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Protection personnelle antivectorielle

 | 
Gérard Duvallet
, 
Ludovic de Gentile

6. Les terrains particuliers

Nathalie Colin de Verdière

Texte intégral

INTRODUCTION

1Certains terrains particuliers, du fait d’un équilibre potentiellement différent entre le bénéfice attendu des mesures de PPAV et leur potentielle toxicité ou complexité d’utilisation, sont apparus comme devant faire l’objet de recommandations spécifiques. La prévention de maladies infectieuses, dont la gravité peut être majorée dans ce contexte, n’est évidemment pas remise en question mais il devient souhaitable de privilégier tant que faire se peut les mesures les plus appropriées.

2Ainsi, les situations cliniques suivantes ont été retenues et la conduite à tenir spécifique et les éventuelles limites d’utilisation et/ou contre-indications ont été développées pour chacune : femme enceinte (en fonction du terme), allaitement, nouveau-né, nourrisson, enfant, personnes âgées, maladies chroniques, terrains particuliers, sujets allergiques, dermatoses, photosensibilités, etc., interactions médicamenteuses possibles.

3Pour les divers terrains particuliers, la recherche bibliographique indique que seuls la femme enceinte, les enfants et, à un moindre degré, la femme allaitante ont fait l’objet d’études. Aucune étude n’est disponible pour les personnes âgées ou les obèses. Les mesures spécifiques au cours des pathologies pulmonaires ou dermatologiques ne relèvent que des recommandations d’experts.

LA FEMME ENCEINTE ET ALLAITANTE

Synthèse des données disponibles sur les répulsifs et insecticides

4L’ensemble des données disponibles de la littérature pour les produits répulsifs utilisables dans la PPAV en termes de toxicité de la reproduction chez l’animal (tératogenèse, toxicité péri et post-natale, génotoxicité), d’expérience clinique en cours de grossesse ou d’allaitement, et de données diverses (cinétique, efficacité et tolérance en cours de grossesse et d’allaitement) est résumé dans le tableau 1.

Tableau 1. Synthèse des données disponibles sur les répulsifs en cours de grossesse et d’allaitement

Tableau 1. Synthèse des données disponibles sur les répulsifs en cours de grossesse et d’allaitement

* Abréviations utilisées dans le tableau :
Ames = test d’Ames, HGPRT = Hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase, HPRT = Hypoxanthine phosphoribosyl transférase, CHO =Chinese hamster ovary cell, V79 = cellules V79, NP = Non précisé (absence de données), SC = voie sous-cutanée, nnés = nouveau-nés, RAS = Rien à signaler, PK = Protéine kinase, Conc. = Concentration, SA = Semaines d’aménorrhée, PN = Poids de naissance, PC = Périmètre crânien, T1 = 1er trimestre, T2 = 2e trimestre, T3 = 3e trimestre, AG = âge gestationnel, FCS = Fausse couche spontanée, MRL = Maximum residue limit, ADI = Acceptable daily intake.

Abréviations utilisées dans le tableau :
Ames = test d’Ames, HGPRT = Hypoxanthine guanine phosphoribosyl transférase, HPRT = Hypoxanthine phosphoribosyl transférase, CHO =Chinese hamster ovary cell, V79 = cellules V79, NP = Non précisé (absence de données), SC = voie sous-cutanée, nnés = nouveau-nés, RAS = Rien à signaler, PK = Protéine kinase, Conc. = Concentration, SA = Semaines d’aménorrhée, PN = Poids de naissance, PC = Périmètre crânien, T1 = 1er trimestre, T2 = 2e trimestre, T3 = 3e trimestre, AG = âge gestationnel, FCS = Fausse couche spontanée, MRL = Maximum residue limit, ADI = Acceptable daily intake

Abréviations utmsees dans le tableau :
Ames = test d’Ames, HGPRT = Hypoxanthine guanine phosphoribosyl transférase, HPRT = Hypoxanthine phosphoribosyl transférase, CHO =Chinese hamster ovary cell, V79 = cellules V79, ΝΡ = Non précisé (absence de données), SC = voie sous-cutanée, nnés = nouveau-nés, RAS = Rien à signaler, ΡΚ = Protéine kinase, Conc. = Concentration, SA = Semaines d’aménorrhée, ΡΝ = Poids de naissance, PC = Périmètre crânien, T1 = 1er trimestre, T2 = 2e trimestre, T3 = 3e trimestre, AG = âge gestationnel, FCS = Fausse couche spontanée, MRL = Maximum residue limit, ADI = Acceptable daily intake

Avis de diverses autorités sur l'utilisation des répulsifs et autres moyens d'appoint de la PPAV

Haut Conseil de la santé publique (HCSP)

5Dans les recommandations sanitaires pour les voyageurs 2009 (BEH, 2009), le seul répulsif utilisable chez la femme enceinte est l’IR 3535. L’allaitement n’est pas mentionné.

Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

6La fiche d’information sur les répulsifs actualisée en 2008 (CDC, 2008), après avoir listé les répulsifs et les précautions à prendre lors de leur utilisation, signale qu’il n’y a pas de précaution supplémentaire à envisager pour les femmes enceintes ou allaitantes.

7On retrouve le même type d’information dans la fiche « Prévention du paludisme chez la femme enceinte (CDC, 2009) ». Il n’y a pas de différence entre les femmes enceintes et les autres adultes pour le choix de la molécule (DEET, picaridine, PMD, ou IR 3535). Il est seulement indiqué que les femmes allaitantes devront soigneusement éliminer le répulsif de leurs mains avant de mettre l’enfant au sein.

World Health Organization (WHO)

8En 2009, dans le document d’information pour les voyageurs publié par l’OMS, International Travel and Health (ITH, 2009), les répulsifs proposés sont le DEET, la picaridine et l’IR 3535. Ils doivent être utilisés dans le respect strict des instructions du fabriquant, sans dépasser les quantités recommandées, en particulier chez les enfants et les femmes enceintes. La même recommandation est émise dans l’édition 2011 du document accessible sur internet à l’adresse : http://www.who.int/​ith

Organisation of Teratology Information Specialists (OTIS)

9OTIS a publié en 2005 une fiche d’information sur le DEET (OTIS, 2005), la grossesse et l’allaitement. L’application de DEET à 20-30 % sur la peau ou sur les vêtements (ce qui permet de limiter l’exposition cutanée) est possible lorsque les situations d’exposition à des moustiques ou à des tiques ne peuvent pas être évitées. Dans le cas de l’allaitement, il faut veiller à ce que l’enfant n’ingère pas de DEET lorsqu’il est allaité.

Expertise européenne dans le cadre de la directive 98/8/CE concernant la mise sur le marché des produits biocides

10L’expertise européenne du DEET menée par la Suède a conduit à son inscription en tant que substance active sur la liste positive des substances actives qui peuvent être utilisées dans des produits biocides. La femme enceinte ou qui allaite ne figure pas parmi les restrictions d’usage du DEET (JOUE, 2010).

Agence française de sécurité sanitaire de l'environnement et du travail (Afsset)

11Le rapport d’expertise collective sur les risques sanitaires liés à l’exposition aux émissions de fumées par les spirales anti-moustiques (Afsset, 2010) conclut que la seule considération des risques de survenue d’effets indésirables pour la santé humaine n’est pas suffisante pour émettre des recommandations d’utilisation concernant des produits présentant également un bénéfice sanitaire et qu’une analyse bénéfices/risques est donc indispensable. Néanmoins, le rapport d’expertise collective suggère qu’une attention particulière pourrait être portée aux populations à risques comme les femmes enceintes.

12Toutefois, dans l’avis de l’Afsset (2010), la femme enceinte ne figure pas parmi les populations sensibles pour lesquelles l’usage des spirales fumigènes est déconseillé. Cependant, l’avis propose de restreindre l’utilisation des fumigènes dans le temps et de les réserver à un usage externe seulement.

Commentaires et conclusions

Grossesse

13Les recommandations en cours de grossesse découlent de l’évaluation du rapport efficacité/sécurité chez la femme enceinte.

Efficacité

14Les données d’efficacité des répulsifs en cours de grossesse sont extrêmement pauvres.

15Le DEET 20 % a fait l’objet d’une étude s’intéressant à son efficacité chez la femme enceinte au-delà du 1er trimestre (McGready et al., 2001b). La conception de cette étude ne permet pas une évaluation pertinente de l’efficacité du répulsif.

16Une revue des études sur l’intérêt des moustiquaires imprégnées de perméthrine en Afrique (Gamble et al., 2007), montre une amélioration de l’issue des premières grossesses des femmes vis-à-vis du paludisme.

17En l’absence de données d’efficacité spécifiques à la femme enceinte, il est logique de considérer, jusqu’à preuve du contraire, que l’efficacité des différents répulsifs disponibles est la même que chez l’adulte en dehors de la grossesse.

Sécurité

Produits pour lesquels on ne dispose que de données pré-cliniques et pas de données cliniques

18Il s’agit de l'IR3535, du PMD et de la picaridine, pour lesquels on ne dispose que de données animales en cours de gestation.

