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Nutzen-Risiko-Bewertung von Mineralstoffen und Spurenelementen

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Andrea Hartwig
, 
Beate Köberle
, 
Bernhard Michalke

Vortragsreihe

Der Einfluss von Antimon auf die Reparatur von DNA-Schäden

Barbara Koch, Claudia Großkopf, Sabine Henn, Sofia Leinich et Andrea Hartwig

Note de l’éditeur

Kurztitel: Antimon und DNA-Reparatur

Texte intégral

Einleitung

1Die DNA eines Organismus ist ständig der Gefahr ausgesetzt, durch exogene oder endogene Faktoren geschädigt zu werden. Um die Stabilität der genetischen Information dennoch zu gewährleisten, haben sich im Laufe der Evolution effiziente Reparaturwege entwickelt, die Schäden an der DNA beseitigen. Während der letzten Jahre wurde sowohl für die Nukleotid-Exzisions-Reparatur (NER), die Basen-Exzisions-Reparatur (BER), als auch vereinzelt für die DNA-Doppelstrangbruch-Reparatur (DNA-DSB-Reparatur) eine Beeinflussung durch kanzerogene und/oder toxische Metallverbindungen gezeigt. So sind Cadmium, Cobalt oder Arsen unter anderem dafür bekannt, dass sie die Reparatur unterschiedlicher DNA-Läsionen beeinträchtigen [1, 2]. Ein Halbmetall, das bisher weniger gut untersucht wurde, ist Antimon (Sb). Es wird mit steigender Tendenz u.a. bei der Plastikherstellung, in Bremsbelägen sowie als Flammschutzmittel eingesetzt. Somit erhöht sich die Exposition des Menschen gegenüber diesem Halbmetall ständig. In Tierversuchen konnte bereits eine kanzerogene Wirkung gezeigt werden. Zugrunde liegen zwei Inhalationsstudien mit Ratten, die nach Exposition gegenüber Antimontrioxid vermehrt Lungentumore aufwiesen [3, 4]. Basierend auf diesen Daten wurde Antimontrioxid als möglicherweise humankanzerogen (Gruppe 2B) durch die IARC [5] und Antimon und seine anorganischen Verbindungen als kanzerogen im Tierversuch (Gruppe 2) durch die deutsche MAK-Kommission [6] eingestuft.

2Antimon teilt einige toxikologische Eigenschaften mit Arsen, welches ein Humankanzerogen ist und für das bereits umfangreiche Untersuchungen vorliegen. Wie bei Arsen steht auch die Toxizität von Antimon im Zusammenhang mit seiner jeweiligen Oxidationsstufe. Dreiwertige Verbindungen zeigen in der Regel eine höhere Toxizität als fünfwertige und führen zu DNA-Schäden, was wiederum bei fünfwertigen Verbindungen nicht der Fall ist. Da Arsen und Antimon nicht mutagen sind, stellt sich die Frage, ob die dreiwertigen Verbindungen direkt mit der DNA interagieren, oder aber ihre genotoxischen Eigenschaften eher indirekt, z. B. über eine Inhibierung von DNA-Reparaturprozessen vermitteln.

3Mögliche molekulare Strukturen, die beeinträchtigt werden können, in vielen Proteinen vorkommen und die eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der genomischen Integrität spielen, sind sogenannte Zinkfinger-Motive. Diese Strukturen werden durch die Koordination von Zink durch vier Cystein-oder Histidin-Seitenketten gebildet und vermitteln ProteinProtein-oder Protein-DNA-Interaktionen. Die hohe Affinität von toxischen Metallionen gegenüber Thiolgruppen und Imidazolen lässt diese jedoch potentiell mit zinkbindenden Motiven interagieren und beeinflusst Funktion und Konformation von Peptiden und Proteinen [7]. Für Arsen liegen zu diesem Aspekt viele Studien vor, für Antimon ist die Datenlage sehr begrenzt. Da Arsen und Antimon ähnliche chemische Eigenschaften besitzen, stellt sich die Frage, ob Antimon, ebenso wie Arsen, mit Proteinen der DNA-Reparatur interagiert und so in DNA-Reparaturprozesse eingreifen kann [8, 9].

