Problemstellung

1Der Markt für Nahrungsergänzungsmittel und angereicherte Lebensmittel wächst seit Jahren kontinuierlich. In Deutschland gaben 27,6% der Befragten die Einnahme von Supplementen an, 30,9% bei den Frauen und 24,2% bei den Männern, wobei ältere Menschen eine höhere Einnahme hatten [1]. Die Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln ist bei Leistungssportlern mit 67% am weitesten verbreitet, wobei 30% der Athleten mehr als 2 Supplemente verwenden [2, 3]. Da es sich bei Supplementen um konzentrierte Quellen von Nährstoffen handelt, die typischerweise nicht gekaut oder von Wasser oder Makronährstoffen begleitet sind, besteht ein größeres Risiko als bei Lebensmitteln für die Toxizität, Interaktionen mit anderen Nährstoffen oder Arzneimitteln und mögliche unerwünschte Nebenwirkungen [4]. Zweifelsohne werden die physiologischen Wirkungen von essentiellen Vitaminen und Mineralstoffen in bedarfsdeckenden Mengen (Recommended Dietary Allowances, RDA) gut verstanden, um das Risiko von Mikronährstoffmangel zu reduzieren. Jedoch haben in den letzten Jahrzehnten die Wirkungen von Vitaminen, Mineralstoffen und sonstigen Stoffen in höheren Dosen (> RDA) für eine „optimale Ernährung“ mehr an Aufmerksamkeit erlangt, obgleich diese Wirkungen, von denen einige pharmakologischer Natur sind, nicht so gut verstanden werden. Einige von diesen Wirkungen sind ggf. von Vorteil, andere nicht, so dass erhebliche Sicherheitsbedenken bestehen bei der weit verbreiteten Anwendung von solch hochdosierten, nicht verschreibungspflichtigen Nahrungsergänzungsmitteln, zumal diese auch ohne ärztliche Kontrolle eingenommen werden [5]. Die Schwierigkeit bei der Anreicherung von Lebensmitteln mit solchen Mikronährstoffen besteht darin, eine als unterversorgt identifizierte Gruppe innerhalb der Bevölkerung zu erreichen, ohne die anderen – gut versorgten – Gruppen zugleich mit diesen Nährstoffen zu überladen [6, 7]. Deshalb wurden von mehreren Gremien weltweit sog. Tolerable Upper Safe Limits (ULs) festgelegt, und in der Europäischen Union ist ein Verfahren zur Festlegung von Höchstmengen für Vitamine, Mineralstoffe und sonstige Stoffe für angereicherte Lebensmittel und Nahrungsergänzungsmittel in der Diskussion. Hierzu wurden mehrere Modelle entwickelt und unterbreitet [5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13]. Sinn und Zweck des Beitrages ist es, am Beispiel einiger essentieller Mineralstoffe und Spurenelemente die Chancen und Grenzen gegenwärtiger Verfahren der Risikobewertung, insbesondere bei der Ableitung von Höchstmengen für solche Mikronährstoffe zur Anreicherung von Lebensmitteln und zu Nahrungsergänzungsmitteln, aufzuzeigen. Darüber hinaus sollen aber auch neue Verfahren der integrierten Nutzen-Risiko-Abschätzung von Lebensmitteln zu deren optimaler Aufnahme diskutiert werden [14, 15, 16, 17, 18, 19, 20].

Chancen und Grenzen gegenwärtiger Verfahren der Risikobewertung

Herkömmliches Verfahren der Risikobewertung von Chemikalien in Lebensmitteln

2Alle von den Mitgliedstaaten und der Gemeinschaft erlassenen Maßnahmen zum Schutz der Gesundheit von Menschen müssen auf einer Risikoanalyse beruhen, die sich aus den drei miteinander verbundenen Einzelschritten der Risikoanalyse, nämlich der Risikobewertung, des Risikomanagements und der Risikokommunikation zusammensetzen (Abbildung 1).

3Die wissenschaftsbasierte Risikobewertung erfolgt dabei in 4 Schritten [21]:

• Ermittlung der Gefahren (Gefahrenidentifizierung)

• Gefahrenbeschreibung

• Expositionsabschätzung

• Risikobeschreibung

4Bei der Gefahrenidentifizierung (Hazard Identification) gilt es, eine Gefahrquelle (Risikofaktor, Agens) in einem Lebensmittel oder Futtermittel, die eine Gesundheitsbeeinträchtigung verursachen kann, qualitativ und quantitativ zu identifizieren. Dabei versteht man unter einer Gesundheitsbeeinträchtigung/Nebenwirkung (adverse effect) „...eine Änderung in Morphologie, Physiologie, Wachstum, Entwicklung, Reproduktion oder Lebensspanne eines Organismus, eines Systems oder Bevölkerung(sgruppe), die in der Folge zu einer Beeinträchtigung der Funktion, der Fähigkeit zusätzlichen Stress zu kompensieren oder zu einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber anderen Einflüssen führt“ [22].

5Um diese Gefahrenpotentiale zu erkennen, werden epidemiologische und tierexperimentelle Studien sowie alle weiteren verfügbaren Daten herangezogen.

6Im nächsten Schritt der Gefahrenbeschreibung (Hazard Characterisation) geht es um das Erkennen einer Dosis-Wirkungs-Beziehung. Die Darstellung orientiert sich an den Daten zur Toxikokinetik/Pharmakokinetik (Aufnahme, Verteilung, Metabolismus, Ausscheidung) und den toxischen Wirkungen (z.B. akute und subchronische Toxizität, Mutagenität, Kanzerogenität). Ggf. werden gesundheitlich relevante Grenzwerte abgeleitet und angegeben, z.B. der ADI-Wert („Acceptable Daily Intake“).

7Die Expositionsabschätzung erfordert Angaben zu exponierten Bevölkerungsgruppen sowie ggf. unterschiedlichen Belastungssituationen bei empfindlichen Verbrauchern unter Berücksichtigung von Alter und Körpergewicht.

