1Les essais cliniques apparaissent aujourd’hui comme incontournables pour une démonstration rationnelle de l’efficacité d’un traitement. La démarche scientifique et technique a été élaborée progressivement en faisant appel à de nombreuses disciplines : séméiologie clinique, pharmacologie, galénique, épidémiologie, statistique. Dans le même temps se sont définies les règles éthiques qui font largement référence aux événements historiques et sociaux (Langlois, 2000 ; Pariente-Butterlin, 2000) associés au développement des essais cliniques (encadré 2).

2L’Antiquité a privilégié l’observation. L’expérience était exclusivement rétrospective, sans planification ni maîtrise des facteurs pouvant influencer le phénomène. L’approche et la formulation des problèmes scientifiques étaient doctrinales et il n’y avait pas de critique structurée de la perception, ni une claire notion de l’importance de la précision et de la justesse de la mesure. En outre, la comparaison était souvent diachronique et n’envisageait pas les biais susceptibles d’être induits par les variations de contexte dues au temps ou aux circonstances. Enfin, l’intuition contribuait fortement à l’élaboration de la réflexion.

3Après la longue période du Moyen Âge marquée par un empirisme opiniâtre, la Renaissance apparaît comme celle de l’hypothèse et du raisonnement déductif. Se manifeste alors une dévalorisation parfois excessive de l’intuition et de la perception sensorielle. La dépréciation de l’expérience vient de ce qu’elle est une réminiscence du vécu relevant du souvenir, donc peu fiable. L’expérimentation est subordonnée à la connaissance des grands principes explicatifs et au raisonnement dans un environnement qui reste contingent. Elle est considérée comme un adjuvant de la rationalité qui peut l’orienter et la restreindre. L’expérimentation joue donc un rôle secondaire pour Descartes, qui privilégie la déduction, à l’instar des mathématiques. Au siècle suivant, la critique de la méthode cartésienne introduit le concept d’expérimentation, qui permet de réduire la complexité d’un phénomène en maîtrisant les paramètres explicatifs d’un phénomène provoqué et formellement observé.

4Au XIX^e siècle, Newton pour la physique et Bernard pour la physiologie ouvrent la voie de la méthode expérimentale. En épidémiologie, cette démarche apparaîtra au milieu du XX^e siècle. À ce stade, la méthode privilégie la maîtrise des paramètres pour favoriser l’analyse des dépendances entre les différents facteurs qui concourent à l’existence du phénomène étudié. L’étape ultime est la modélisation autorisant la simulation, qui est une expérimentation virtuelle ne mettant en scène aucun acteur sensible, donc – en principe – sans danger, mais non sans risque (Parrochia, 2002).

5La comparaison entre deux traitements existe depuis l’Antiquité mais elle ne fait pas alors l’objet d’une formalisation, ni d’une systématisation. Hippocrate ne se fonde ni sur une base commune de comparaison entre deux sujets, ni sur des critères identiques entre les deux termes de la comparaison, mais sur un jugement subjectif, quoique sincère et raisonnable.

6X^e siècle – Avicenne, le premier, évalue un traitement identique chez deux malades différents. Il introduit la notion de terrain dans l’analyse de l’efficacité d’un traitement et jette les bases d’une analyse comparative.

71662 – van Helmont compare des groupes de patients fébriles pour vérifier l’efficacité de la saignée.

81721 – Lady Wortley Montagu introduit la variolisation en Grande-Bretagne (Darmon, 1986). La variolisation existait déjà dans les milieux populaires, mais le mérite de Lady Montagu aura été de convaincre les classes aisées de l’utiliser et de l’imposer au corps médical (Grmek, 1996 a). Le premier essai de variolisation est effectué sur 6 condamnés à mort, puis sur 5 nourrissons d’un orphelinat avant qu’elle ne soit appliquée aux membres de la famille royale. Elle se répandra ensuite partout en Europe et sera poursuivie jusqu’à la vaccination, malgré un risque connu et non négligeable (1 décès pour 50 à 250 variolisés), sans parler des risques d’épidémies iatrogènes.