19Ces produits ont été testés sur plusieurs espèces (sauf pour le PMD) et les voies d’administration varient (applications cutanées, voie orale).

20Les posologies journalières sont largement supérieures à celles utilisées chez l’homme.

21Tous les résultats sont négatifs : absence d’effet tératogène chez l’animal.

22Par ailleurs, les tests de génotoxicité effectués sont globalement négatifs avec ces répulsifs.

Produits pour lesquels on dispose de données pré-cliniques et cliniques en cours de grossesse

23Il s’agit du DEET et de la perméthrine.

DEET
  • Animal :
    • Absence d’effet tératogène chez l’animal à forte dose (rat, lapin) par voie orale, sous-cutanée ou cutanée.
    • Absence d’effet fœtotoxique.
    • Cinétique en cours de gestation (lapin) : non détectable chez le fœtus après application cutanée maternelle, et passage transplacentaire très limité après administration IV maternelle.
    • Absence de génotoxicité.
  • Homme :
    • Mis sur le marché aux USA en 1956 et usage très répandu.
    • Pas de notification de malformations depuis 1956 en dehors de trois cas isolés dans littérature internationale (Hall et al., 1975 ; Schaefer et Peters, 1992), qui n’autorisent aucune conclusion.
    • Absence d’effet fœtal et/ou néonatal (McGready et al., 2001a).
    • Effets indésirables en cours de grossesse non différents de ceux de l’adulte en général.
    • Cinétique : absence de détection du DEET dans les urines des mères et passage nul ou négligeable en transplacentaire.
Perméthrine
  • Animal :
    • Absence d’effet tératogène chez l’animal à forte dose par voie orale.
    • Absence de génotoxicité.
  • Homme :
    • Absence de répercussion en début de grossesse pour applications cutanées de crème à 1 % (poux) et absence d’effet fœtotoxique de crèmes à 4 % (Kennedy et al., 2005 ; Mytton et al., 2007).
    • Intérêt des moustiquaires imprégnées dans la prévention des conséquences du paludisme en cours de grossesse en Afrique (Gamble et al., 2007).

Conclusions

24à la lumière des données disponibles, et conformément aux avis d’un certain nombre d’autorités, même si, pour certains répulsifs, seules des données pré-cliniques sont disponibles, les conclusions sont toutes rassurantes et l’utilisation en cours de grossesse pour toutes les substances présentées supra est tout à fait envisageable, quel que soit le terme de la grossesse.

25Il n’y a pas lieu de considérer que le DEET présente un risque potentiel supérieur aux autres produits, en particulier ceux pour lesquels on ne dispose d’aucune donnée clinique.

26Afin de permettre une efficacité répulsive optimale chez la femme enceinte et de limiter les effets indésirables usuels, les précautions d’utilisation de tous ces répulsifs seront les mêmes que chez l’adulte en général : choix de la concentration maximale, nombre d’utilisations quotidiennes, durée maximale d’utilisation, interaction avec les crèmes solaires...

Allaitement

27Il n’y a pas de donnée sur l’utilisation des répulsifs en cours d’allaitement.

28La seule information disponible est la mise en évidence du passage dans le lait de la perméthrine, chez des femmes exposées dans leur environnement (en Afrique du Sud) (Bouwman et al., 2006). L’exposition semble due aux produits agricoles plutôt qu’aux produits de lutte contre le paludisme. La quantité reçue par l’enfant reste inférieure aux quantités journalières acceptables.

29Il n’est pas rapporté d’événement particulier chez des enfants allaités dont les mères ont utilisé des répulsifs, malgré un usage probablement large puisque cette utilisation n’est pas contre-indiquée par les autorités ayant émis un avis sur cet aspect.

30En conclusion, l’utilisation de répulsifs par une femme qui allaite est envisageable, en respectant les mêmes précautions que pour tout autre adulte et en veillant au nettoyage des mains avant la mise au sein. Une seule précaution spécifique mérite d’être soulignée : se laver les mains avant de mettre l’enfant au sein.

LE NOUVEAU-NÉ, LE NOURRISSON ET L'ENFANT

31A priori les vecteurs, les pathogènes transmis et les maladies concernées par une protection personnelle antivectorielle de l’enfant sont les mêmes que pour l’adulte. Le degré de gravité d’une pathologie infectieuse à transmission vectorielle peut parfois être une spécificité pédiatrique (dengue hémorragique, paludisme grave, encéphalite japonaise ...).

Particularités pharmacologiques, toxicologiques et galéniques chez l'enfant

Caractéristiques pharmacologiques

32Chez l’enfant, une absorption cutanée plus importante est montrée avant l’âge de 3 mois pour les substances liposolubles (De Zwart et al., 2004).

Caractéristiques toxicologiques

33Les enfants et les nourrissons forment une sous-population particulière vis-à-vis de ces molécules en raison des particularités toxicocinétiques propres aux organismes en développement. Par contre, les paramètres toxicodynamiques, c’est-à-dire la présence de la cible de la molécule, ne diffèrent probablement pas de l’adulte. Deux paramètres pharmacocinétiques différencient l’enfant :

  • L’absorption
  • La quantité de produit est plus importante au niveau de la cible en raison :

34d’une distribution différente,

35d’une élimination réduite.

L'absorption est différente

36à l’exception des prématurés, la perméabilité de la peau du nouveau-né ne se distingue pas de celle de l’adulte,

37Par contre, l’exposition cutanée est considérée comme relativement plus grande du fait d’un rapport dose absorbée/poids corporel plus élevé, ce qui rend le nouveau-né, le nourrisson et les plus jeunes enfants plus vulnérables qu’un adulte à la toxicité potentielle de ces substances (Plankett et al., 1992).

La concentration, à une exposition équivalente, est plus élevée

Distribution différente

38Toutes ces molécules sont liposolubles. Or, la proportion et composition en tissu adipeux diffèrent chez le nouveau-né et le nourrisson avec quantitativement moins de lipides, d’où le risque de redistribution des molécules liposolubles vers le système nerveux central qui présente des propriétés pharmaco-chimiques proches.

Élimination plus faible

39Les enzymes hépatiques permettant la détoxification des substances actives éventuellement absorbées par la peau sont aussi efficaces que chez l’adulte à partir de l’âge de 6 mois selon Bartelink et al., (2006).

40La filtration glomérulaire de l’enfant atteint les valeurs adultes entre 1,5 et 6 mois en fonction de son terme (De Zwart et al., 2004), ce qui est important pour les substances principalement excrétées par le rein (Sorge et al., 2009). Les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques s’accordent sur une évolutivité de ces fonctions durant les premiers mois de vie qui leur permet d’atteindre une fonctionnalité équivalente à celle de l’adulte après l’âge de 6 mois (Ginsberg et al., 2002 ; Ginsberg et al., 2004). Cet âge correspond à la limite fixée par les pédiatres et toxicologues de l’Agence de réglementation de la lutte antiparasitaire (ARLA) au Canada d’après une évaluation des risques d’exposition de l’enfant au DEET (ARLA, 2002).

41Par contre, le concept d’immaturité de la barrière hémato-méningée longtemps évoquée et suggérant un risque de neurotoxicité accrue a été récemment remis en question (Aubin, 2009 ; Saunders, 2008).

Caractéristiques galéniques

42Les formulations appliquées en spray sont plus à risque d’être projetées dans les yeux ou dans la bouche par les enfants. Elles devraient donc être évitées et surtout mises hors de leur portée (CCMTV, 2005 ; Sorge et al., 2007).

Risques associés à l'usage pédiatrique des répulsifs

43Concernant l’utilisation des répulsifs chez l’enfant, il est important de souligner qu’aucune des molécules commercialisées n’a fait l’objet d’études de neurotoxicité spécifiques chez l’animal juvénile.

44Les réglementations des différents pays et notamment les limites d’âges proposées reposent donc essentiellement sur des rapports de toxicovigilance, des avis d’experts (généralement les sociétés de Pédiatrie) et une évaluation du risque à partir des données chez l’animal adulte (toxicité aiguë, toxicité sur le développement et la reproduction).

Le PMD

45Le PMD, substance semi-synthétique dérivée de l’eucalyptus Corymbia citriodora, est un métabolite du menthol qui contient 0,35 % de dérivé terpénique. Pour cette raison, l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) a limité en juin 2006 l’usage du PMD aux enfants « sans antécédents de convulsions » (BEH, 2009). Son absorption cutanée est très faible (données du fabricant Mosiguard®). En référence aux caractéristiques du menthol, son élimination par voie urinaire est rapide, 24 à 48 heures.

46Il est utilisé depuis 1994 au Royaume-Uni à partir de l’âge de 3 mois.

47Il a été homologué en 2000 par l’US-EPA. La demande d’enregistrement aux USA faite alors par le fabricant (Johnson and Son, Inc) ne concernait que les adultes et les enfants de plus de 3 ans. Ceci explique que l’US-CDCP et l’American Academy of Pediatrics l’ont contre-indiqué chez les enfants de moins de 3 ans.