8Der letzte Schritt der Risikobeschreibung ergibt sich aus dem Vergleich der Gefahrenbeschreibung und der Expositionsabschätzung, um die Wahrscheinlichkeit der Häufigkeit und Schwere der bekannten oder potenziellen schädlichen Auswirkungen der Gefahrenquelle/des Risikos auf die Gesundheit in einer bestimmten Bevölkerung einzuschätzen. Dabei sollte auch die Qualität der zur Verfügung stehenden Daten und Unsicherheiten bewertet werden.

Ableitung von Grenzwerten nach dem No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) -Verfahren

9Für die meisten toxischen Wirkungen von chemischen Stoffen wird davon ausgegangen, dass sie einem Schwellenwert unterliegen; d.h. der gesundheitsschädliche Effekt tritt nur ein, wenn eine bestimmte Dosis (Schwelle) überschritten wird; Expositionen unterhalb dieser Dosis rufen keinerlei schädlichen Effekte hervor. Für Stoffe mit solchen Schwellenwert-Wirkungen können gesundheitlich relevante Grenzwerte abgeleitet werden.

10Um aus einer Studie an Tieren einen Grenzwert für Menschen abzuleiten, geht man bei der klassischen toxikologischen Risikoanalyse und Bewertung von dem so genannten NOAEL aus ("No Observed Adverse Effect Level"), das ist die höchste Dosierung ohne schädliche Wirkung. Der NOAEL wird durch einen (Un)Sicherheitsfaktor (UF) geteilt, der Unterschiede zwischen Tier und Mensch ebenso berücksichtigen soll wie Unterschiede zwischen den Individuen (d.h. den einzelnen Menschen). Meist wird dafür ein Faktor von 100 verwendet. So ist gewährleistet, dass auch besonders empfindliche Personen geschützt sind. Auch wird ggf. noch ein UF für Lücken in den Daten eingesetzt (Abbildung 2).

11Typische Grenzwerte für gesundheitlich annehmbare Expositionen sind:

12ADI/TDI steht für "Acceptable or Tolerable Daily Intake" (annehmbare oder duldbare tägliche Aufnahmemenge) und gibt die Menge eines Stoffes, z. B. eines Lebensmittelzusatzstoffes, Pflanzenschutzmittelwirkstoffs o. ä. an, die VerbraucherInnen täglich und ein Leben lang ohne erkennbares Gesundheitsrisiko aufnehmen können. Der ADI/TDI stellt einen Grenzwert für die Langzeit-Exposition von VerbraucherInnen dar und wird in mg/kg Körpergewicht angegeben.

13ARfD steht für "Akute Referenzdosis" und gibt laut Definition der WHO die Menge eines Stoffes an, die VerbraucherInnen bei einer Mahlzeit oder bei mehreren Mahlzeiten über einen Tag ohne erkennbares Gesundheitsrisiko mit der Nahrung aufnehmen können. Der ARfD stellt somit einen Grenzwert für die Kurzzeit-Exposition von VerbraucherInnen dar. Ein ARfD-Wert wird nicht für jeden Wirkstoff festgelegt, sondern nur für jene, die laut den Kriterien der zuständigen Gremien in ausreichender Menge geeignet sind, die Gesundheit schon bei einmaliger Exposition zu schädigen [23].

14Mitunter kann die Aufnahme von kumulierenden Stoffen (z.B. Schwermetallen) von Tag zu Tag schwanken. In diesen Fällen hat sich die Verwendung eines dem ADI analog zu gebrauchenden „Provisional Tolerable Weekly Intake” (PTWI) bewährt, worunter man die vorläufig duldbare wöchentliche Aufnahmemenge von Kontaminanten oder Rückständen in Lebensmitteln in mg/kg Körpergewicht versteht.

15Die Grenzwerte dürfen nicht als absolute Unbedenklichkeitsgarantien angesehen werden, die sie nicht sind. Die Festlegung von rechtlich verbindlichen Grenzwerten ist eine politische Entscheidung unter Berücksichtigung naturwissenschaftlicher Erkenntnisse, aber auch anderer Belange.

Risikobewertung von Nährstoffen

16Die Risikobewertung von Vitaminen und Mineralstoffen unterscheidet sich wesentlich von der Bewertung chemischer Rückstände oder Kontaminanten. Während für letztere das Minimierungsprinzip gilt, ist die Risikobewertung von essentiellen Nährstoffen komplexer [7, 24, 25, 26]. Bei ihnen muss sowohl das Risiko einer Unter-als auch einer Überversorgung berücksichtigt werden (Abbildung 3). Das herkömmliche Verfahren zur Sicherheitsbewertung von Chemikalien in Lebensmitteln, unter Einbeziehung der Charakterisierung der Gefahr anhand detaillierter toxikologischer Bewertung von Tierversuchen, Festlegung eines No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) oder Lowest Observed Adverse Effect Level (LOAEL) und Ableitung eines ADI-Wertes unter Berücksichtigung geeigneter UF kann deshalb generell nicht auf Nährstoffe angewendet werden. Da die Aufnahme eines Mikronährstoffes in einem bestimmten Bereich zur Aufrechterhaltung der Gesundheit lebensnotwendig ist, kann es in vielen Fällen schon zu Mangelerscheinungen kommen, wenn so große UF wie sie gewöhnlich zur Ableitung des ADI-Wertes für Zusatzstoffe und Kontaminanten verwendet werden, auch für Mikronährstoffe angewandt würden. Um diesen Unterschied gegenüber dem klassischen ADI herauszustellen, wurde alternativ sowohl von der US National Academy of Sciences als auch dem Wissenschaftlichen Lebensmittelausschuss der EU der Begriff „Tolerable Upper Intake Level (UL)“ bzw. sog. sichere Gesamttageszufuhr eingeführt [27, 28].

17Der UL ist die tägliche maximale Gesamtzufuhr eines Nährstoffes aus allen Quellen, die bei chronischer Aufnahme kein gesundheitliches Risiko darstellt [27].

