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Pratique des essais cliniques en Afrique

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Jean-Philippe Chippaux

Modalités d’administration du produit

Texte intégral

1Dans un essai clinique dont l’objectif est de mesurer une différence entre deux traitements, il est essentiel de limiter les facteurs subjectifs qui entourent la prise et les effets des médicaments. Plusieurs éléments concourent, en effet, à modifier la perception du sujet : réputation et autorité du personnel soignant, aspect du médicament, modalités d’administration. Cela joue un rôle parfois non négligeable, selon le type de pathologie en cause, dans le résultat final du traitement.

PRÉSENTATIONS ET USAGES DES PRODUITS

2Dans un essai clinique, le choix du traitement doit se rapprocher le plus possible des conditions d’utilisation du futur médicament, tout en considérant les écueils éventuels qui pourraient biaiser une évaluation préliminaire.

3Il faut distinguer la présentation, ou forme galénique, et la voie d’administration, qui sont, certes, dépendantes l’une de l’autre, mais qui comportent chacune des contraintes et limites spécifiques, sans parler des images culturelles auxquelles elles renvoient : par exemple, peur de l’injection pour les uns mais efficacité renforcée pour d’autres, supériorité de l’amertume d’un médicament per os, ou encore refus du suppositoire dans certaines sociétés.

Usage interne

4Les formes orales induisent des appréciations fortement liées à l’aspect, à l’odeur ou au goût. L’absorption digestive, relativement lente, doit pouvoir supporter les enzymes salivaires, gastriques, pancréatiques ou hépatiques. Elle peut être améliorée par l’absorption buccale ou sublinguale qui évite le passage digestif. La plupart des présentations sont stables, donc de bonne conservation en milieu tropical (chaud) ou équatorial (humide), de coût réduit et d’emploi facile. Il peut s’agir de comprimés, gélules, solutions, suspensions, sirops, gommes à mâcher ; chacune apporte, avec des propriétés pharmacologiques voisines, des avantages particuliers.

5Les suppositoires, rectaux, vaginaux ou urétéraux, sont absorbés beaucoup plus rapidement, c’est-à-dire à une vitesse comparable à la voie intraveineuse. Ils sont peu influencés par leur apparence. En revanche, ce mode d’administration peut rebuter, voire poser de véritables problèmes d’acceptabilité dans certaines communautés. De plus, il faut prévoir un adjuvant compatible avec les conditions climatiques. L’injection intrarectale, aussi rapidement résorbée que l’intraveineuse, peut rappeler certains modes d’administration traditionnels, comme le lavement qui est très utilisé dans de nombreuses ethnies, et bénéficier ainsi d’atouts majeurs.

6Les gouttes, collyres et pommades ophtalmiques ne posent que peu de problèmes d’utilisation, mais leur conservation est généralement de courte durée, sauf peut-être les pommades.

7Les aérosols et sprays sont parfois mal commodes et le gaz propulseur peut être dangereux.

8Les injections parentérales constituent un mode d’administration très prisé en Afrique. Elles peuvent toutefois entraîner des risques de contamination lorsque les précautions nécessaires sont mal prises, ce qui est fréquent dans les pays en développement. La diffusion est variable selon la voie : de lente en sous-cutanée à presque immédiate en intra-veineuse. La voie intra-musculaire est considérée comme facile à pratiquer mais conduit, en Afrique, à de nombreux accidents neurologiques. La voie intradermique se traduit souvent par une injection sous-cutanée… Dans tous les cas, on évite le passage digestif. Mais les injections sont toutes agressives et entraînent des réactions psychologiques contrastées : efficacité, risque, douleur sont très souvent mis en avant par les patients.

9Les implants sont d’apparition récente et très peu connus dans les pays en développement.

Usage externe

10Souvent plus facilement accepté, l’usage externe n’empêche pas le risque d’événements indésirables, dont certains peuvent être graves. L’apparente simplicité et innocuité de ces produits peut conduire à une désinvolture dangereuse lors de leur commercialisation ou application (cf. les accidents survenus avec le talc Morhange). Poudre, pommade, crème, lotion, gel, pâte, cataplasme et patch présentent des avantages et inconvénients respectifs en terme de facilité d’emploi, de rapidité et durée d’action, de conservation et de coût.

