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    Plan détaillé Texte intégral PLAN D’ANALYSE ET MÉTHODES STATISTIQUES DONNÉES IMPARFAITES INTERPRÉTATION ET CONCLUSION VALORISATION, DIVULGATION DES RÉSULTATS ET APPLICATION

    Pratique des essais cliniques en Afrique

    Ce livre est recensé par

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    Analyse et exploitation

    p. 241-247

    Texte intégral PLAN D’ANALYSE ET MÉTHODES STATISTIQUES DONNÉES IMPARFAITES INTERPRÉTATION ET CONCLUSION VALORISATION, DIVULGATION DES RÉSULTATS ET APPLICATION

    Texte intégral

    1L’analyse et l’exploitation des résultats vont dépendre de l’objectif visé par l’essai clinique. La validité générale de l’étude, qui est la capacité de répondre à l’objectif principal, devra être confirmée.

    2Une attitude explicative se propose d’améliorer la connaissance et d’apporter une preuve patente de l’efficacité d’une intervention par une analyse statistique appropriée. L’exploitation logique du résultat est l’enregistrement du produit en vue d’obtenir l’AMM. Cette approche privilégie donc la validité interne de l’essai clinique, c’est-à-dire la capacité d’éviter l’émergence d’hypothèses concurrentes. Cela nécessite un parfait équilibrage des groupes et l’utilisation d’un groupe témoin.

    3À l’inverse, l’attitude pragmatique projette de fournir des arguments pour favoriser un choix entre deux stratégies ou pour évaluer l’utilité d’une intervention en vue de la promouvoir. Il en résulte une analyse laissant plus de place à des appréciations subjectives ou à des critères pratiques. Les résultats pourront servir directement aux praticiens comme aide à la décision. La validité externe de l’étude permet de généraliser les résultats. Elle dépend de la taille de l’échantillon, de sa représentativité et de la possibilité d’utiliser des techniques d’équilibrage ou d’assortiment entre les différents groupes si nécessaire.

    PLAN D’ANALYSE ET MÉTHODES STATISTIQUES

    4Le plan d’analyse se décline en cinq étapes successives :

    • vérification et validation des données, notamment en comparant les différentes copies si les documents ont été régulièrement dupliqués et en effectuant des contrôles de cohérence interne, puis verrouillage de la base de données qui ne pourra plus être modifiée sans justification et accord ad hoc ;

    • ouverture des codes (ou levée de l’aveugle), qui ne devrait intervenir qu’à ce moment ; dans une étude en insu intégral, les codes sont ouverts par un intervenant extérieur qui ne communique pas les résultats au statisticien qui effectue les calculs en aveugle ;

    • vérification de la comparabilité des groupes et/ou des sujets avant intervention ;

    • présentation générale des données avec leurs principales propriétés (moyenne, variance, écart-type et intervalle de confiance) ;

    • comparaison des variables d’intérêt (efficacité et tolérance) entre les groupes à l’aide des tests prévus et en fonction des seuils de signification définis dans le protocole.

    5Les calculs statistiques seront déterminés par le choix du type d’analyse que l’on souhaite effectuer et qui dépend en grande partie de la qualité des données, donc du déroulement de l’étude.

    6L’analyse en efficacité concerne le traitement des données conformes au protocole et obtenues dans le strict respect des procédures. Cela conduit à exclure les sujets ayant des données manquantes ou ayant violé le protocole. Dans certaines études, cela peut entraîner des déséquilibres entre groupes et une perte de puissance des tests statistiques du fait de la réduction d’effectif. Un tel type d’analyse requiert une méthodologie rigoureuse et un déroulement sans faille de l’étude.

    7En revanche, l’analyse en intention de traiter considère l’ensemble des sujets inclus quelles que soient les altérations subies par les variables. En particulier, on tiendra compte non pas du traitement effectivement reçu mais de celui qui avait été attribué lors du tirage au sort, même s’il n’a pas été respecté, d’où le nom de ce type d’analyse. Cette approche est beaucoup plus réaliste et permet d’avoir une conclusion compatible avec les conditions ultérieures d’utilisation de l’intervention. Bien évidemment, elle est pénalisée en proportion inverse de la qualité de l’étude.

    8Le plan d’analyse et les tests statistiques ne diffèrent pas en Afrique de ceux que l’on utilise dans les pays industrialisés. Le plus souvent, compte tenu des objectifs pragmatiques des essais cliniques menés en Afrique, il s’agira d’une analyse en intention de traiter et de tests simples et robustes.