18Im Unterschied zu Kontaminanten besteht bei essentiellen Nährstoffen auch das Risiko von Mangelerscheinungen durch eine zu niedrige Zufuhr. Eine sichere Gesamtzufuhr eines Mikronährstoffes umfasst den Bereich, der zwischen der empfohlenen Zufuhr (RDA) und der höchsten sicheren Zufuhr (UL) liegt. Dieser Bereich kann von Nährstoff zu Nährstoff erheblich variieren. Während einige Nährstoffe (wie z.B. die Vitamine A und D, Zink oder Selen) eine geringe therapeutische Breite haben und rasch toxische Nebenwirkungen auslösen, kommt es bei anderen Stoffen (z.B. Nicotinamid) erst bei höheren Überschreitungen des RDA zu unerwünschten Wirkungen. So wurden bei der Ableitung des UL für jeden Nährstoff bestimmte Endpunkte gewählt:

19Beispielsweise wurde bei Selen vom SCF bzw. der EFSA als Endpunkt die Selenintoxikation (Selenosis) nach chronischer Aufnahme gewählt, wobei der NOAEL anhand der Daten an Menschen 850 μg betrug und bei einem UF von 3 ein UL von 300 μg festgelegt wurde. Als die kritischsten bzw. empfindlichsten Indikatoren für eine überhöhte Molybdänzufuhr erwiesen sich im Tierversuch Reproduktions-und Entwicklungsstörungen bei der Ratte, so dass sich für die Übertragung der Daten auf den Menschen mit einem UF von 100 ein UL von 600 μg ergab. Vergleicht man die abgeleiteten ULs des SCF/EFSA mit denen des US Institute of Medicine (IOM), so ergeben sich teilweise erhebliche Unterschiede (Tabelle 1).

Tabelle 1: Vergleich der abgeleiteten Tolerable Upper Intake Levels (UL) und verwendeten Unsicherheitsfaktoren (UF) für einige Mineralstoffe vom Scientific Committee on Food (SCF) bzw. der European Food Safety Authority (EFSA) und dem US Institute of Medicine (IOM).

20Für einige Mineralstoffe und Spurenelemente war es bislang nicht möglich, einen UL abzuleiten:

• ·Bei Mangan, Natrium, Kalium, Silicium (Tiere) und Phosphor wurden zwar nachteilige Effekte identifiziert, aber es fehlt eine DosisWirkungs-Beziehung.

• ·Bei Vanadium, Eisen, Chrom und Nickel liegen zu wenige Daten vor; nachteilige Effekte sind aber möglich.

21Das Fehlen von UL für bestimmte Stoffe darf nicht zu der Interpretation führen, dass es keine nachteiligen Effekte gibt und man infolgedessen unbegrenzte Mengen aufnehmen kann [6, 9, 27].

22Ursache allein ist nicht nur der Mangel an vorzugsweise menschlichen Daten, so dass wegen der bestehenden Unsicherheiten von den verschiedenen nationalen und internationalen Gremien bei der Festlegung von ULs sehr unterschiedliche UF eingesetzt wurden. Gewöhnlich existieren nur wenige Daten aus kontrollierten Studien an Menschen über nachteilige Wirkungen oder exzessive Aufnahmen von essentiellen Nährstoffen, und, falls vorhanden, beziehen sich diese nur auf akute oder kurzfristige Belastungen. Daten über Nebenwirkungen am Menschen stammen meistens aus einzelnen Fallberichten und Studien nach therapeutischer Verwendung hoher Dosen oder durch missbräuchliche Anwendung von Nahrungsergänzungsmitteln und sind insgesamt nur von begrenzter Aussagekraft. Folglich ist es in der Regel auch nicht möglich, einen chronischen LOAEL oder NOAEL an Menschen mit ausreichend großer Genauigkeit zu bestimmen. Keinesfalls ist es sinnvoll, wenn der UL eines Nährstoffes kleiner als der RDA ist [22, 25, 29, 30].

23Eine weitere wesentliche Ursache für die Unsicherheiten bei der Risikobewertung von Nährstoffen liegt in der Natur der Nährstoffe selber. Bei Nicht-Nährstoffen geht man davon aus, dass sie keine physiologische Rolle haben, die Möglichkeit der Entgiftung im Stoffwechsel besteht, die nicht spezifisch für die Chemikalie ist, allgemein keine gegenseitige Abhängigkeit bei der Exposition zu anderen Chemikalien oder Nährstoffen besteht und das Risiko von schädlichen Effekten bei niedriger Aufnahme nicht größer wird.

24Nährstoffe sind verschieden; sie besitzen charakteristische biochemische und physiologische Rollen, und die biologischen Organismen haben spezifische und selektive Mechanismen entwickelt, um die Nährstoffe selbst zu akquirieren, aufzunehmen, systematisch zu verteilen, zu verstoffwechseln und zu regulieren. Dabei gibt es Unterschiede, die vom Geschlecht, Alter, besonderen physiologischen Bedingungen wie Schwangerschaft und Ernährungsgewohnheiten abhängen, weshalb auch unterschiedliche RDAs für die verschiedenen Altersgruppen und Geschlechter angegeben sind [24, 25, 31]. Diese homöostatischen Mechanismen reagieren sowohl auf Abweichungen der Aufnahme unter und über den physiologischen Bedarf [32]. Gesundheitlich nachteilige Effekte können sich sowohl bei einer zu niedrigen (Mangel) als auch zu hohen Aufnahme (Toxizität) ergeben (Abbildung 4).

25Dabei ist der Verlauf der Dosis-Wirkungskurve bei übermäßiger und unzureichender Aufnahme abhängig von der Effizienz der Homöostase und möglicherweise auch von der gegenseitigen Abhängigkeit der Nährstoffe bei der Zufuhr und im Stoffwechsel (beispielsweise die Wirkungen von Aminosäuren im Zinkmangel oder die Interaktionen von Eisen und Zink bei der Absorption). Bei der Risikobewertung von Nährstoffen ist deshalb auf solche Confounder (Störgrößen) zu achten [29]. Einer besonderen Homöostase unterliegen die essentiellen Spurenelemente wie Eisen, Zink und Kupfer, sei es bei der kontrollierten Aufnahme, z.B. über Transferrin (Eisen) oder Ionenkanäle, deren Bindung an intrazelluläre Speicherproteine, z.B. bei Eisen an Ferritin oder von Zink und Kupfer an Metallothioneine oder bei der gezielten Ausschleusung über spezifische Proteine. Die Verteilung von Eisen ist im Organismus streng kontrolliert [33, 34]. Größere Abweichungen können zu oxidativen DNA-Schäden und Genmutationen führen [35, 36]. Ähnliches gilt für Kupfer [34, 37]. Auch führt ein Zinkdefizit zu vermehrten DNA-Schäden. Betroffen ist vor allem die DNA-Transkription, bei der sogenannte „Zinkfinger-Regionen“ an die DNA binden [38]. Dabei können solche „Zinkfinger“-DNA-Reparaturproteine auch durch Selen inaktiviert werden [39]. Neue Erkenntnisse belegen, dass diese essentiellen Spurenelemente durch epigenetische Mechanismen an der Aufrechterhaltung der Genomstabilität beteiligt sind (Abbildung 5).