Die Nukleotid-Exzisions-Reparatur und ihre Beeinflussung durch Antimon

4Für die Nukleotid-Exzisionsreparatur (NER) konnte eine Beeinflussung durch Antimon in unserer Arbeitsgruppe bereits experimentell nachgewiesen werden [10]. Die NER beseitigt vor allem sperrige, helixverzerrende DNA-Läsionen, welche beispielsweise durch UVC-Strahlung in Form von Cyclobutan-Pyrimidin-Dimeren (CPD) und 6-4-Photoprodukten (6-4 PP) oder Benzo[α]pyren in der DNA entstehen [11]. Die Reparatur dieser Schäden umfasst mehrere Schritte – von der Erkennung des Schadens über die Entfernung des defekten DNA-Abschnitts und anschließender Polymerisation bis zur Ligation des neu gebildeten DNA-Stranges. An diesem Prozess sind mehr als 30 verschiedene Proteine beteiligt, die sich in definierter Reihenfolge an die Läsion anlagern und wieder abdissoziieren. Von besonderer Bedeutung sind die Proteine Xeroderma Pigmentosum (XP) A-G, welche durch die Charakterisierung des Krankheitsbildsvon XP identifiziert wurden. XP ist ein autosomalrezessiv vererbter Defekt in der NER, bei dem es Patienten aufgrund von Mutationen in unterschiedlichen XP-Proteinen nicht möglich ist, z. B. UV-induzierte DNA-Schäden zu reparieren.

5Zur Untersuchung der NER ist die Bestrahlung von Zellen mit UVC ein gängiges Modell. Die entstandenen Schäden und deren Reparaturverlauf können unter anderem durch Immunfluoreszenz untersucht werden. Hierzu werden die Zellen bestrahlt und nach verschiedenen Reparaturzeitpunkten mit einer Formaldehyd-Lösung fixiert. Durch die Inkubation mit spezifischen, primären Antikörpern, die direkt gegen CPD und 6-4 PP gerichtet sind, und Fluoreszenz-gekoppelten sekundären Antikörpern können die Schäden mittels Fluoreszenz-Mikroskopie sichtbar gemacht und quantifiziert werden. Dieses Testsystem wurde in einer unserer Studien verwendet, um die Reparatur der durch UVC-Strahlung verursachten DNA-Läsionen in Gegenwart der dreiwertigen Antimonverbindung SbCl3 zu quantifizieren [10]. Interessanterweise wurde die Reparatur der 6-4 PP nicht beeinträchtigt, jedoch die Reparatur der CPD. So blieben 24 h nach Bestrahlung mit 10 J/m2 UVC in A549 Zellen, die 2 h vor der Bestrahlung mit steigenden Konzentrationen an SbCl3 behandelt wurden, signifikant mehr CPD unrepariert als in unbehandelten Zellen. Die Inhibierung der Reparatur betrug bis zu 50% der Kontrolle. Eine erhöhte Anzahl nicht reparierter CPD-Läsionen konnte bereits bei nichtzytotoxischen SbCl3-Konzentrationen von 250 µM nachgewiesen werden.

6Die spezifische Wirkung von Antimon auf CPD kann mit einem Unterschied in der Schadenserkennung zwischen beiden Läsionen erklärt werden. Das Protein XPE/DDB2 gilt als kritischer Faktor für die Erkennung von CPD und ist für die Rekrutierung von XPC an CPD notwendig [12]. Die Reparatur von 6-4 PP ist im Gegensatz dazu unabhängig von XPE/DDB2.

