1Les sujets participant à un essai clinique constituent, autant pour des raisons éthiques que méthodologiques, le maillon primordial. De la sélection des sujets, de leur adhésion au protocole et de la qualité du suivi dont ils font l’objet dépend la validité de l’essai. Un test statistique performant et puissant n’est d’aucune utilité si la réalisation de l’étude est médiocre, voire biaisée. En outre, il faut se souvenir que les procédures utilisées pour garantir la rigueur scientifique de l’étude ou le respect de l’éthique (stratification, randomisation, réduction d’effectif, etc.) constituent autant de complications dans l’organisation de l’essai clinique qui peuvent mettre en danger sa réalisation.

CRITÈRES DE PARTICIPATION

2Les objectifs de l’essai clinique vont déterminer le profil des sujets auquel on va s’adresser. Les impératifs apparaissent, à certains égards, contradictoires et la sélection devra tenir compte de chaque critère les uns par rapport aux autres. L’opposition la plus forte tient à la nécessité d’une grande précision des critères de sélection. Si celle-ci garantit l’homogénéité de l’échantillon, donc la validité interne de l’étude, elle génère en revanche des contraintes qui ralentissent le recrutement et réduisent l’effectif, donc la puissance de l’essai.

3Les critères d’inclusion ne comportent pas de particularité majeure en Afrique par rapport aux impératifs des pays industrialisés. La sélection des sujets accordera une attention accrue au choix de la population éligible et au consentement des sujets inclus.

4L’identification des sujets pose des problèmes spécifiques alors que, paradoxalement, l’observance des procédures est généralement respectée.

Recrutement

5Dans un premier temps, on définit les critères précis qui guident la sélection des sujets (encadré 57). Selon la complexité des procédures nécessaires, on effectuera une présélection puis, après un examen clinique et biologique approprié, l’inclusion proprement dite. La clause d’ambivalence pose que les critères et le choix sont conçus pour que chaque sujet ait des chances égales d’appartenir à n’importe quel groupe de l’étude. C’est à ce stade qu’il convient de décider de la nécessité d’une stratification et de préciser la ou les variables sur lesquelles elle sera effectuée.

Encadré 57. Critères de sélection des sujets

• La définition de base concerne directement l’objectif principal : définition de la maladie, du cas et des limites à l’intérieur desquelles le choix s’avère pertinent.

• L’homogénéité des groupes de départ doit être absolument préservée pour la validation ultérieure de l’essai. C’est la principale justification de la randomisation des sujets pour une allocation aléatoire dans chaque groupe de comparaison.

• La représentativité des sujets par rapport à la population d’ensemble est essentielle dans les essais pragmatiques, puisque de cette propriété va dépendre la généralisation des résultats. C’est donc une qualité à privilégier dans ce type d’étude destinée à améliorer une stratégie thérapeutique et effectuée dans les conditions usuelles de traitement. En revanche, au cours des essais explicatifs, une telle exigence n’est pas primordiale : elle serait même contreproductive dans la mesure où l’homogénéité des sujets doit lui être préférée.

• La stabilité de l’état des sujets, surtout au cours d’essais à inclusion différée, doit respecter l’homogénéité et/ou la représentativité de l’échantillon. Cette stabilité étant, a priori, impossible à garantir, on privilégiera les essais de courte durée ou des inclusions à dates rapprochées.

• Enfin, exigence qui transcende toutes les autres, le respect de l’éthique est constant et prioritaire sur toutes les autres considérations. Les risques courus par les sujets ou la population à laquelle ils appartiennent doivent rester inférieurs aux bénéfices individuels et collectifs retirés lors de l’essai. L’intérêt scientifique, critère important, est subordonné à l’évaluation du rapport entre les risques et les bénéfices. Ce souci conduit à définir des critères de non-inclusion tout aussi rigoureux pour éviter d’inclure par erreur un sujet présentant un risque particulier ou pouvant introduire un biais dans l’étude.

6La population au sein de laquelle sera effectué le recrutement peut ne pas être elle-même représentative de la population générale et, par conséquent, empêcher toute généralisation des résultats de l’étude quelle que soit la technique d’allocation des sujets dans les différents groupes. Aucune structure ne peut, en effet, prétendre reproduire la diversité de la population générale africaine : une faible partie des malades consulte dans les centres de santé, les maternités ne drainent qu’une proportion limitée des accouchements, l’école n’est fréquentée que par une fraction réduite de la classe d’âge correspondante – souvent sélectionnée sur des critères socioéconomiques, culturels ou religieux – et l’armée recrute sur une base élitiste, ne serait-ce qu’au plan physique.

7Certaines affections, voire certains symptômes ou certains niveaux de gravité, conduisent à des parcours thérapeutiques complexes qui provoquent un tri insidieux des patients avant la consultation au dispensaire ou à l’hôpital où s’effectue le recrutement en vue d’un essai clinique. Cela est particulièrement fréquent, par exemple, pour les fièvres palustres traitées en première intention à domicile ou chez le tradipraticien et ne parvenant qu’à un stade tardif, parfois ultime, au dispensaire. Il peut ainsi échapper à l’investigateur des formes cliniques ou des complications spécifiques. Il ne suffit pas de considérer que les techniques d’inclusion des sujets dans l’étude, d’une part, ou que les tests statistiques comparant deux groupes de recrutement identique mais de traitements différents, d’autre part, éviteront un biais de sélection. Les effectifs prévus initialement sur la base de critères attendus et finalement non observés pour des raisons diverses au cours de l’étude, pourraient ne pas être atteints et induire une perte de puissance statistique. Par ailleurs, l’évaluation du nouveau traitement sur un groupe particulier de malades manquera définitivement à l’essai clinique, ce qui risque d’obliger à reprendre l’étude, voire tout le développement du produit. La validité interne de l’essai clinique dépend de l’élimination du maximum de biais, notamment les biais de sélection, de la maîtrise du recueil et de l’interprétation des informations (Gluud, 1999).

8Ainsi, il est souvent difficile de constituer une réserve de sujets dans laquelle trouver en toute confiance les candidats pour une inclusion dans un essai clinique. Le recrutement peut alors se faire dans des milieux a priori plus représentatifs, comme un marché, ou après une information communautaire et un appel à candidature spontanée qui pose les mêmes problèmes que ceux que l’on rencontre dans les pays industrialisés. On peut aussi proposer de rechercher à domicile les sujets à inclure et entreprendre un recrutement exhaustif ou après un tirage au sort des habitations que l’on visitera. Cette solution peut d’ailleurs faciliter l’identification des sujets par la suite. Elle n’en reste pas moins délicate à organiser sur un plan éthique. Il est également possible de recruter dans une structure peu représentative mais facile d’accès et de solliciter auprès de ses membres la participation de parents qui ne sont pas inscrits. On demande, par exemple, aux écoliers de revenir le lendemain accompagnés de leurs frères et sœurs non scolarisés. Ce mode de recrutement n’évite pas les biais de sélection mais il les réduit d’autant plus qu’il est appliqué dans de petites communautés rurales. Bien souvent, il sera préférable d’accepter un biais de recrutement et de procéder à un essai pragmatique dont la robustesse se satisfait d’une approximation raisonnable.