48En 2002, un projet de décision réglementaire a été publié par l’ARLA au Canada. Au regard des données toxicologiques disponibles dans les dossiers d’enregistrement, il ressort :

  • l’absence de données suggérant une toxicité aux doses utilisées, notamment une neurotoxicité,
  • l’absence d’identification de points limites toxicologiques sujets à préoccupation, ne rendant pas nécessaire une évaluation quantitative des risques,
  • une insuffisance des données (une seule étude de développement, pas d’étude de reproduction) permettant l’évaluation complète du risque chez l’enfant et le nourrisson. Les experts de l’US-EPA suggèrent d’appliquer un facteur de sécurité de 10 dans l’évaluation du risque pour prendre en compte cette incertitude.

49Afin de s’assurer que l’exposition au p-menthane-3,8-diol par voie cutanée sera comparable ou inférieure à l’exposition au menthol provenant d’autres sources, comme les médicaments, l’ARLA propose de limiter son utilisation à deux applications par jour chez les enfants comme chez les adultes.

50Aucun cas de toxicité chez le jeune enfant n’a été notifié en Europe depuis 15 ans alors que le PMD était préconisé pour le nourrisson dès l’âge de 3 mois et les femmes enceintes, en Grande-Bretagne comme en France, jusqu’en juin 2006 (Saviuc et al., 2008 ; Sorge et al., 2011). Il peut être responsable d’une irritation oculaire sévère, d’où les précautions d’emploi habituelles chez les jeunes enfants.

L'IR3535

51L'IR3535® est un analogue synthétique de l’alanine dont les effets indésirables signalés étaient des réactions cutanées bénignes et des réactions allergiques (Saviuc et al., 2008 ; Sorge et al., 2011). Commercialisée depuis 1973, cette molécule est enregistrée comme répulsif aux états-Unis depuis 1999. Elle a reçu l’homologation du WHOPES (WHO Pesticide Evaluation Scheme) en 2001. Pour l’EPA comme pour le WHOPES, à la vue des données toxicologiques, il n’existe pas de risques majeurs pour l’homme et l’environnement dans les conditions d’usage, et, concernant l’enfant, seules les précautions d’usage habituelles sont recommandées. Pour l’US-EPA notamment, il existe des données suffisantes permettant de conclure à l’absence de toxicité, y compris chez le nourrisson et l’enfant (EPA, 1999a). Il ne lui paraît donc pas nécessaire d’utiliser un facteur de sécurité de 10 comme préconisé par la FFDCA (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act) dans l’évaluation du risque pour cette classe d’âge. Le dossier a été réexaminé par le WHOPES en 2006, qui confirme l’absence de risque pour l’homme.

52Cependant, dans le dossier Cinq sur Cinq® (Rapport Merck), une marge de sécurité a été calculée pour l’adulte et l’enfant.

53Considérant :

  • une NOAEL de 3 000 mg/kg/j (lors de l’étude de 90 jours de la toxicité cutanée chez le rat),
  • une application de 1 mg/cm2 d’un produit à 20 % d’IR3535® soit 0,2 mg/cm2,
  • une pénétration de 100 %,
  • il en résulte une exposition de 25 mg/kg pour un enfant de 12 kg, soit une marge de sécurité de 120.

54Le calcul de cette marge de sécurité a probablement conduit le fabriquant à ne pas préconiser l’usage de l’IR3535® chez l’enfant de moins de 12 mois.

55Le fabricant le recommande donc chez l’enfant de plus de 12 mois et la femme enceinte, en raison de sa bonne tolérance depuis plus de 40 ans d’utilisation, bien qu’aucune étude n’ait été réalisée chez la femme enceinte. Pour l’Afssaps, l'IR3535® n’est pas contre-indiqué chez la femme enceinte et l’usage chez la femme allaitant n’est ni recommandé, ni contre-indiqué (BEH, 2009).

La picaridine

56à la vue des études toxicologiques fournies par le fabricant, tant le WHOPES que l’US-EPA ne retiennent pas de risque pour l’homme et concluent notamment à l’absence de neurotoxicité, lors d’une exposition aiguë ou subchronique. Les études de toxicité chronique par voie orale ou cutanée mettent en évidence une induction du cytochrome P450 concomitante d’une augmentation du volume hépatique et ce pour des faibles doses (WHOPES, 2001). La seule limite d’âge retrouvée est celle du fabricant qui ne le recommande pas chez les enfants âgés de moins de deux ans.

57Des cas d’allergie ont été décrits (Corazza et al., 2005). La fréquence des effets indésirables dans les cas d’exposition signalés aux centres de toxicovigilance en France était proche de celle du DEET (40 % vs 43 %), alors que la picaridine était préconisée chez l’enfant de plus de 2 ans jusqu’en juin 2006 (Saviuc et al., 2008).

Le DEET

58Le DEET est l’insectifuge le plus utilisé dans le monde et pour lequel on dispose du plus grand recul, ce qui en fait la substance la mieux évaluée à ce jour. C’est l’insectifuge dont les effets secondaires sont le plus souvent rapportés en France (Saviuc et al., 2008) et à l’étranger (Veltri et al., 1994 ; Bell et al., 2002).

Données rapportées de toxicité du DEET chez l'enfant

Toxicité cutanée

59Huit publications rapportent 100 cas de toxicité cutanée, dont deux chez des enfants de 4 ans sous la forme de dermite d’irritation, d’eczéma de contact et d’urticaire généralisée ou de contact (Von Mayenburg et Rakaoski, 1983 ; Wantke et al., 1996 ; Vozmediano et al., 2000). Le passage transcutané du DEET est rapide et parfois conséquent (Stinecipher et Shah, 1997).

Toxicité neurologique

60Divers troubles neurologiques ont été rapportés en lien avec l’utilisation du DEET. En 2002, le département de toxicologie de l’Imperial College a effectué une revue toxicologique de la littérature à la demande du ministère de la Santé (COT, 2002).

61Entre 1961 et 2001, 31 publications ont été répertoriées. Onze publications rapportent 18 cas dont 3 cas d’encéphalopathies mortelles chez des enfants de 5 ans, 6 ans et 16 mois. Pour deux de ces cas, les experts concluent à un lien possible. Concernant le troisième cas, l’enfant présentait un syndrome de Reye, avec un déficit hétérozygote en ornithine carbamyl transférase (OCT) retrouvé chez la mère (Heick et al., 1988). Dans une étude chez le rat, il a été mis en évidence une inhibition réversible du cycle de l’urée par le DEET (Brini et Tremblay, 1991). En 2007, l’US-EPA sur les données disponibles (Teach database) conclut que les individus présentant une anomalie du cycle de l’urée (1/20-25 000 naissances) sont à risque de complications après exposition au DEET (EPA, 2007).

62Concernant les 15 autres cas d’encéphalopathies réversibles, 12 concernaient des enfants entre 1 et 8 ans et 3 des adultes. Une prédominance féminine était notée. Dans la plupart des cas, il s’agissait d’applications répétées sur une grande surface cutanée, mais des troubles neurologiques ont également été rapportés après une exposition brève.

63La concentration des produits utilisés variait de 10 à 100 %.

64Ces données suggèrent qu’il existe une susceptibilité particulière du jeune enfant aux effets neurotoxiques du DEET.

65Elles ne permettent pas d’établir de lien entre la concentration des produits et la gravité des effets observés.

Toxicité autre

66Trois cas de psychoses chez l’adulte, 2 troubles de la reproduction ont été rapportés.

Analyse critique des données de toxicité pédiatrique du DEET

67Dans plusieurs cas, notamment les plus anciens, aucune recherche étiologique exhaustive n’a permis d’éliminer une autre cause à l’origine des troubles neurologiques.

68À l’inverse, on peut estimer que seuls les cas les plus graves sont rapportés dans la littérature et que des troubles minimes et transitoires ne seraient pas signalés, entraînant une sous-estimation de la neurotoxicité.

69Considérant l’incidence des convulsions non fébriles chez les enfants de moins de 20 ans aux USA (15 à 20 000/an), celle de l’exposition au DEET (17 millions d’enfants utilisant du DEET en moyenne 10 fois par an) et le faible nombre de convulsions rapportées après exposition au DEET, l’US-EPA a estimé, dans le dossier d’homologation de 1998, qu’un lien de causalité entre manifestations neurologiques et DEET ne pouvait être formellement établi. Cet organisme a ainsi évalué que le risque de convulsion après application cutanée est très faible, de l’ordre de 1 convulsion pour 1 million d’applications (EPA, 1998). L’US-EPA estime donc que le DEET n’agit pas comme un neurotoxique sélectif et que les précautions d’usage sont suffisantes pour protéger les enfants.

70L’étude épidémiologique rétrospective réalisée par l’American Association of Poison Control Centers entre 1993 et 1997 (Bell et al., 2002) n’a pas retrouvé une susceptibilité accrue de l’enfant par rapport à l’adulte. Les effets graves ou modérés étaient observés plus fréquemment chez l’adulte que chez l’enfant.