7In unseren Experimenten verringerte sich der mRNA-Gehalt von XPE/DDB2 nach 24-stündiger Inkubation der Zellen in Gegenwart von SbCl3. Ein signifikanter Rückgang des mRNA-Gehalts um ein Drittel wurde bei nichtzytotoxischen SbCl3-Konzentrationen von 250 µM beobachtet. Der Effekt von Antimon auf die Genexpression konnte auch auf Proteinebene detektiert werden. Nach einer Inkubationszeit von 24 h mit SbCl3 verringerte sich der Proteingehalt von XPE/DDB2 um bis zu 50%, in Kombination mit UVC um bis zu 67%. Da die transkriptionelle Regulation von XPE/DDB2 über p53 erfolgt, kann die Abnahme des Proteingehalts von XPE/DDB2 möglicherweise über eine gestörte Regulation der Expression von XPE/DDB2 durch eine Fraktionierung von p53 erklärt werden. Der Proteingehalt von XPC, das ebenfalls durch p53 reguliert wird, wurde jedoch nicht durch die Inkubation der Zellen mit Antimon beeinflusst.

8Ein weiterer wichtiger Faktor bei der Reparatur von CPD und 6-4 PP ist das Reparaturprotein XPA [13, 14]. Um die Anlagerung und die Abdissoziation von XPA an der DNA-Schadensstelle untersuchen zu können, erfolgte die Bestrahlung der Zellen mit UVC durch einen Filter, wodurch einzelne, lokale Spots mit DNA-Schäden generiert wurden. Nach unterschiedlichen Reparaturzeiten wurden die Zellen fixiert und mit XPA-spezifischen Antikörpern behandelt. Durch die Messung der Fluoreszenz-Intensität konnte so in Abwesenheit und Gegenwart von Antimon eine Aussage über das Verhalten von XPA an den Schadensstellen getroffen werden. Nach 2 h Vorinkubation der Zellen mit SbCl3 und anschließender Bestrahlung mit 30 J/m2 UVC zeigten die Experimente eine beeinträchtigte Anlagerung von XPA an die DNA-Läsionen 10 min nach deren Induktion. 60 min nach Bestrahlung, ein Zeitpunkt, zu dem etwa die Hälfte des Proteins wieder von der Läsion abdissoziiert sein sollte, konnte in mit Antimon behandelten Proben jedoch mehr XPA als in den unbehandelten Kontrollen beobachtet werden. Dies deutet auf eine verzögerte Ablösung von XPA von der Läsion nach einer Inkubation mit Antimon hin. Somit ist die Funktion von XPA innerhalb des Reparaturkomplexes in Gegenwart von Antimon gestört. Die Assoziation des Schadenserkennungsproteins XPC wurde hingegen durch Antimon nicht beeinflusst.

Die DNA-Doppelstrangbruch-Reparatur und ihre Beeinflussung durch Antimon

9Bezüglich einer potentiell inhibierenden Wirkung von Antimon auf die Reparatur von DNA-DSB wurde bislang nur eine Arbeit publiziert, in der die Versuche mit bereits zytotoxischen Antimon-Konzentrationen durchgeführt wurden [15]. Daher wurde im Rahmen unserer Untersuchungen überprüft, ob Antimon die DSB-Reparatur auch bei nicht zytotoxischen Konzentrationen stört.