    9Le principal problème à ce stade réside dans la fréquence de données suspectes dont il sera très difficile de déterminer si ce sont des erreurs ou des valeurs extrêmes, assez fréquemment rencontrées en Afrique. Celles-ci peuvent éventuellement nécessiter des tests statistiques particuliers si la normalité de la distribution des valeurs vient à être remise en cause.

    DONNÉES IMPARFAITES

    10Les données imparfaites sont fréquentes, même dans les études soigneusement conduites et scrupuleusement supervisées à l’aide d’un contrôle de qualité draconien. Les raisons en sont multiples et il est impossible de les empêcher (encadré 67). On s’efforcera de les limiter et de les laisser apparentes : l’absence d’erreurs et surtout celle de corrections sont hautement suspectes. La transparence des procédures et certaines dispositions systématiques facilitent leur détection. Il est recommandé de barrer les erreurs, de les laisser lisibles, de dater et parapher ou signer toutes les corrections, d’interdire le crayon, le gommage ou le « blanco ».

    Encadré 67. Classification des données imparfaites

    Image 10000000000002B40000024DFDC4BA84.jpg

    11Les données suspectes pourront être vérifiées à l’aide des autres documents sources. Si la rectification est impossible, il est préférable de considérer la valeur comme manquante. Toutefois, il peut arriver qu’une valeur paraissant aberrante soit réelle : c’est le cas des valeurs extrêmes qui sortent des limites généralement observées mais peuvent néanmoins exister. C’est relativement fréquent en Afrique en raison, d’une part, de l’absence de normes biologiques et, d’autre part, de pathologies « historiques », inhabituelles ou oubliées dans les pays industrialisés. Il serait dommageable pour l’exactitude et la validité de l’étude qu’elles ne soient pas prises en considération. Les critères utilisables pour prendre une telle décision devraient être envisagés dans le protocole, surtout si le type d’étude effectuée fait craindre cette éventualité, afin d’éviter une décision a posteriori risquant d’être orientée ou biaisée.

    INTERPRÉTATION ET CONCLUSION

    12La discussion des résultats se situe à un double niveau : la validité interne qui évalue les biais et limites méthodologiques pouvant entacher l’étude, et la validité externe qui permet de généraliser les résultats.

    13La réponse à l’objectif principal doit être claire et incontestable pour que les conclusions de l’étude puissent être acceptées. Il en va du respect des sujets ayant participé à l’essai clinique, de la crédibilité de tous les acteurs et de la sécurité ultérieure des utilisateurs du produit.

    14Successivement, il sera abordé et résolu les problèmes propres à tout essai clinique :

    • innocuité, relevant spécifiquement de la phase I, et tolérance recherchée à toutes les phases ;

    • efficacité (immunogénicité et protection dans le cas des vaccins) étudiée à partir de la phase II ;

    • faisabilité et acceptabilité de l’intervention, envisagée dès la phase II mais relevant plus spécifiquement de la phase III.

    VALORISATION, DIVULGATION DES RÉSULTATS ET APPLICATION

    15Si, pour l’investigateur, l’essai clinique apparaît souvent comme une fin en soi, le promoteur n’oublie jamais que l’objectif final du développement du produit est sa distribution. Il n’est pas indifférent que cet aspect de la question soit systématiquement absent du protocole et éludé lors de la préparation d’un essai clinique. De trop nombreux essais cliniques sont effectués dans les pays en développement pour un médicament dont la commercialisation est prévue dans un pays industrialisé (Chippaux, 2001 a). Les facilités administratives et le faible coût financier rendent les pays en développement très attractifs de ce point de vue (Cot, 2003). L’accessibilité du médicament aux populations qui ont participé aux essais cliniques doit être considérée comme le corollaire de la pertinence de la recherche entreprise et devrait figurer explicitement comme la conclusion logique de l’essai clinique.

    16L’exploitation des résultats positifs, qui ne pose en principe pas de difficulté, aussi bien que des négatifs, généralement « pudiquement » passés sous silence, est une obligation. En effet, au-delà de la déception bien compréhensible que procure un résultat négatif, il convient d’en tenir informés, d’une part, la communauté scientifique, pour éviter de renouveler inutilement l’essai et, d’autre part, les utilisateurs potentiels (autorités sanitaires, praticiens, population) afin qu’ils ne commettent aucune erreur. La seule concession possible est de différer la publication des résultats pour respecter des clauses de confidentialité demandées par le fabricant qui souhaite légitimement protéger son invention. Cette disposition doit être prévue dès le départ et ses conditions d’application doivent être précisées.