9Les critères de sélection seront fixés en tenant compte du réalisme et de la faisabilité du recrutement : fréquence des sujets répondant aux critères au sein de la population, difficultés pratiques de l’enrôlement, durée et coût de celui-ci, acceptabilité des contraintes par les sujets possibles ainsi que par les investigateurs…

10L’information préalable de la population sera effectuée à ce moment de l’essai clinique. Elle porte sur la maladie étudiée, sur le nouveau produit, sur l’organisation générale de l’essai clinique (expliquant la randomisation et présentant le placebo ou le traitement de référence), sur la valorisation des résultats et sur les bénéfices attendus à titre individuel ou collectif. La médiatisation prendra toutes les formes habituelles en Afrique, notamment traditionnelles : chefs de village ou de quartier, autorités religieuses et administratives, milieux associatifs, etc.

11Avant l’inclusion proprement dite, les sujets éligibles sont informés des objectifs et modalités de l’essai clinique. Le protocole détaille cette procédure et fait figurer le texte intégral de l’information fournie au sujet ainsi que les éléments qui constituent la preuve que, d’une part, il a bien reçu et compris l’information et, d’autre part, il en accepte les termes. La formalisation du consentement du sujet doit être clairement précisée.

12Le protocole doit spécifier de façon aussi précise et détaillée que possible les critères d’inclusion, non-inclusion et exclusion avant le début de l’essai clinique. Ces critères seront définitifs afin d’éviter toute initiative de la part de l’investigateur ou de ses collaborateurs au cours du déroulement de l’étude. Ils seront définis par rapport à la littérature, c’est-à-dire ce que l’on connaît de la maladie, de son traitement et du produit en expérimentation (pharmacologie, effets indésirables attendus). On prendra soin en particulier de ne pas ajouter de facteurs de confusion, notamment une pathologie associée ou des antécédents familiaux ou personnels pouvant conduire à des complications classiques (épilepsie, obésité ou hypertension), ou de risques d’interférence avec la surveillance de l’essai clinique (sujets nomades pour un traitement prolongé).

Recueil du consentement informé

13Le consentement des sujets soumis à un essai clinique constitue la pierre angulaire de toute expérimentation humaine. Le recueil du consentement éclairé est une démarche désormais indispensable lors de toute recherche clinique. Les modalités et les limites des procédures actuellement recommandées sont à l’origine de nombreuses controverses portant sur chacun des trois termes considérés à rebours.

• L’information fonde la légitimité du consentement. Elle doit être franche, exhaustive mais rester simple et claire pour ne pas alarmer inutilement le sujet. La difficulté de présenter le protocole et ses procédures en termes accessibles ne doit pas conduire à éluder les divergences conceptuelles entre deux paradigmes. Il serait, notamment, malhonnête de soustraire de l’exposé une partie de l’information, sous prétexte de traduction ou d’explication difficiles concernant le rapport entre les risques ou les contraintes que le sujet va subir et le bénéfice que lui ou ses proches en retireront (cf. « Bénéfice et avantage du sujet », p. 121). En tout état de cause, le texte contenant l’information est soumis au comité d’éthique qui en appréciera la pertinence par rapport au projet scientifique, aux objectifs de l’étude et aux coutumes locales.

• Le consentement nécessite, après la compréhension des enjeux, une approbation sans réserve du sujet qui n’a de valeur morale et juridique que si son autonomie est préservée. C’est un aspect particulièrement délicat dans les pays en développement où, bien souvent, la décision appartient à la communauté (encadré 58). De plus, les aspects économiques et le bénéfice espéré ne doivent pas constituer un moyen de pression.

• Le recueil implique un acte spécifique qui formalise la preuve du consentement. Une telle approche, relativement banale dans les pays industrialisés, peut être perçue en Afrique comme agressive (cf. « Recueil et formalisation du consentement », 120). Alors que le sujet illettré appose en toute bonne foi son paraphe ou ses empreintes digitales, le refus du promoteur qui n’accepte qu’une signature – lisible de surcroît – est humiliant. Les procédures recourant à un témoin « testimonial » ne sont pas plus satisfaisantes et seraient même illusoires, dans la mesure où le témoin ne reçoit pas la même information et n’est pas concerné au même titre que le sujet, sans parler du délicat problème de confidentialité qu’il devient particulièrement difficile de respecter dans ces conditions… Les procédures de recueil de consentement tenant compte du degré d’illettrisme entraînent un autre type de réticences lorsque les investigateurs cherchent à faire préciser le niveau scolaire, ce qui apparaît également comme une brimade.

14Face à l’impossibilité pratique ou culturelle de refuser la participation à l’essai, le sujet peut se trouver contraint à développer une stratégie du refus qui lui permet de préserver sa soumission à la décision communautaire tout en échappant à une situation qu’il considère – à titre individuel – comme intolérable. La proposition d’envisager, dès la rédaction du protocole, cette éventualité en prévoyant une clause de « refus honorable » (Diallo et al., 2003) est une solution élégante et simple (encadré 59).

Stratification et appariement

15La stratification consiste à établir une répartition des sujets en fonction de critères déterminés dans des groupes spécifiques au sein desquels sera ensuite appliquée la randomisation. Les variables sur lesquelles se fonde la stratification doivent être distinctes de la variable d’intérêt et exercer une influence directe sur celle-ci ou être un facteur de confusion connu ou probable. Par exemple, l’âge intervient sur l’incidence et la gravité des accès palustres dans la population autochtone d’une région holoendémique en raison du développement de l’immunité naturelle ou prémunition. En conséquence, il peut être pertinent de séparer les sujets en plusieurs groupes d’âge.

16L’habitat ou l’activité peuvent entraîner une exposition très différente à certaines maladies infectieuses, notamment vectorielles, qui pourra être prise en compte dans une stratification.

17La randomisation s’exercera de façon indépendante dans chaque groupe. Cependant, on s’efforcera de limiter le nombre de strates au strict minimum car chacune réduit la puissance de l’essai clinique et impose une augmentation substantielle de l’effectif.

18L’appariement conduit à associer en une paire deux sujets répondant à un ensemble de caractéristiques communes, déterminées au préalable (âge, sexe, exposition, stade ou sévérité de l’affection, etc.). Ces critères d’appariement doivent être pertinents et cohérents avec l’objectif de l’essai clinique. La randomisation s’appliquera ensuite au sein de chaque paire, l’un des sujets recevant un traitement et l’autre étant témoin ou soumis au traitement de référence.

Randomisation

19Cette étape cruciale, en apparence fort simple, doit être effectuée avec une grande rigueur. Les techniques systématiques de répartition sont prohibées, qu’elles soient fondées sur la première lettre du nom, l’ordre ou l’alternance d’arrivée, l’adresse, la date de naissance, le jour de la semaine, etc. Il a été montré que toutes induisaient des biais ou des facteurs de confusion. Il est indispensable de préciser dans le protocole la méthode employée : tirage à pile ou face, jet de dés, table de nombres au hasard, ordinateur, logiciel en ligne. Certaines s’avèrent peu fiables (papiers tirés d’une urne), sans parler des fraudes manifestes (dés pipés).