10DNA-DSB zählen zu den schwerwiegendsten DNA-Läsionen, und ihre Reparatur wird von stark regulierten Netzwerken, wie der Homologen Rekombination (HR) oder dem Nicht-Homologen End-Joining (NHEJ) koordiniert. Beim NHEJ, welches in allen Phasen des Zellzyklus agiert, erfolgt die direkte Verknüpfung zweier getrennter Enden meist unabhängig von der Sequenz der DNA [16]. Das NHEJ benötigt hierzu keine oder nur sehr kurze homologe DNA-Abschnitte. Der Bruch wird durch das Heterodimer Ku70/Ku80 erkannt und die katalytische Untereinheit (DNA-PKcs) der DNA-abhängigen Proteinkinase (DNA-PK) zum Bruch rekrutiert. Nach Prozessierung der Bruchenden erfolgt die Ligation über den XRCC4/ DNA‐Ligase IV‐Komplex [17]. Nachteilig beim NHEJ sind die häufig vorkommenden Fehlverknüpfungen und Deletionen während der Reparatur [18]. Die HR hingegen ist ein nahezu fehlerfreier Reparaturprozess, sofern fehlende Sequenz‐Informationen an der Schadensstelle unter Verwendung einer homologen Sequenz der Schwesterchromatide neu synthetisiert werden. Aus diesem Grund ist die HR in der S-und der G2-Phase des Zellzyklus aktiv. Der DSB wird durch den MRN (Mre11-Rad50-Nbs1)-Komplex erkannt, und überhängende, einzelsträngige DNA‐Enden werden prozessiert. An diese einzelsträngigen Bereiche lagern sich Rad51, Rad52 und RPA an. Anschließend erfolgt die Stranginvasion über Rad52, Rad54, BRCA1 und BRCA2 in den homologen Bereich der Schwesterchromatide und die Neusynthese des DNA‐Bereichs um den DSB. Nach der Synthese wird die entstandene Holliday‐Junction aufgelöst, und die neu synthetisierten Bereiche werden ligiert [19].

11In unserer Studie wurde zunächst die Zytotoxizität von SbCl3 über die Bestimmung der Zellzahl und die Koloniebildungsfähigkeit ermittelt. Untersucht wurden HeLa-Zellen nach 2-stündiger Vorinkubation und 6-stündiger Nachinkubation mit SbCl3. Die Behandlung der Zellen mit 50 µM Antimon ergab eine Verminderung der Kolonieanzahl um 27%, mit 100 µM Antimon um 78% im Vergleich zur Kontrolle. Die Induktion von DSB mit 1 Gy ionisierender Strahlung in unbehandelten HeLa-Zellen verringerte die Anzahl der Kolonien um 23%. Nach Bestrahlung in Gegenwart von Antimon wurde bei der Koloniebildungsfähigkeit in HeLa-Zellen ein mehr als additiver toxischer Effekt beobachtet.

12Nach Inkubation von A549-Zellen mit der höchsten SbCl3-Konzentration von 500 µM wurde eine Verringerung der Kolonieanzahl um 4% beobachtet. Nach Bestrahlung der Zellen in Abwesenheit oder Gegenwart von Antimon konnten keine oder nur geringe Effekte festgestellt werden. Die geringere Empfindlichkeit der A549-Zellen in Gegenwart von Antimon und ionisierender Strahlung verglichen mit HeLa-Zellen kann durch den höheren GSH-Status der A549-Zellen erklärt werden.