91747-1753 – Lind pratique le premier essai thérapeutique standardisé en cherchant le traitement du scorbut dont on ignorait qu’il était la manifestation d’une carence en vitamine C. Il sélectionne les sujets sur l’homogénéité de l’aspect clinique. Il place tous les sujets dans le même environnement et dans les mêmes conditions, de nourriture notamment, puis les répartit en 6 groupes d’effectif égal. Enfin, il fait varier un seul paramètre. L’étude présente quelques faiblesses. La première, qu’il reconnaît lui-même, est la répartition non aléatoire ; la seconde, qu’il ne voit pas en revanche, est l’absence de traitement en aveugle. C’est la première étude épidémiologique, étiologique et expérimentale répondant à la définition actuelle d’un essai clinique.

101760-1771 – Bernoulli entreprend l’analyse statistique du prolongement de l’espérance de vie pour évaluer l’efficacité de la variolisation. C’est la première étude statistique visant à étayer l’efficacité d’une intervention préventive en santé. Pour d’Alembert au contraire, le risque immédiat n’est pas évalué et la mesure du temps par l’individu diffère de celle effectuée par la société. Ce débat, à l’origine de l’estimation de la qualité de vie, est encore actuel.

111794 – Apparition en France de la décision fondée sur une évaluation en aveugle des observations. Ce n’est toutefois pas encore considéré comme une technique indispensable.

121796 – Inoculation par Jenner du cow-pox à un volontaire qui ne développera pas la variole malgré deux inoculations successives de pus variolique à plusieurs mois d’intervalle, démontrant ainsi que la protection était non seulement réelle, mais durable.

131800 – Haygarth compare l’efficacité d’appareils de traction en métal et en bois pour le traitement des rhumatismes.

141802 – Duvillard reproduit l’analyse de Bernoulli sur le prolongement de l’espérance de vie pour confirmer l’efficacité de la vaccination jennérienne.

151830 – Louis démontre que la saignée est inefficace dans le traitement de la pneumonie en distribuant les malades en deux groupes (traité versus témoin) ; il observe le même nombre de morts dans les deux groupes.

161840-1861 – Semmelweis obtient une baisse spectaculaire de la mortalité par infection puerpérale. Il enquête sur la différence de mortalité dans deux cliniques de la ville de Vienne. Ses observations suggèrent que la cause de la majorité des décès est une contamination de la mère par les médecins sortant directement de la salle de dissection avant d’opérer5. Il oblige les médecins de l’une d’entre elles à se laver les mains avant chaque intervention. La comparaison est effectuée à deux niveaux : par rapport à la situation antérieure et entre les deux cliniques.

17À la même époque, Balfour mesure les effets préventifs de la belladone sur l’incidence de la scarlatine ; c’est le premier mode de recrutement méthodique (mais non aléatoire, toutefois) dans un essai clinique.

181853 – Snow démontre que le choléra est une maladie contagieuse lors de l’épidémie de Londres. Il répartit plus de 300 000 personnes des deux sexes en deux groupes à qui il fait boire à leur insu aux uns de l’eau des égouts de Londres provenant d’un quartier à forte transmission et aux autres de l’eau pure. Il est le premier à utiliser une démonstration dose-effet pour prouver l’origine infectieuse d’une maladie.

191865 – Bernard publie l’Introduction à l’étude de la médecine expérimentale qui fonde l’expérimentation en biologie. Il justifie l’expérimentation et la vivisection chez l’homme dans un but thérapeutique6 mais les rejette si elles doivent être nuisibles au sujet, quel qu’en soit l’intérêt scientifique. En revanche, il légitime l’expérimentation chez le condamné à mort, sous réserve qu’elle ne lui soit pas directement nuisible (Bernard, 1865). Pasteur, trente-deux ans plus tard, défendra une opinion similaire en proposant d’expérimenter chez le condamné à mort, même sans bénéfice humain (Edelman, 1991).

201870-1875 – Auzias-Turenne mène des expériences sur l’acquisition d’une protection naturelle contre la syphilis, sur lui-même d’abord, puis sur des forçats.

211884 – Aux États-Unis, Pierce et Jastrow effectuent des expérimentations psychophysiologiques chez des patients masqués et tirés au sort à l’aide d’un jeu de cartes. C’est l’introduction de la randomisation.