20Dans certains cas, il peut être préférable de rééquilibrer les groupes pour assurer une meilleure homogénéité ou pour des raisons éthiques. On peut, par exemple, souhaiter réduire l’effectif du groupe témoin afin que davantage de patients bénéficient du traitement. Dans la majorité des cas, cela n’empêche pas la randomisation : l’alternance des allocations entre les groupes est juste modifiée (par exemple, 2 ou 3 sujets traités pour 1 ou 2 témoins). Les techniques d’équilibrage nécessitent d’être définies et standardisées au préalable. Cependant, le danger de constater à la fin de l’étude que la comparabilité des groupes est défectueuse n’est pas négligeable. Ces procédures devront donc être prises en compte lors de l’analyse et de l’interprétation des résultats. En tout état de cause, la justification de cette option doit être précisée.

IDENTIFICATION DES SUJETS

21Cette étape doit répondre à deux impératifs contradictoires : d’une part, il est indispensable de pouvoir retrouver chaque sujet à tout moment de l’étude et souvent même par la suite ; d’autre part, le respect de la confidentialité interdit absolument une utilisation du patronyme sans cryptage, ce qui nécessite l’emploi de codes.

22Les modalités d’identification et les mesures de confidentialité seront détaillées dans le protocole.

État civil

23En Afrique, l’état civil comporte de nombreuses lacunes. Les naissances à domicile, les plus fréquentes, ne font pas toujours l’objet d’une déclaration. En outre, dans la plupart des pays africains, des habitudes coutumières déterminent souvent l’appellation des nouveau-nés. Le nom et le prénom sont difficiles à distinguer selon les standards occidentaux, et l’appellation courante peut dépendre d’un facteur indépendant de la lignée : jour de la naissance, ordre dans la fratrie, personnalité que l’on cherche à honorer… Dans certaines ethnies, il existe même des circonstances qui nécessitent le changement de nom ; en cas de maladie, par exemple, et jusqu’à la guérison, le nom est changé pour détourner tout maléfice.

24Le très grand nombre d’homonymies peut entraîner des confusions préjudiciables. En outre, la prononciation et l’écriture des noms accentuent ce risque. Dans certaines ethnies, la majorité de la population se partage une dizaine de patronymes, avec le plus souvent un nombre équivalent de prénoms (encadré 60).

25L’adresse est souvent insuffisante pour permettre l’identification car l’adressage n’est pas encore généralisé en Afrique. Dans les villes, les limites de quartier sont fluctuantes en fonction de l’administration à laquelle on s’adresse : cadastre, finances, équipement, sécurité, municipalité, chefferie traditionnelle… De plus, le repérage du logement est basé sur une numérotation du groupe d’habitations qui peut héberger plusieurs centaines ou milliers de personnes, dont beaucoup sont des résidents temporaires.

26L’identification des sujets participant à un essai clinique nécessite en Afrique des méthodes plus précises et plus sûres que le simple nom. Il est indispensable de compléter le relevé du patronyme par quelques repères généalogiques : nom du père et de la mère, du chef de famille, de concession, de quartier ou de village selon la localité où est effectuée l’étude. En outre, il sera dans la mesure du possible fait appel, d’une part, à la photographie du sujet et, d’autre part, à la localisation précise de son habitation par ses coordonnées géographiques à l’aide d’un appareil de positionnement géographique (global positioning system ou GPS). Selon les endroits, le portrait peut faciliter le contact lorsqu’un tirage est remis au sujet ou, au contraire, entraîner des complications si la personne refuse d’être photographiée.

Âge

27Plus encore que le nom, cette information est incertaine et même fluctuante en Afrique. L’âge n’y a pas comme dans les pays industrialisés une fonction légale directe. Il sera alors fixé, a posteriori, au gré des besoins qui varient au cours de l’existence : entrée à l’école, conscription, permis de conduire, embauche, départ à la retraite… Bien souvent, un jugement supplétif, c’est-à-dire une déclaration de l’âge par un agent assermenté, apporte l’information jugée conforme aux obligations du moment. En conséquence, le même sujet peut détenir plusieurs jugements supplétifs lui accordant des âges différents.

28Plusieurs méthodes existent pour évaluer l’âge individuellement ou collectivement (Pison, 1979 ; 1980). Elles n’évitent pas les erreurs ni les biais, mais peuvent les réduire. Dans tous les cas, il semble préférable d’éviter de prendre un âge précis comme critère de sélection. Le poids ou la taille ne constituent pas, même chez les enfants, un critère fiable et dépourvu de biais en raison des variabilités importantes ethniques, environnementales ou socio-économiques. Si l’âge est un critère discriminant, il est préférable de se référer à l’âge « social » déterminé par l’activité ou un marqueur fonctionnel (entrée à l’école, puberté, apprentissage) qui est le plus représentatif d’une classe d’âge définie (encadré 61).

Anonymat

29Une législation existe en France pour le respect de l’anonymat dans les fichiers informatiques. Il s’agit de la loi du 20 décembre 1988 (protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales) et de celle du 6 janvier 1978, complétée par celle du 1^er juillet 1994 sur les fichiers informatiques nominatifs (Chambon-Savanovitch et al., 2001). Dans la plupart des pays africains, il n’existe aucune loi sur la protection des personnes en dehors de l’application par défaut de la réglementation française ou de jurisprudences récentes.

30Le respect de l’anonymat est rendu difficile par les habitudes communautaires et la tradition orale qui créent une circulation de l’information très difficile à contraindre ou à maîtriser. D’une part, les rumeurs utilisent les mêmes voies que les autres formes d’information, y compris les annonces officielles, ce qui les crédibilise et peut empêcher des gestes pouvant passer inaperçus ailleurs (prélèvements et traitements répétés imputés, parfois à tort, à une infection par le VIH, par exemple). D’autre part, la rareté des registres et documents d’état civil conduit à privilégier l’interrogatoire des personnes, ce qui peut conduire à toutes sortes d’interprétations sur les raisons et les procédures d’enquête, outre la lourdeur et la gêne occasionnées par ces techniques.

31Néanmoins, l’utilisation des procédures en vigueur dans les études menées dans les pays industrialisés demeure une obligation, quelles que soient les difficultés que l’on peut rencontrer à les appliquer.

Encadré 61. Constitution des classes d’âge

INTERVENTIONS

32À côté des essais cliniques classiques tels qu’ils se pratiquent dans les pays industrialisés, diverses études collectives sont proposées dans les pays en développement afin de répondre à des stratégies préventives ou prophylactiques, dites à large échelle.

Essais cliniques conventionnels

33Ils concernent une intervention et une surveillance répondant aux critères d’un essai clinique. Le sujet est considéré individuellement même si, pour des raisons éthiques, le contexte communautaire intervient sur le recueil du consentement ou l’évaluation des bénéfices, comme cela est souligné dans cet ouvrage.

Essais collectifs ou particuliers

34La perspective de tels essais se conçoit d’emblée au niveau communautaire. Le bénéfice individuel est souvent présent, parfois même décisif, mais l’objectif reconnu des stratégies visées est essentiellement collectif.

