies ne sui (...)

149Ces testeurs sont ceux que Geoffrey Moore, dans Crossing the Chasm42, auteur auquel se réfère DNA script, qualifie d’innovateurs et d’adopteurs précoces. Les premiers qui représentent généralement seulement 2 % du marché visé par les nouvelles technologies sont décrits comme des techno-enthousiastes passionnés qui acquièrent les nouveaux produits avant les autres pour les tester et faire tout ce qu’ils peuvent pour aider les concepteurs à améliorer leurs technologies. Les seconds, plus nombreux – près de 14 % du marché cible – sont des avant-gardistes qui testent les produits nouveaux dès leur sortie : leur motivation première est la recherche d’un avantage concurrentiel grâce à des innovations de rupture. Ils ont plus de moyens que les premiers, et sont donc peu sensibles au prix. Ils sont considérés comme des visionnaires dans des laboratoires publics ou privés où ils travaillent et ont une grande imagination pour des applications stratégiques.

150À la différence d’autres types de clients, qui réclament un produit complet avec son environnement, ces deux catégories d’adopteurs se contentent du produit générique pour s’intéresser à ses performances et à ses limites. C’est parce qu’elle sait que les premières versions des nouveaux produits sont toujours imparfaites, qu’elles devront être transformées et améliorées et même que leurs usages peuvent être différents de ceux qu’elle a imaginés, que l’équipe de DNA Script projette de se concentrer dans un premier temps sur ces utilisateurs «  visionnaires ». Pour les convaincre, elle a décidé d’être transparente avec eux sur le potentiel théorique de sa technologie, mais aussi sur les incertitudes qui subsistent et de leur fournir toutes les informations qu’ils demandent.

151À l’été 2019, avec ces nouveaux moyens et objectifs, une nouvelle étape et un nouveau chapitre s’ouvrent pour DNA Script.

Analyse du processus de création de l’entreprise

  • 43   Cf. introduction.

152Cette dernière partie propose une analyse du processus décrit dans les pages qui précédent. Elle emprunte pour cela à deux grilles d’analyse : d’une part la sociologie des sciences et des techniques43 développée à l’École des mines et, d’autre part, l’effectuation qui, moins qu’une théorie, est une logique pragmatique de l’entrepreneuriat. Cela nous conduit à une analyse de ce processus en six points, séparés pour leur exposition mais intimement reliés dans le processus : une approche émergente de l’action entrepreneuriale ; un processus entrepreneurial en réseau, distribué, collectif ; un processus social ; un processus non linéaire, suite d’essais-erreurs et de surprises ; un processus qui construit le futur ; un processus au risque contrôlé. Ces quelques éléments d’analyse devraient être utiles non seulement à la compréhension de ce cas particulier mais pourraient aussi être des éléments de réflexion pour celles et ceux qui souhaitent créer une entreprise.

Une approche émergente de l’action entrepreneuriale

  • 44   Dans la pratique, la stratégie est un compromis entre modèles délibéré et émergent, compromis qui (...)
  • 45 Read S., Sarasvathy S., Dew N., Wiltbank R. et Ohisson A-V., 2011, Effectual Entrepreneurship, Ne (...)
  • 46 « Who I am, what I know, and who I know ». Qui je suis : mon caractère, mes capacités et qualité (...)

153Les débuts de DNA script illustrent une approche émergente de l’action entrepreneuriale. Le concept d’émergence a été popularisé par Henry Mintzberg, il caractérise une stratégie qui n’est pas planifiée au départ, et s’oppose à une stratégie délibérée44. Elle émerge des choix et ajustements qui sont le résultat de décisions produites par l’action. Elle repose sur le fait que les incertitudes sont trop nombreuses pour définir des prévisions solides. Le processus que vont suivre les créateurs de DNA Script est, au départ, indéfinissable et les buts qu’ils se fixent sont délimités par les ressources à leur disposition. Au tout début, Thomas et Sylvain s’engagent dans l’aventure avec une idée générale et sans moyens, si ce n’est leur temps, leurs connaissances du secteur et leurs relations professionnelles. On retrouve là un des principes de l’effectuation de Saras Saraswathy: « Un tiens vaut mieux que deux tu l’auras. Commencez avec ce que vous avez ». En effet, ces entrepreneurs ne fondent pas leur action sur des objectifs préexistants précis, mais sur les ressources limitées dont ils disposent. Ils agissent en tâtonnant avec les moyens en leur possession. Quels sont ces moyens ? Pour Read et al.45 (p. 73), les entrepreneurs ont tous au moins trois catégories de moyens pour lancer un projet : « qui je suis, ce que je connais et qui je connais46« .

  • 47 Von Hippel, E., 1986, “Lead users: a source of novel product concepts”, Management science, 32(7) (...)
  • 48 Von Hippel, E., Democratizing Innovation, Cambridge: MIT Press, 2005.
  • 49   Pour cet auteur, l’innovation par les utilisateurs se produit lorsque des individus ou des entrep (...)
  • 50 Shah, Sonali and Mary Tripsas, “When Do User-Innovators Start Firms? A Theory of User Entrepreneu (...)
  • 51   Concept qui capture l’idée que l’activité entrepreneuriale des utilisateurs est bien plus dévelop (...)

154Qui ils sont. Thomas et Sylvain – tout comme Xavier qui les rejoint – sont passionnés, exigeants et ambitieux. Leurs expériences professionnelles et leurs discussions, les ont sensibilisés à un problème rencontré par les équipes de recherche: disposer de gènes de synthèse est long et coûteux parce que la technologie chimique utilisée pour reprogrammer les systèmes biologiques est compliquée. Progressivement, ils se passionnent pour ce problème. Sylvain et Thomas partagent cette même idée très générale qui est qu’il faudrait développer de nouvelles technologies pour reprogrammer plus efficacement des organismes à façon. Ils ont l’un et l’autre un emploi, mais ils sont prêts à consacrer leurs loisirs à ces questions. Xavier en entrant dans le projet s’y investit si pleinement qu’il devient indispensable à son avancement et passe en quelques mois du statut de stagiaire à celui de cofondateur. Une des forces du projet est d’avoir en son sein, en la personne de Thomas, un utilisateur qui a vécu le problème auquel l’entreprise s’attaque. Il en est donc aussi un potentiel client, l’intégrer dès le début du processus de conception de l’innovation sera un atout pour DNA Script. Plusieurs auteurs ont en effet montré l’importance de cette intégration notamment Eric von Hippel (198647, 200548) avec le concept de user innovation49 qui souligne que les utilisateurs finals, et pas seulement les fabricants, sont responsables d’une grande quantité d’innovation (on peut citer aussi Sonali Shah (201650) et son concept de user entrepreneurship51).

155Ce qu’ils connaissent. Ils vont mobiliser ce qu’ils connaissent ou savent faire : les classes préparatoires qui leur ont appris à travailler beaucoup et efficacement, leur formation en école d’ingénieur, leurs connaissances en biotechnologie (l’un a fait une thèse, l’autre a suivi une spécialisation), leurs expériences en entreprise, les compétences qu’ils ont acquises, leur envie de travailler ensemble… Ils agissent, ils se renseignent, mènent un travail bibliographique, analysent de nombreux articles, décortiquent le problème, commencent à comprendre les processus et à entrevoir une autre façon de faire.

156Qui ils connaissent. Ils mobilisent aussi ceux qu’ils connaissent et ceux auxquels ils ont accès. Ils parlent autour d’eux de leur projet. Ils vont rencontrer de nombreuses personnes, dont beaucoup apportent des idées, des critiques, des encouragements, des nouveaux contacts.

  • 52   Read S. et al., op.cit., page 82.

157Ces entrepreneurs n’ont pas besoin d’attendre d’avoir « l’idée géniale » pour entreprendre et ni d’avoir levé des fonds ou constitué une équipe pour démarrer. En mobilisant ce dont ils disposent, ils se rendent compte que quelque chose est possible dans ce domaine. C’est à partir du problème qu’ils ont repéré et de ces trois types de moyens qu’ils agissent. Ces moyens ne se limitent pas à de l’argent52 – qui au départ du projet n’est pas nécessaire – et ils ne sont pas seulement ceux des créateurs, mais aussi ceux de leurs alliés qui gravitent autour au projet. C’est la combinaison progressive de ces moyens qui construit le projet et qui lui donne corps. Le point de départ n’est pas la constitution d’un programme structuré pour agir. C’est plutôt en agissant que se construit leur pensée et leur projet.