221885 – Pasteur utilise pour la première fois chez l’homme un vaccin contre la rage qu’il vient de mettre au point. Il introduisit l’expérimentation animale comme préalable à l’étude des traitements préventifs ou curatifs. A posteriori, on constate que la découverte pasteurienne a soulevé de nombreux problèmes scientifiques et éthiques (Grmek, 1996 b ; Madeline, 1996). Selon Cadeddu (1996), la controverse au sujet des expérimentations pasteuriennes repose essentiellement sur l’application chez l’homme des découvertes de l’équipe de Pasteur, donc des premiers essais cliniques. Il est certain que l’analyse des événements à l’aune des principes et techniques actuels serait fallacieuse, mais elle fait apparaître, indépendamment des légitimes différences de contexte et de conception, certaines incohérences, voire de graves erreurs, d’ailleurs relevées à l’époque par plusieurs protagonistes. Ces divergences scientifiques et éthiques ont amené Roux, le principal collaborateur de Pasteur, à se démarquer du maître en refusant de procéder aux premiers traitements antirabiques et en ne cosignant pas la publication princeps de ces essais (Grmeck, 1996 b). La liste des approximations ou vices méthodologiques, si elle ne remet pas en cause fondamentalement le génie de Pasteur, laisse un profond malaise rétrospectif. L’occultation des événements défavorables, tant au niveau de l’expérimentation animale (Grmek, 1996 b) que clinique (Cadeddu, 1996), altère et flatte le résultat final. Il semble que la dernière dose de vaccin antirabique administrée à J. Meister ait été une souche virale non atténuée, à seule fin de confirmer l’immunité correcte du sujet (Cadeddu, 1996), ce qui serait aujourd’hui considéré comme un acte inutilement dangereux, voire criminel. L’innocuité du vaccin n’était pas établie expérimentalement et plusieurs décès postvaccinaux ont été attribués à une rage de laboratoire due au vaccin lui-même. Le cas de Jules Rouyer7 semble même avoir donné lieu à une falsification des données (Cadeddu, 1996). Les statistiques démontrant l’efficacité du vaccin ont été incomplètes, biaisées et mal interprétées. La durée d’observation n’a pas été égale pour tous les sujets et n’a pas tenu compte du temps d’incubation de la rage, ni de la contamination effective des sujets. Enfin, la tolérance du vaccin n’a jamais été évaluée correctement : de nombreux cas d’effets indésirables sévères, souvent mortels, ont été par la suite signalés lors de la commercialisation du vaccin (Koprowski, 1996).

231892 – Haffkine, appliquant la méthode pasteurienne au choléra, débute un essai vaccinal sur lui-même puis sur trois de ses collègues avant la fin de l’expérimentation animale pour confirmer l’innocuité du vaccin. Le vaccin est constitué par une souche vivante atténuée administrée per os à des volontaires sains. La phase suivante, sur une cinquantaine de sujets volontaires, se traduit par des effets indésirables sévères. L’utilisation de ce vaccin au cours d’une épidémie à Calcutta donnera des résultats controversés mais assure la célébrité à Haffkine qui dirigera, par la suite, un institut d’hygiène en Inde portant son nom.

241892 – Invention des sérums thérapeutiques (antitétaniques, antidiphtériques et antivenimeux) dont les essais ont été entrepris tardivement et de façon anarchique en fonction des opportunités, le plus souvent de nouvelles présentations nécessitant un dossier d’enregistrement. Cette absence d’évaluation directe de la tolérance et de l’efficacité a d’ailleurs conduit à des controverses sur le danger et l’efficacité thérapeutique de certains d’entre eux, les sérums antivenimeux notamment.

251893 – Faute d’un animal réceptif, Metchnikoff conduit une série d’expérimentations sur l’homme pour étudier le choléra en vue de la mise au point d’un vaccin (Löwy, 1996). Les essais se poursuivent quelque temps à l’Institut Pasteur à Paris sur des groupes de volontaires vaccinés et non vaccinés, secondairement infectés par le vibrion cholérique (Löwy, 1996). Jupille, « rescapé » d’un traitement antirabique, fait un choléra sévère dont il a la chance de réchapper, à la différence de nombreux autres volontaires ; les études sont suspendues.

261896 – Fibiger, au Danemark, effectue la première étude prospective avec inclusion préalable des patients pour mesurer l’efficacité du sérum antidiphtérique ; le critère de sélection des patients est le jour d’admission, mais le traitement est décidé au préalable.