13Im nächsten Schritt wurde der Einfluss von Antimon auf die Reparatur von DSB untersucht. Wie auch bei den Experimenten zur NER wurden die DNA-Brüche, hier die DNA-DSB, über Immunfluoreszenz detektiert und quantifiziert. Der spezifische primäre Antikörper erkennt die Phosphorylierung an Serin 139 des Histons H2AX (gamma-H2AX), die nach der Generierung eines DSB auftritt. Dies ist im Mikroskop als „Focus“ im Zellkern zu erkennen; dabei korreliert die Anzahl der Foci mit der Anzahl der DSB. Um die Reparaturvorgänge in den unterschiedlichen Zellzyklusphasen unterscheiden zu können, wurden die Zellen zusätzlich mit einem Antikörper gegen das Centromerprotein F (CENP-F) gefärbt. Dieses Protein wird nur zum Ende der S-Phase und während der G2-Phase exprimiert; in der G1Phase fehlt es, wodurch sich die G1-von der G2-Phase unterscheiden lässt. Nach 2 h Vorinkubation mit SbCl3 und Induktion von DSB wurden die Zellen nach unterschiedlichen Reparaturzeiten in Gegenwart von Antimon fixiert und mittels spezifischer Antikörper gefärbt. In der unbehandelten Kontrolle wurde 15 min nach Bestrahlung mit 1 Gy die maximale Anzahl an gamma-H2AX-Foci erreicht. Die Anzahl der gamma-H2AX-Foci in den Antimon-behandelten Proben unterschied sich 15 min nach Bestrahlung kaum von der Kontrolle. Die Quantifizierung der Foci und der daraus folgenden gamma-H2AX-Kinetik ergab jedoch eine konzentrationsabhängige Hemmung der Reparatur der DSB durch Antimon, welches selbst keine DSB verursachte. In der G1-Phase wurde eine Inhibierung der DSB-Reparatur über 6 h beobachtet; dieser Effekt war in HeLa-Zellen besonders ausgeprägt. Der Reparaturweg des NHEJ wird folglich durch Antimon beeinträchtigt. In der G2-Phase war nach kürzeren Reparaturzeiten von 2 h und 4 h und niedrigen SbCl3-Konzentrationen bis 100 µM keine Hemmung der Reparatur nachweisbar. Erst bei 250 µM SbCl3, bzw. nach Reparaturzeiten von 6 h war auch hier ein Effekt zu erkennen. Der langsamen Reparatur in der G2-Phase wird der Reparaturweg der HR zugeordnet, dieser Reparaturweg wird in Gegenwart von Antimon somit ebenfalls gehemmt. Nun stellte sich die Frage, welche Reparaturproteine der HR und des NHEJ durch eine Antimon-Inkubation beeinträchtigt werden. Das erste Protein, welches unter den oben genannten Versuchsbedingungen mittels Immunfluoreszenz auf Foci-Bildung an den DSB genauer untersucht wurde und sowohl als übergeordneter Faktor für NHEJ als auch HR angesehen werden kann, war Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM). ATM ist eine Serin-Threonin-Kinase und Mitglied der Phosphatidylinositol 3‐Kinase‐ähnlichen Proteinkinasen (PIKK). Sie ist an einer Vielzahl regulatorischer Vorgänge beteiligt, wie der Signalweiterleitung von DNA‐Schäden und der Kontrolle des Zellzyklus über die Aktivierung von Checkpoints [20]. Die Ausbildung der ATM-Foci in Antimon behandelten und bestrahlten Proben unterschied sich nicht von den unbehandelten Kontrollen; somit ist die Phosphorylierung von ATM nicht beeinträchtigt. Ein Protein, das für den Reparaturweg der HR eine wichtige Rolle spielt, ist Rad51. Nach Auftreten von DSB und Resektion der Bruchenden bildet Rad51 mit den überhängenden, einzelsträngigen DNA-Enden ein Nukleoprotein-Filament, worauf die Stranginvasion in den DNA-Doppelstrang der Schwesterchromatide erfolgt [19]. Dieser Schritt ist essentiell für die Erhaltung der genomischen Integrität, da eine fehlerhafte Anlagerung strukturelle Umordnungen der DNA nach sich ziehen würde. Wir untersuchten Rad51 ebenfalls über die Bildung von Foci, die mit gamma-H2AX-Foci kolokalisieren. Das Maximum an Rad51-Foci wurde 2 h nach Bestrahlung erreicht [21], wobei bis zu diesem Zeitpunkt eine leichte, allerdings nicht dosisabhängige Inhibierung der Foci-Bildung der SbCl3-behandelten Proben zu erkennen war. Bis zum Ende des Versuchszeitraums 8 h nach Bestrahlung wurden die Rad51-Foci der behandelten Proben mit etwa der gleichen Geschwindigkeit wie die Rad51-Foci der unbehandelten Kontrolle repariert.