26So spielen diese Elemente als Kofaktoren oder struktureller Bestandteil wichtiger antioxidativer Abwehrproteine und DNA-Reparaturenzyme bei der Regulierung von DNA-Reparaturmechanismen, Zellteilung und -differenzierung sowie beim Zelltod (Apoptose) eine entscheidende Rolle. Dabei kann es sowohl durch Mangel als auch durch eine übermäßige Zufuhr zu Veränderungen der Genomstabilität kommen [40, 41, 42, 43].

27Die Ergebnisse einer Bevölkerungsstudie weisen darauf hin, dass mindestens neun Mikronährstoffe die Genomstabilität beeinflussen [44]. Während der Studie wurden bei 190 gesunden Personen (Durchschnittsalter 47,8 Jahre) die Ernährung und die Genomschädigungen in Lymphozyten analysiert. Die Ergebnisse zeigten, dass eine gesteigerte Zufuhr von Calcium, Folsäure, Niacin, Vitamin E, Vitamin A und Beta-Carotin signifikant mit erhöhter Genomstabilität assoziiert ist. Pantothensäure, Biotin und Riboflavin hingegen sorgten für eine erhöhte Instabilität. Offensichtlich ist eine Balance zwischen ausreichender Versorgung und Überversorgung notwendig, um das zelluläre System an Schutzmechanismen gegenüber DNA-Schäden aufrecht zu erhalten. Inwieweit hier neue Ansätze zur Etablierung optimaler Mikronährstoffmengen und Ernährungsmuster zur Prävention von Krebs und anderen chronischen Erkrankungen möglich sind, bedarf der weiteren Forschung [45, 46, 47].

Ableitung von Höchstmengen von Mikronährstoffen zur Anreicherung von Lebensmitteln und zu Nahrungsergänzungsmitteln – Frage der Balance

28Obgleich bislang verschiedene Modelle zur Ableitung von Höchstmengen für den Zusatz von Vitaminen und Mineralstoffen zu Lebensmitteln vorgeschlagen wurden, gibt es offensichtlich bis heute kein ideales Modell, nach dem die EU Kommission als Risikomanager endgültige Höchstmengen hätte festlegen können [5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13]. Theoretisch müsste die optimale Nährstoffaufnahme am Schnittpunkt des maximalen Nutzens und der minimalen Toxizität bestimmt werden – und das für jeden Nährstoff unter Berücksichtigung der Prävalenz der unterversorgten und überversorgten Gruppen [24]. Dies in der Praxis umzusetzen ist angesichts der Problematik der oft schon guten Versorgung der Anwender von Nahrungsergänzungsmitteln jedoch sehr schwierig [48, 49, 50, 51].

29Im Folgenden soll die Problematik an 3 Modellen vorgestellt werden, dem BfR-Modell, dem ERNA-Modell und dem ILSI-Modell [6, 8, 9, 12, 52].

Das BfR-Modell

30Das BfR-Modell (BfR steht für Bundesinstitut für Risikobewertung) verfährt bei der Ableitung von Höchstmengen für den Zusatz von Vitaminen und Mineralstoffen zu Lebensmitteln folgendermaßen:

31Ausgangsbasis ist die Bevölkerungsgruppe mit der höchsten Aufnahme (Z95). Die Differenz zwischen der höchsten Aufnahme und dem UL ergibt die jeweilige Restmenge (R) der Vitamin-und Mineralstoffaufnahme, die für eine sichere zusätzliche Zufuhr durch Nahrungsergänzungsmittel und angereicherte Lebensmittel zu Verfügung steht. Die Höhe des Anteils, der Nahrungsergänzungsmitteln an dieser für eine zusätzliche Zufuhr zur Verfügung stehenden Restmenge zugebilligt wird, ist frei wählbar. Er kann jeweils zwischen 0 und 100% liegen, wobei die Summe beider Anteile jedoch 100% nicht überschreiten darf.

32Da VerbraucherInnen möglicherweise mehrere Nahrungsergänzungsmittel oder angereicherte Lebensmittel aufnehmen, wurde ein Expositionsfaktor (EF) bestimmt. Ziel des BfR-Modells war, die Vermeidung einer Zufuhr oberhalb des ULs sowie eine Erhöhung der Zufuhr bei unterversorgten Personen zu erreichen [6, 9].

33Das BfR-Modell hat aufgrund der aufgezeigten Unsicherheiten bei der Ableitung von ULs und der fehlenden Angaben über tatsächliche Expositionen einiger Nährstoffe einen sehr konservativen Ansatz („worst case szenario“). Entscheidend ist, dass vom UL die oberste Perzentile der Zufuhrmenge abgezogen wird, die den „safe range of additional intake“ angibt (Abbildung 6). Dieser sichere Bereich wird auf angereicherte Lebensmittel und Supplemente aufgeteilt.

Das ERNA-Modell

34Das ERNA-Modell (ERNA steht für European Responsible Nutrition Alliance) berücksichtigt Supplemente, aber keine angereicherten Lebensmittel. Es basiert auf der Ableitung eines bevölkerungsbasierten Sicherheitsindex (PSI) für Vitamine und Mineralstoffe. Aufgrund der unterschiedlichen Sicherheitsspanne werden die Nährstoffe in die Risikokategorien A, B und C eingeteilt:

• In Kategorie A fallen Stoffe ohne Risiko, für die kein UL festgelegt wird. Dazu gehören Vitamin B1, B2, Biotin, Pantothensäure, Vitamin K und Chrom. Das ERNA-Modell hält Höchstmengen (Maximum Safe Level, MSL) für Stoffe der Kategorie A nicht erforderlich.