Usage collectif ou particulier

11Les stratégies préventives collectives peuvent conduire à des utilisations particulières de produits toxiques dont il faudra évaluer la faisabilité (rapport coût/efficacité, par exemple), l’acceptabilité pour la population et/ou l’impact sur l’environnement.

12L’utilisation d’appareils insecticides comme les pulvérisateurs, diffuseurs, plaquettes, ou spirales incandescentes peut provoquer des intoxications ou des allergies.

13Les moustiquaires peuvent être rejetées à cause de la chaleur ambiante ou être difficiles à utiliser en fonction des habitudes de couchage. Il peut être opportun de les remplacer par des vêtements ou du linge de maison (rideaux, draps, couvertures) imprégnés d’insecticide dont on devra s’assurer qu’il est bien supporté par les utilisateurs.

14Avant de traiter des eaux stagnantes contre les vecteurs d’origine aquatique (moustiques, crustacés ou mollusques), il est indispensable de s’assurer que celles-ci ne sont pas d’usage domestique ou que le produit utilisé est compatible avec une consommation alimentaire, comme le téméphos.

15Dans l’ensemble, ces procédés ne sont pas assimilés par les populations à des médicaments, mais ils peuvent être perçus comme des polluants atmosphériques, voire comme des agents toxiques. C’est pourquoi leur usage doit être accompagné d’explications et de démonstrations soigneuses.

EFFETS NON PHARMACOLOGIQUES

16Ils regroupent un ensemble de phénomènes liés davantage aux conditions dans lesquelles s’effectue le traitement qu’à l’action pharmacologique du produit lui-même (encadré 8). Ces différents effets ont été découverts lors d’études psychologiques le plus souvent. Les uns tiennent au sujet lui-même, qui accorde une importance variable à des facteurs extérieurs, les autres à l’investigateur, qui projette ses propres perceptions ou attentes sur le sujet qu’il observe.

Encadré 8. Effets non pharmacologiques

Encadré 8. Effets non pharmacologiques

Effets liés au sujet

17Le plus connu – et sans doute le plus important – est l’effet placebo (du latin placebo, je plais) qui se traduit par une efficacité indépendante de l’action du médicament. On lui oppose l’effet nocebo qui, à l’inverse, conduit à éprouver des effets indésirables simulant ceux qui sont décrits lors de l’absorption du médicament.

18Les effets Hawthorne et John Henry concernent une amélioration des résultats par mimétisme ou par effet de sympathie envers l’expérimentateur ou l’expérimentation.

19L’effet testing résulte de l’habitude prise par le sujet lorsque des épreuves se renouvellent ; il s’apparente à un apprentissage réduisant la réponse spontanée et naturelle.

Effets liés à l’observateur

20La régression vers la moyenne, qui peut éventuellement être favorisée par le sujet, est une forme de normalisation des mesures, artificielle ou réelle, qui apparaît lors du déroulement de l’étude et de la répétition des mesures.

21L’effet Pygmalion est de l’entière responsabilité de l’investigateur qui projette sur le sujet ses propres attentes et biaise inconsciemment l’observation.

CORRECTIONS DES EFFETS NON PHARMACOLOGIQUES

22Le meilleur moyen est de masquer la prise du traitement en comparant l’effet du produit avec celui obtenu par une substance d’aspect identique. Il peut s’agir soit d’un placebo dépourvu d’activité pharmacologique, soit d’un traitement de référence, d’efficacité et de tolérance connues. On remplace désormais le placebo par un médicament de référence. L’objectif devient donc de mesurer la différence – ou la similitude – entre les deux traitements. Dans les deux cas, il reste indispensable de ne pas dévoiler au sujet quel traitement lui est administré, afin de s’affranchir des effets non pharmacologiques : c’est le traitement en aveugle ou sous insu.