14Dieses Ergebnis spricht nicht für einen direkten Einfluss von Antimon auf Rad51, möglich ist aber eine indirekte Beeinflussung z. B. über BRCA1 und BRCA2. Dies soll noch genauer untersucht werden.

Zusammenfassung und Ausblick

15Antimon beeinflusst sowohl die NER als auch die DSB-Reparatur. Bei der Reparatur von UVC-induzierten Läsionen über die NER in Gegenwart von Antimon wurden 6-4 PP ebenso effizient wie in Kontrollzellen entfernt, die Reparatur von CPD hingegen war beeinträchtigt. Ein Grund für die unterschiedliche Auswirkung auf die Reparatur dieser Läsionen liegt in der Art der Erkennung der Schäden durch die NER. 6-4 PP werden direkt von XPC erkannt, welches in Gegenwart von Antimon in seiner Funktion nicht beeinträchtigt wurde. Für die Reparatur von CPD muss das Schadenserkennungsprotein XPC über XPE/DDB2 an die geschädigte DNA rekrutiert werden (Abbildung 1). In unserer Studie wurde gezeigt, dass nach Inkubation der Zellen mit Antimon der Protein-Gehalt von XPE/DDB2 deutlich verringert wird. Ein möglicher molekularer Mechanismus ist eine gestörte transkriptionelle Regulation von XPE/DDB2 durch p53, ein Protein mit Zink-bindender Struktur. Die Konformation und auch die transkriptionelle Aktivität von p53 können durch Zink-Chelat-Verbindungen, durch Oxidation der komplexierenden Thiole aber auch durch toxische Metallionen wie z. B. Cadmium beeinflusst werden [22]. Ein weiterer Weg der Inhibierung der Reparatur führt über die direkte Interaktion mit Reparaturproteinen, z. B. über Thiol-und Imidazolgruppen von sogenannten Zinkfinger-Strukturen, wie es für XPA gezeigt werden konnte. Dessen Assoziation am DNA-Schaden war in Gegenwart von Antimon beeinträchtigt.

Abbildung 1: Auswirkungen von Antimon auf die NER.

16Nach UVC-Bestrahlung von Zellen werden CPD und 6-4 PP in der DNA induziert. 6-4 PP werden repariert, die Reparatur von CPD hingegen ist in der Gegenwart von Antimon beeinträchtigt. Antimon interagiert mit XPE/DDB2, einem wichtigen Faktor für die Anlagerung des Schadenserkennungsproteins XPC. Zusätzlich beeinträchtigt Antimon die Anlagerung und Abdissoziation von XPA am Schaden.

17Bei der Reparatur von DSB in Gegenwart von Antimon wurde sowohl das in allen Zellzyklus-Phasen vorkommende NHEJ als auch die in der S-und G2Phase agierende HR gehemmt (Abbildung 2). Die molekularen Mechanismen sind noch unbekannt und machen weitere Untersuchungen notwendig.

Abbildung 2: Auswirkungen von Antimon auf die DSB-Reparatur.

18Durch Behandlung von Zellen mit ionisierender Strahlung (IR) wurden DSB in der DNA induziert. Die Reparatur der DSB über NHEJ und HR wurde nach Inkubation der Zellen mit Antimon gestört.

Bibliographie

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Table des illustrations

Légende Abbildung 1: Auswirkungen von Antimon auf die NER.
URL http://books.openedition.org/ksp/docannexe/image/172/img-1.jpg
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Légende Abbildung 2: Auswirkungen von Antimon auf die DSB-Reparatur.
URL http://books.openedition.org/ksp/docannexe/image/172/img-2.jpg
Fichier image/jpeg, 113k

Auteurs

Karlsruher Institut für Technologie (KIT), Lebensmittelchemie und Toxikologie, Adenauerring 20a, 76131 Karlsruhe, Germany
Email: Barbara.Koch@kit.edu

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