    17La diffusion des résultats devrait suivre une hiérarchie systématique.

    18Les autorités administratives et sanitaires seront informées les premières des conclusions de l’étude par un rapport circonstancié.

    19Le sujet et son entourage recevront dans le même temps des informations le concernant. Ce souci de retour de l’information est essentiel pour des raisons éthiques. Cela devra être programmé au niveau du protocole et effectué tant au niveau individuel que collectif, éventuellement par voie de presse, sous réserve d’une validation préalable des résultats par la communauté scientifique.

    20La publication scientifique permettra d’obtenir une validation des résultats qui autorise par la suite une diffusion plus large. Les articles doivent répondre à des règles strictes, désormais édictées sous le sigle CONSORT (consolidated standards of reporting trials), demandées par la plupart des revues internationales (encadré 68) lors de leur soumission. Il semble nécessaire d’insister sur la nécessité de diffuser les résultats des études menées en Afrique dans des revues distribuées et lues sur place afin d’en informer largement le public qui en est le principal utilisateur. Cela n’exclut pas des critères identiques de publication.

    21Enfin, une vulgarisation des principales conclusions intéressant le public pourra être envisagée à l’aide d’un message soigneusement élaboré en fonction des croyances et des habitudes locales. Le support médiatique sera également choisi avec beaucoup de soin pour éviter les erreurs d’interprétation aux conséquences fâcheuses : faux espoirs, profondes déceptions, voire applications inappropriées ou dangereuses des résultats. L’utilisation comme abortifs de nombreux médicaments est à mettre sur le compte d’une information insuffisante ; cette propriété est souvent déduite des précautions d’utilisation qui écartent la femme enceinte d’un traitement à large échelle comme l’ivermectine lors des campagnes de lutte contre l’onchocercose.

    22Si, d’une façon générale, les méthodes utilisées pour la réalisation des essais cliniques dans les pays industrialisés sont applicables en Afrique, il faut tenir compte des particularités environnementales, culturelles, socioéconomiques et épidémiologiques du continent.

    23La relation entre soignant et patient y est profondément modifiée par rapport à celle que l’on observe dans les pays industrialisés, ce qui intervient dans la relation entre investigateur et sujet. La confiance que ce dernier accorde au thérapeute, la perception qu’il a de la maladie et du traitement, les rapports sociaux, la pauvreté ou le contexte politique et logistique vont influencer certaines règles éthiques : recueil du consentement, indemnisation des patients, bénéfice individuel ou collectif attendu, exploitation et valorisation des résultats.

    24De façon plus pragmatique, les coutumes locales vont nécessiter l’aménagement spécifique des techniques ou des procédures concernant l’identification ou le suivi des sujets et les prélèvements. De même, les conditions spécifiques, climatiques, administratives ou logistiques, interviendront sur le transport et la conservation des échantillons, sur l’interprétation des analyses et sur l’exploitation des documents sources.

    Encadré 68. Recommandations CONSORT pour la publication d’un essai randomisé (d’après Moher et al., 2001)

    Image 10000000000002B600000365F80948C5.jpg
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    Chippaux, J.-P. (2004). Analyse et exploitation. In Pratique des essais cliniques en Afrique. Marseille: IRD Éditions. https://doi.org/10.4000/books.irdeditions.9937
    Chippaux, Jean-Philippe. « Analyse et exploitation ». In Pratique des essais cliniques en Afrique. Marseille: IRD Éditions, 2004. doi:10.4000/books.irdeditions.9937.
    Chippaux, Jean-Philippe. « Analyse et exploitation ». Pratique des essais cliniques en Afrique, IRD Éditions, 2004, https://doi.org/10.4000/books.irdeditions.9937.

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    Chippaux, J.-P. (2004). Pratique des essais cliniques en Afrique. Marseille: IRD Éditions. https://doi.org/10.4000/books.irdeditions.9899
    Chippaux, Jean-Philippe. Pratique des essais cliniques en Afrique. Marseille: IRD Éditions, 2004. doi:10.4000/books.irdeditions.9899.
    Chippaux, Jean-Philippe. Pratique des essais cliniques en Afrique. IRD Éditions, 2004, https://doi.org/10.4000/books.irdeditions.9899.
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