71à l’inverse, dans l’étude française rétrospective des centres de toxicovigilance (Saviuc et al., 2008), les symptômes associés au DEET impliquaient plus fréquemment des enfants de moins de 5 ans.

72Une limite spécifique d’âge a été introduite au Canada lors de la révision d’homologation du DEET par l’ARLA en 2002 (Arla, 2002). Au cours de ce travail, il a été mené une évaluation des risques avec définition des concentrations éventuellement toxiques. Cette évaluation est basée sur :

  • le postulat de l’US-EPA qui estime que l’enfant ne constitue pas une sous-population avec une vulnérabilité particulière. Les auteurs n’ont donc pas jugé nécessaire d’appliquer de facteur de sécurité additionnel,
  • l’application d’une marge d’exposition de 100, tenant compte des variations interespèces (x 10) et interhumaines (x 10),
  • le risque par exposition cutanée aiguë. En l’absence de données animales, les auteurs ont converti en un équivalent cutané, la NOAEL de 200 mg/kg de l’étude sur la neurotoxicité du rat suite à l’administration d’une dose unique par voie orale,
  • le risque par exposition cutanée à moyen terme (étude toxicité 90 jours chez le rat) avec une NOAEL de 300 mg/kg,
  • la dose d’exposition estimée à partir des données d’enquête portant sur 540 sujets adultes et enfants (de 2 à 12 ans). La quantité de produit appliqué étant déduite de la comparaison du poids du flacon avant et après,
  • l’exposition chez les nourrissons de 6 à 24 mois. Les auteurs ont combiné l’exposition cutanée à l’exposition orale résultant du contact main-bouche. Il n’existe pas de données spécifiques sur la dose d’exposition cutanée dans cette tranche d’âge. Les auteurs ont pris pour hypothèse que la quantité totale de DEET utilisée est identique à celle de l’enfant plus grand, rapporté à un poids moyen de 10,2 kg.

73Ainsi, à partir de cette nouvelle expertise, des points limites toxicologiques en cas d’exposition aiguë ont été déterminés :

  • des marges d’exposition acceptables ont été obtenues chez l’enfant (2-12 ans) pour les produits contenant moins de 35 % de DEET à raison d’une application par jour. En cas d’applications quotidiennes répétées, seuls les produits contenant 10 % de DEET sont acceptables,
  • concernant les nourrissons de 6 à 24 mois, une marge d’exposition acceptable est obtenue pour une application cutanée unique quotidienne, avec 6 à 8 contacts main-bouche, uniquement pour une concentration maximale de 10 % de DEET,
  • au cours de cette révaluation, le risque chez les nourrissons de moins de 6 mois n’a pas été étudié.

74En conclusion, au vu des données toxicologiques disponibles, le panel d’experts pédiatriques associé à ce travail désapprouve l’utilisation du DEET chez les moins de 6 mois. Il estime que des mesures autres que chimiques peuvent être adoptées pour protéger les petits nourrissons. Ces mêmes experts ont accordé leur appui réservé à l’utilisation du DEET chez l’enfant de 6 mois à 2 ans dans les situations présentant « clairement » des risques en rapport avec l’exposition aux moustiques.

75Dans le rapport de l’ARLA, plusieurs points sont sujets à discussion :

  • L’estimation de l’exposition cutanée est nettement inférieure dans le rapport de l’ARLA (quantité moyenne par application de 3,7 mg/kg/j, quel que soit le produit) à celle de l’US-EPA qui établit la quantité (moyenne) appliquée entre 9,7 et 12,1 mg/kg/j chez l’adulte (femme-homme), 21,1 mg/kg/j chez l’adolescent (13-17 ans) et 37,7 mg/kg/j chez l’enfant de moins de 12 ans (EPA, 1998).
  • En l’absence de données spécifiques sur l’absorption cutanée en fonction de l’âge, les doses d’exposition estimées chez l’enfant sont plus qu’incertaines, quand bien même elles sont rapportées à la surface corporelle (Roberts et Reigart, 2004).
  • Le groupe de travail de l’ARLA n’a pas estimé nécessaire d’appliquer un facteur de sécurité supplémentaire dans le calcul de la marge d’exposition chez l’enfant. Cependant, en l’absence d’études chez l’animal juvénile, la NOAEL de 200 mg/kg retrouvée dans l’étude de neurotoxicité aiguë après une dose orale n’est peut-être pas valable chez le jeune animal.
  • Plus récemment, des études expérimentales, cette fois-ci, d’application cutanée de DEET (97,7 % dans de l’éthanol à 70 %) à des doses préventives (40 mg/kg/j) sur le rat pendant 60 jours montrent que le DEET entraîne des lésions cérébrales, des anomalies physiologiques, pharmacologiques et comportementales, des déficits moteurs, des dysfonctions d’apprentissage et une diminution des performances sensitivo-motrices. Il apparaît une relation dose-effets et durée-effets (Abdel-Rahman et al., 2001). Le DEET entraîne aussi une diminution de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (Abou-Dounia et al., 2004 ; Abou-Dounia et al., 2001 ; Abdel-Rahman et al., 2004b ; Abdel-Rahman et al., 2004a). La NOAEL observée dans ces études est bien plus faible que celle de 200 mg/kg/j de l’étude de neurotoxicité aiguë après absorption d’une dose orale. La méthodologie de ces études a été revue en 2002 et 2006 par un groupe d’experts neuropathologistes et neurotoxicologues indépendants, à la demande du Committee on Toxicity (COT) of Chemicals in Food, Consumer Products and the Environment (COT, 2002 ; COT, 2006). Ces experts soulèvent un certain nombre de problèmes méthodologiques tant dans la conception de ces études que dans l’interprétation des résultats (utilisation de l’éthanol à 70 % comme solvant, absence de ce type de lésions anatomiques constatées dans les autres études de neurotoxicité, similarité des résultats physiologiques et histologiques observés avec des molécules agissant par des mécanismes différents comme le malathion et la perméthrine). Le COT conclut à la nécessité de conduire de nouvelles études de neurotoxicité par exposition cutanée chez l’animal afin de confirmer ces résultats et pouvoir les intégrer dans l’évaluation du risque.

76Récemment, l’avis de l’Afssaps a été sollicité dans les suites de l’étude de Corbel et al. publiée en 2009 qui attribuait au DEET, sur des données in vitro, une action inhibitrice sur l’activité cholinestérasique du système nerveux central (inhibition montrée sur l’enzyme acétylcholinestérase (ACE) in vitro de drosophile et humaine (Corbel et al., 2009). Le rapport confirme les recommandations de l’Afssaps publiées dans le BEH du 2 juin 2009 (ΒΕΗ, 2009), concernant la limite d’âge d’utilisation du DEET chez le jeune enfant aux concentrations efficaces recommandées à partir de 30 mois et jusqu’à 12 ans pour une concentration en DEET de 20 à 35 %, et la contre-indication d’usage en cas d’antécédents de convulsions. L’Afssaps estime que « les mécanismes d’action avancés nécessitent une confirmation in vivo chez des mammifères et que les données disponibles dans la littérature chez des animaux de laboratoire ne permettent pas actuellement de conclure à une action directe du DEET dans l’inhibition de l’activité cholinestérasique mais tendent plutôt à montrer une potentialisation/synergie des effets neurotoxiques aigus et des convulsions ».

77Enfin, le DEET a fait l’objet en 2010 de la première expertise au niveau européen sur les produits répulsifs, menée par la Suède, conduisant à son inscription à l’annexe I de la directive 98/8/CE du Parlement européen sur la liste des substances actives approuvées au niveau communautaire pour inclusion dans les produits biocides (Joue, 2010). Les autorisations de mise sur le marché sont notamment soumises aux conditions suivantes :

  • L’évaluation des risques a suscité des inquiétudes pour la santé humaine, notamment celle des enfants. Les produits contenant du DEET ne doivent donc pas être utilisés sur les enfants de moins de 2 ans et leur usage doit faire l’objet de restrictions pour les enfants âgés de 2 à 12 ans, excepté lorsque le risque pour la santé humaine que comporte, par exemple, l’apparition d’une maladie transmise par les insectes l’exige.
  • Les produits doivent contenir des « répulsifs » (entendu au sens de dissuasif sur les enfants) pour prévenir leur ingestion.

Place de la formulation des répulsifs (principe actif, rôle des excipients)

78Au-delà des données de toxicité brutes des produits et de concentration en produit actif, la qualité des excipients peut intervenir dans la tolérance. Des cas d’effets secondaires graves publiés suite à l’application de DEET retrouvent fréquemment l’usage de DEET très concentré (>75 %) ou l’utilisation abusive de DEET peu concentré (10 %) (Briassoulis et al., 2001). Par contre, dans l’analyse des données des centres de toxicovigilance américains, la concentration en substance active n’est pas statistiquement liée à la toxicité (Bell et al., 2002). Le rôle des excipients a été souligné à plusieurs reprises dans les cas d’effets indésirables. Ainsi dans l’enquête des centres de toxicovigilance français (Saviuc et al., 2008), on note une fréquence très élevée de l’association aux terpènes (74 % des cas).