271897 – Bayer réalise la synthèse chimique de l’acide acétylsalicylique, déjà décrit par Gerhardt en 1853, et dépose un brevet8 sous le nom d’Aspirin®. La dénomination sera libérée de tous les droits au titre des dommages de guerre en 1919 (Chast, 2002) et deviendra à la fois un générique avant l’heure et un nom commun (aspirine en France).

281897 – L’expérimentation du premier vaccin anti-typhoïdique est effectuée par Wright chez 2 835 volontaires de l’armée de Indes. Il semble que ce soit le premier essai vaccinal à large échelle de l’histoire. Malgré des réactions sévères, l’efficacité semble suffisante pour autoriser l’utilisation du vaccin dans les armées britanniques. Des recherches similaires sont menées par Pfeiffer et Kolle en Allemagne à la même époque avec des résultats très voisins. Le conflit mondial qui embrase l’Europe transforme la concurrence scientifique qui oppose les deux équipes en une rivalité stratégique majeure. L’apparition de nombreuses épidémies dans les personnels vaccinés jette le doute sur les bénéfices escomptés du vaccin, d’autant plus que l’on n’a pas réussi à réduire l’intensité et la fréquence des effets indésirables (Sansonetti, 1996).

291898 – Neisser est condamné pour avoir inoculé la syphilis à des patients hospitalisés afin de tester son sérum anti-syphilitique. À l’issue de ce procès retentissant, le consentement du sujet participant à une expérimentation devient obligatoire en Allemagne dès 1900 s’il n’y a pas un objectif thérapeutique direct.

301915 – Goldberger étudie la prévention de la pellagre, dont on ignorait alors qu’elle était due à une carence en vitamine B3 se manifestant par des troubles cutanés, digestifs et nerveux. Une enquête épidémiologique préliminaire suggère une étiologie nutritionnelle. Goldberger modifie le régime alimentaire dans deux orphelinats et en compare les résultats avec un troisième dont le régime alimentaire reste inchangé. Il associe pour la première fois une analyse diachronique et comparative. La disparition de la pellagre dans les deux premiers orphelinats sera confirmée par une expérimentation réciproque qui consistera à provoquer la pellagre dans une communauté saine. À cette époque encore, la rigueur d’une démonstration expérimentale l’emportait sur toute considération éthique.

311921 – Les premiers essais du Bacille de Calmette et Guérin (BCG) contre la tuberculose sont menés sur 30 enfants à Paris. Ces essais ont pour objectif de vérifier l’innocuité et seront suivis par une campagne de vaccination chez 50 000 sujets. Les résultats publiés en 1928 montrent une différence significative de l’incidence entre le groupe vacciné (1,8 %) et les sujets non vaccinés (25 % à 32,6 %), que l’on ne peut toutefois pas considérer comme témoins dans la mesure où ils n’ont pas été sélectionnés en même temps, ni selon les mêmes critères (Gheorghiu, 1996). Ces résultats prometteurs ont entraîné la généralisation du BCG.

321928 – Début aux États-Unis des « études coopératives », qui préfigurent les études multicentriques. Cette approche avait pour but d’identifier les investigateurs adéquats, d’assurer la standardisation du recueil de données et d’alimenter la discussion sur les objectifs, l’efficacité et l’utilité du traitement. Cette démarche a nourri le débat qui a conduit, quinze ans plus tard, à considérer le groupe témoin comme à la fois éthique et rationnel.

331929 – La catastrophe de Bafia au Cameroun (encadré 3), due au surdosage du tryparsamide au cours d’un traitement ambulatoire contre la trypanosomose humaine africaine, provoque un scandale au sein de l’administration coloniale. Récupéré politiquement pour réaffirmer la suprématie de l’autorité administrative, cet événement n’a heureusement pas entraîné l’interruption de la stratégie de lutte contre la maladie du sommeil, qui a permis le contrôle de cette dernière peu après la Seconde Guerre mondiale. Toutefois, le souvenir de ce drame reste encore présent dans la mémoire collective des populations de cette région.