Un processus entrepreneurial en réseau, distribué, collectif

158Les pages qui précédent montrent qu’une grande partie du travail de la start-up consiste à convaincre progressivement des acteurs variés de rejoindre son projet. DNA Script n’est pas seule à agir, c’est le collectif que dans un double mouvement elle a constitué et qui s’est constitué lui-même – l’arrivée de personnes ou d’institutions dans le réseau en attirant d’autres – qui agit. Ce collectif entrepreneurial mobilise des acteurs multiples et diversifiés : des individus, des laboratoires de recherche, des capital-risqueurs, des agences et des programmes publics, des représentants des futurs clients ou utilisateurs, des fournisseurs, etc. La start-up pour étendre son influence doit réussir à élargir ce collectif (un collectif très étendu serait celui où de très nombreux laboratoires de la planète pour mener leurs expériences utilisent une imprimante à ADN produite DNA Script). En utilisant, les termes de la sociologie de l’innovation, on peut dire que les fondateurs recrutent des alliés ou font un travail d’intéressement de leurs futurs partenaires. On peut aussi parler de co-construction ou de co-production des innovations, d’un processus collectif ou distribué pour signifier que l’action entrepreneuriale n’est pas menée seulement par l’équipe de DNA Script, mais qu’elle est distribuée à travers ce réseau. D’autres utiliseront les termes de participation ou d’engagement de parties prenantes pour défendre la même idée d’action collective.

159Ces partenaires sont une source de nouveaux moyens et de nouvelles idées. Ils déterminent la forme et la trajectoire du projet. Ils co-créent le produit, le marché et l’entreprise. Suivant les partenaires qui se seront agrégés au projet celui-ci aura une forme différente. En reconnaissant que l’action entrepreneuriale est distribuée entre divers acteurs, la notion de réseau met à mal la figure de l’entrepreneur individuelmême si celui-ci est un trio. Mais cela ne signifie nullement que cet entrepreneur-individuelici donc le trioa perdu toute sa puissance ou sa capacité d’agirqu’il a perdu son agency, dirait la sociologie. Les dispositions et les choix individuels de l’entrepreneur continuent à jouer un rôle, ils sont compatibles avec le caractère distribué de l’action.

160Ces choix qu’opère quotidiennement l’entrepreneur engagent le projet dans telle ou telle direction. Recruter tel stagiaire plutôt que tel autre, s’allier à tel partenaire, adopter tel modèle d’affaires, choisir telle technologie… ne sont en rien neutres. Ces décisions ont des effets. Souvent, dans les histoires d’entreprise, les choix techniques des entrepreneurs sont généralement passés sous silence ou présentés comme des évidences. Pourtant ils ont une influence déterminante sur la trajectoire du projet, car les choix techniques ont des répercussions autres que techniques, par exemple sur la composition du réseau des alliés et partenaires. Ainsi quand les créateurs de DNA Script décident d’abandonner la microfluidique pour la fluidique, cette décision est lourde de conséquences car elle modifie par exemple le réseau de l’entreprise. Le secteur de la microfluidique est en construction, ses acteurs sont pour la plupart des équipes académiques et de petites entreprises qui font du développement. Sortir de la microfluidique rapproche DNA Script d’entreprises plus matures, plus industrielles, plus automatisées. DNA Script acquiert plusieurs robustes machines industrielles de fluidiques et établit des relations fortes avec ses nouveaux fournisseurs, les constructeurs de ces machines. Choisir de continuer ou d’abandonner la microfluidique, engage l’entreprise dans un réseau différent. Tout comme sélectionner telle enzyme et pas telle autre, conditionne le choix de l’Institut Pasteur comme partenaire. Ou encore le choix d’un modèle proche de celui d’Illumina participe à l’intéressement de cette entreprise dans le projet. En fonction de ces choix, notamment des choix techniques, certains acteurs quittent ce réseau, d’autres y entrent, modifiant le projet. Ainsi, avoir Illumina parmi les investisseurs, ce n’est pas la même chose que d’avoir une compagnie d’assurances.

  • 53   Le patchwork est une technique de couture qui consiste à assembler de différents morceaux de tiss (...)
  • 54   Cela est lié au troisième principe de la démarche effectuale: « Le patchwork fou : créer des pa (...)

161Dans leur ouvrage Effectual Entrepreneurship, Read et al. prennent la figure du patchwork53 pour illustrer une idée proche, et l’opposent à celle du puzzle54 (p. 113). Un patchwork peut être cousu par un groupe plus ou moins nombreux, chaque participant apportant ses propres morceaux de tissu. On ne sait pas alors à l’avance à quoi il ressemblera. Alors que le puzzle a été conçu par d’autres et n’a qu’une seule solution: l’on sait à l’avance ce qu’il donnera. Le patchwork est créé par ceux qui participent collectivement à sa réalisation, mille solutions sont possibles : le choix des pièces de tissu que l’on va utiliser – tout comme le choix de leur disposition – dépendra des participants. Que l’on parle de sociologie de l’innovation ou d’approche effectuale en entrepreneuriat, l’idée est la même : un partenaire plutôt qu’un autre arrive et le projet est différent.

162Quels sont les principaux acteurs qui participent à ce processus collectif ? Citons les laboratoires de recherche, les incubateurs, les agences et sources de financements publics et les investisseurs en capital-risque.

La recherche

163L’Institut Pasteur est, depuis le début de l’aventure, le plus important des partenaires scientifiques de DNA Script. Prévue initialement pour une année, la collaboration a donné lieu à plusieurs avenants ; elle s’arrête à la fin 2018.

164DNA Script a tissé une douzaine de collaborations scientifiques avec des équipes de recherche de l’Université de Nantes, de l’Université de Constance en Allemagne et de quelques sociétés privées de recherche. Cela pour améliorer l’enzyme, ou analyser les fragments d’ADN qu’elle produit.

Les incubateurs

165L’incubateur Agoranov accueille DNA Script et ses chargés de mission lui apportent leur aide pour, par exemple, rédiger des premiers dossiers de demande de subvention. Entrer chez Agoranov, et y être entourés de start-ups, renforce chez les créateurs de DNA Script, le sentiment d’appartenance à ce milieu. Puis c’est l’Institut Pierre-Gilles de Gennes pour la microfluidique (IPGG) et l’incubateur de l’ESPCI (École supérieure de physique et de chimie industrielle de la ville de Paris) qui apportent à la start-up des locaux au centre de Paris, une plateforme de microfluidique qu’elle peut utiliser et des contacts avec des spécialistes du domaine. Jusqu’à l’automne 2017, une partie de l’équipe est hébergée à l’IPGG et une autre à l’Institut Pasteur. C’est plus tard que la start-up emménage dans les locaux de l’incubateur de l’hôpital Cochin, où toute l’équipe est réunie.

Les acteurs et financements publics

  • 55   Avant sa première levée de fonds, en juillet 2014, Thomas Ybert lauréat régional de la catégorie (...)

166Une des principales difficultés rencontrées par l’entreprise à son démarrage a été la difficulté d’accès à des financements publics. C’est plus de deux ans après le lancement du projet qu’elle reçoit, en mai 2016, sa première aide publique significative55. Pour les créateurs, cela est lié au fait que le projet n’est pas issu d’un laboratoire de recherche, ce qui est à la fois un avantage : «  on est moins lié en termes de brevets, les négociations de la propriété intellectuelle sont plus faciles », et un inconvénient : «  on part d’une feuille blanche et arriver à une première preuve de concept sur ce type de technologie, est hyper compliqué ».

167Cette particularité du projet explique que les financements publics n’ont pas été faciles à obtenir car ces derniers sont formatés pour les sociétés issues de la recherche. «  Pourtant, tous les projets deep tech ont besoin de beaucoup d’argent, et pour nous les débuts ont été difficiles ». Après l’entrée le tour de financement d’amorçage de 2,5 millions d’euros en mai 2016, la société obtiendra plus facilement des financements publics importants qui prennent des formes variées : subventions, contrat de recherche, avances remboursables, crédits d’impôt… À l’été 2018, c’est plus de huit millions d’euros de financement public – crédit d’impôt recherche non compris – dont a bénéficié, depuis sa création, DNA Script. Le rôle des financements publics aura donc été et est déterminant dans le processus de création de l’entreprise.