35Les essais de moustiquaires imprégnées, d’aspersion d’insecticide, de campagnes de vaccinations ou de chimioprophylaxie de masse répondent le plus souvent à un double but : protéger ou traiter le sujet, d’une part, ce qui constitue un argument souvent décisif, et limiter la transmission ou la diffusion d’une maladie au sein d’un groupe de personnes, d’autre part. Cet objectif, qui apparaît souvent comme le plus rentable à long terme, n’est pas toujours bien expliqué à la population, qui n’en comprend donc pas toujours les enjeux, ni la nécessité d’une observance rigoureuse.

36Les essais collectifs nécessitent une préparation soigneuse, tant au niveau de l’information des autorités et des sujets concernés que de la logistique. De nombreux aspects du protocole, notamment méthodologiques, devront être simplifiés pour limiter les contraintes, éviter une augmentation des coûts ou des impossibilités opérationnelles. Le recrutement des sujets sera allégé, tant au niveau de la sélection que du recueil du consentement. L’un des écueils principaux sera le respect de l’éthique, ce qui impose une préparation particulièrement rigoureuse, un examen attentif du protocole par le comité d’éthique et une information communautaire renforcée. Les investigateurs doivent s’attacher à laisser de nombreuses échappatoires individuelles, comme le refus honorable (encadré 59, p. 215), même si la communauté semble unanimement favorable à l’intervention. En outre, les critères d’évaluation devront être choisis avec une attention particulière pour permettre de mesurer à la fin de l’étude le bénéfice de l’intervention. Il est fréquent que des indicateurs manquant de robustesse, de spécificité ou ayant perdu de leur pertinence du fait de l’intervention ne permettent pas en fin d’étude de répondre aux questions posées. Ainsi, la plupart des indicateurs épidémiologiques (incidence, morbidité, mortalité, létalité) mesurent correctement l’efficacité de l’intervention dans un premier temps, ce qui est l’un des objectifs, mais, du fait même de leur réduction, se révèlent incapables d’évaluer le fonctionnement du programme d’intervention et d’identifier ses limites ou insuffisances. Ainsi, la prévalence de certains symptômes peut se trouver durablement abaissée alors que la transmission reprend et que l’incidence s’accroît insidieusement, ce qui traduit un traitement de masse insuffisant. Il est donc essentiel de prévoir dès le début de l’étude les outils nécessaires à cette approche.

37Les principales causes d’échec des essais collectifs sont soit une défiance qui conduit à un refus massif de l’intervention, soit une organisation défectueuse, deux écueils qui peuvent être évités par une bonne information de la population et une préparation soigneuse.

CRITÈRES D’ÉVALUATION

38Dans la mesure où ils fondent le jugement et la décision finale, le choix des critères de jugement constitue un enjeu essentiel. À chaque objectif va correspondre un seul critère ; au critère principal pourront éventuellement s’adjoindre quelques variables secondaires. Du critère vont dépendre certaines options méthodologiques ou analytiques : caractéristiques du témoin (placebo ou médicament de référence), ajustement, appariements, tests statistiques, analyse d’efficacité ou en intention de traiter, etc.

39Le critère sera le plus simple possible, pertinent par rapport à l’objectif visé et robuste, c’est-à-dire stable et facile à mesurer. Les conditions d’observation seront également définies avec précision. On choisira de préférence une variable quantitative répondant à un symptôme objectif. Si une variable qualitative est retenue, ce qui est généralement le cas d’un critère clinique, sa définition, son recueil et son évaluation seront testés et standardisés avant le début de l’étude afin de limiter la variabilité et les erreurs de mesure. La multiplicité des observateurs ajoute encore un risque de biais, particulièrement si le caractère recherché fait appel à une certaine subjectivité de la part du sujet ou de l’investigateur. En conséquence, un calibrage préalable des réponses en fonction des enquêteurs est nécessaire (cf. « Variabilité des mesures », encadré 48, p 182).

40Bien que plus constants, les paramètres biologiques feront également l’objet d’un étalonnage préliminaire. On aura intérêt à s’assurer que la technique utilisée est fiable, reproductive et qu’elle le restera pendant toute la durée de l’essai. Lorsque cela est possible, les analyses seront faites en même temps, notamment celles concernant des prélèvements à comparer entre eux. Les titrages immunologiques, qui se basent souvent sur un différentiel de taux d’anticorps, doivent toujours être effectués au cours de la même séance et avec les mêmes réactifs. Quel que soit le critère retenu, il faut en déterminer la performance à partir de sa sensibilité et de sa spécificité. Si ces qualités ne sont pas connues pour le caractère considéré, une enquête préliminaire devra être faite.

41On se souviendra, au moment du choix, que chaque type de variable possède des propriétés dont dépendent l’utilisation des tests statistiques et leurs contraintes. Une fois arrêté et défini, le critère de jugement ne devra plus changer au cours de l’étude sous peine d’invalider l’ensemble, à moins que l’on puisse reprendre la totalité des observations comme, par exemple, des pièces anatomo-pathologiques, selon le nouveau critère. Toutefois, même dans ce cas, il se pourrait que le traitement de l’information ne soit pas compatible avec son recueil (fixateur incorrect pour un diagnostic anatomo-pathologique ou anticoagulant incompatible avec un dosage sérologique, par exemple).

42Il est donc primordial de choisir le bon critère et les conditions correctes de son recueil avant le début de l’essai.

Critères d’efficacité

43Ils doivent permettre d’établir la supériorité ou l’équivalence d’un traitement par rapport à l’autre et ainsi répondre à l’objectif principal de l’essai clinique. Les critères peuvent être quantitatifs, et se prêter à une comparaison à l’aide de tests paramétriques, ou qualitatifs, et nécessiter l’utilisation de tests non paramétriques, dont on a vu qu’ils étaient moins contraignants mais aussi moins puissants (cf. « Choix des tests », p. 149).

44Les variables cliniques sont généralement qualitatives (guérison, amélioration, complication ou décès ; présence ou absence de symptômes qui peuvent être hiérarchisés ou non) et sont donc particulièrement sujettes à la subjectivité, ce qui devra être évité le plus possible en ce qui concerne les critères d’efficacité.

45Les critères biologiques sont plus souvent quantitatifs et objectifs. Il convient néanmoins de s’assurer que les techniques de mesures sont reproductibles. La spécificité et la sensibilité de chaque test, ainsi que les seuils seront déterminés au préalable en fonction des conditions d’utilisation – et pas seulement des spécifications du vendeur. En Afrique, il est nécessaire de tenir compte de trois facteurs limitants : l’équipement parfois rudimentaire qui restreint les possibilités, en nombre et en qualité, des analyses de laboratoire, les aléas techniques (panne d’appareil, coupure d’eau et d’électricité) qui compromettent la répétition des examens ou la reproductibilité des résultats, et la rigueur du climat (température et sécheresse) qui influe sur le transport ou la conservation des échantillons et des réactifs.

46Les autres critères utilisables, souvent appelés para-cliniques, peuvent appartenir à l’une ou l’autre catégorie : image radiologique, courbes électrocardiographique ou électro-encéphalographique, échographie. Les mêmes précautions seront suivies en fonction du type de critères, les mêmes facteurs limitants doivent être envisagés.