341930-1945 – Les essais de vaccins contre le typhus exanthématique ont connu des développements particulièrement difficiles et conflictuels, en raison de l’importance stratégique que l’on a accordée au typhus au cours de la Seconde Guerre mondiale. Cinq candidats vaccins étaient en concurrence, sans parler des variants étudiés dans chacune des équipes. Ces recherches menées par les futurs belligérants juste avant la déclaration des hostilités ont, curieusement, été largement partagées jusqu’en 1942, date à partir de laquelle les informations scientifiques ont commencé à être filtrées.

35À la rivalité scientifique s’est ajoutée une grande confusion dans l’expérimentation et la présentation des résultats. La documentation était abondante mais peu structurée, sous forme de rapports et non d’articles répondant à une évaluation académique. La précipitation et la volonté d’aboutir rapidement ont entraîné de nombreux excès et approximations dans le déroulement des études. Finalement, du côté des Alliés, les essais cliniques ont été menés en situation épidémique chez des militaires volontaires en deux groupes (vaccinés et non vaccinés) ensuite soumis au risque d’une infection naturelle. Les Allemands, en revanche, ont effectué leurs essais chez des prisonniers de guerre ou dans des camps de concentration (Buchenwald et Natzweiler notamment) sur des groupes vaccinés ou non et tous soumis à une infection expérimentale par une souche entretenue sur homme. Plusieurs centaines de sujets auraient ainsi été exposés (Weindling, 1996).

361931 – Nicolle effectue des essais cliniques de vaccin contre la fièvre jaune puis le typhus exanthématique et démontre rétrospectivement leur efficacité par l’inoculation de l’agent infectieux au sujet vacciné. Nicolle introduit à cette occasion le débat sur le témoin non traité et pose le problème de l’autonomie, donc de la valeur du consentement, chez le condamné à mort ou le dément, et de la rémunération du sujet participant à un essai clinique (Huet, 2000).

371933 – Le procès de Lübeck a un retentissement mondial. Le BCG est introduit en 1930 à Lübeck contre l’avis du Reichsgesundheitsamt. Sur 256 enfants vaccinés par le BCG, 77 meurent et 136 contractent une tuberculose chronique en raison d’une contamination accidentelle du vaccin par une souche virulente de bacille de Koch humain cultivée dans le même local que le BCG. Cela constitua le point de départ des attaques contre le BCG.

381936 – Le désastre du vaccin de Kolmer et de celui de Brodie et Park préparés à partir d’extraits de tissus nerveux de singes infectés puis respectivement traités par le ricinoléate et le formol a freiné les recherches sur les vaccins contre la poliomyélite pendant de nombreuses années. Le vaccin contaminait certains enfants, dont certains sont morts ou restés paralysés, et provoquait des effets indésirables graves de type allergique.

391936 – Un essai de vaccin grippal est effectué sur 800 handicapés mentaux masculins en Pennsylvanie.

401937 – Massengill commercialise aux États-Unis un sulfamide dont l’excipient à base de glycol provoque une centaine de décès. Le Congrès des États-Unis impose des tests de toxicité contrôlés par la Food and Drug Administration (FDA) avant la commercialisation des nouveaux médicaments. En 1938, le Federal Food, Drug & Cosmetic Act pose aux États-Unis le principe de l’innocuité d’un produit commercialisé. Il appartient désormais à la FDA de s’assurer que tous les tests de toxicité ont été effectués correctement avant commercialisation, que les précautions d’emploi figurent sur la notice accompagnant le médicament, et que les praticiens sont suffisamment informés de ses conditions d’utilisation (posologie, mode d’administration, événements indésirables). La particularité de cette loi est que, au-delà de la réglementation sur les médicaments, elle influera fortement sur la pratique médicale (Marks, 1999 a).

411940-1944 – Le Protocole Committee for Medical Research organise la surveillance des centres de traitement par la pénicilline pendant la Seconde Guerre mondiale en raison d’une pénurie de pénicilline. Mais la variabilité des critères entre centres était trop importante et la puissance des observations trop faible. Avec l’augmentation de production de la pénicilline, la diversification des indications, jusqu’alors volontairement restreintes, autorise à procéder à de nombreux essais cliniques, notamment contre les maladies vénériennes (encadré 4). Survient alors un débat sur les posologies entre, d’une part, les médecins qui souhaitent utiliser des doses élevées et, d’autre part, leur hiérarchie, qui préférerait élargir le nombre de patients traités. Les premiers essais cliniques pour valider les posologies sont entrepris. Curieusement, on assiste à la récidive des erreurs méthodologiques rencontrées lors des premiers essais, ce qui conduit aux mêmes échecs et limites d’exploitation des résultats (Marks, 1999 a).