Risques associés à l'usage cumulé et/ou prolongé de répulsifs

79Il n’existe dans la littérature aucune donnée épidémiologique sur l’utilisation au long terme des répulsifs chez l’enfant. La plupart des études d’efficacité conduites dans les populations à risque pour des durées prolongées, comme celle menée pendant 6 mois au Pakistan (Rowland et al., 2004), excluent les enfants de moins de 5 ans.

80De même les dossiers d’homologation des différentes molécules ne comportent pas d’études d’exposition subchronique ou chronique chez l’animal juvénile.

81Les seules données disponibles sont de deux ordres, les cas signalés en toxicovigilance d’effets indésirables associés à une exposition répétée et les études d’évaluation des risques.

82Les répulsifs sont utilisés pendant plusieurs mois l’été, chaque année par plusieurs millions d’enfants en Amérique du Nord (Goodyer et Behrens, 1998) et ce depuis plusieurs années. Dans les cas de toxicité rapportés dans la littérature, il est rarement spécifié la durée de l’exposition. Ainsi dans les 18 cas d’encéphalopathies rapportées au cours de l’utilisation du DEET, la durée de l’exposition était spécifiée dans 12 cas. Seuls deux de ces enfants avaient une exposition prolongée de plus de trois mois (COT, 2002).

83L’étude rétrospective menée à la Réunion a mis en évidence que près de 25 % des enfants de moins de 30 mois lors de l’épidémie de chikungunya avaient reçu des applications de répulsif (IR3535 ou PMD) après la période épidémique durant 1 à 3 ans, sans que des effets secondaires significatifs n’aient été signalés (SORGE et al., 2011).

84Deux études ont déterminé la marge de sécurité au cours d’une exposition prolongée :

  • Dans le dossier de révaluation du DEET par l’ARLA (2002), l’appréciation du risque concernant l’exposition à long terme (voir méthodologie exposée ci-dessus) conclut :
    • pour les enfants de 2 à 12 ans, seules les concentrations ≤ 10 % permettent d’obtenir une marge de sécurité acceptable,
    • pour les 6-24 mois, aucune concentration ne donne lieu à une marge d’exposition acceptable.
  • Une étude théorique d’évaluation du risque toxicologique de l’application cutanée de DEET ou de picaridine (marge d’exposition) a été faite avec une application quotidienne unique pour 3 durées d’utilisation (aiguë = 1 jour, subchronique < 180 j et chronique > 180 j) (Antwi et al., 2008). La méthodologie employée reprend celle décrite lors du dossier de révaluation du DEET par l’ARLA (2002). De plus, la détermination de la concentration acceptable en cas d’exposition prolongée utilise, pour le DEET, la NOAEL résultant de l’administration orale pendant 2 ans à des rats avec une correction d’un facteur 5 pour extrapoler de la voie orale à la voie cutanée. Pour la picaridine, la toxicité chronique est évaluée à partir de l’exposition cutanée chez le rat pendant 2 ans. Les auteurs n’utilisent pas de facteur de sécurité supplémentaire chez l’enfant pour le calcul de la marge de sécurité. La dose d’exposition estimée reprend les données canadiennes. La concentration acceptable de ces deux substances pour une utilisation aiguë est efficace contre pratiquement tous les arthropodes. Par contre, la concentration acceptable de ces deux substances pour une utilisation > 3 mois n’est pas efficace de façon durable (> 3 heures) contre certains arthropodes vecteurs importants, comme les anophèles. Curieusement, la concentration acceptable de DEET en utilisation pendant un an est supérieure (16,9 %) à celle utilisable pendant 3 mois (10,1 %). La concentration acceptable de picaridine en utilisation pendant un an est identique à celle en utilisation subchronique (6,8 %). Et donc elle reste insuffisante pour protéger durablement contre la majorité des arthropodes.

85Une telle étude mériterait d’être réalisée pour les deux autres substances (IR 3535, PMD) d’une part, et pour les quatre substances sur des modèles théoriques d’enfants de moins de 10 kg d’autre part (dans l’étude précédente, l’enfant a un poids de 25 kg correspondant à un âge de 8 ans).

86Au total, aucune donnée tant épidémiologique que toxicologique ne permet de recommander une utilisation sans risque des répulsifs pendant une durée prolongée, notamment chez l’enfant de moins de 2 ans. Dans ces conditions, les autres mesures de protection individuelles sont à privilégier. De manière plus générale, le Groupe de pédiatrie tropicale (Sorge et al., 2009) recommande, notamment pour les enfants expatriés et résidents, de privilégier la PPAV communautaire et personnelle et précise la place de la prophylaxie antipaludique.

Acceptabilité des produits répulsifs, observance

87Il n’existe pas de spécificité pédiatrique. L’observance est parent-dépendant. Il existe peu d’enquêtes épidémiologiques étudiant l’acceptabilité et l’observance des répulsifs (contrairement aux très nombreux forums de discussion sur le web reflétant tant l’observance que l’acceptabilité des répulsifs par les voyageurs !). La majorité des informations scientifiques proviennent des données militaires.

88L’observance résulte de la perception du risque infectieux, de la fréquence des piqûres, et de l’acceptabilité du produit utilisé.

89Une étude épidémiologique sur l’utilisation des répulsifs chez l’enfant a été menée dans un camp de vacances du Maryland (Menon et Brown, 2005). L’enquête inclut 301 personnes (le nombre de personnes ayant refusé de répondre n’est pas indiqué dans l’article). Les enfants étaient âgés de 3 mois à 18 ans avec une médiane à 6,7 ans. Parmi les répulsifs employés, 83 % contenait du DEET, 5 et 2 % de l’huile de citronnelle et de l’IR3535. Il s’agissait d’un spray dans 43 % des cas. Une proportion importante des parents suivent les recommandations d’utilisation des répulsifs chez l’enfant. Dans la majorité des cas, c’est la mère qui appliquait le répulsif. À noter que lorsqu’il s’agissait du père ou d’une autre personne, le répulsif était statistiquement appliqué plus fréquemment sur les paumes et le visage de l’enfant, traduisant une méconnaissance des recommandations. Les parents choisissent en majorité une concentration faible de DEET. Seul un tiers des enfants subissent des applications répétées et/ou le produit n’est pas rincé. Dans deux cas, des effets indésirables sont signalés avec un répulsif contenant du DEET, liés à un mésusage (irritation oculaire par contact direct, irritation cutanée). Dans leur conclusion, les auteurs insistent sur l’éducation des utilisateurs qui est manifestement insuffisante lorsqu’elle repose seulement sur l’étiquetage des produits. Une étude transversale rétrospective a été faite sur un échantillon représentatif de parents d’enfants de moins de 30 mois séjournant sur l’île de la Réunion durant l’épidémie de chikungunya. Elle a révélé que 74 % de ces enfants ont été protégés par des répulsifs contenant de l’IR3535 (77 %) ou du PMD (17 %). Ces produits ont été appliqués plus d’une fois par jour chez 79 % des enfants. La durée médiane d’usage de ces produits par enfant était entre 3 et 6 mois. Ces mésusages rendent nécessaire une évaluation objective de leurs conséquences et une formation adéquate des professionnels de santé et des parents à la protection antivectorielle des jeunes enfants (Sorge et al., 2011).

Synthèse des recommandations existantes pour l'usage de répulsifs chez l'enfant

90En marge des recommandations des fabricants, différentes institutions ont proposé des limitations d’âge et de concentrations en cas d’exposition aiguë.

91Ces recommandations sont souvent adaptées au risque encouru par l’enfant. Par exemple, les effets indésirables attribuables au DEET (pro-convulsivant, réactions cutanées) sont considérés comme admissibles en fonction du risque de paludisme et ou de dengue pour les enfants voyageurs par les autorités des pays anglo-saxons, en général avec quelques nuances.

92Ainsi, au Canada,

  1. le CCMTMV (2005) préconise vis-à-vis du risque de transmission du paludisme ou de la dengue à l’enfant voyageur (à l’extérieur du Canada) l’utilisation du DEET 30 %, quel que soit l’âge.
  2. l’ARLA (2002), vis-à-vis du risque de transmission autochtone du virus West Nile à l’enfant au Canada, recommande le DEET 10 % chez l’enfant à partir de 6 mois avec une application quotidienne, en insistant sur l’excellent rapport bénéfice/risque de la moustiquaire imprégnée à cet âge.

93Aux états-Unis, le risque de fièvre à virus West Nile, de dengue ou de paludisme justifie l’utilisation de DEET à 30 % chez les enfants à partir de 2 mois (CDC, 2008).

94En Angleterre, le risque de paludisme justifie l’utilisation de DEET à 50 % chez les enfants à partir de 2 mois (HPA, 2007).

95En France, l’Afssaps ne recommande aucun insectifuge avant l'âge de 30 mois quel que soit le risque et privilégie la moustiquaire imprégnée avant cet âge. Dans le même document, le HCSP de France recommande l’utilisation d’insectifuge à partir de 2 mois, à l’instar de ce que préconise le CDC américain (BEH, 2009).