47Dans tous les cas, le recueil sera standardisé : modalité de recherche, technique de lecture ou d’analyse utilisée, horaire, notation, etc. Chaque paramètre sera consigné dans le cahier d’observation. Les échecs et les observations ou prélèvements négatifs seront également notés.

48La répétition des examens – qu’ils soient cliniques, para-cliniques ou biologiques – favorise les comparaisons mais peut se révéler contreproductive : elle augmente les coûts, gêne les patients et augmente rapidement le risque d’erreur statistique (cf. « Répétition des tests statistiques », p. 179 et fig. 10). Par ailleurs, il faut tenir compte de variations naturelles (nycthémérales, saisonnières ou physiologiques) ou épidémiologiques (pic de transmission parasitaire) qui peuvent modifier les résultats indépendamment du facteur étudié.

49Le nombre de critères n’est pas indifférent : élevé, il conduit à nuancer la décision au risque de restreindre la reproductibilité des résultats. Il est donc préférable de s’en tenir à un ou deux critères préalablement validés ou, si l’on en retient davantage, de les hiérarchiser. Les critères composites (scores, échelles, indices) sont souvent utiles lorsque la pathologie étudiée est complexe, son évolution chronique, lorsque les complications sont variées ou les traitements d’efficacité comparable ; c’est notamment le cas dans les essais cliniques d’équivalence. Ils étendent souvent les possibilités statistiques en permettant l’utilisation de tests plus puissants ou robustes ; ils peuvent, en effet, être traités comme des moyennes et non comme des fréquences.

Critères de tolérance

50Ils ne répondent pas au même objectif. Il s’agit ici de dépister des événements indésirables (encadré 64, p. 232) dont il faudra attribuer l’imputabilité au produit (encadré 65, p. 233).

51Le choix des critères peut être fermé, c’est-à-dire déterminé par les propriétés de la molécule et les résultats des études pré-cliniques, ou ouvert et laissé à l’initiative des investigateurs en fonction des plaintes exprimées par le sujet.

52Si les conditions de recueil ne sont pas fixées strictement au préalable pour permettre l’enregistrement de tous les événements quel que soit le moment de leur survenue, la notation des circonstances et la description de l’événement devront être rigoureuses et précises pour pouvoir documenter l’imputabilité. En outre, il est indispensable de prévoir des examens cliniques, para-cliniques et/ou biologiques minimaux servant à recueillir les informations essentielles sur des effets indésirables classiques ou fréquents : allergie, intoxication hépatique, cardiovasculaire, sanguine, neurologique, etc.

Indicateurs de fonctionnement de programme

53Il s’agit d’indicateurs évaluant les propriétés opérationnelles d’un programme d’intervention et ses modalités d’application dans le cadre d’un essai collectif. Le but est à la fois de mesurer la faisabilité d’une intervention et de proposer des critères de surveillance qui facilitent si nécessaire l’amélioration du programme.

54Généralement, on utilise des indicateurs macroscopiques – épidémiologiques, démographiques et socioéconomiques – ou des paramètres opérationnels (kilomètres parcourus, proportion de comprimés perdus, fréquentation des distributions ou assiduité aux rassemblements, représentativité des participants par rapport à la population d’origine). Ces indicateurs doivent présenter une continuité au cours du déroulement de l’intervention et une cohérence entre eux qui atteste d’un fonctionnement satisfaisant. En revanche, un changement brutal (disparition d’un groupe d’âge ou d’un sexe chez les participants) ou une dérive progressive (augmentation du taux de perte de comprimés) signalent un dysfonctionnement dont l’analyse permettra de trouver l’origine et auquel on pourra remédier d’autant plus vite que la surveillance est attentive et régulière.

Préparation des questionnaires

55Dans de nombreux essais, particulièrement les essais collectifs, le rôle des questionnaires est déterminant. Ils servent à un recueil standardisé, reproductible, de l’information. Ils constituent des documents sources particulièrement utiles pour l’analyse, sous réserve qu’ils soient bien conçus et bien utilisés.

56Un questionnaire doit être aussi simple que possible, autant pour guider l’enquêteur que pour bien cadrer les réponses. Les questions seront simples et précises, de préférence fermées. L’inconvénient de cette méthode est de contraindre les options, mais cela évite des réponses dilatoires ou non pertinentes dont l’analyse est le plus souvent impossible. Il est donc important de mesurer l’amplitude des réponses possibles et d’offrir au répondant le choix le plus large. En outre, la langue est un facteur essentiel. Le plus souvent la traduction expose à des contresens que l’on pourra limiter en faisant effectuer une traduction inverse par un autre interprète. Il est essentiel de tester le questionnaire sur un petit échantillon de sujets issus de la même population. L’examen des réponses de l’échantillon permet des corrections appropriées.

Changement de critères ou d’indicateurs

57Le changement d’indicateurs, de modalité de recueil, de technique d’analyse ou d’interprétation doit être évité autant que possible. Cela compromet gravement la validité de tout l’essai. Lorsque cela est indispensable et que l’on doit s’y résoudre, il convient de soumettre le problème et la solution proposée à un comité indépendant qui procédera à un examen de la question selon une procédure précisée dans le protocole. Deux éléments guident le comité : la pertinence et l’amélioration apportées par le nouveau critère ou indicateur, d’une part, sa comparabilité avec l’ancien, d’autre part.

58Les modifications seront détaillées dans un amendement au protocole, mentionnant les raisons du changement et la date d’effet. L’amendement sera soumis au comité d’éthique pour avis.

EXÉCUTION DE L’ESSAI

59Une bonne surveillance permet d’affirmer rétrospectivement la validité interne de l’étude. Elle est effectuée par l’équipe d’investigation en fonction de procédures précises. La supervision est assurée par le promoteur à deux niveaux : le monitorage qui est récurrent (encadré 62) et l’audit, plus exceptionnel. Ce dernier, qui concerne également la vérification du monitorage, peut être effectué par des instances indépendantes (audit externe) afin de garantir le bon déroulement général de l’essai clinique selon des critères propres à l’équipe de contrôle.

60Les modalités de cette supervision sont détaillées dans le recueil de procédures. Elles sont basées sur la définition des différents types d’événements qui sont susceptibles de survenir au cours de l’étude. Il y est fait systématiquement référence aux législations pertinentes (annexes 1 et 4), aux bonnes pratiques cliniques, aux bonnes pratiques en épidémiologie et, dans une moindre mesure, aux bonnes pratiques de laboratoire ou aux bonnes pratiques de fabrication (annexe 3).

61Outre l’administration correcte des traitements et la surveillance des variables d’intérêt, deux types d’information réclament une attention particulière : les abandons, dont l’importance est cruciale pour l’analyse, et la validation du résultat (encadré 63) et les événements indésirables qui permettent d’évaluer la tolérance (encadré 64).

Encadré 62. Monitorage d’un essai clinique

Observance et adhésion

62L’observance concerne le respect des procédures de traitement et de collecte des variables d’intérêt. Le sujet, lors de l’information préalable à son consentement et à l’inclusion, doit avoir pris connaissance de toutes les contraintes liées à sa participation, notamment les rendez-vous pour l’administration du produit ou les examens cliniques et biologiques.