421945 – Les essais cliniques apparaissent en Occident après la Seconde Guerre mondiale (Marks, 1999 b ; Gaudillière, 2002). Avant celle-ci, la supériorité de la randomisation pour neutraliser les effets incontrôlables de facteurs multiples, voire inconnus, avait été démontrée. La randomisation s’affranchit également de la subjectivité et de l’erreur de l’observation et du jugement (encadré 25, p. 136). Cela a conduit à l’élaboration d’une discipline nouvelle et de règles de plus en plus complexes pour standardiser les observations et limiter la variabilité des critères.

431947 – Le code de Nuremberg est rédigé en réaction aux atrocités nazies. Il impose le consentement volontaire des sujets participant aux expérimentations et la validation scientifique de la recherche (annexe 2).

441947 – Le placebo est introduit aux États-Unis par Palmer pour prouver l’efficacité de la streptomycine dans le traitement de la tuberculose (Marks, 1999 b). Le placebo sera finalement écarté mais, en revanche, utilisé dans l’étude britannique un an plus tard (Gaudillière, 2002). La justification du placebo réside dans le bénéfice à long terme, tant collectif qu’individuel, apporté par une réponse claire et valide plutôt que la persistance d’un doute sur l’efficacité et le risque d’un produit mal étudié (encadré 55, p. 203). Un argument secondaire, d’ordre économique, tient au risque de perte de crédibilité de l’industrie pharmaceutique si les médicaments inefficaces ou mal tolérés venaient à se multiplier. L’essai contrôlé et l’essai randomisé ont été définis lors de cette étude anglaise.

451950 – Le vaccin oral Lederle contre la poliomyélite est administré pour la première fois à un enfant de 8 ans. En 1953, un essai de vaccination contre un second type de virus poliomyélitique est effectué dans une institution pour handicapés mentaux, puis dans une prison pour femmes afin d’étudier l’immunisation chez les nourrissons des prisonnières. La généralisation du vaccin commence en 1955. En 1957, la découverte de la capacité de réversion de la virulence du virus vaccinal déclenche la controverse sur l’utilisation du vaccin oral. Parallèlement, dès 1954, sont organisés les premiers essais du vaccin oral Sabin contre la poliomyélite. Ce vaccin a fait l’objet d’un essai à très large échelle en URSS en 1958.

461953 – Un vaccin injectable inactivé contre la poliomyélite est mis au point par Salk. Les premiers essais sont effectués sur ses propres enfants. Des essais à large échelle contre placebo, financés par la Fondation nationale pour la paralysie infantile, se déroulent en 1954 (Melnick, 1996). La polémique entre le vaccin injectable et le vaccin oral se développera à partir de 1955 et se poursuivra jusqu’au milieu des années 1990. Elle est fondée sur des arguments scientifiques sérieux (immunologiques, épidémiologiques et opérationnels), mais est également alimentée par des intérêts économiques et industriels considérables9. Paradoxalement, la mise en place d’un programme d’éradication à l’échelle mondiale semble avoir mis tout le monde d’accord.

471954 – Des accidents sont observés à la suite d’un échec d’inactivation d’un virus utilisé pour le vaccin oral Cutter contre la poliomyélite : 260 cas de poliomyélite et 10 morts illustrent les risques d’une formulation mal standardisée.

481955 – Le Stalinon^®, commercialisé pour le traitement de furonculoses résistantes aux antibiotiques, provoque 102 décès et plus d’une centaine d’invalides, ce qui soulève le problème des effets indésirables des médicaments.

491957-1962 – Le Softenon^® (thalidomide), un tranquillisant largement utilisé notamment au cours de la grossesse, entraîne près de 12 000 handicapés par fœtopathies. Ce scandale conduit à développer le concept de pharmacovigilance.

501960-1970 – Les premiers essais cliniques contrôlés des vaccins anti-typhoïdiques classiques sont entrepris sous l’égide de l’OMS. Ils confirmeront l’efficacité globale de ces vaccins. Toutefois, de fortes disparités en fonction du mode de préparation les disqualifieront (Sansonetti, 1996). Le principal intérêt de ces essais est qu’ils permirent de découvrir des indicateurs indirects, ou variables de substitution (cf. « Variables de substitution », p. 235) capables d’évaluer la protection sans attendre de rencontrer une situation épidémique ou d’inclure un nombre considérable de sujets.