Les investisseurs

168Parmi les acteurs du réseau, il faut ajouter les business angels du départ et les sept sociétés de capital-risque qui ont apporté les ressources financières indispensables au développement de l’entreprise : Sofinnova Partners, Kurma Partners, Idinvest Partners pour les financements d’amorçage, puis Illumina Ventures et Merck Ventures pour la série A, et enfin LSP (Life Sciences Partners) et le fonds Large Venture de la BPI pour la série B. Leurs rôles ne sont pas les mêmes.

  • 56   Merck Venture n’a qu’un seul LP (Limited Partner) qui est Merck, alors qu’Illumina Venture en a p (...)

« Ainsi, les deux investisseurs de la série A (Merck Ventures et Illumina Ventures56) sont des entreprises du domaine qui nous apportent des choses différentes de nos investisseurs en amorçage, car ils sont plus spécialisés dans le domaine. Nos investisseurs en amorçage sont des purs VC, avec une forte vision du développement d’une start-up, ils nous ont apporté beaucoup par exemple pour la structuration de la société, la façon de se présenter ou la préparation de la deuxième levée de fonds. Les nouveaux investisseurs amènent à notre board des personnes au profil différent qui ont travaillé à des postes de responsabilité dans l’industrie et qui ont une vision plus industrielle ».

L’extension du réseau

169En 2018, DNA Script cherche à recruter de nouveaux alliés. Une de ses priorités est notamment d’agréger à son réseau des chercheurs réputés qui vont utiliser son ADN de synthèse pour leurs expériences et leurs publications. Sylvain explique :

«  La 1re étape, c’est de faire des premiers partenariats de recherche amont avec certaines universités en Californie. Aujourd’hui, en termes de performances technologiques, de maturité d’entreprises… DNA Script est la boîte la plus avancée sur cette technologie. Un des problèmes importants que l’on a, à côté du business as usual, c’est-à-dire de continuer à délivrer la performance de la technologie, de “framer ”parfaitement les premiers produits, etc., c’est d’avoir la capacité à convaincre qu’elle marche, qu’on est les leaders. On a beau mettre les données en face des gens dans des conférences scientifiques, ça ne suffit pas parce que notre position dans l’écosystème n’est pas encore celle qu’elle doit être : on n’est pas américain, de fait on est “not invented here ”, et donc ça veut dire que l’on doit construire les relations avec les states agencies, avec les universités… ».

170Il poursuit :

«  Dans notre domaine, il y a quelques centres qui vont démontrer la crédibilité de la technologie et de l’entreprise à tout le marché et donc ce sont ces gens-là qu’il faut avoir. C’est ce qu’on appelle les “KOL” (pour Key Opinion Leader) dans la pharma. Et notre problème aujourd’hui, c’est justement ça, c’est d’être plus ancré sur des universités-clés aux États-Unis et c’est ce qu’on va devoir faire maintenant » (Sylvain).

171L’entreprise doit convaincre des chercheurs d’utiliser sa technologie pour qu’ils attestent qu’elle permet de produire de l’ADN ou des acides nucléiques de qualité. Elle doit convaincre des scientifiques prestigieux de l’utiliser dans leurs expériences pour qu’ils puissent ensuite publier les résultats et montrer ainsi à la communauté que l’ADN de synthèse produit par voie enzymatique fonctionne bien. Des chercheurs étrangers commencent à venir visiter l’entreprise. Un jour où j’étais dans l’entreprise, j’y ai croisé un «  ponte » (comme me dit l’un des créateurs) d’un institut de recherche commun au MIT et à Harvard qui était de passage à Paris, Rob Nicol, qui est l’un des trois conseillers scientifiques de l’entreprise en 2019 (ce nombre passera à six pour élargir le spectre de compétences de ce conseil à de nouveaux secteurs). L’équipe de recherche de l’entreprise commence elle aussi à produire de très nombreuses données, qu’elle proposera à des équipes universitaires, pour établir des partenariats et participer à des co-publications. Construire ce réseau, c’est construire la crédibilité de l’entreprise. Plus le réseau se densifie, plus il est solide et plus l’entreprise est solide. La vente d’un premier produit est espérée pour 2021.

Un processus social

172Le phénomène entrepreneurial est souvent pensé en termes managériaux, économiques ou psychologiques. Les pages qui précèdent montrent que le processus de création de DNA Script comporte une dimension sociale forte. C’est un processus fait d’interactions entre des personnes. DNA Script est aussi le produit de ces interactions. Depuis le début, les fondateurs de la société ont mobilisé et mobilisent un grand nombre de personnes. Ils connaissaient bien certaines d’entre elles, mais très majoritairement ce sont des personnes avec lesquelles ils ont des liens faibles, ils les connaissaient peu ou pas quand ils les ont contactées. Dans un réseau comme celui de DNA Script, ce sont les liens faibles qui souvent comptent car ce sont eux qui vont introduire le plus de dynamisme. Ces liens faibles ont une force dans la mesure où, s’ils sont diversifiés, ils permettent de pénétrer d’autres réseaux que ceux constitués par les liens – dits forts – avec des personnes dont ils sont proches, professionnellement ou amicalement. Cette théorie de la «  force des liens faibles » – Strength of weak ties – est celle du sociologue des réseaux sociaux Mark Granovetter pour qui les liens faibles permettent de créer un «  pont » entre deux personnes et par là entre deux groupes de personnes, donc d’accéder à des informations ou des ressources qui ne sont pas dans leur réseau respectif immédiat.

«  Quand nous allons aux États-Unis, me dit Sylvain, nous rencontrons de nombreuses personnes avec lesquelles nous avons été mis en relation par divers contacts. Les rendez-vous durent une demi-heure, cela nous permet d’expliquer qui on est, ou pour celles que l’on revoit régulièrement de leur dire où on en est. On n’en attend rien directement de ces entretiens. Mais dans la pratique, ces personnes nous apportent énormément de choses. Ce sont des nœuds d’influence qui vont diffuser la bonne parole à d’autres. Et l’on reçoit ensuite des mails de gens qu’on ne connaît pas et qui nous disent j’ai parlé à un tel qui m’a parlé de vous… ».

173Le processus de création de l’entreprise est fait de collaborations avec de nombreuses institutions. Ces collaborations, même si elles ne peuvent se réduire à des relations sociales, sont aussi faites de liens entre des personnes.

174Illumina Ventures et sa maison mère Illumina sont devenus des acteurs centraux du réseau de DNA Script. Comment la société a-t-elle été mise en relation avec son futur investisseur ?

«  En fait, on a d’abord été mis en relation avec Illumina par un de nos investisseurs dont un proche occupe une position importante dans la filiale Europe de cette entreprise. Cet investisseur sondait des gens dans le milieu de la génomique pour évaluer l’intérêt de notre projet, grâce à ce lien, il a renconré un responsable du business développement d’Illumina qui lui a dit lorsqu’il a parlé de notre projet : “Tu as une boîte qui sait faire ça, moi je veux savoir ce que c’est !”. Et ça, cette réponse a fait basculer son jugement et il a décidé d’investir dans DNA script parce qu’il a compris qu’une société comme Illumina allait avoir un intérêt dans notre technologie » (Sylvain).

175Plus tard, dans le tour de série A, c’est Illumina Venture, qui investira. Pour Sylvain, «  une entreprise ou un produit ne se construisent pas seulement avec une bonne idée, ça se construit aussi avec des relations ». Cela a été le cas pour DNA Script. Ses créateurs ont depuis l’origine rencontré un grand nombre de personnes qui pouvaient avoir un effet ou une utilité dans leur développement. «  Tout s’est fait parce que l’on a créé des liens avec des gens qui allaient avoir un impact dans le processus ». Des personnes qui les ont soutenus, qui les ont mis en relation avec d’autres, qui ont investi… Ainsi, le trio des créateurs s’accorde pour penser que :

«  le product/market fit va plus vite quand on connait bien l’environnement et qu’on a des relais, des gens qu’on peut appeler pour comprendre quelque chose, pour tester une idée. En fait, ce réseau-là, si on ne l’a pas au début, il faut le construire. Si ça n’existe pas dans ton écosystème, il faut aller le chercher dans un autre, à l’étranger ».