Essai sous insu ou en aveugle

23Une étude en simple aveugle se caractérise par un traitement donné à l’insu d’un seul protagoniste ; il s’agit le plus souvent du patient, mais ce peut aussi être l’investigateur. C’est un mauvais compromis car les « fuites » sont fréquentes. Une étude en double aveugle garantit, en principe, que les deux principaux protagonistes (patient et investigateur) ignorent la nature du traitement administré, ce qui est le cas le plus fréquent. L’étude en triple aveugle prévoit l’insu pour le patient, l’investigateur, le personnel de soin, le promoteur et le statisticien. L’analyse statistique est effectuée après que la levée des codes soit réalisée par une tierce personne indépendante de l’essai ; elle utilise des tests bilatéraux.

24Une étude en aveugle intégral ajoute au triple aveugle la lecture des résultats par un médecin indépendant de l’investigateur.

25L’étude en double aveugle peut être remplacée par une étude avec double investigateur qui consiste à répartir les tâches entre deux investigateurs indépendants. Le premier est aveugle ; il administre le traitement et recueille toutes les informations non discriminantes (qui ne présentent pas le risque de permettre l’identification du groupe traité) ; le second, qui n’est pas aveugle, traite l’information discriminante, par exemple les examens de laboratoire qui pourraient permettre d’identifier les groupes.

Modalités d’application de l’insu

26La décision de conduire un essai en aveugle est prise avant le début de l’étude et ne doit pas être révisée en cours d’essai. Il faut bien distinguer la rupture de l’insu (= erreur de procédure conduisant à l’identification de l’un des groupes par un acteur supposé aveugle) et la levée de l’insu, qui est une procédure prévue dans le protocole consistant à dévoiler le code de randomisation et à permettre de connaître l’appartenance du sujet à l’un des groupes de l’essai. Les motifs de levée de l’insu doivent être précisés avant le début de l’essai et coïncident généralement avec l’arrêt de l’essai. Des procédures d’urgence peuvent être mises en place pour éviter une levée d’aveugle intempestive en cas d’événement grave. Il s’agit d’informations individualisées à la disposition de certains acteurs, à n’utiliser que dans des conditions et sous une forme stipulées dans le protocole. La levée de l’insu peut être séquentielle (à la fin du traitement de chaque patient) ou unique (en fin d’essai pour tous les patients en même temps), ce qui est de loin préférable pour maintenir la motivation des acteurs et éviter les effets de suggestion. L’aveugle doit être validé en début d’étude et contrôlé au cours et à la fin de l’étude pour que l’on soit certain qu’il n’y a pas eu de « fuite ».

Essai libre (essai ouvert10)

  • 10 Pour certains auteurs (Jenicek et Cléroux, 1985), l’essai ouvert est un « essai thérapeutique ayant (...)

27Classiquement, il s’agit d’un essai sans témoin. L’absence de groupe témoin limite les possibilités de comparaison, ce qui revient à mesurer une différence d’état avant et après intervention, que l’on attribuera a priori à celle-ci. En pratique, il est rare que l’intervention soit isolée et de nombreux phénomènes – identifiés ou non – peuvent jouer un rôle dans l’évolution observée. Il est donc préférable d’éviter l’essai libre, sauf cas particulier. Son utilisation peut se justifier pour les études de compassion, l’étude pilote avec un critère de jugement objectif, une phase I avec recherche d’informations pharmacologiques, une étude d’efficacité dans une pathologie vitale, des conditions inhabituelles, des études de très longue durée, une pathologie chronique et/ou sévère, des études sur de grands échantillons, une phase IV ou des considérations éthiques bien définies. Il convient de préparer de sérieux arguments pharmacologiques, cliniques et épidémiologiques pour valider a posteriori le résultat.

28Une telle décision doit tenir compte de l’insuffisance méthodologique que l’essai clinique va présenter et de l’absence de rigueur scientifique qui lui sera reprochée ensuite.

Notes

10 Pour certains auteurs (Jenicek et Cléroux, 1985), l’essai ouvert est un « essai thérapeutique ayant un nombre de participants non fixé au départ ». Par extension, il peut également désigner un essai dont les sujets sont inclus et randomisés au fur et à mesure de leur arrivée, même si leur nombre est décidé au départ.

© IRD Éditions, 2004

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