96Les recommandations des autres pays européens (Suisse, Belgique, Allemagne) et de l’Australie reprennent les recommandations du US-CDCP.

97Elles sont résumées dans le tableau 2.

Tableau 2. Synthèse des recommandations existantes pour l’usage de répulsifs chez l’enfant

Tableau 2. Synthèse des recommandations existantes pour l’usage de répulsifs chez l’enfant

* : Avis d’expert
** : Avis du HCSP
*** : Données du fabricant
**** : Détermination de la marge de sécurité
1 États-Unis
2 Canada
3 Royaume-Uni
4 France

Autres mesures et produits d'appoint dans la PPAV de l'enfant, dont le nouveau-né et le nourrisson ?

Place des moustiquaires imprégnées dans la PPAV de l'enfant, dont le nouveau-né et le nourrisson

98Comme chez l’adulte, la moustiquaire imprégnée représente une des mesures les plus efficaces de protection antivectorielle pendant le sommeil (qu’il s’agisse de la nuit ou du jour). Elle doit être idéalement pré-imprégnée.

99Les moustiquaires de berceau et « cloches » imprégnées ont démontrés leur efficacité sur la transmission du paludisme chez le jeune enfant et sur la réduction de la morbi-mortalité infantile générale.

100Ainsi, l’utilisation de moustiquaires imprégnées de berceau, de poussettes, parcs, siège auto, etc. est fortement recommandée chez les jeunes nourrissons avant l’âge de la marche, puisque les répulsifs ne peuvent être utilisés dans cette classe d’âge ou doivent l’être à une fréquence et une concentration faibles, n’assurant une protection que pour une durée très limitée (< 3 heures).

101Les normes pour les tulles des moustiquaires ont été fixées par l’OMS, la moustiquaire de lit devant avoir des mailles étroites pour ne pas laisser passer les arthropodes et suffisamment larges pour permettre la ventilation de l’air (WHOPES, 2000).

102Les substances utilisées actuellement dans l’imprégnation des moustiquaires ou tissus, la bifenthrine, la deltaméthrine, la cyfluthrine, l’alpha-cyperméthrine, la lambda-cyhalothrine et la perméthrine, ont été classées comme substances modérément dangereuses (classe II) par l’OMS.

103L’OMS a procédé à une évaluation des risques liés aux pyréthrinoïdes dans le cadre des moustiquaires pré-imprégnées (WHOPES, 2004b ; WHOPES, 2005) :

  • Dans ce rapport, il est fait référence à une étude chez les jeunes rats exposés à des doses faibles de pyréthrinoïdes. à ces doses faibles, les jeunes rats ne montrent pas une susceptibilité particulière par rapport aux adultes. Partant de cette constatation, les auteurs estiment qu’il n’est pas justifié d’appliquer un facteur de sécurité supplémentaire chez l’enfant.
  • Pour les moustiquaires pré-imprégnées ou imprégnées de pyréthrinoïdes, la dose journalière acceptable a été estimée dans le cadre d’une exposition chronique.
  • Pour cela ont été combinées les doses estimées de :
    • l’exposition cutanée par contact,
    • l’exposition par voie orale : exposition orale indirecte (contact main bouche) et exposition orale directe (liée à la possibilité de mâcher et sucer la moustiquaire : l’hypothèse retenue, peu réaliste pour un nouveau-né, est que l’enfant prend 50 cm2 dans la bouche pendant toute la nuit),
    • l’exposition par inhalation, considérée comme négligeable.
  • L’absorption est considérée être de 100 % par voie orale et inhalation, et de 2 % par voie cutanée.

104Dans les conditions de cette évaluation, l’exposition totale chez l’enfant (10 kg) et le nouveau-né (3 kg) est inférieure à la dose journalière acceptable, tant avec les moustiquaires imprégnées de deltaméthrine que de perméthrine. La conclusion de l’OMS est qu’il semble que l’imprégnation des moustiquaires par ces insecticides ne représente pas de risque inacceptable pour l’enfant.

105à l’issue d’une synthèse des données existantes, le groupe de travail chargé par l’Afsset en 2007 d’évaluer les risques liés à l’utilisation des produits insecticides d’imprégnation des moustiquaires et vêtements (dans le cadre de l’épidémie de chikungunya à la Réunion) recommande que la moustiquaire imprégnée soit fixée à distance suffisante pour que l’enfant ne puisse la sucer (Afsset, 2007).

Place des vêtements et tissus imprégnés dans la PPAV de l'enfant, dont le nouveau-né et le nourrisson

106Comme pour l’adulte, l’enfant qui n’est pas protégé par une moustiquaire et qui est exposé aux moustiques en particulier à l’extérieur doit être protégé par des vêtements couvrants.

107Pour compléter la barrière physique des vêtements, il est nécessaire de les imprégner d’insecticide. Des études contrôlées, dont une randomisée, ont démontré une réduction significative de l’incidence du paludisme chez les enfants porteurs de vêtements imprégnés de perméthrine (Rowland et al., 1999 ; Kimani et al., 2006). La perméthrine permet également de prévenir les maladies transmises par les tiques (Schreck et al., 1986). Des expériences ont montré que le dépôt sur la peau et l’absorption transcutanée de la perméthrine après port du vêtement étaient infimes et non toxiques pour l’homme (Snodgrass, 1992).

108L’évaluation des risques liés à l’utilisation des produits insecticides d’imprégnation des moustiquaires et des vêtements, dans le contexte de l’épidémie de chikungunya à l’île de la Réunion en 2007, a été confiée à l’Affset. L’expertise conclut à une évaluation favorable du risque lié au port de vêtements imprégnés de perméthrine pour l’adulte. En revanche, elle n’est pas très favorable chez l’enfant de moins de 10 ans (exposition cutanée et orale, par main souillée/bouche ou possibilité de mâcher et sucer le vêtement imprégné). Néanmoins, le groupe de travail souligne que les hypothèses d’expositions cutanée et orale sont surestimées, un enfant de 10 ans gardant difficilement un tissu imprégné dans la bouche pendant toute une journée. En conclusion, l’Afsset recommande de réserver l’usage des vêtements imprégnés à l’enfant de 10 kg et plus (Afsset, 2007).

Évaluation des risques liés aux opérations de ré-imprégnation par trempage

109Dans tous les cas, la ré-imprégnation sera confiée à un adulte, évitant d’exposer l’enfant à un risque particulier lors de cette opération (évaluation du risque favorable d’un point de vue protection du manipulateur). Compte tenu de la taille importante des gouttelettes (spray sans gaz propulseur), le risque d’exposition par inhalation est considéré comme négligeable (Afsset, 2007). Il paraît néanmoins raisonnable d’éloigner l’enfant en cas d’utilisation d’un spray de perméthrine.

110En revanche, le risque devient élevé chez l’enfant en cas d’ingestion accidentelle, d’où l’importance de l’étiquetage. Les produits d’imprégnation devront être stockés hors de portée des enfants (WHOPES, 2000).

Risques liés à l'exposition aux fumées émises par les spirales anti-moustiques

111Seules les émissions dans l’air dues à la combustion des spirales et l’exposition directe par inhalation à ces émissions sont considérées. Cela suppose intrinsèquement que la voie d’exposition prépondérante est la voie respiratoire et que les phénomènes de remise en suspension sont négligeables.

112Concernant les autres voies d’exposition, il conviendrait de s’assurer qu’elles soient négligeables, en particulier l’exposition par voie orale des enfants lors du contact mains-bouche.