176Les relations et les dialogues avec les investisseurs ont eu une influence forte sur la trajectoire de l’entreprise. Ils participent à sa construction, tant pour la stratégie générale que pour des choix plus précis. À l’automne 2017, Thomas et Sylvain ont une réunion très difficile à San Francisco où les partners d’Illumina Venture leur disent : «  On a mis beaucoup d’argent dans la société en juin 2017, et nous sommes en octobre. Comment votre effectif a-t-il évolué ? ». Ils répondent :

«  Eh bien, on a embauché une personne. Là, on s’est pris une énorme douche froide sur la tête de la part des investisseurs américains qui nous ont dit : “Eh, les amis get moving!”. Ça a été dur, mais c’est ce qu’il nous fallait. Nous avons alors commencé à exécuter littéralement, et dans les règles, le plan prévu. Cela veut dire que l’on s’est organisé pour arriver à atteindre les objectifs fixés. Nous avons commencé à structurer énormément les choses. Par exemple, à faire un point sur les embauches toutes les semaines. Quand on arrive à ce rendez-vous, il faut pouvoir expliquer ce qui a avancé par rapport à la semaine précédente ».

177C’est ainsi que DNA Script passe de sept personnes à l’été 2017, à trente-deux en juin 2018. L’apport des capital-risqueurs dans leurs interactions avec l’équipe de DNA Script, est très large, il dépasse les questions de financement, il concerne l’orientation de l’entreprise, sa stratégie, les façons de faire… Ils ne rentrent pas dans le management au quotidien de l’entreprise, mais ils rappellent régulièrement à l’équipe dirigeante les choses importantes.

178L’équipe de DNA Script s’accorde sur le fait que leurs capital-risqueurs leur ont aussi appris à interpréter des signaux faibles :

«  Ça se joue à pas grand-chose, c’est quelqu’un qui à un moment dit un mot au détour d’une phrase, ou fait une allusion dans un e-mail… qui déclenche notre réflexion. Moi, je vois bien comment fonctionnent nos VCs américains de temps en temps, ils m’appellent en me disant : “tu as réfléchi à ça… je pensais que… j’ai vu quelqu’un qui me disait… voilà, il faut que tu regardes ce sujet…”. Ce qui me permet de comprendre qu’en fait il est en train de se passer un truc que l’on n’avait pas vu ». (Sylvain)

179Enfin, un investisseur ne vient pas seul, il vient avec ses compétences, avec son réseau, avec son histoire. Ainsi, plusieurs anciens cadres d’Illumina font partie de l’équipe Illumina Ventures. «  Ils ont été dans des tas de boîtes qui ont développé des technologies user-ready et qui nous apportent des compétences de gens qui ont été dans des entreprises industrielles », compétences cruciales pour DNA Script. Sylvain ajoute :

«  De plus, nous avons la chance d’avoir au board le patron d’Illumina Ventures, Nick Naclerio, qui est un type qui a fait une carrière assez remarquable. Au départ, il était chercheur au département de la défense américain, puis il a été chez Motorola, puis il a créé des boîtes qu’il a revendues plusieurs dizaines de millions. Il a aussi été dans des entreprises dont les histoires ont été beaucoup plus compliquées, il en a coté certaines en bourse. Il a été recruté par Illumina pour monter une activité de Ventures ».

180C’est de toute cette expérience que bénéficient les entrepreneurs quand ils discutent avec lui.

Un processus non linéaire, suite d’essais-erreurs et de surprises

181L’idée des créateurs de l’entreprise – résoudre le problème de la disponibilité de l’ADN de synthèse grâce à une technologie à base de catalyse enzymatique – plus qu’un point de départ, est le résultat du processus que j’ai décrit. Si DNA Script semble n’avoir jamais changé d’objectif, le chemin suivi a lui beaucoup évolué pour s’approcher du «  bon procédé, de la bonne enzyme et des bons nucléotides ». Ainsi, la technologie développée par la société a vécu des modifications profondes et n’est pas, à la mi-2018, totalement stabilisée. Ses réactifs changent régulièrement, et c’est une vingtième génération d’enzymes qui est utilisée. La façon d’automatiser le processus a été également modifiée plusieurs fois ; tout comme les spécifications du printer.

« On est en constante amélioration. On a testé des milliers et des milliers d’enzymes différentes. On essaie beaucoup de choses, on regarde ce qui marche et on essaie de comprendre pourquoi ça marche pour orienter les développements futurs ».

182Depuis ses premiers jours, DNA Script connait, comme toutes les start-ups de nombreuses difficultés qui concernent tant son organisation, que son réseau ou sa technologie. Sur ce dernier point, j’ai noté l’abandon en 2017 de la microfluidique choisie à l’origine de la société pour développer son procédé. Pourquoi ce choix technique initial ? Lors de ses premiers tests biochimiques à l’Institut Pasteur, Thomas obtient des résultats encourageants.

«  Il faut automatiser tout ça. Mais, le problème est que les réactifs employés coûtent cher, très cher. Nous nous sommes donc dit : utilisons-les dans de tout petits volumes, des volumes de l’ordre du microlitre avec des techniques de microfluidique ».

183DNA Script, pour développer un prototype microfluidique, passe un contrat de prestation de services à un groupe de chercheurs du domaine. « Ça a été assez compliqué, on a eu des résultats mitigés ». L’entreprise conclut également un partenariat avec une start-up spécialisée en microfluidique. Ce partenariat l’engage dans des choix de techniques qui, après quelques mois, se révèlent ne pas être les plus pertinents pour le projet ; ils bloquent même son avancée. Ce choix initial de la microfluidique de révèle de plus en plus problématique. Au printemps 2017, DNA Script abandonne la microfluidique pour travailler avec des quantités qui sont de l’ordre de la centaine de microlitres et non plus du microlitre. Sylvain analyse :

« On s’est planté sur ce choix. On est parti trop tôt sur cette technologie. Le fait de travailler en microfluidique avec de très petits volumes rajoutait de la complexité dans un système déjà très complexe. On avait déjà un risque sur la biochimie – qui n’était pas encore complètement développée – et on a ajouté un autre risque avec la microfluidique. C’était très compliqué de gérer ces deux risques en parallèle. Du coup, en repassant sur des volumes plus importants, ce qui a éliminé ce dernier risque. Une fois que nous maîtriserons le processus, nous pourrons revenir sur la microfluidique ».

184Abandonner la microfluidique a modifié la trajectoire technologique sur laquelle est engagé le projet. Ce qui, comme l’ont montré les théories évolutionnistes de l’innovation, est toujours difficile pour une entreprise car, dans ce cas, ce n’est pas que sa technologie qui change, c’est aussi une partie de son organisation, de ses compétences et de son réseau.

185La proposition de valeur de DNA Script s’est elle aussi transformée. Au début du processus, les créateurs de l’entreprise insistent sur plusieurs avantages de leur future technologie par rapport à l’existant : la rapidité du processus, la confidentialité qu’il permet, et son prix moins élevé. Aujourd’hui, la proposition de valeur première, est la facilité de mise en œuvre du processus. DNA Script veut apporter la possibilité à ses clients de faire la synthèse de l’ADN eux-mêmes avec une grande simplicité d’utilisation et des performances améliorées. Il n’est pas nécessaire d’être un expert pour atteindre ces performances : l’utilisateur aura juste à appuyer sur un bouton. Récemment, cette proposition a non seulement intégré mais aussi mis en avant un autre avantage : le contrôle du processus par l’utilisateur. Cet argument qui n’était pas prévu à l’origine se révèle maintenant particulièrement important dans la proposition de valeur de l’entreprise. C’est en rencontrant et en discutant avec des clients potentiels que les créateurs de l’entreprise se sont aperçus que cet avantage était pour ces clients extrêmement intéressant (parfois plus que le gain de temps). Une autre évolution est apparue dans la proposition de valeur de DNA Script : jusqu’en 2016, l’équipe pensait que sa technologie aurait très vite un impact important sur le coût de la synthèse. Cela sera certainement le cas mais plutôt à moyen terme qu’à court terme. D’ailleurs, en échange de ces avantages que sont la simplicité d’utilisation, le contrôle et la rapidité du processus, payer un prix équivalent, voire supérieur à celui qu’ils paient aujourd’hui pour disposer de leur ADN de synthèse, ne semble pas être un problème pour les utilisateurs.

