1Le choix du type d’essai clinique dépend d’abord de la question à laquelle on veut répondre. Celle-ci est bien entendu liée à la problématique qui a été décrite dans le premier chapitre du protocole. Le plus souvent, un essai clinique a pour but de mesurer l’efficacité d’une intervention. Ce terme, ambigu en français, doit avant tout être précisé (encadré 51).

STRATÉGIE MÉTHODOLOGIQUE

2Deux options se présentent a priori (Schwartz et Lellouch, 1967).

• L’objectif peut être de mesurer l’efficacité d’un nouveau traitement, soit pour traiter une pathologie sans recours, soit pour remplacer une thérapeutique existante mais jugée insuffisante : c’est l’essai explicatif, démarche expérimentale dont le cadre méthodologique est parfaitement défini et restrictif (Eschwège et Bouvenot, 1994).

• Le but peut être d’évaluer l’utilité d’une intervention, éventuellement pour améliorer une stratégie thérapeutique ou préventive. La démarche pragmatique est un outil favorisant la décision. Trop souvent négligée malgré sa grande importance pratique (Schwartz, 1994), elle tend à se développer avec la complexité des stratégies thérapeutiques et les politiques de maîtrise des dépenses de santé.

3Cette alternative conditionne la méthodologie et les procédures qui vont devoir être adoptées (encadré 52).

4Cette décision prise, il importe de tenir compte de l’environnement dans lequel se déroule l’étude et seront exploités ses résultats. Cela est tout particulièrement vrai pour les essais pragmatiques. Les considérations complexes que cela peut entraîner conduisent à privilégier des essais plus simples mais réalistes, quitte à effectuer davantage d’études et à y consacrer plus de temps.

5Si le choix entre essais explicatif et pragmatique reste théoriquement possible, l’importance des approches pragmatiques dans les pays en développement est évidente. Elles tiennent en effet davantage compte de l’environnement politique, socio-économique et médical et des besoins sanitaires.

• Les États africains francophones sont fortement centralisés. L’autorité administrative, très hiérarchisée, concentre les pouvoirs de décision, ne laissant que peu d’initiatives aux collectivités locales ou à la société civile. Ce schéma évolue lentement, mais il reste des usages qui peuvent avoir des conséquences lourdes sur la préparation et la logistique des essais cliniques.

• Conjugués à l’absence de couverture sociale, les faibles revenus de la population expliquent le désintérêt global de l’industrie pharmaceutique pour l’Afrique. Seuls les marchés publics mobilisent vraiment l’attention des fabricants de médicaments ou de vaccins. Les circuits de distribution sont essentiellement concentrés dans les villes, négligeant le secteur rural qui représente pourtant plus de 60 % de la population.

• Les maladies infectieuses dominent très largement la pathologie africaine, même si dans les villes les affections métaboliques ou cardiovasculaires (diabète, hypertension, accidents vasculaires cérébraux) augmentent dangereusement. La couverture sanitaire est notoirement insuffisante ; cet état de fait est aggravé par une accessibilité inéquitable des structures sanitaires, leur sous-équipement, leur approvisionnement irrégulier et la faible disponibilité du personnel, à la fois débordé et peu motivé.

6Le système de santé occidental est fortement concurrencé par la médecine traditionnelle qui joue un rôle complexe de substitution et de complément.

7Dans ce contexte, les objectifs d’un essai clinique doivent impérativement se préoccuper de l’utilité d’une stratégie d’intervention, de sa faisabilité et de son acceptabilité.

Encadré 52. Comparaison entre essais explicatif et pragmatique (d’après Eschwège et Bouvenot, 1994)

RÉSISTANCES FACE AUX ESSAIS CLINIQUES

8À un troisième niveau, on déterminera la nécessité d’avoir recours à une technique soulevant des réticences. Les différents motifs qui entraînent des résistances fréquentes dans le public, y compris chez les investigateurs, ne doivent pas être méconnus (encadré 53) : il peut être utile d’anticiper les critiques qui seraient opposées à la mise en place d’un essai clinique et de vérifier l’acceptabilité d’une technique soulevant des réticences.