63Les écarts au protocole peuvent revêtir de multiples aspects qu’il n’est pas toujours possible d’anticiper. Néanmoins, les transgressions les plus graves pouvant faire peser sur l’étude de sérieux risques d’invalidation, il sera prudent de chercher à les prévenir. En fonction de leur nombre et de leur cause, les abandons (encadré 63) constituent le problème essentiel. Un nombre élevé d’abandons peut déséquilibrer les groupes et soit faire perdre de la puissance à l’analyse, soit réduire la validité des résultats. La raison pour laquelle un sujet sort d’une étude peut être liée à son objectif, à ses procédures ou à une cause indépendante : l’identification de celle-ci permet, éventuellement, d’en minimiser la portée.

64Les problèmes posés par les essais cliniques conduits dans les pays industrialisés existent également dans ceux menés en Afrique. Les délais d’inclusion devront y être le plus courts possible pour éviter une modification des caractéristiques des personnes éligibles. La planification s’efforcera de tenir compte des risques de perturbation lorsque ceux-ci sont prévisibles.

Encadré 63. Définition et causes possibles des abandons

65La rupture d’insu est plus rare que dans les pays industrialisés et il n’existe pas – ou rarement, du moins de la part des sujets – de tentatives volontaires de découvrir si le médicament administré est le produit en expérimentation, le placebo ou le médicament de référence. Les mesures de sécurité pour le respect de l’aveugle peuvent donc être moins sévères en Afrique.

66L’exclusion, décision prise par l’investigateur dans l’intérêt du sujet pour le soustraire à un risque ou parce que son état ne répond plus aux critères de participation, survient dans des proportions analogues à celles des pays industrialisés. En Afrique, le refus, dont le sujet n’a pas plus qu’ailleurs à se justifier, est en rapport soit avec une contrainte jugée excessive (nombre et volume des prélèvements de sang, par exemple), soit avec une perception particulière de l’étude parfois dépendante d’une rumeur ou d’une mauvaise information. Ces rumeurs peuvent d’ailleurs être un détournement d’une information trop détaillée délivrée au sujet pour obtenir son consentement. Ainsi, lors d’un essai clinique concernant un produit bloquant la fécondité des parasites, le message avait été déformé et interprété comme pouvant altérer également la fécondité des jeunes femmes participant à l’étude. Cela n’empêche pas des rumeurs indépendantes de circuler, certaines à fortes connotations religieuses, politiques ou sociales, incitant la population à refuser son consentement. La crainte récurrente de la vente du sang prélevé lors des essais cliniques existe dans tous les pays d’Afrique, tant en milieu rural qu’urbain.

67La violation du protocole est une erreur du déroulement des procédures de l’enquête. Selon sa gravité, cela peut remettre en cause la validité du résultat concernant le sujet ou, parfois, celle de l’ensemble du travail. Quelle que soit la localisation de l’essai clinique, un strict respect des procédures et une préparation logistique soigneuse réduiront le nombre et la gravité des violations du protocole.

68L’organisation de l’étude peut pallier une grande partie des défections relevant des trois premières circonstances : exclusion, refus et violation du protocole. La précision et le pragmatisme de la définition des critères d’inclusion peuvent restreindre les exclusions secondaires. Il semble, en effet, qu’il y ait une tendance à ce que les études dont le recrutement a été particulièrement sélectif aient une attrition plus faible (Chippaux, 2004). Une explication détaillée et réaliste du protocole limitera l’incompréhension survenant au cours de l’étude, source de conflit entre investigateur et sujet conduisant à une rupture du contrat. Plusieurs auteurs soulignent l’importance de l’information du sujet et du recueil de son consentement (Campagne et al., 2003 ; Diallo et al., 2003 ; Préziosi et al., 1997).

69Les abandons ne sont pas, contrairement à une opinion répandue, plus fréquents en Afrique bien que les causes puissent en être différentes. Les perdus de vue sont généralement le fait de migrants saisonniers, le plus souvent temporaires, ou des enfants confiés, c’est-à-dire des enfants qui, pour des raisons sociales, éducatives ou économiques, sont placés quelques mois ou quelques années chez des parents. Le décès peut être lié à l’objet d’étude ou à une cause indépendante (autre affection, accident), ce qui nécessite de le documenter précisément. L’autopsie verbale remplace en Afrique, surtout en zone rurale, l’autopsie pratiquée dans les pays industrialisés. Une surveillance attentive et une identification soigneuse des participants (photographie du sujet, coordonnées géographiques précises de l’habitation, plan détaillé, visites domiciliaires régulières) permettent d’exercer une surveillance sur les abandons et les décès, qu’il est plus difficile d’anticiper…

70La durée d’une étude accroît mécaniquement l’importance de son attrition (fig. 11). La lassitude, ressentie autant par les sujets que par les investigateurs, est une cause importante de défection tardive. Deux circonstances accentuent ce risque.

71La première est la suspension temporaire de l’étude qui entraîne des perturbations logistiques et fonctionnelles. Elle est souvent motivée par un souci financier ou logistique, plus rarement éthique. On peut espérer limiter les défections au cours d’un suivi longitudinal prolongé en proposant des rendez-vous intermédiaires peu contraignants qui favorisent, par exemple, les échanges informels entre investigateurs et sujets. Certes coûteux, ils semblent augmenter l’observance et améliorer le résultat final de l’étude à condition, toutefois, que les examens imposés aux sujets ne soient pas dissuasifs. Au plan éthique, ces contacts présentent de nombreux avantages, notamment pour informer les sujets ou leur donner les résultats qu’ils attendent légitimement.

72La seconde est le rappel des sujets après la fin de l’étude pour une prolongation ou une reprise de celle-ci. Cela conduit toujours à un nombre élevé de refus ou de perdus de vue, justifiés par le simple fait que cette modification du protocole n’était pas envisagée dès le début. Soulignons qu’un amendement au protocole est indispensable et que le comité d’éthique doit en être saisi. Les objections qu’il pourrait soulever, en raison de la connaissance des résultats de la phase précédente, sont à la fois scientifiques (l’indépendance entre les sujets n’existe plus et la randomisation n’est plus possible) et éthiques (équité, respect de l’anonymat, inquiétude créée chez le sujet du fait d’une nouvelle convocation). Il est donc préférable d’éviter les nombreux problèmes que pose ce rappel en préparant plus soigneusement le protocole initial.