186Les mauvais choix – mais ce n’est qu’après-coup que l’on peut les qualifier ainsi – que le trio estime avoir fait concernent aussi d’autres domaines comme le recrutement de quelques employés ou l’acceptation d’investisseurs business angels. Les premiers sont «  des erreurs de casting ». Les seconds ont, en finançant son démarrage, permis à l’entreprise d’exister mais après quelque temps leurs choix qui n’étaient plus alignés avec ceux des créateurs, ont failli la faire disparaître. Un conflit est né de cette situation ; il a été une source d’angoisse et a coûté une énergie et un temps considérables aux trois dirigeants. « Je pense que l’on n’était pas en mesure d’attirer des investisseurs vraiment qualifiés. À l’époque, on n’était pas crédible pour les intéresser. On n’avait ni la maturité, ni les compétences pour cela ». Dans un tel projet, il n’y a pas de petits choix, tous sont importants : choisir telle ou telle technologie, tel ou tel investisseur ou stagiaire… Un seul fil lâche et c’est tout l’ouvrage qui se détricote.

187Enfin, les difficultés rencontrées sont aussi exogènes, extérieures aux choix ou à l’action des entrepreneurs. Xavier raconte :

«  On a eu des moments de grande angoisse lors de la première levée de fonds. Deux jours avant la signature de la term-sheet, le brevet de notre concurrent est publié ! Tous les trois, on était au bord du gouffre. On pensait que c’était fini, que nos investisseurs allaient renoncer. Ça faisait neuf mois que l’on travaillait à cette levée d’amorçage, et là on se disait que soit ça n’allait pas se faire, soit que l’on allait repartir pour six mois de négociations. Les investisseurs ont vu le brevet publié, mais ça ne les a pas inquiétés. Nous avons complètement surestimé le poids de ce truc ».

188Tout processus d’innovation entrepreneuriale est inévitablement semé de surprises. « Dans l’entrepreneuriat, comme dans d’autres domaines de la vie, on peut souvent réussir en s’appropriant positivement des événements non prévus, des rencontres ou des informations apportées par son environnement (Read et al., op. cit. p. 140) ». Les pages qui précédent donnent au moins deux exemples de ce qui peut être considéré comme de telles surprises. Avant la création de DNA Script, Sylvain et Thomas étudient sur le papier différentes enzymes et dressent un classement de celles qui leur semblent les plus pertinentes pour leur futur procédé. Ils apprennent que l’enzyme que Thomas a classé en tête de liste a été étudiée de long en large par l’Institut Pasteur. C’est un coup de chance. Ils contactent les deux chercheurs spécialistes mondiaux de cet enzyme qui non seulement sont à Paris, mais en plus ils proposent de collaborer. Mais s’embarquer avec l’Institut Pasteur comporte des incertitudes : Pasteur est très gros, très puissant et eux ne sont rien. Leur idée, leur projet ne vont-ils pas se faire absorber ? Risquent-ils de s’en faire déposséder ? Quelle propriété intellectuelle leur restera-t-il ? Cette coopération n’était pas prévue dans leur projet, n’était pas planifiée au départ. Faut-il refuser cette surprise ? Ou au contraire en tirer parti ? C’est cette deuxième voie qu’ils choisissent.

189Un second exemple de surprise/d’imprévu que les créateurs ont saisi arrive alors que la société DNA Script vient à peine d’être créée. Sylvain et Thomas recrutent alors leur premier stagiaire, Xavier venu les rencontrer sur le conseil d’un professeur des mines, qu’ils sont allés consulter au début du projet. Très vite Sylvain et Thomas se rendent compte que Xavier leur apporte bien plus que ce que l’on peut attendre d’un stagiaire. Bien avant la fin de son stage, ils lui proposent non seulement un CDI mais de devenir cofondateur de l’entreprise. Être trois fondateurs donc trois actionnaires principaux n’était pas prévu.

  • 57   C’est un principe que Saras Sarasvathy a baptisé : The lemonade principle: leverage surprise (so (...)

190Sylvain et Thomas, plus tard avec Xavier, exploitent les contingences et les événements imprévus, ils les transforment en ressources. Ils ont admis que leur stratégie n’est pas donnée une fois pour toutes au départ mais qu’elle se construit au fur et à mesure que le projet avance57.

Le futur

191L’idée est ici de dire que le futur du projet ne peut être ni prédit, ni trouvé mais qu’il est fabriqué. Il dépend en partie des actions de l’entrepreneur. S’il veut que le futur se réalise, qu’il soit comme il le souhaite, il doit travailler avec ce qui est sous son contrôle – dans un premier temps dans son environnement proche – et avec les personnes, ses alliés, qui peuvent l’aider à co-créer l’avenir. L’entrepreneur ne découvre pas de nouveaux mondes, il les crée aussi en agissant. L’idée est ici que l’action est plus forte que l’inaction, que leurs choix et leurs décisions déterminent le résultat, que rien n’est inéluctable, que rien n’est écrit. L’avenir dépend de leurs actions, la logique effectuale est une logique créatrice. Ainsi, Thomas, Sylvain et Xavier ne se demandent pas si un jour, chaque laboratoire sera équipé d’une imprimante ADN pour écrire des séquences d’ADN sur demande. Ils n’essaient pas d’estimer la probabilité que cela se fasse un jour, mais ils fabriquent une imprimante à ADN pour les laboratoires. L’action ne vient pas après l’analyse, action et analyse sont mêlées. En produisant cette machine, les trois entrepreneurs transforment le monde. S’ils ne le font pas rien ne se passera (ou il se passera quelque chose ailleurs). Le futur qu’ils souhaitent (un futur où chaque laboratoire est équipé de leur imprimante à ADN) dépend en partie de leurs actions, ils font tout pour qu’il se réalise. Les actions qu’ils mènent aujourd’hui auront des conséquences sur le futur. Par exemple signer dès le début du processus un accord avec Pasteur leur permet de contrôler une partie de leur avenir. Tous trois ne sont pas passifs, essayant de déterminer le timing parfait ou la meilleure opportunité. Ils sont les pilotes actifs du processus.

192Je présente à Sylvain cette idée – proche de la performativité – que ce sont eux, qui construisent le futur en mettant au point l’imprimante, en pensant qu’il y en aura une dans chaque laboratoire, en arrivant à convaincre leur réseau des avantages que leur innovation apportera à toutes les parties… bref l’idée que l’équipe de DNA Script construit le futur. Comment réagit-il ?

«  Oui, je suis d’accord. Cette idée que c’est l’entrepreneur qui prend cette décision. C’est-à-dire que s’il est suffisamment puissant, il peut imposer une idée. Il peut décider que ça va se faire de telle façon à partir de maintenant. Et j’ai l’impression qu’un des trucs qui peut faire basculer la vision, c’est la conviction de l’entrepreneur qui peut arriver à dire, comme ça a été le cas pour Illumina : “Oui, vraiment les gens vont avoir des machines de séquençage dans leur labo”. Parce que les machines de séquençage à l’époque, elles ne marchaient pas. C’était super compliqué, ça coûtait un million de dollars. Mais, chez Illumina, ils ont été capables de vendre ce rêve qui n’avait alors aucun sens et qui était qu’on aurait besoin de séquencer des génomes car, on l’oublie totalement aujourd’hui, à l’époque, il y avait au moins la moitié de la communauté scientifique qui considérait que cela n’avait aucun intérêt ».

193Les trois entrepreneurs savent où ils veulent arriver «  à très long terme, on va faire ce qu’a fait Illumina pour la lecture de l’ADN avec séquenceurs, mais pour l’écriture avec des imprimantes. Mais on ne sait pas comment on y va », explique Sylvain.

«  On sait à dix coups, mais on n’a aucune idée de la première marche. On sait pour la première demi-marche mais pour la deuxième ou la troisième, nous n’avons aucune idée. Et c’est très dur en fait d’accepter qu’on ne sait pas. »

Un processus risqué ?