• Kategorie B enthält Stoffe mit einem geringen Risiko, den UL zu überschreiten. Dazu zählen Vitamin B6, Vitamin C, D und E, Folsäure, Nicotinamid, Phosphor, Magnesium, Molybdän und Selen. Die Ableitung der Höchstmengen erfolgt, indem die Zufuhr mit einem Faktor multipliziert wird und die Differenz zum UL gebildet wird.

• Für Stoffe der Kategorie C mit einem potenziellen Risiko bei hohem Verzehr schlägt das ERNA-Modell Höchstmengen (MSL) vor, die sich am RDA orientieren. In diese Kategorie gehören Vitamin A, ß-Carotin (Raucher), Calcium, Kupfer, Fluorid, Jod, Eisen, Mangan und Zink [6, 12].

Das ILSI-Modell

35ILSI-Modell (ILSI steht für International Life Sciences Institute) beschränkt sich bei der Ableitung von Höchstmengen für den Zusatz von Vitaminen und Mineralstoffen ausschließlich auf energiebezogene Lebensmittel. Es eignet sich nicht für Supplemente oder energiefreie Lebensmittel [8]. Das ILSI-Modell ist nur eingeschränkt anwendbar. Es bietet ebenso wenig wie das BfR-Modell eine Lösung für Nährstoffe, für die weder SCF/EFSA noch FNB einen UL abgeleitet haben oder keine ausreichenden Daten über die Nährstoffzufuhr vorhanden sind. Des Weiteren gibt es keine Antwort auf die Frage nach den Höchstmengen für Nahrungsergänzungsmittel und für energiearme Lebensmittel, wie z.B. Erfrischungsgetränke. Die Formeln können auch nicht angewendet werden, wenn die Zufuhr in der höchsten Perzentile über dem UL liegt, wie bei Vitamin A der Fall. Der Faktor PFFn (Prozentsatz der anreicherungsfähigen Lebensmitteln) muss regelmäßig an die sich verändernde Marktsituation angepasst werden. Kritisiert wird außerdem, dass bei der Ableitung der Höchstmengen nicht UL-Werte von Kindern, Schwangeren und Stillenden als empfindliche Verbrauchergruppen berücksichtigt wurden [10].

36Ein spezielles Problem sind die unterschiedlichen Zufuhrdaten der verschiedenen Modelle. ERNA-und ILSI-Modell gründen ihre Berechnungen auf der Basis von Gesamtzufuhrmengen. Das BfR-Modell verwendet dagegen die Perzentile der Bevölkerungsgruppe mit dem höchsten Verzehr. Aufgrund dessen kommen die verschiedenen Modelle zu unterschiedlichen Höchstmengenvorschlägen (vgl. Tabelle 2).

37Ein hohes Schutzniveau für die gesamte Bevölkerung kann nur dann erzielt werden, wenn die Gruppen der Bevölkerung, die bereits über die übliche Ernährung hohe Nährstoffzufuhren erreichen, als Basis für die Höchstmengenableitung herangezogen werden [9, 12].

Tabelle 2: Höchstmengenvorschläge für ausgewählte Mineralstoffe in Nahrungsergänzungsmitteln nach dem BfR-und dem ERNA-Modell.

38Da die Tolerable Upper Intake Levels (ULs) von Vitaminen und Mineralstoffen für Kinder und für Erwachsene in beträchtlichem Umfang differieren, ist daher bei Nahrungsergänzungsmitteln und angereicherten Lebensmitteln jeweils die Festsetzung separater Höchstmengen für beide Altersgruppen notwendig. Dies gilt um so mehr, da Kinder als die vulnerabelste Gruppe im Verhältnis zu den ULs hohe Zufuhrwerte insbesondere von Vitamin A, Zink, Jod, Kupfer und Magnesium aufwiesen [53]. Aus pragmatischen Überlegungen sollte deshalb so vorgegangen werden, dass für Nahrungsergänzungsmittel jeweils getrennte Höchstmengen für Kinder und Erwachsene festgesetzt werden, während bei angereicherten Lebensmitteln auf eine getrennte Festsetzung verzichtet wird und die Höchstmengen an den Schutzbedürfnissen für Kinder ausgerichtet werden.

Gesundheitliche Risiken durch Magnesium, Eisen und Selen?

Magnesium – Unterschiede zu Arzneimitteln

39Der SCF hat auf Basis eines NOAEL von 250 mg/Tag unter Verwendung eines UF von 1 einen Tolerable Upper Intake Level (UL) von 250 mg/Tag für den Zusatz von Magnesiumverbindungen zu Lebensmitteln des allgemeinen Verzehrs einschließlich Nahrungsergänzungsmittel abgeleitet. Nach Einschätzung des BfR besteht für Magnesium bei der Verwendung in Nahrungsergänzungsmitteln ein mäßiges Risiko für unerwünschte Wirkungen. So kann es bei hoher Dosierung von Magnesium (> 250 mg/Tag) zu osmotisch bedingten Durchfällen kommen, die allerdings reversibel sind. Das BfR empfiehlt für Nahrungsergänzungsmittel eine Höchstmenge von 250 mg festzulegen, wobei diese zulässige Tagesdosis auf 2 Einnahmen pro Tag verteilt werden sollte [9]. Im Unterschied zu magnesiumhaltigen Arzneimitteln müssen solche Nahrungsergänzungsmittel sicher sein und dürfen auch keine Nebenwirkungen aufweisen („Zu Risiken und Nebenwirkungen lesen Sie die Packungsbeilage und fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker“ gilt nicht für Lebensmittel!). Mengenmäßig eignen sie sich deshalb auch nur zur Deckung eines normalen und erhöhten Bedarfes, nicht jedoch zur Beseitigung von Mangelzuständen.