Évaluation de la tolérance

73Les événements indésirables (encadré 64) seront recueillis, décrits et documentés afin de pouvoir, dans un premier temps, préserver la sécurité du sujet et, dans un second temps, évaluer leur imputabilité à l’intervention (encadré 65). Les événements indésirables graves font l’objet d’une procédure particulière, réglementée et devant être transmise en urgence au promoteur qui en assurera la diffusion aux autorités administratives, au comité indépendant de surveillance et au comité d’éthique. Le recueil des événements indésirables peut être « ouvert », c’est-à-dire établi en fonction des plaintes du sujet, ou « fermé », c’est-à-dire élaboré à partir d’un questionnaire listant tous les événements indésirables attendus ou possibles. Dans les deux cas, mais davantage avec la première méthode, il est possible d’ignorer des événements réels que le sujet oublie de mentionner. Le recueil fermé présente l’inconvénient de suggérer des symptômes et d’augmenter la prévalence des événements indésirables mineurs prévus dans la liste, tout en réduisant celle des événements indésirables mineurs non prévus (Spriet et al., 1993)

Encadré 64. Événements indésirables

74Une fois déclaré, l’événement indésirable devra être traité et suivi avec une attention particulière pour permettre de préciser son apparition, son intensité, son évolution et sa disparition. D’une façon générale, il est souhaitable que le protocole fournisse la liste des événements indésirables potentiels.

75La difficulté majeure rencontrée lors du suivi d’un essai clinique en Afrique est de répondre aux multiples interférences naturelles ou non qui viennent en troubler le déroulement. Ces perturbations, qui existent partout, sont sans doute plus fréquentes et souvent plus graves que dans les pays développés, où des moyens existent pour y remédier. Les causes sont multiples et généralement imprévisibles : mutations intempestives de personnel qui désorganisent le suivi des sujets, intempéries qui gênent les déplacements, épidémies qui altèrent l’interprétation des variables d’intérêt, désordres civiles et militaires qui interrompent l’essai.

Encadré 65. Imputabilité (d’après Spriet et al., 1993 ; Hill, 1965)

76La mesure des événements indésirables rares ou peu fréquents est un problème récurrent dans les essais cliniques, surtout au cours des trois premières phases qui ne concernent qu’un nombre réduit de sujets. Ce problème peut être considéré sous deux angles.

• La fréquence de l’événement est déjà connue et évaluée à 1 événement pour n sujets soumis à l’intervention. Dans ce cas, l’effectif pour observer au moins un cas sera égal à 3 n avec un intervalle de confiance de 95 % (α = 0,05).

• La fréquence n’est pas connue et l’on cherche à estimer la fréquence maximale p₀ compatible avec l’absence de cas observé dans un échantillon de n sujets sous surveillance. Pour α = 0,05, p₀ = 1 – n √0,05.

77En outre, le recueil des événements indésirables se heurte parfois à des seuils de sensibilité imprévus, soit qu’une plainte émerge là où on ne l’attendait pas, soit au contraire qu’un événement indésirable soit associé à un phénomène considéré comme naturel par le sujet, son entourage, voire l’observateur. Cela peut avoir des conséquences sur l’imputabilité d’un événement. Ainsi, bien souvent, des syndromes fébriles ou inflammatoires sont considérés comme infectieux et intercurrents, mais pas comme dépendants du produit en expérimentation. Cette éventualité est très fréquente en Afrique, où les maladies transmissibles, surtout à certaines saisons, touchent un grand nombre de personnes et peuvent interférer avec l’essai clinique. Ainsi, il faut éviter d’attribuer au paludisme un épisode fébrile survenant en saison des pluies sans chercher à le documenter aussi précisément et objectivement que possible (parasitémie, cédation sous antimalarique). En outre, la fréquence des différents événements indésirables répertoriés sera scrupuleusement comparée entre chaque groupe de sujets.

Analyses biologiques

78Les analyses biologiques peuvent poser un problème à trois niveaux : le prélèvement, parfois plus délicat que dans les pays industrialisés (cf. « Prélèvements biologiques », 206), le transport des échantillons entre le lieu de prélèvement et d’analyse, et les techniques de laboratoires disponibles dans le pays où se déroule l’étude.

79Le transport des prélèvements exige souvent des conditions particulières, de température et de sécurité notamment, qui peuvent être difficiles à réunir, surtout en routine. Il est souvent possible de s’approvisionner en neige carbonique (– 80°C) auprès des fabricants de boissons gazeuses. Certains appareils peu coûteux fabriquent des briquettes de glace carbonique à partir d’une bonbonne de CO₂ que l’on peut acheter dans les grandes villes d’Afrique auprès de fournisseurs spécialisés (le plus souvent des fabricants de boissons gazeuses). La production d’azote liquide (– 196 °C) est assurée dans la plupart des capitales africaines. Toutefois, la disponibilité peut en être très irrégulière. Le transport international de prélèvements biologiques, par avion notamment, est soumis à une réglementation très stricte tant de la part des autorités publiques que de celle des compagnies aériennes (OMS, 1997).

Variables de substitution

80Dans certains cas, la variable d’intérêt ne peut être utilisée et doit être remplacée par une autre que l’on appelle variable de substitution. Plusieurs raisons conduisent à rejeter une variable d’intérêt : incidence faible, donc effectif ou temps nécessaires à son recueil incompatibles avec la durée de l’essai et, par conséquent, coût trop élevé ou complexité de l’analyse sont les raisons le plus fréquemment invoquées. Le choix de la variable de substitution est délicat. Elle doit répondre à trois principaux critères :

• le lien entre les deux variables doit être non seulement statistique (corrélation), mais également rationnel, c’est-à-dire explicable. Certains auteurs veulent même conférer à la variable de substitution une valeur prédictive sur la variable d’intérêt ;

• le traitement, ou l’intervention, doit produire le même effet sur les deux variables et, si possible, de façon proportionnelle ;

• les avantages conférés par l’utilisation de la variable de substitution doivent être très significatifs par rapport à la variable d’intérêt, voire conduire à une économie d’échelle.

81Il est donc nécessaire de valider la variable de substitution par rapport à la variable d’intérêt en tenant compte des critères énoncés ci-dessus, éventuellement en effectuant des études préliminaires pour vérifier leur comparabilité. Les études épidémiologiques ont ainsi suggéré comme variables de substitution la densité parasitaire dermique en remplacement des lésions oculaires de l’onchocercose et l’oviurie bilharzienne à la place des lésions rénales dues à Schistosoma haematobium. La quantification des parasites au cours d’un essai thérapeutique pour évaluer l’efficacité du traitement permet non seulement de raccourcir de 10 à 20 ans la durée de l’essai, mais également d’éviter l’apparition des lésions cécitantes dans l’onchocercose ou des hydronéphroses dans les schistosomoses. Pour l’évaluation de l’efficacité de la vaccination contre la méningite à méningocoque, le titre sérique d’anticorps bactéricides s’est révélé, à l’usage, une meilleure variable d’intérêt que le titre d’anticorps mesuré en ELISA. La mesure des anticorps bactéricides permet ainsi de diviser d’un facteur 100 à 1 000 le nombre de sujets nécessaires pour évaluer l’efficacité d’un nouveau vaccin par rapport à la mesure de l’incidence de la méningite chez les sujets vaccinés (échec vaccinal). En revanche, la parasitémie à Plasmodium falciparum est une médiocre variable de substitution pour étudier les accès pernicieux palustres. D’une part, de nombreux enfants en zone d’endémie sont porteurs de fortes parasitémies sans présenter de troubles cliniques, d’autre part, bien que la relation entre la présence du parasite et l’affection, de même que l’efficacité du traitement soient avérées, la densité parasitaire et l’atteinte cérébrale ne sont pas rigoureusement corrélées.