194Je retrouve Thomas chez DNA Script pour un entretien alors qu’il sort d’une conférence qu’il a donnée à des étudiants, doctorants et post-docs à l’Institut Pasteur. Il m’explique :

« Je leur ai expliqué que je travaillais chez Total et que j’ai démissionné pour être à temps plein sur DNA Script. Un gars est venu me voir à la fin. Il avait l’air vraiment touché et me dit : Comment c’est possible ? Tu quittes ton boulot ! En plus tu avais un CDI dans une grande entreprise”La plupart des post-docs sont en CDD, pour eux le CDI c’est le Graal. En vérité, chez Total, j’ai pu prendre un congé pour création d’entreprise. C’est génial que ça existe en France. Si on explique ça à des Américains, ils ne comprennent pas. Le sabbatical existe dans leurs entreprises mais c’est très contraignant, il faut avoir vingt ans d’ancienneté. En France, je crois que c’est au bout de trois ans dans l’entreprise que tu peux avoir un an renouvelable une fois. En deux ans, il peut se passer beaucoup de choses. Pour moi, deux ans c’est pile le moment où notre levée de fonds allait se faire, donc la question du retour ne s’est pas posée ».

195Les entrepreneurs sont souvent présentés comme des personnes qui prennent des risques importants. Cependant, comme la plupart d’entre nous, ce sont des «  preneurs de risques » relativement modérés. Les pages qui précèdent le montrent, notamment parce que :

  • le trio d’entrepreneurs procède par étapes. À partir des moyens dont ils disposent, ils avancent, s’ils obtiennent des résultats, ils continuent pour une autre étape. À chaque étape, ils définissent un risque acceptable.

  • c’est progressivement que Sylvain et Thomas ont abandonné leur emploi et Xavier les rejoint d’abord comme stagiaire, puis comme cofondateur.

  • le risque est partagé avec d’autres notamment les investisseurs, les pouvoirs publics, ceux qui croient au projet, etc.

  • 58 “The affordable loss principle: risk little, fail cheap”.

196Cette idée est un des principes de l’effectuation : le principe de la perte acceptable58. Regardée avec cette perspective, la démarche des créateurs de DNA Script n’est pas fondée sur une estimation des gains futurs que pourrait leur rapporter leur projet s’il réussit car ils n’ont aucune idée de ces gains. C’est plus en fonction des pertes qu’ils peuvent accepter qu’ils se lancent dans le projet qu’en fonction d’un calcul de coûts-bénéfices ou de gains possibles. Ils savent que le futur est par essence imprédictible, et jamais ils ne tentent d’estimer leurs futurs gains possibles. À chacune des étapes que nous avons décrites, ils ont une idée de ce qu’ils peuvent perdre mais pas ce qu’ils peuvent espérer gagner.

197De quoi ont-ils vraiment besoin pour démarrer leur projet, avant la rencontre avec l’Institut Pasteur ? En fait de peu de choses : du temps, et des conseils… mais ni locaux, ni capitaux, ni matériel, ni salariés… Si le projet s’arrête après quelques mois, ils auront perdu du temps, un peu d’argent, la possibilité d’avoir consacré ce temps et cette énergie à autre chose et un peu de leur réputation auprès de leur réseau de relations (notamment auprès des business angels qui leur ont apporté des premiers financements). Au terme de chaque étape, ils dressent un état des lieux et définissent à la fois ce qu’ils attendent de la suite et ce qu’ils sont prêts à perdre à nouveau.

198Ce processus, Saras Saraswathy le qualifie de «  raisonnement en termes de pertes acceptables plutôt que de retours espérés ». L’investissement des deux fondateurs, en temps, en argent, en ressources diverses est quantifiable, leur risque est alors contrôlable. Ils tentent. Si cela ne marche pas, ils savent que la perte n’aura que des effets limités sur eux. Tous les trois sont titulaires de diplômes renommés et les compétences que leur apporte l’expérience entrepreneuriale semblent être aujourd’hui recherchées par de nombreux employeurs. En définitive, on est loin de l’image mythique de l’entrepreneur qui prend des risques démesurés ou insensés. Thomas, Sylvain et Xavier démarrent leur projet de création d’une nouvelle entreprise avec des risques limités. Ils cherchent à contrôler leur environnement confus et réduisent les nombreuses incertitudes tant techniques que commerciales qu’ils rencontrent en renforçant le réseau de leurs alliés ou en transformant leur environnement. Tous les trois prennent des décisions ou font des choix dans un monde incertain qu’ils ne peuvent prédire mais dans lequel ils montrent une grande capacité à réagir (comme quand ils se séparent de leurs business angels – ces derniers réalisant une «  excellente opération financière » ; ou encore, quand ils abandonnent la microfluidique, technologie sur laquelle ils ont beaucoup investi ; exemples qui montrent qu’ils ont vite réagi à un problème ou à une situation non prévue).

199Dans les discussions que j’ai avec eux, les créateurs de DNA Script n’ont jamais donné le sentiment ou exprimé le fait qu’ils ont pris des risques. Sylvain ne perçoit le risque que comme un coût d’opportunité pour l’entrepreneur : «  le coût du temps passé à travailler sur un projet qui peut ne pas marcher alors qu’on aurait pu consacrer ce temps à un autre emploi ou à un autre projet qui aurait mieux marché ». Thomas, lui, distingue deux types de risques. Le premier est lié la perception psychologique de l’échec notamment par l’entourage de l’entrepreneur, il existe toujours en France mais diminue. Ce type de risque n’a pas été très présent pour lui. Le second est le risque matériel.

«  Normalement, si on fait bien les choses, le risque matériel du patrimoine de chaque individu est bien protégé – même si parfois des entrepreneurs font n’importe quoi. Le risque matériel pour des gens comme nous, c’était de devoir retrouver un emploi. Voilà tout ».

200Ce qui n’aurait pas été difficile pour les trois ingénieurs.

201Devenir entrepreneur, toujours pour Thomas, ce n’est pas tant prendre des risques que «  sortir de sa zone de confort », et cela dans au moins trois domaines : la nécessité d’apprendre, les responsabilités à assumer et la quantité de travail à accomplir.

202Tout d’abord, le primo-entrepreneur va devoir apprendre énormément de choses dans des domaines très variés. « Il faut avoir envie d’apprendre, sentir que sa journée est accomplie quand on se dit qu’on a vraiment appris des choses ».

203Ensuite, il doit affronter de fortes responsabilités.

«  Dans les grandes entreprises les cadres qui ont des postes importants restent très protégés par l’organisation; certains ont fait perdre énormément d’argent à leur société sans réelles conséquences. À l’inverse, Sylvain, Xavier et moi, si la boîte va mal, nous sommes directement responsables de l’emploi des salariés de l’entreprise, tout comme de l’argent de nos investisseurs. Les uns et les autres nous ont fait confiance. Ça c’est une grosse responsabilité. L’entreprise est une personne morale, qui a un intérêt qui peut être différent de l’intérêt du dirigeant ou de celui de n’importe lequel des salariés. Nous avons la charge de cette personne morale parce que, aujourd’hui, sans nous, elle ne peut pas être autonome. Il faut constamment se demander : quel est le meilleur intérêt pour l’entreprise ? »

204Enfin, l’entrepreneur doit sortir de sa zone de confort notamment sur la quantité de travail qu’il doit accomplir. «  Il y a une quantité de travail monumentale, tout le temps, à chaque instant, sur des choses très différentes, c’est une charge mentale considérable. On dit que la réussite c’est 10 % de talent et 90 % de transpiration, c’est vrai ».

Notes

1   Ces entreprises ont généralement pour point de départ des résultats scientifiques produits au sein d’un laboratoire par des enseignants-chercheurs, des thésards, des post-docs… et la création d’une entreprise est le moyen de transférer ce résultat vers un marché.

2   D’autres analystes considèrent ces chiffres comme une estimation haute.

3   Pour m’expliquer de façon très simplifiée, comment l’ADN fonctionne, Xavier dresse un parallèle entre la génétique et l’informatique : «  Les cellules sont un peu comme des ordinateurs, elles ont besoin d’un code pour fonctionner. Un ordinateur, si on ne lui met pas de code, il ne peut rien faire, il a juste des capacités. Avec le code informatique, des 0 et des 1, on peut lui faire faire des tas de choses différentes (Facebook ou des calculs sophistiqués). Pour la biologie, c’est un peu pareil, les cellules sont comme des ordinateurs sans code, en leur donnant de l’ADN (A-C-T-G à la place des 0 et des 1) tu peux leur faire faire de multiples choses (par exemple, transformer des bactéries pour qu’elles produisent du biocarburant) ». Xavier poursuit le parallèle : «  la différence entre ceux qui font de la bio et ceux qui font du software, est dans la rapidité des cycles d’itération. En informatique, on écrit une ligne de software, tu appuies sur Compute et tu vois si c’est bon ou pas. Pour l’ADN, il y a la même étape au début de création intellectuelle où tu écris le code mais ensuite tu ne peux pas computer facilement, il faut synthétiser la molécule, la mettre dans la cellule et ensuite seulement tu peux voir l’effet du code que tu as écrit. Avec DNA Script, nous essayons de rendre la manière de travailler en biologie plus proche de celle du software ».