113Plusieurs équipes se sont intéressées aux effets sur la santé des enfants de l’exposition à divers polluants de l’air intérieur, dont les fumées de spirales anti-moustiques. Des études cas-témoin chez des patients recrutés à l’hôpital rapportent des Odds ratio (OR) significativement augmentés pour une relation entre asthme et fumées de spirales après prise en compte d’autres facteurs environnementaux, dont la fumée de cigarettes, les animaux de compagnie, l’humidité, la présence de moisissures, etc. Ainsi, une étude menée chez 140 enfants asthmatiques versus 140 témoins recrutés dans un hôpital du Nigeria donne un OR de 3,7 (p < 0,001) pour l’association entre asthme et fumées de spirale (Fagbule et Ekanem, 1994). Une autre étude cas-témoin faite chez 158 enfants (versus 201 témoins) recrutés dans un hôpital de Malaisie rapporte des résultats convergents avec un OR de 1,73 (IC à 95 % : 1,02 ; 2,93) ; l’analyse multivariée a confirmé que ce facteur était indépendant des autres facteurs de risque tels que le tabagisme passif. La fréquence d’utilisation rapportée des spirales était supérieure à 3 nuits par semaine, l’usage d’autres répulsifs pour les moustiques n’étant alors pas associé à l’asthme (Azizi et al., 1995). Une équipe a étudié l’influence de différents facteurs de l’air intérieur sur la santé respiratoire d’enfants recrutés dans des écoles de Taiwan (étude de cohorte transversale chez 4 164 enfants) (Yang et al., 1997). L’usage de spirales anti-moustiques était associé à une augmentation significative de la toux (OR : 1,26 [1,05-1,50]) mais pas significativement liée aux autres symptômes ou pathologies étudiés (respiration sifflante, bronchite, asthme, rhinite allergique). Une étude cas-témoin nichée dans cette cohorte a ensuite été menée pour affiner les résultats chez les enfants asthmatiques (165 cas versus 165 témoins) ; cette étude a mis en évidence un lien entre asthme et humidité mais n’a pas mis en évidence de lien avec d’autres facteurs dont l’usage de spirales ; cependant l’absence de lien avec des facteurs environnementaux bien identifiés tels que le tabagisme passif incite à considérer ces résultats avec prudence. Une autre étude de cohorte chez 1007 enfants malais n’avait pas mis en évidence de lien entre les pathologies respiratoires et les différents facteurs associés, dont les spirales anti-moustiques et le tabagisme passif, avec cependant une puissance statistique somme toute assez limitée au vu de la taille de la cohorte (Noorhassim et al., 1995). In fine, les résultats de ces études cas-témoins, même s’ils ne sont pas entièrement confirmés par des études de cohorte, sont plutôt en faveur d’un lien, chez les enfants, entre maladies respiratoires de type asthme et une exposition via l’air intérieur aux fumées de spirales antimoustiques (Liu et al., 2003).

114Dans le cadre de ses travaux, l’Afsset a saisi le Comité de coordination de toxicovigilance (CCTV) afin d’enrichir l’évaluation des risques liés à l’utilisation de spirales anti-moustiques, par l’analyse des cas d’intoxication recensés dans les Centres antipoison et de toxicovigilance (CAPTV). Cent dix-sept (117) dossiers mentionnaient des spirales fumigènes anti-moustiques, parmi lesquels une majorité d’exposition par voie buccale. Neuf (9) étaient des expositions aiguës par voie respiratoire. La plupart concernait des adultes (entre 21 et 59 ans) et était des expositions avec symptômes (respiratoires dans 6 cas). Au terme de son expertise, l’Afsset déconseille ainsi l’utilisation de spirales pour un usage de confort en intérieur et plus spécifiquement en présence de populations sensibles telles que les enfants (Afsset, 2010).

Efficacité et pertinence des huiles essentielles et extraits de plantes

115Ces produits n’ont aucune place chez l’enfant, si ce n’est qu’ils peuvent être présentés sur des supports publicitaires comme étant moins toxiques que les substances synthétiques ou semi-synthétiques et pour cette raison être destinés aux jeunes enfants. Cette moindre toxicité n’a jamais été démontrée par des études comparatives. Ces huiles essentielles et extraits de plantes comportent aussi un risque de réaction allergique. Leur efficacité est également moindre en termes de durée que celle des substances répulsives actives (Fradin et Day, 2002).

Insecticides d'ambiance

116La place des insecticides d’ambiance n’est a priori pas différente pour l’enfant de celle pour l’adulte en termes de protection d’appoint (présentations, avantages et inconvénients, spectre d’efficacité et durée d’action).

117La particularité des insecticides d’ambiance pour l’enfant concerne la tolérance du nouveau-né et du nourrisson. Quelques études toxicologiques expérimentales soulignent que certains insecticides pyréthrinoïdes diffusés dans l’air pourraient être neurotoxiques pour les rats fœtus et nouveau-nés, avec entre autres conséquences des troubles comportementaux et/ou de mémorisation (Slnha étal, 2006 ; Slnha et al., 2004 ; Gupta et al., 1999b ; Gupta et al., 1999a). Cela incite à recommander de ne pas placer un nourrisson, a fortiori un nouveau-né, près d’un diffuseur d’insecticide (la distance de sécurité n’est pas connue).

Autres moyens de protection

118L’efficacité et la pertinence des autres moyens de protection proposés par le marché pour l’enfant ne sont pas différentes de celles définies pour l’adulte

119Enfin, il est préférable de limiter, tant que faire se peut, la durée d’exposition des enfants aux insectes et de les rentrer dans l’habitation pendant les périodes de forte exposition : dès la tombée de la nuit pour le paludisme, ou durant la journée pendant les épidémies de dengue.

Conclusions

120Les pathogènes transmis, les vecteurs et les maladies relevant de la PPAV sont les mêmes pour les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants que pour l’adulte. Tout doit être mis en œuvre pour protéger efficacement les enfants.

121Concernant les répulsifs, les données pharmacologiques plaident pour une utilisation possible à partir de l’âge de 6 mois, en cas de risque élevé de maladies graves à transmission vectorielle : absorption cutanée plus importante avant l’âge de 3 mois, rapport dose absorbée/surface corporelle plus élevé, distribution des substances liposolubles dans le système nerveux central (SNC) supérieure chez l’enfant en raison de la moindre quantité de graisse, fonctionnalité de la barrière hémato-méningée dès la naissance, maturation des enzymes hépatiques à partir de 6 mois et celle de la filtration glomérulaire à partir de 1 à 6 mois.

122Les données de toxicologie et les données cliniques et/ou le recul d’usage n’ont pas mis en évidence à ce jour de signal inquiétant sauf en cas de mésusage.

123Au total, en l’absence de données chez l’animal juvénile, malgré la quasi-absence d’études épidémiologiques, et compte tenu de l’évolution récente des connaissances sur la maturation des systèmes enzymatiques et de la physiologie de la barrière hémato-méningée du nourrisson, il paraît pertinent d’appliquer le principe de précaution en dessous de l’âge de 6 mois (et non 30 mois comme cela a pu être recommandé jusqu’alors).

124Dans ces conditions, il est fortement recommandé d’utiliser les répulsifs cutanés chez les enfants dans les zones à risque de maladie grave à transmission vectorielle dès l’âge de 6 mois. Dans tous les cas, il importe d’utiliser la concentration minimale efficace de la substance active vis-à-vis du vecteur ciblé et de respecter le nombre maximal d’applications journalières en fonction de l’âge.

125Enfin, l’utilisation d’un répulsif chez l’enfant doit rester raisonnée et les précautions d’usage respectées (Sorge et al., 2007) :

  • l’application du répulsif doit être réservée à l’adulte pour limiter les risques de projections oculaires ou d’ingestion ;
  • utiliser l’insectifuge lorsque les moustiques (insectes piqueurs) sont présents et que l’enfant n’est pas protégé par une moustiquaire imprégnée d’insecticide ;
  • appliquer l’insectifuge uniquement sur la peau exposée de façon modérée et régulière,
  • ne pas appliquer d’insectifuge sur les blessures, les coupures, les irritations, les yeux, la bouche et sur les mains des enfants ;
  • ne pas le vaporiser directement sur le visage, mais sur la main adulte qui l’appliquera,
  • l’insectifuge peut être appliqué sur un vêtement, en évitant le DEET sur les tissus synthétiques et les plastiques qu’il dissout (plastiques des biberons, tétine...) ;
  • laver l’insectifuge avec de l’eau et du savon lorsqu’il n’est plus nécessaire ou quand l’enfant est dans une enceinte « protégée » (moustiquaire, ...) ;
  • garder le répulsif avec soi et le réappliquer quand son effet semble se réduire si l’âge de l’enfant le permet. La durée d’efficacité de l’insectifuge n’est pas toujours aussi longue que celle annoncée sur l’étiquette du produit ;
  • appliquer l’écran solaire 20 minutes avant le répulsif, si nécessaire ;
  • tester l’insectifuge sur un petit espace de peau de l’enfant pour dépister une éventuelle réaction secondaire (allergie...). Si une réaction secondaire sérieuse au répulsif est suspectée, laver la peau immédiatement et consulter si possible un médecin ou le centre de toxicovigilance ;
  • conserver le contenant de l’insectifuge hors de porter des enfants.

126Les autres mesures de protection individuelle et collective sont à privilégier, en particulier pour les bébés de moins de 6 mois.

127Ainsi, de manière générale, il est fortement recommandé :

  • de limiter les périodes d’exposition aux vecteurs, en particulier en fin de journée et la nuit ;
  • de privilégier les mesures de protection physiques (moustiquaires de lit ou de berceau suffisamment éloignées de l’enfant pour éviter la succion, vêtements longs et amples, imprégnés). La protection individuelle par imprégnation des vêtements devrait être réservée à l’enfant de 10 kg et plus ;
  • de ne pas laisser les enfants manipuler les insecticides sous toutes leurs formes (produits d’imprégnation, bombes insecticides, ...) ;
  • de ne pas placer des insecticides d’ambiance près du lit d’un nouveau-né ou d’un nourrisson ;
  • de ne pas utiliser de serpentins fumigènes à proximité des enfants.

SUJETS ÂGÉS

128Aucune attitude particulière n’est proposée dans la littérature, qu’il s’agisse de publication scientifique ou d’avis d’experts concernant la protection personnelle antivectorielle chez le sujet âgé. L’accent sur les mesures de PPAV doit être mis notamment dans le cas de contre-indication à la vaccination ou revaccination contre la fièvre jaune.