Réticences générales

9L’une des critiques les plus courantes porte sur l’antagonisme entre soins et recherche, qui peut être à l’origine d’un conflit d’obligation modifiant la pratique médicale et obligeant le thérapeute à renoncer à des soins au nom de la rigueur scientifique (encadré 23, p. 131). Dans un essai clinique, l’ignorance du médecin concernant le traitement qu’il donne à son patient (médicament inconnu, voire placebo) s’ajoute au risque d’une thérapeutique encore non évaluée. Pourtant, ce n’est qu’un effet d’optique dû à une perspective différente (Hœrni et Saury, 1998). En effet, ignorance et risque coexistent au sein des deux démarches, thérapeutique et expérimentale, et l’obligation de moyens s’exerce de la même façon : on peut légitimement attendre du nouveau traitement un plus grand bénéfice pour un risque moindre. Il serait regrettable de ne pas en faire profiter son patient1. En Afrique, les principes fondamentaux de la médecine s’appliquent avec la même force qu’ailleurs, mais il est souvent très difficile de réunir toutes les conditions scientifiques, techniques et éthiques requises.

10Comme partout, l’essai clinique suscite en Afrique des opinions divergentes. La spécificité des endémo-épidémies qui sévissent en Afrique et touchent une majorité de la population à des titres divers autant que les moyens dérisoires mis en œuvre pour les combattre jettent la suspicion sur des recherches menées parfois de façon maladroite. Il est vrai que pressions politiques et médiatiques se combinent pour brouiller les messages. Schématiquement, on peut distinguer trois types de maladies qui provoquent des réticences ou au contraire une concurrence mobilisant inutilement les ressources et nuisant à la transparence des recherches :

• celles qui touchent également les pays industrialisés (sida, poliomyélite, tuberculose), qui s’en approprient la lutte en suscitant des stratégies inadaptées en Afrique, dont certaines se traduisent par une précipitation préjudiciable à un développement rigoureux et efficace ;

• les endémies qui épargnent les pays industrialisés (paludisme, onchocercose, schistosomoses) et dont le traitement s’avère dépourvu de rentabilité financière, ce qui explique la faiblesse des ressources engagées dans la lutte contre ces maladies ;

• les pathologies « stratégiques », dont la fréquence est très variable mais qui entraînent des réactions exagérées comme la fermeture des frontières (méningites dues au méningocoque, choléra) ou des scènes de panique disproportionnées avec la véritable fréquence de la maladie (Ebola, syndrome respiratoire aigu sévère).

Encadré 53. Causes de la résistance aux essais cliniques

11Dans certains cas, des attitudes équivoques suscitent la circulation de rumeurs qui tentent un difficile syncrétisme entre les interprétations traditionnelles plutôt rassurantes et les explications rationnelles délivrées par la science occidentale. La confusion entre la vaccination qui protège durablement et une prophylaxie d’efficacité limitée contre la maladie du sommeil, le paludisme, la bilharziose, l’onchocercose ou la filariose de bancroft provient d’une simplification dans la présentation des objectifs de la lutte. Par ailleurs, l’amalgame entre les programmes de vaccinations de routine et les politiques de régulation des naissances, pour des raisons parfois plus politiques que scientifiques, est à l’origine de nombreux échecs de programmes d’immunisation, comme en témoigne le violent rejet de vaccination collective contre la poliomyélite dans le nord du Nigeria en 2004. Cela a également été observé pour des médicaments réduisant la fécondité des parasites et que la rumeur présentait comme des stérilisants.

Tirage au sort des sujets

12La nécessité d’une randomisation (encadré 54) est généralement plus facilement comprise par le personnel soignant que par les patients, du moins dans les pays industrialisés. En Afrique, la randomisation est généralement bien acceptée. Elle est assimilée à une loterie et l’image traditionnelle du jeu de hasard facilite les explications. Cette adaptation n’est toutefois pas sans danger. D’une part, le sujet estime qu’une décision de cette importance ne devrait pas dépendre d’une loterie mais du thérapeute ou, à la rigueur, d’un parent. D’autre part, l’incertitude sur l’efficacité d’un médicament est incongrue : un médicament guérit et un vaccin prévient la maladie ; l’absence de résultat n’est généralement pas considérée comme un échec du médicament ou du vaccin, mais comme la conséquence de facteurs externes et probablement indépendants. Dès lors, substituer une loterie à la décision thérapeutique ne peut que réduire l’autorité et la compétence du soignant ; il est donc paradoxal et incompréhensible pour le patient ou son entourage que cela puisse émaner du thérapeute lui-même. En outre, le concept d’expérimentation s’applique difficilement au médicament dont l’efficacité ne relève pas d’un raisonnement explicite : elle est révélée ou fondée sur l’usage. Faire appel à l’expérimentation pour justifier la randomisation crée plus souvent un trouble dans l’esprit du sujet ou de son entourage qu’une garantie de rationalité et d’objectivité dont il n’est pas demandeur a priori.