4   «  En théorie, 1 mm3 suffirait à stocker un milliard de gigaoctets de données… Cela permettrait de stocker toute la production informatique annuelle du monde dans un coffre de voiture, explique Thomas Ybert. Alors que chaque data center prend l’équivalent d’un stade de foot, et il y en a des milliers dans le monde. Avec une molécule tridimensionnelle telle que l’ADN, l’information est beaucoup plus compactée qu’avec les systèmes actuels à deux dimensions », Science & Avenir, du 30 juin 2017 https://www.sciencesetavenir.fr/fondamental/l-adn-une-piste-serieuse-pour-stocker-nos-milliards-de-donnees_113820

5   Voir sur YouTube l’interview de Sylvain Gariel, lauréat du prix «  MIT Technology Review Innovators Under 35 : French gathering », L’Atelier BNP Paribas, 25 septembre 2017.

6   Aujourd’hui, séquencer le génome humain, soit 3 milliards de nucléotides, coûte 1000 dollars.

7   La synthèse en milieu aqueux a deux avantages majeurs : elle est facile à automatiser et à placer chez le client (rien de dangereux, moins de traitements de déchets, pas de contrôles de l’environnement) ; elle est compatible avec la majorité les outils de la biologie moléculaire (elle n’attaque pas, à la différence d’un solvant chimique l’ADN, les fluorophores, et d’autres enzymes…).

8   C’est-à-dire les cinq ou six premiers mois de la deuxième année d’une scolarité qui dure trois ans.

9   Thomas, dans sa thèse en Cifre chez Sanofi, s’interrogeait sur la production d’anticorps monoclonaux dans un système d’expression de la levure. «  Ma thèse consistait à produire des protéines, exprimer des protéines avec un aspect fermentation, donc avec un aspect processus fort, c’est vraiment un truc d’ingénieur. Au cours de cette thèse, je comprends que c’est plus difficile de reproduire une levure pour faire une petite molécule comme de l’éthanol que de faire une protéine. Je me suis dit : c’est le truc que je veux faire après la thèse. J’avais envie de comprendre comment une levure se transforme en une matière première simple comme du glucose. Après la thèse je ne veux plus travailler sur les protéines, je veux travailler sur les molécules. La thèse obtenue, je postule dans plein d’endroits. Je rentre chez Total qui cherchait un spécialiste de la levure qui avait envie de faire de l’ingénierie métabolique ».

10   Les Cifre – Conventions Industrielles de Formation par la Recherche – sont un dispositif par lequel le ministère de l’Enseignement supérieur et de la Recherche subventionne les entreprises qui embauchent un doctorant dans le cadre d’une collaboration de recherche avec un laboratoire public. Ces travaux doivent aboutir à la soutenance d’une thèse en trois ans.

11 Vérifications ou contrôles préalables.

12   Par ailleurs, Illumina est aussi une entreprise qui a connu une réussite exceptionnelle : créée en 1988, elle a aujourd’hui une capitalisation boursière de plus de 41 milliards de dollars en progression constante.

13   Thomas rentre de Californie chez Total à Paris où il travaille de janvier 2013 à juin 2014.

14   Contrairement aux polymérases qui recopient de l’ADN à partir d’un brin matrice.

15   Thomas m’explique que François Rougeon a été un «  très grand supporter du projet. C’est la personne qui la première au monde a cloné le facteur de croissance. Il aurait pu créer Genentech… Il a 81 ans et est toujours excité par les nouveaux projets ».

16   Ou «  investisseurs providentiels ». Ce sont généralement des personnes physiques qui investissent à titre individuel au capital d’une entreprise innovante au moment de sa création.

17   «  Procédé de synthèse d’acides nucléiques, notamment d’acides nucléiques de grande longueur, utilisation du procédé et kit pour la mise en œuvre du procédé ». (déposé à l’INPI le 17.04.2014) Inventeurs Ybert Thomas et Gariel Sylvain, titulaire DNA Script. Une demande internationale PCT est effectuée le même jour.

18« Nucléotides modifiés pour la synthèse d’acides nucléiques, un kit renfermant de tels nucléotides et leur utilisation pour la production de gènes ou séquences d’acides nucléiques synthétiques » (déposé à l’INPI le 02.09.2014). Inventeurs Ybert Thomas et Gariel Sylvain, titulaire DNA Script. Une demande internationale PCT est effectuée le même jour.

19   Ce qui intéresse l’équipe c’est de produire de l’ADN naturel car l’ADN modifié n’est pas reconnu par les êtres vivants.

20   Un codon est une séquence de trois nucléotides.

21   La microfluidique est la science et la technologie qui manipule des fluides à l’échelle micrométrique. Ce domaine est en plein essor et s’inspire de la nature qui maîtrise parfaitement ces techniques.

22   Alexandria Real Estate Equities, Inc. est une agence immobilière cotée au New York Stock Exchange qui depuis 1994 loue de tels locaux sur ou près des sites scientifiques et technologiques, notamment le Grand Boston, San Francisco, New York, San Diego, Seattle, Maryland et le Research Triangle Park.

23   L’IPGG fédère les activités de recherche en microfluidique du campus de la Montagne Sainte-Geneviève à Paris. Il héberge dans le 5e arrondissement quinze équipes de recherche, soit 165 chercheurs permanents, des post-doctorants, des doctorants et des étudiants en master 2.

24« Installation pour la mise en œuvre d’un procédé de synthèse enzymatique d’acides nucléiques » (déposé à l’INPI le 02.02.2016). Inventeurs Ybert Thomas, Godron Xavier et Gariel Sylvain, titulaire DNA Script. Une demande internationale PCT est effectuée le même jour.

25 « Variants d’une ADN polymérase de la famille polx » (déposé à l’INPI le 14.06.2016). Inventeurs Thomas Ybert et Marc Delarue, titulaire DNA Script, Institut Pasteur, Centre National de la Recherche Scientifique.

26 Dès que l’équipe a eu sa preuve de concept, elle a cherché à lever des fonds auprès de sociétés de capital-risque. « C’est l’horreur, raconte Thomas. Nous allons voir des tas de personnes et on n’avance à rien. Les gens nous prenaient au sérieux, on répondait à toutes les questions, mais ça ne débouchait pas, on ne voyait jamais le bout du tunnelJe me souviens que dans une de ces sociétésliée à un acteur public –, nous avons eu six ou sept réunions. Dans les trois ou quatre dernières nous avons, à chaque fois, refait la même réunion: on déroulait notre pitch, la personne en face de nous racontait toujours la même chose, et terminait en disant: bon, et bien on se revoit et on se reparle, mais ça n’avançait pas, c’était horrible. Avec Sofinnova et les autres, ça a été différent, parce que c’étaient des gens différents dans l’esprit ».

27   Aujourd’hui, Xavier insiste régulièrement sur le fait que c’est une chance pour l’écosystème entrepreneurial français d’avoir des investisseurs prêts à prendre des risques importants, tels Sofinnova Partners et Kurma Partners.

28   Le CIR est calculé sur la base d’une assiette qui est le montant total des dépenses de R-D engagées par l’entreprise. Le crédit est généralement de 30 % pour la plupart des dépenses, mais peut être multiplié par deux pour certaines telles les collaborations avec un laboratoire de recherche publique. Les subventions publiques reçues pour les projets de recherche ouvrant droit au CIR doivent être déduites des bases de calcul du crédit. Ainsi si DNA Script gagne un million d’euros à un concours, celui-ci ne figure pas dans l’assiette.

29   Jalons.

30   La bonne voie, la bonne piste.

31   La Série A suit le tour de financement d’amorçage. Elle est destinée à financer la croissance et la structuration de l’entreprise.

32   C’est-à-dire une série B pour l’industrialisation de la technologie, son accès au marché et à sa commercialisation.

33   Financée pour moitié par Illumina, le leader mondial du marché de séquençage de l’ADN, et pour moitié par des entreprises, institutions et fonds souverains.