Eisen – erhöhtes Risiko von chronischen Erkrankungen bei Überladung

40Die vorgeschlagenen Höchstmengen des BfR-und des ERNA-Modells differieren teilweise erheblich (Tabelle 2). Für Eisen nennt das ERNA-Modell einen Höchstwert von 14-20 mg, das BfR-Modell dagegen keinen. Dies hat folgenden Hintergrund: Die EFSA konnte aufgrund der bestehenden Unsicherheiten für Eisen keinen UL ableiten [54]. Eisen birgt mehrere gesundheitliche Risiken: Es zeigt ab einer Dosis von 20-60 mg/kg KG akute toxische Wirkungen und führt zu gastrointestinalen Nebenwirkungen (Obstipation, Völlegefühl, Übelkeit, Durchfall, Erbrechen). Zudem ist es ein starkes Oxidans und wirkt als freies Eisen zelltoxisch. Darüber hinaus wird Eisen als Promotor von kardiovaskulären und neurodegenerativen Erkrankungen sowie Krebs diskutiert. Des Weiteren wird ein prooxidatives Zusammenwirken mit den Vitaminen A, C und E vermutet. Gefährdet sind insbesondere gesunde erwachsene Männer über 30 Jahre, postmenopausale Frauen, Personen im höheren Lebensalter und Menschen mit hereditärer oder sekundärer Hämochromatose [55, 56].

41Das Food and Nutrition Board (FNB) hatte für Erwachsene einen UL von 45 mg/Tag abgeleitet, der auf akuten unerwünschten Effekten, jedoch reversiblen gastrointestinalen Effekten durch Einnahme von Eisentabletten basiert. Da in den USA 25% der Männer zwischen 31 und 50 Jahren Ferritinkonzentrationen > 200 μg/L aufweisen (in den Altersgruppen > 50 Jahre liegt die Prävalenz sogar höher), was als Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen angesehen wird, hielt es das FNB für sinnvoll, Männern und postmenopausalen Frauen von der Einnahme von Eisensupplementen und hoch angereicherten Lebensmitteln abzuraten [57]. Das FNB spricht sich damit eindeutig gegen eine unkontrollierte Eisenzufuhr über Supplemente und angereicherte Lebensmittel aus. Aus diesem Grunde entschied sich das BfR für die Empfehlung, eine Supplementierung von Eisen nur unter ärztlicher Kontrolle durchzuführen [56].

UL von 300 μg Selen pro Tag sicher?

42Im Jahr 2000 hatte der SCF für Selen einen UL für Erwachsene von 300 µg aus allen Quellen abgeleitet. Aktuelle Studienergebnisse geben jedoch Hinweise dafür, dass bereits Zufuhrmengen unterhalb des UL (200 µg/Tag) mit negativen gesundheitlichen Wirkungen einhergehen könnten:

43So wurde eine randomisierte, placebo-kontrollierte Studie (Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial [SELECT]) mit 35.533 Männern ≥ 50 Jahre, die über mindestens 7 und maximal 12 Jahre entweder Selen (200 µg als Selenomethionin) oder Vitamin E (400 IU = 268 mg als all-rac-α-Tocopherylacetat) oder eine Kombination von beiden Stoffen einnehmen sollten, 2 Jahre vor dem geplanten Ende abgebrochen, weil durch die Supplementierung kein Nachweis für eine präventive Wirkung von Selen und/oder Vitamin E auf die Entstehung von Prostatakrebs erbracht werden konnte. Stattdessen wurde ein statistisch nicht signifikantes leicht erhöhtes Risiko für Prostatakrebs in der Vitamin-E-Gruppe und für Typ-II-Diabetes in der Selengruppe beobachtet; in dem Kombinationsarm (Selen + Vitamin E) wurden diese Risikoerhöhungen nicht festgestellt [58].

44Auch aus anderen Studien gibt es Hinweise dafür, dass Selenkonzentrationen im Serum > 120 ng/mL bzw. die zusätzliche tägliche Einnahme von 200 µg Selen über mehrere Jahre bei Menschen, die ausreichend mit diesem Spurenelement versorgt sind, mit einem erhöhten Diabetesrisiko einhergehen [59, 60]. In einer neueren klinisch kontrollierten Studie zeigte sich jedoch nach sechsmonatiger Supplementierung (100 – 300 µg/Tag) bei älteren Probanden mit einem niedrigen Selenstatus kein diabetogener Effekt [61].

45Ferner wird berichtet, dass in ausreichend mit Selen versorgten Bevölkerungen ein Zusammenhang zwischen hohen Serumselenkonzentrationen und erhöhten Konzentrationen an Gesamtcholesterin, Triglyceriden sowie Apolipoprotein B und A-1 bzw. erhöhtem kardiovaskulärem Risiko beobachtet wurde [62, 63]. Die Mechanismen einer möglichen selenabhängigen Risikoerhöhung für die Entstehung von Diabetes oder anderen chronischen Erkrankungen wie Krebs oder kardiovaskuläre Erkrankungen sind komplex [64]. Das Vorliegen eines U-förmigen Verlaufs deutet auf einen dualen Charakter der Selenwirkung hin [63]. Die vorliegenden Daten reichen nicht aus, um eine quantitative Risikobewertung durchzuführen. Diese Studien deuten jedoch darauf hin, dass der bisher gültige UL (300 µg/Tag) für die Langzeitzufuhr von Selen keine ausreichende Sicherheit bietet. Es sind weitere kontrollierte Studien zur Aufklärung der Ursachen und zur Ermittlung einer Dosis-Wirkungs-Beziehung notwendig, bevor eine Neuableitung des UL erfolgen kann. Aus Sicht des gesundheitlichen Verbraucherschutzes erscheint es daher geboten, die Höchstmengen für Supplemente und angereicherte Lebensmittel so festzulegen, dass insgesamt nicht mehr als 200 µg Selen pro Tag aufgenommen werden.

46Es ist die Aufgabe von Risikomanagern anhand der von verschiedenen nationalen und internationalen Gremien gemachten Vorschläge für Höchstmengen von Vitaminen und Mineralstoffen letztlich zu entscheiden, wie diese zum Zwecke der Anreicherung von Lebensmitteln und für Supplemente aufgeteilt werden sollen, um die Bevölkerung vor nachteiligen gesundheitlichen Wirkungen zu schützen. „Viel hilft nicht viel“ -es muss entschieden werden, ob Nährstoffe ohne (bisher!) unerwünschte Wirkungen unbegrenzt oder nach ernährungsphysiologischen Gesichtspunkten zugesetzt werden sollten.