511962-1965 – On assiste à une considérable augmentation du nombre d’essais cliniques, associée à une nette amélioration qualitative grâce aux lois américaines. La loi de 1962 oblige les industries pharmaceutiques à démontrer l’efficacité des produits qu’elles veulent commercialiser ; elle est suivie en 1965 par une loi qui protège les sujets participant aux essais cliniques en instituant le consentement informé et le comité d’évaluation des projets avant leur mise en œuvre.

521964 – La déclaration d’Helsinki fixe les règles éthiques des études cliniques. Elle reprend les dispositions du code de Nuremberg en développant la protection des personnes avec la suprématie de l’intérêt du sujet participant aux expérimentations. Elle précise que le consentement doit être libre et informé. Enfin, elle introduit la notion de comité d’éthique et recommande l’interdiction de publier des recherches qui n’ont pas recueilli un avis éthique au préalable.

531966 – Essai clinique selon des standards modernes du premier vaccin contre la rubéole.

541966 – Beecher publie un article dans le New England Journal of Medicine, la plus cotée des revues médicales, décrivant 22 études menées aux États-Unis avec l’aval des autorités fédérales sinon pour leur compte, et qu’il considérait comme contraires à l’éthique.

551967 – Schwartz et Lelouch distinguent les essais cliniques explicatifs et pragmatiques (encadré 52, p. 199).

561967 – Au cours de l’essai University Group Diabete Program (UGDP) visant à préciser si une glycémie normale et stable suffit à empêcher l’apparition de complications vasculaires, les investigateurs signalent une mortalité par accident vasculaire anormale dans le groupe traité par sulfamide hypoglycémiant. C’est la première fois que se pose le problème des critères éthiques et méthodologiques d’interruption d’un essai clinique (encadré 5).

571971 – La découverte d’événements indésirables sévères dus au diéthylstibœstrol (Distilbène^®) chez les filles de femmes enceintes traitées pour le maintien de leur grossesse accélérera la mise en place des fiches de transparence, qui consacre la pharmacovigilance en France.

581972 – Une intoxication par le talc Morhange provoque la mort de 36 nourrissons et des effets indésirables sévères – avec des séquelles pour la plupart – chez 145 enfants. Un surdosage en hexachlorophène, un antiseptique très utilisé en cosmétologie, était à l’origine de cette toxicité. Ce drame conduit au renforcement du contrôle de qualité puis à la rédaction des bonnes pratiques de laboratoire (annexe 3).

591981 – Après la conférence de Manille, du 13 au 16 septembre 1981, le Conseil des organisations internationales des sciences médicales (Council for International Organizations of Medical Sciences, [CIOMS]) et l’OMS éditent les premières recommandations concernant les recherches cliniques dans les pays en développement (International ethical guidelines for biomedical research involving human subjects). Elles concernent essentiellement le consentement des sujets vulnérables ou exploitables, distinction qui sera en fait formalisée plus tard, et visent à protéger les populations des pays pauvres contre leur utilisation au profit d’une recherche destinée aux pays riches (CIOMS, 1982). Les notions de consentement individuel et collectif sont clairement dissociées ; les deux seraient requis dans les pays en développement.

601994 – La conférence d’Ixtapa constate que l’objectif de répartition égale des ressources et des charges ne répond à aucune définition commune, ni même consensuelle. La déclaration d’Ixtapa dénonce la justice, c’est-à-dire la recherche d’une stricte égalité de traitement entre les parties, et lui substitue le concept de justice distributive, qui réclame une répartition équitable du bénéfice des interventions.

612001 – Retrait de la cérivastatine, médicament prescrit en cas d’hypercholestérolémie (Staltor^® et Cholstat^®, produits respectivement par les laboratoires Bayer et Fournier), à la suite d’événements indésirables sévères (rhabdomyolyse ayant entraîné 52 décès et 1 100 séquelles musculaires). Ces accidents soulignent la difficulté de mettre en évidence lors des essais cliniques les risques d’événements indésirables rares et rappellent l’importance de la pharmacovigilance.