Encadré 54. La randomisation est-elle éthique ?

Placebo

13L’utilisation d’un placebo se heurte souvent à des objections d’ordre éthique. Pourtant, cette démarche ne s’oppose pas au respect de l’éthique. D’une part, la rigueur d’une comparaison visant à mesurer l’efficacité, pour laquelle le placebo peut être indispensable, permet bien souvent de retenir un médicament qui améliorera l’état des malades ou, à l’inverse, de rejeter celui dont le bénéfice est nul. Cette démonstration est une forme de respect de l’éthique. En outre, l’utilisation d’un placebo favorise la réduction des effectifs nécessaires pour obtenir ce résultat tout en écourtant les délais de réponse, ce qui constitue également un bénéfice pour l’ensemble des malades (encadré 55). Rappelons ici les risques d’utiliser un faux placebo (placebo impur, médicament dont l’activité s’exerce sur d’autre organes ou fonctions ou n’ayant théoriquement aucun impact sur la variable étudiée) qui risque d’invalider l’étude en introduisant un biais supplémentaire difficile à prévoir et impossible à évaluer. Mieux vaut, si le placebo est refusé, prendre un traitement de référence et augmenter la taille de l’échantillon, ou reconsidérer les objectifs de l’essai et adopter un autre type d’étude (encadré 56).

Encadré 55. Placebo ou médicament de référence ? (d’après Spriet et al., 1993)

14Le placebo semble moins bien compris dans les pays en développement que dans les pays industrialisés (Leach et al., 1999). Il répond, en effet, à une notion probabiliste qui n’est pas couramment admise. Cette ambiguïté est trop souvent ignorée par les investigateurs qui recueillent malgré tout le consentement sans réserve. En revanche, la comparaison avec un traitement de référence est très facilement admise et permet de mieux faire accepter la randomisation.

Traitement de référence

15Le traitement de référence, si l’on choisit cette solution de préférence au placebo, reste controversé. Doit-on donner le meilleur traitement, souvent inaccessible, voire inconnu, dans le pays dans lequel se déroule l’étude, ou le médicament couramment administré auquel la population est habituée ? Le qualificatif de meilleur est d’ailleurs lui-même équivoque. À quelles propriétés se rapporte le qualificatif et, s’il s’agit d’efficacité, comment la définir (encadré 51, p. 197) ? La déclaration d’Helsinki est loin d’apporter des arguments décisifs. Elle renforce d’ailleurs l’ambiguïté, dans son article 29 (encadré 13, p. 106-107), en recommandant « les meilleures méthodes diagnostiques, thérapeutiques ou de prévention en usage », ce qui laisse libre cours à bien des interprétations. À l’évidence, il se profile en arrière-plan un débat politique et économique qui oppose d’une part les universalistes, pour qui les mêmes critères prévalent quels que soient le lieu et la population, et d’autre part les relativistes, associés pour une fois aux utilitaristes, qui défendent le réalisme des différences économiques, logistiques et sociales. L’industrie pharmaceutique reste partagée car, si elle souhaite distribuer le plus largement possible ses « meilleurs » médicaments, elle sait très bien qu’elle en sera empêchée par l’insolvabilité de la population et des États africains.

16Il ne semble pas qu’une telle question trouve une réponse satisfaisante applicable en toute circonstance. Il faudra se contenter de solutions ponctuelles discutées au cas par cas. Il n’est d’ailleurs pas indifférent qu’elle se pose avec acuité pour le sida et qu’elle ne soit pas formulée lors de la plupart des autres essais cliniques menés en Afrique.

Témoins

17Les concepts de randomisation et de placebo ou de traitement de référence renvoient implicitement à celui de témoin. La justification scientifique du témoin réside essentiellement dans la rigueur de l’étude et conduit à déterminer soit l’efficacité absolue d’une molécule lorsque le témoin reçoit un placebo, soit le bénéfice que l’on peut attendre d’un nouveau produit si l’on administre au témoin un médicament de référence.