Integrierte Nutzen-Risiko-Abschätzung von Lebensmitteln

47Optimale Ernährung spielt eine wichtige Rolle bei der Vorbeugung von Krankheiten. Somit ist die Nutzen-und Risikoanalyse für Lebensmittel eine absolute Notwendigkeit für die öffentliche Gesundheit. Bei der Bewertung von Nutzen und Risiken von Lebensmitteln bestehen beträchtliche Unterschiede, da Empfehlungen oftmals nur auf einer subjektiven Beurteilung beruhen. In der Vergangenheit wurden Risiken und Nutzen getrennt bewertet, wobei die Risikobewertung hauptsächlich von Toxikologen durchgeführt wurde und die Bewertung von Nutzen mehr in den Händen von Epidemiologen und Ernährungswissenschaftlern lag [17]. Zusätzliche positive gesundheitliche Effekte hinsichtlich der Prävention von Krankheiten, aber auch die messbare Reduzierung von negativen Effekten werden bei den meisten herkömmlichen Verfahren der Risikobewertung außer Acht gelassen, können aber in einer integrativen Nutzen-Risiko-Abschätzung in Betracht gezogen werden [14, 15].

48In ihrem Leitliniendokument empfiehlt die EFSA ein dreistufiges Verfahren, bestehend aus: einer Erstbewertung, um festzustellen, ob eine RisikoNutzen-Bewertung tatsächlich notwendig ist bzw. ob die gesundheitlichen Risiken gegenüber den Vorteilen deutlich überwiegen (oder umgekehrt); eine verfeinerte Analyse, die darauf zielt, Schätzungen von Risiken und Nutzen für maßgebliche Aufnahmewerte zu quantifizieren; und schließlich ein umfassender Vergleich von Risiken und Nutzen, um die gesundheitlichen Nettoauswirkungen bestimmter Lebensmittel bewerten zu können. Dabei sollte die Risiko-Nutzen-Bewertung auf klar definierten Zielen beruhen, die vorab zwischen den Risiko-Nutzen-Bewertern und den Entscheidungsträgern zu vereinbaren sind. Bei dem Verfahren geht es dabei ausschließlich um die Abwägung der Risiken und Vorteile für die menschliche Gesundheit und nicht um andere, für Entscheidungsträger ebenfalls relevante Aspekte wie soziale, wirtschaftliche, ökologische oder ethische Faktoren [14].

Nutzen-Risiko-Abschätzung -Definition

49Der Prozess der Nutzen-Risiko-Analyse sollte sich widerspiegeln in den allgemeinen Prinzipien der Risikoanalyse [21, 22] und deshalb aus den drei Komponenten Nutzen-Risiko-Bewertung, Nutzen-Risiko-Management und Nutzen-Risiko-Kommunikation bestehen [14, 15]. Analog zu den einzelnen Schritten der Risikobewertung wurden für die Nutzen-Bewertung folgende Begriffe vorgeschlagen (Abbildung 7):

• Identifizierung der positiven gesundheitlichen bzw. reduzierten negativen gesundheitlichen Effekte

• Charakterisierung der positiven gesundheitlichen bzw. reduzierten negativen gesundheitlichen Effekte (Dosis-Wirkungs-Beziehungen)

• Expositionsabschätzung

• Nutzen-Charakterisierung

50Letztlich soll der Risiko-Nutzen-Vergleich die Risiken gegen die Vorteile abwägen.

51Beispiele in denen eine Nutzen-Risiko-Abschätzung angezeigt ist können sein:

• Dieselbe Substanz oder Lebensmittelbestandteil hat das Potential fur sowohl positive als auch negative gesundheitliche Effekte

1. in derselben Gruppe von Personen – z.B. Selen, Eisen, Phytosterole.

2. in verschieden Gruppen von Personen – z.B. Anreicherung von Mehl mit Folsaure, wobei die Pravention von Neuralrohrdefekten des ungeborenen Kindes mit der moglichen Maskierung eines Vitamin B12-Mangels bei alteren Personen verglichen werden soll [19].

• Dasselbe Lebensmittel enthalt Substanzen, die negative, und Substanzen, die positive gesundheitliche Effekte in derselben Bevolkerungsgruppe hervorrufen konnen – Beispiel: mit Umweltschadstoffen belastete Frauenmilch.

• Dasselbe Lebensmittel enthalt Substanzen, die negative gesundheitliche Effekte in einer Bevolkerungsgruppe haben konnen, und Substanzen, die positive Effekte in einer anderen Bevolkerungsgruppe haben konnen – Beispiel: Fisch (n-3-Fettsauren, Jod, Dioxine, Methylquecksilber, PCBs) [16, 65, 66].

• Bevor neue Masnahmen, wie Anreicherung von Lebensmitteln mit Nahrstoffen eingefuhrt werden sollen – Beispiel: Folsaure, Fluoridierung [19].

• Vorliegen neuer Erkenntnisse mit grosen Auswirkungen auf Risiken oder Nutzen einer vorhergehenden Risikobewertung, Nutzenbewertung oder Nutzen-Risiko-Abschatzung – Beispiel: mogliche Beziehung zwischen Folsaureverzehr und Kolonkrebs.