Documents sources

82Les documents dans lesquels sont colligées les informations appartiennent à deux catégories : les documents propres à l’établissement où se déroule l’étude et le dossier constitué par les équipes de l’investigateur et/ou du promoteur effectuant l’essai clinique. Ils ne répondent pas aux mêmes objectifs mais peuvent se compléter utilement pour une vérification en cas de donnée suspecte. Les premiers resteront la propriété de l’institution qui les détient et pourront, sauf accord contraire, être exploités indépendamment de l’essai clinique, ce qui n’est pas sans soulever quelques problèmes, notamment si les informations sont discordantes. Il peut être utile de connaître les conditions d’archivage (durée, informatisation, mode de classement, etc.). Les seconds sont conçus et remplis pour les besoins de l’étude. Les exigences de leur archivage sont réglementées.

83La pauvreté des dossiers médicaux dans les structures sanitaires africaines est une réelle difficulté, tant avant l’étude pour en définir les contours (fréquence d’une affection, distribution saisonnière ou spatiale, population à risque) qu’à la fin, lorsque l’on cherchera à vérifier ou confirmer certaines données douteuses.

84Les registres de consultation et/ou d’hospitalisation, de même que les rapports d’activité adressés mensuellement aux autorités sanitaires, peuvent permettre d’effectuer une synthèse préliminaire du sujet de recherche pour en préparer les objectifs. En revanche, ils sont très insuffisants pour être utilisés comme documents sources lors d’un essai clinique. Sauf exception, les services hospitaliers, et moins encore les dispensaires, ne constituent pas de dossiers médicaux pour leurs patients. Le laboratoire, lorsqu’il y en a, détient des registres généralement correctement tenus.

85Quels que soient les documents existant dans la structure où se déroule l’essai clinique, les investigateurs doivent disposer de leurs propres documents. Il s’agit d’un dossier qui contient toutes les informations requises par le protocole. C’est une obligation légale, en vue de l’enregistrement, et scientifique, pour permettre la conservation et l’analyse des observations ainsi que les vérifications ultérieures.

86Il doit pouvoir servir en même temps de liste exhaustive des questions à poser au patient et des examens à lui faire subir à chaque rendez-vous afin que rien ne soit oublié. Il contient l’essentiel de l’information nécessaire au suivi du patient, notamment le plan expérimental, le calendrier complet des rendez-vous et une fiche de déclaration d’événement indésirable grave pour éviter toute perte de temps au cas où il en surviendrait un.

87Plusieurs supports d’information peuvent être proposés (encadré 66). Ils permettent, d’une part, de simplifier le recueil des informations et, d’autre part, de faciliter la supervision. Ils seront également très utiles en cas de données aberrantes. La plupart sont des registres uniques pour l’essai centralisant les données pour tous les sujets. Seuls les cahiers d’observation et de recueil d’événements indésirables sont propres à chaque patient et le suivent individuellement pendant toute la durée de sa participation.

88Les données seront toujours écrites à l’encre indélébile et, si cela est possible, sur papier autocopiant pour permettre d’avoir des copies déposées en des endroits séparés.

Encadré 66. Documents sources dans un essai clinique

Assurance et contrôle de qualité

89Ils relèvent généralement du moniteur, en tant que responsable, et de l’assistant de recherche clinique, en tant qu’opérateur.

90L’assurance de qualité consiste à éviter les erreurs quelle qu’en soit la cause : oubli, négligence, défaillance du matériel, insuffisance logistique. Son premier but est bien évidemment de prévenir l’erreur en prenant les dispositions nécessaires, si possible consignées dans le protocole. Au-delà, il lui faudra détecter l’erreur dès que possible et la rectifier chaque fois que nécessaire ; c’est le rôle du contrôle de qualité.

91Le protocole donnera une liste des points sensibles (procédures complexes, délais réduits, appareils fragiles, techniques sophistiquées) spécifiant pour chacun les méthodes de prévention et les mesures à prendre en cas d’anomalie constatée.

92Il est vivement recommandé d’anticiper tous les événements pouvant entraîner une gêne ou un échec de l’essai clinique. Le protocole doit pouvoir signaler ces écueils et décrire les moyens de les éviter ou d’y remédier. Ils seront recherchés dans la littérature, les études antérieures ou l’expérience personnelle de l’investigateur et de ses collaborateurs.

Amendements

93Les amendements devraient être évités dans toute la mesure du possible. Ils peuvent, en effet, entraîner une perte de l’homogénéité des groupes ainsi que des incohérences au niveau de l’analyse ou de l’interprétation des résultats. Ils risquent surtout de réduire dans d’importantes proportions la validité générale de l’essai.

94Il est indispensable de prévoir les conditions de propositions d’amendements dans le protocole. Il faut dans tous les cas en informer le comité d’éthique et recueillir son avis. Enfin, l’amendement sera mentionné dans les rapports et les articles ultérieurs ; la date, les raisons et les implications éventuelles dans la réalisation de l’essai clinique seront précisées.

ANALYSES INTERMÉDIAIRES

95Elles sont généralement déconseillées. L’objectif peut être triple :

• l’arrêt de l’essai clinique dès que la différence apparaît significative, ce qui suppose une différence attendue élevée ; c’est généralement l’objet des analyses séquentielles ;

• l’arrêt de l’étude si, à l’inverse, l’éventualité d’une différence significative devient peu probable, ce qui demande une grande puissance donc un effectif élevé ;

• un réajustement d’effectif pour améliorer la puissance.

96Cette approche doit être réservée à des circonstances sérieuses : essais de longue durée, maladie grave, produit toxique. En dehors d’un protocole spécial prévoyant ce mode d’analyse (cf. « Études séquentielles », p. 88), le traitement de données en cours d’étude doit répondre à des critères rigoureux, sous peine non seulement d’être erroné lui-même, mais également d’invalider l’analyse finale :

• l’absence de variation saisonnière ou d’évolution chronologique est indispensable dans la mesure où les valeurs intermédiaires doivent être prédictives des valeurs suivantes ;

• le processus de décision prévu au préalable dans le protocole ;

• le décodage respectant l’insu ou absence de décodage en considérant tous les groupes sans distinction ;

• les mêmes procédures de vérification et de verrouillage que pour l’analyse finale ;

• la prise en compte de l’analyse intermédiaire dans les tests finaux, notamment minoration du seuil de signification pour tenir compte de l’augmentation du risque de première espèce (fig. 12). Il est également possible d’effectuer le test avec un seuil de signification très faible (10^-3) pour minimiser son influence sur l’analyse finale.

CAHIER DE PROCÉDURES

97Ce cahier précise pour chaque opération prévue au protocole :

• quel acte est concerné ;

• la personne chargée de l’effectuer et/ou qui en porte la responsabilité ;

• le moment précis où il doit être réalisé ;

• le matériel nécessaire et la manière dont il doit être exécuté ;

• éventuellement, les difficultés que l’on peut craindre.

98Il est également très utile aux responsables de la logistique, pour effectuer dans les délais commandes, réceptions, vérifications et mise en place du matériel nécessaire, et à ceux de l’assurance qualité, pour la planification des contrôles.