18En revanche, il est plus difficile de légitimer la nécessité d’un témoin au plan éthique. Pour beaucoup, l’option du traitement de référence n’est qu’une dérobade au problème de fond, qui est que l’on décide sciemment de ne pas donner le nouveau médicament – a priori le meilleur – à la moitié des sujets. Le traitement de référence, pis-aller dans la mesure où il constitue le traitement proposé antérieurement à tout le monde, n’est que modérément satisfaisant puisqu’il empêche certains de recevoir le « bon médicament ».

19En Afrique comme ailleurs, il faut bien accepter la contradiction qui existe entre rigueur scientifique et principe de bienfaisance.

Prélèvements biologiques

20Les prélèvements sanguins entraînent partout une réticence chez les personnes sollicitées ou leur entourage. Le caractère invasif de la prise de sang est probablement le facteur le plus fréquemment avancé comme motif de refus. La douleur, la spoliation sanguine, considérée comme dangereuse quelle que soit la quantité prélevée, ou la simple vue du sang sont autant de raisons qui incitent la famille ou le sujet à refuser son consentement. Plus rarement, ce sont les principes religieux, notamment chez les adeptes de certaines sectes syncrétiques dont le nombre augmente en Afrique, qui constituent le blocage majeur. En pratique, cette dernière raison apparaît secondaire, d’une part, parce que ces personnes parviennent rarement au stade du recrutement, qui suppose une adhésion minimale à la médecine occidentale et, d’autre part, parce que la prise de sang est entrée dans les habitudes, y compris en Afrique. En revanche, la crainte d’un affaiblissement lié à la prise de sang est fortement ressentie. Cela est constaté nettement lorsque les prélèvements sont itératifs, même si l’intervalle entre chacun d’eux est important et donc suffisant pour la reconstitution des cellules sanguines. Il faut souligner que le volume du prélèvement n’est pas un argument décisif, alors que le nombre de tubes constitue un point sensible : prélever 10 ml dans un seul tube sera plus facilement accepté que deux tubes de 5 ml, a fortiori trois tubes de 3 ml chacun.

21On oublie trop souvent que l’autorisation de pratiquer un examen invasif – indépendamment du consentement du sujet – est dans la législation française du seul ressort de l’autorité publique (Langlois, 2000). C’est cette législation qui est le plus souvent appliquée, par défaut, dans les pays africains francophones.

22Enfin, l’utilisation qui est faite du sang après le prélèvement est une question récurrente. La crainte d’une commercialisation ou d’une exploitation par des « étrangers » reste prégnante en Afrique et il est essentiel de rassurer la population sur ce point. Dans quelques cas particuliers, il a été observé des attitudes de défiance similaires pour d’autres fluides ou produits du corps humain, notamment les selles et les urines…

23La stratégie méthodologique va donc être déterminée à partir des paramètres ainsi définis. Le choix du plan de l’étude sera arrêté et correspondra, dans la majorité des cas, à l’un des types d’essai décrits dans la partie II (cf. « Les différents types d’essais cliniques », p. 83). Ce dernier va à son tour conditionner les critères de sélection et les modalités de surveillance des sujets, les critères de jugement et les techniques d’analyse, notamment le choix des tests statistiques.

24Dès ce stade, il importe donc de pouvoir estimer la taille de l’échantillon nécessaire ; cela constitue un élément décisif dans la définition des critères d’inclusion.

BUDGET

25Fournir un budget détaillé n’est généralement pas nécessaire, ni même demandé par un comité d’éthique ou les autorités publiques encadrant le déroulement des essais cliniques. En revanche, trois informations sont essentielles :

• l’origine des crédits utilisés, en pratique le nom du promoteur, pour que soient éclaircis les éventuels conflits d’intérêts ;

• le fonds d’indemnisation des sujets en cas d’événements indésirables graves ou d’incapacités survenant au cours de l’essai clinique ;

• les rétributions prévues pour le personnel, qui doivent être proportionnées aux fonctions occupées et en rapport avec les salaires habituels du pays où se déroule l’essai afin de minimiser le risque de conflits d’intérêts.

26Ces précisions revêtent en Afrique un caractère essentiel en raison du décalage entre le revenu moyen de la population, notamment des sujets participant à l’essai mais aussi d’une majorité du personnel, et le coût généralement considérable de l’essai clinique.