34   https://www.technologyreview.com/s/531091/emtech-illumina-says-228000-human-genomes-will-be-sequenced-this-year/

35 « Le prix du séquençage d’un seul génome est passé de trois milliards de dollars dépensés par le projet original du génome humain il y a treize ans, à seulement 1 000 dollars ».

36 Désigne le budget que l’entreprise doit dépenser tous les mois pour fonctionner. Il permet de calculer le laps de temps maximum avant le lancement d’une nouvelle levée de fonds.

37   L’acide ribonucléique (ARN) est une molécule biologique présente chez pratiquement tous les êtres vivants.

38   Le ciseau moléculaire CRISPR-Cas9 a été découvert en 2012 par deux chercheuses : la Française Emmanuelle Charpentier (Max Planck Institute for Infection biology), et l’Américaine Jennifer Doudna (Berkeley University). Cette technique permet de découper l’ADN pour le réparer. Elle est aujourd’hui utilisée par plusieurs milliers de laboratoires à travers le monde et suscite à la fois espoirs pour le traitement de nombreuses maladies et craintes liées à des utilisations abusives.

39 “Dr. Geoff Smith joins DNA Script as Chairman of the Scientific Advisory Board. Dr. Smith is a world expert in genomic technologies and their applications. He spent more than 10 years working at Solexa/Illumina, where he led the development of many aspects of the core SBS sequencing chemistry, workflows and platforms, becoming Vice President leading technology development globally and clinical product development for cell-free DNA testing in pregnancy (NIPT). After leaving Illumina, Dr. Smith was CEO of Cambridge Epigenetix, a spin-off from Cambridge University, and he now works as an advisor to a broad portfolio of companies in the genomics space”. (Source : communiqué de presse de DNA Script).

40   “Dr. Robert Nicol joins DNA Script as Scientific Advisor. Dr. Nicol is director of the Technology Labs at the Broad Institute of MIT and Harvard. Under Dr. Nicol’s guidance, the Technology Labs serve as an advanced R&D group within the institute, integrating capabilities in molecular biology, bioengineering, synthetic biology, microfluidics, bioinformatics and industrial process design to meet the needs of the Broad community. Dr. Nicol is also cofounder of the MIT–Broad Foundry for Synthetic Biology. Robert joined the Whitehead Institute/MIT Center for Genome Research in 2001 to apply industrial process design to genome sequencing and directed the Sequencing Operations and Technology Development groups at the Broad for over 12 years, designing and implementing multiple generations of high-throughput DNA sequencing processes”. (Source : communiqué de presse de DNA Script).

41  Sylvain qui rappelle que quand le séquençage du génome humain a été terminé en 2003, une grande partie de la communauté scientifique internationale disait «  c’est super, maintenant nous avons une idée de ce qu’il y a dans le génome humain, passons à autre chose ». Et lorsque des sociétés sont créées avec pour objectif de développer et de commercialiser la technologie pour séquencer le génome rapidement et à un coût très faible, le marché est extrêmement sceptique et beaucoup pensent que ça ne sert absolument à rien. Pourquoi séquencerait-on des tas de génomes humains, c’est toujours plus ou moins la même chose, avec quelques petites différences. Bref, quel est l’intérêt. Les entreprises qui se sont lancées dans ce domaine, n’avaient pas non plus une idée très précise de quelles seraient vraiment les applications. Et ce sont des utilisateurs précoces, passionnés de technologie, qui aiment l’idée de pouvoir faire facilement quelque chose qui était compliqué qui vont eux trouver les premières applications du séquençage.

42  Moore soutient que le cycle d’adoption des produits innovants et des nouvelles technologies ne suit pas une courbe de croissance continue allant des premiers adopteurs au marché de masse. Reprenant le travail d’Everett Rogers sur la diffusion des innovations qui divise le marché en cinq segments : les innovators (les précurseurs ou techno-
enthousiastes), les early adopters (adopteurs précoces, visionnaires), la early majority (majorité avancée, pragmatiques), la late majority (majorité tardive, conservateurs) et les laggards » (retardataires). Selon Moore, la stratégie marketing doit se concentrer sur un groupe de clients à la fois, en utilisant chaque groupe comme base pour toucher le groupe suivant. Mais, et là est le gouffre (chasm) qui donne le titre à son ouvrage, le passage le plus difficile est celui entre les visionnaires (innovateurs et adopteurs précoces) et le marché de masse (pragmatiques et conservateurs). Moore propose différentes façons de combler ce gouffre entre premiers utilisateurs du produit et la grande majorité du marché. Son idée est que la stratégie de l’entreprise va devoir être totalement singulière de chaque côté du gouffre car les besoins et les attentes des clients y sont complètement différents. Cette théorie s’applique particulièrement aux innovations de rupture (et peu à l’adoption des innovations continues). Moore G., Crossing the Chasm, NY, Harper Business, 1991, 256 p.

43   Cf. introduction.

44   Dans la pratique, la stratégie est un compromis entre modèles délibéré et émergent, compromis qui penche plus d’un côté que l’autre, en fonction de la configuration dans laquelle l’entreprise se trouve à un moment donné et de la culture de ses décideurs.

45 Read S., Sarasvathy S., Dew N., Wiltbank R. et Ohisson A-V., 2011, Effectual Entrepreneurship, New-York, Routledge, 2011, 228 p.

46 « Who I am, what I know, and who I know ». Qui je suis : mon caractère, mes capacités et qualités ; ce que je connais : mon éducation, expérience et expertise ; qui je connais : mon réseau social (op. cit. p. 73).

47 Von Hippel, E., 1986, “Lead users: a source of novel product concepts”, Management science, 32(7), 791-805.

48 Von Hippel, E., Democratizing Innovation, Cambridge: MIT Press, 2005.

49   Pour cet auteur, l’innovation par les utilisateurs se produit lorsque des individus ou des entreprises qui utilisent réellement un produit ou un service développent ce dont ils ont besoin pour eux-mêmes. Il montre comment les utilisateurs de produits ou de services sont de plus en plus capables d’innover pour eux-mêmes.

50 Shah, Sonali and Mary Tripsas, “When Do User-Innovators Start Firms? A Theory of User Entrepreneurship”, in Dietmar Harhoff and Karim Lakhani, Revolutionizing Innovation: Users, Communities and Open Innovation, Cambridge, MA, MIT Press, 2016, 285-307.

51   Concept qui capture l’idée que l’activité entrepreneuriale des utilisateurs est bien plus développée qu’on ne le pensait, et que de plus en plus souvent les utilisateurs-innovateurs créent des entreprises pour commercialiser eux-mêmes leurs innovations.

52   Read S. et al., op.cit., page 82.

53   Le patchwork est une technique de couture qui consiste à assembler de différents morceaux de tissus de tailles, de formes, de textures et couleurs différentes pour réaliser des ouvrages comme par exemple une courtepointe ou une nappe.

54   Cela est lié au troisième principe de la démarche effectuale: « Le patchwork fou : créer des partenariats » (The crazy quilt principle: form partnerships).

55   Avant sa première levée de fonds, en juillet 2014, Thomas Ybert lauréat régional de la catégorie émergence du Concours i-Lab a perçu une subvention de 36 000 euros.

56   Merck Venture n’a qu’un seul LP (Limited Partner) qui est Merck, alors qu’Illumina Venture en a plusieurs : Illumina, mais aussi des investisseurs institutionnels, un fonds souverain et des individus qui marient des objectifs autant financiers que stratégiques. Limited Partner: dans un fonds de capital-risque, il y a à la fois des investisseurs (LPs pour Limited Partners) qui mettent de l’argent dans le fonds, et des gestionnaires de fonds (GPs pour General Partners) qui l’investissent en prenant des parts dans les entreprises.

57   C’est un principe que Saras Sarasvathy a baptisé : The lemonade principle: leverage surprise (soit le principe de La limonade ou plutôt citronnade : tirer parti des surprises). Le mot surprenant de lemonade dans ce contexte vient de la maxime « When life gives you lemons, make lemonade » qui encourage une attitude optimiste face à l’adversité. La traduction française qu’en donne Wikipedia est « Faute de grives, on mange des merles » qui reprend l’idée qu’il faut faire ce que l’on peut avec ce que l’on a. Autrement dit, l’entrepreneur doit tenter de tirer parti de ces surprises plutôt que de rester fermement attaché aux buts qu’il s’est fixés.

58 “The affordable loss principle: risk little, fail cheap”.

© Presses des Mines, 2020

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