52Vor einer Nutzen-Risiko-Abschätzung sollte eine umfassende Problemformulierung mit dem Risikomanager vorgenommen werden, um vorher den Aufgabenbereich (Terms of Reference) einschließlich den Zeitplan abzustecken [14, 20]. Bei den meisten herkömmlichen Methoden der Nutzen-Risiko-Analyse werden Risiken und Nutzen getrennt voneinander beurteilt. Im Gegensatz dazu erfolgt die Beurteilung der Netto-Auswirkung von Lebensmitteln (bzw. deren Zutaten) auf die menschliche Gesundheit in Form einer integrativen Bewertung von Nutzen und Risiken. Hierzu wurde ein neues Schema für die Bewertung von Nutzen und Risiken von Lebensmitteln entwickelt [20]. Das Modell basiert auf einem gestuften Ansatz und vergleicht, falls nötig, Nutzen und Risiken unter Verwendung vereinheitlichender Kennzahlen wie QALY (Qualitaùtskorrigiertes Lebensjahr /quality adjusted life year) und DALY (Behinderungsbereinigtes Lebensjahr /disability adjusted life year). Die einzelnen Stufen unterscheiden sich grundlegend in der Art und Weise, wie Nutzen und Risiken in die Studie integriert werden. In Stufe 1 werden Nutzen und Risiken getrennt beurteilt, während sie in Stufe 2–4 integrativ bewertet werden, indem zunehmend ausgeklügelte und verfeinerte Ansätze zur Anwendung kommen, die letztendlich ein Maß für die Netto-Auswirkung auf die Gesundheit liefern [20, 67].

53Als Voraussetzungen für eine erfolgreiche Nutzen-Risiko-Abschätzung werden erachtet:

• Eine Nutzen-Risiko (NR)-Abschätzung mag angebracht sein, wenn der Verzehr einer Substanz, eines Nährstoffs, eines Lebensmittelbestandteils, eines Lebensmittels oder einer bestimmten Diät sowohl mit möglichem Nutzen als möglichen Risiken assoziiert ist.

• Kausalität und Dosis-Wirkungsbeziehungen sollten definiert sein.

• Verlässliche Expositionsdaten sind notwendig.

• Die NR-Charakterisierung sollte deskriptive (narrative), semiquantitative oder quantitative Daten enthalten über den Einfluss auf die Gesundheit von Bevölkerungen und Bevölkerungsgruppen.

• NR-Abschätzung muss nicht (aber kann) zu Empfehlungen führen.

• Die Kommunikation der Ergebnisse einer NR-Abschätzung an Behörden oder die Öffentlichkeit muss die Einzelheiten der verwendeten Daten, Annahmen und Unsicherheiten enthalten, die der Abschätzung zugrunde liegen, so dass die Adressaten ihre eigenen Schlüsse ziehen [14, 18].

Nutzen-Risiko-Abschätzung der Cadmiumbelastung bei vegetarischer Ernährung?

54Die durchschnittliche wöchentliche Aufnahme an Cadmium über Lebensmittel ist bei Vegetariern in der Regel höher als bei Mischköstlern. So kann es zur Überschreitung der von der EFSA festgelegten vorläufig tolerierbaren maximalen Cadmiumaufnahme (Tolerable Weekly Intake, TWI) von 2,5 μg/kg Körpergewicht pro Woche kommen. In der nicht rauchenden Bevölkerung ist die Ernährung die Hauptquelle von Cadmium. Besonders hohe Gehalte sind in Innereien, vor allem in Leber und Nieren, und Schalentieren enthalten. Aber auch pflanzliche Grundnahrungsmittel wie Weizen oder Reis können stark belastet sein. Die höchsten Werte ermittelte das Scientific Panel on Contaminants in the Food Chain (CONTAM) der EFSA in Algen, Fisch, Meeresfrüchten und Schokolade. Aufgrund des hohen täglichen Konsums tragen vor allem Getreide und Getreideprodukte, Gemüse, Nüsse und Samen, Kartoffeln sowie Fleisch und Fleischprodukte zur täglichen Cadmiumaufnahme bei. Durch eine gezielte Lebensmittelauswahl kann aber auch bei Vegetariern die Belastung innerhalb der Grenzwerte bleiben. Dennoch sind Maßnahmen zur Begrenzung der Risiken in der gesamten Nahrungskette erforderlich, um den Cadmiumgehalt in Lebensmitteln so weit wie möglich zu reduzieren.

55EFSA und BfR gehen aber davon aus, dass in der Netto-Auswirkung die gesundheitlichen Nutzen einer pflanzenreichen Kost mit viel Vollkorngetreide, Obst, Gemüse und Nüssen die Risiken der Cadmiumbelastung übersteigen. Eine solche Ernährungsweise soll z.B. vor Übergewicht, Bluthochdruck, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und möglicherweise verschiedenen Krebsarten schützen. Außerdem senkt sie das Risiko, an Diabetes mellitus Typ 2 zu erkranken [68, 69].

Fazit

56Bei der Nutzen-Risiko-Bewertung von Mineralstoffen und anderen unverzichtbaren Nährstoffen bestehen z.T. noch erhebliche Unsicherheiten, insbesondere zu der Frage von optimalen Aufnahmemengen und deren Unbedenklichkeit.

57Neue Erkenntnisse über die Beteiligung von solchen Nährstoffen an der Aufrechterhaltung der Stabilität des Genoms sollten zur Ermittlung von kritischen Endpunkten und geeigneten Biomarkern umgesetzt werden, um den akzeptablen Zufuhrbereich genauer definieren zu können.

58Um bei dem zunehmenden Angebot von Nahrungsergänzungsmitteln und angereicherten Lebensmitteln ein wirksames Funktionieren des Binnenmarktes in Europa und gleichzeitige Sicherstellung eines hohen Verbraucherschutzniveaus zu garantieren, ist eine Festlegung von einheitlichen Höchstmengen für Vitamine und Mineralstoffe zur Vermeidung von unerwünschten Wirkungen durch übermäßige Zufuhr dringend erforderlich.

59Die Höchstmengen für Vitamine und Mineralstoffe zur Anreicherung von Lebensmitteln sollten nach den Vorschlägen des BfR risikobasiert sein und bei Fehlen von Tolerable Upper Intake Levels (UL) sich an den Zufuhrempfehlungen (PRI, RDA, DACH-Referenzwerte) orientieren.

60Viel hilft nicht viel – es muss daher entschieden werden, ob Nährstoffe ohne (bisher!) unerwünschte Wirkungen unbegrenzt oder nach ernährungsphysiologischen Gesichtspunkten zugesetzt werden sollten.

61Bei einer integrativen Nutzen-Risiko-Abschätzung müssen Tools erarbeitet werden, um sowohl Risiken als auch mögliche zusätzliche Nutzen eines Stoffes/Lebensmittels qualitativ und quantitativ abzuwägen.