129La modification des caractéristiques physiques de la peau sénile et notamment de l’absorption percutanée (Lafforgue et Marty, 2007) ne conduisent à aucune recommandation particulière.

130En conclusion, aucune recommandation particulière ne peut être formulée pour le voyageur âgé.

PATHOLOGIES ASSOCIÉES

Affections dermatologiques

131L’absence de données bibliographiques sur les diverses dermatoses et l’utilisation de produit de protection antivectorielle ne permet pas de caractériser un risque dermatologique secondaire à l’utilisation de tel produit sur une peau ayant une dermatose préalable par rapport à une peau saine.

132Les recommandations issues d’organismes de santé publique et de sociétés savantes (CDC, 2008 ; Sorge et al., 2007 ; Nathnac, 2007 ; BEH, 2007 ; EPA, 1999b) convergent pour limiter le contact des répulsifs avec les muqueuses ou sur la peau en cas d’altération de la barrière cutanée (plaies, blessures, zones irritées, mais aussi lésions cutanées étendues, dermatoses inflammatoires chroniques, érythème actinique). De même, il convient d’éviter une application prolongée sur les grands plis.

133Une seule observation rapporte un risque de diminution d’efficacité du DEET en cas d’abrasion cutanée (Rueda et al., 2008).

134D’exceptionnelles réactions d’hypersensibilité immédiate et retardée ont été décrites sans pouvoir préjuger d’un terrain particulier (nombre d’observations trop réduit). Ces observations concernent le DEET et plus rarement la picaridine. Des dermatites d’irritation avec possibilité d’évolution bulleuse et cicatricielle ont été rapportées après utilisation de DEET dans les plis des coudes avec des formules à 33 % et 50 %. Une seule est récente (Corazza et al., 2005) et concerne la picaridine. Aucune ne survient sur un terrain dermatologique préexistant particulier. Elles sont résumées dans le tableau 3.

135En pratique, il est recommandé de privilégier (en fonction du risque vectoriel), en cas de lésions cutanées étendues, l’utilisation de vêtements imprégnés.

136Le répulsif sera soigneusement rincé dès la fin de l’exposition, surtout en présence de lésions cutanées localisées (ou d’érythème solaire), et notamment si le DEET est utilisé. Les lésions cutanées chroniques sèches ne présentent pas de contre-indications à l’utilisation de répulsifs. Il ne faut pas appliquer le produit en cas d’antécédents d’allergie cutanée. L’application d’écran solaire reste indiquée, précédant d’une vingtaine de minutes celle du répulsif.

Tableau 3. Observations d’hypersensibilité immédiate et retardée

Tableau 3. Observations d’hypersensibilité immédiate et retardée

Pathologie pulmonaire, asthme

137Les pyréthrinoïdes sont associés à des effets respiratoires indésirables. Chez l’animal, des manifestations asthmatiques après exposition aiguë sont décrites. Des lésions du tractus respiratoire sont observées chez le rat en cas d’exposition subchronique à la pyréthrine. La toxicité respiratoire n’est pas décrite en cas d’exposition chronique.

138Chez l’homme, des manifestations respiratoires sont décrites après inhalation : toux, wheezing, respiration superficielle, irritation nasale, douleur thoracique, ou gêne respiratoire (NPIC, 2009). Le document de RED (Reregistration Eligibility Decision) précise que les pyréthrines peuvent être à l’origine de manifestations respiratoires chez les sujets ayant un antécédent de pathologie respiratoire, d’allergie respiratoire ou d’asthme (EPA, 2006). La perméthrine pourrait aggraver un asthme ou entraîner des manifestations asthmatiformes. À ce titre, la US-FDA a recommandé que soit précisée sur les notices des pédiculicides à base de pyréthrine la mention suivante : « demander conseil à votre médecin avant utilisation si vous êtes allergique à l’armoise. Le produit peut déclencher une crise asthmatique ou une gêne respiratoire ».

139Un essai randomisé en double aveugle conduit chez 25 patients asthmatiques avec une notion de réactivité aux insecticides retrouve une baisse significativement plus importante du VEMS (Volume expiratoire maximum seconde) après inhalation d’un aérosol « classique » (hautement dosé en pyréthrinoïdes) versus inhalation d’un aérosol « contrôle » (Salome et al., 2000). Dans une étude plus ancienne en ouvert menée chez 7 patients asthmatiques, des modifications des EFR (épreuves fonctionnelles respiratoires) après inhalation d’aérosols d’insecticide ne sont retrouvées que chez 3 patients, avec un degré significatif chez un seul (Newton et Breslin, 1983).

140Les fumigènes à base de pyréthrine ou pyréthrinoïdes peuvent également être à l’origine de manifestations respiratoires (indépendamment du risque carcinogène discuté dans plusieurs publications). Une étude réalisée en Malaisie comparant des enfants hospitalisés pour asthme à des témoins appariés sur l’âge retrouve comme facteur de risque indépendant de survenue d’une crise d’asthme une exposition à des insecticides fumigènes au moins 3 nuits par semaine (Azizi et al., 1995).

141En revanche, il n’a pas été observé d’accroissement du nombre de consultations pour crise d’asthme dans la population de New York City au décours de l’épandage massif de pyréthrinoïdes au début de l’épidémie de West Nile (Karpati et al., 2004).

142Le rapport d’expertise récent très complet de l’US-EPA conclut qu’il n’existe pas clairement de relation entre l’exposition à des produits contenant de la pyréthrine ou des pyréthrinoïdes et le déclenchement d’une réaction allergique ou d’un asthme (EPA, 2009).

143Par ailleurs, tous les répulsifs, DEET, picaridine, IR3535 et PMD, sont classés par l’US-EPA comme légèrement toxiques par inhalation.

144En conclusion, même au regard de données parfois contradictoires, il est recommandé d’éviter les formes « aérosols » de pyréthrinoïdes ou de répulsifs chez les patients asthmatiques, ou atteints d’une pathologie respiratoire, et de les utiliser avec prudence en cas d’allergie respiratoire. Il conviendrait sur ce terrain de privilégier les répulsifs sous forme de lotion, crème ou gel. Les fumigènes insecticides sont également déconseillés. En revanche, les textiles pré-imprégnés (moustiquaire, voire certains vêtements) sont privilégiés. À défaut, la manipulation des insecticides en imprégnation pour vêtements, moustiquaires, est idéalement confiée à une personne de l’entourage. Quand cela n’est pas possible, il est préférable de porter une protection respiratoire durant la manipulation des solutions de trempage, afin de limiter au maximum le risque de contact respiratoire. Il est également recommandé de vérifier que l’asthmatique n’est pas à la maison lors de la pulvérisation de bombe insecticide (Dautzenberg, 2006). Enfin, l’utilisation des plaquettes ou diffuseurs insecticides doit être prudente, et l’usage des spirales anti-moustiques déconseillé, comme le suggère l’avis de l’Afsset (2010) relatif aux risques sanitaires liés à l’exposition aux fumées émises par les spirales anti-moustiques.

Toxicité oculaire

145Les répulsifs sont classés comme irritants oculaires, avec un niveau de toxicité variable, de léger à très léger pour le DEET, la picaridine et le PMD, jusqu’à modéré pour l'IR3535®.

146Les notices US-EPA du DEET, de la picaridine et du PMD (EPA, 1998 ; EPA, 1999a ; EPA, 2000) précisent que, dans l’éventualité d’un contact intraoculaire, il importe de bien rincer l’œil avec de l’eau pendant 15 à 20 minutes. Dans le cas de port de lentilles de contact, il faut rincer abondamment l’œil à l’eau pendant 5 minutes puis enlever les lentilles de contact et continuer ensuite à rincer.

147En conclusion, il peut être recommandé aux porteurs de lentilles de contact de les manipuler avec les mains bien lavées, indemnes de répulsifs, plus encore avec le DEET qui altère certaines matières plastiques.

Cardiotoxicité rapportée et pathologie cardiaque

148En dépit d’un effet cardiovasculaire chez le rat après exposition aiguë au DEET (Leach et al., 1988), d’une cardiotoxicité rapportée avec le DEET chez l’homme (Clem et al., 1993), ou d’un effet arythmogène avec allongement de l’espace QT et troubles du rythme ventriculaire du type torsade de pointe de la deltamethrine in vitro sur des myocytes (De la Cerda et al., 2002), aucune recommandation ne peut être formulée chez le voyageur porteur d’une pathologie cardiaque ou traité par des médicaments pouvant majorer le risque de torsades de pointe.

Autres affections

149Aucune donnée scientifique ni observation clinique n’a donné lieu à des recommandations ou à des mises en garde particulières pour l’utilisation de répulsifs ou d’insecticides chez des sujets atteints de pathologie néphrologique ou hépatique (notamment pas d’accumulation dans le cas d’insuffisance hépatique ou rénale), ou d’affection neurologique (en dépit de suspicion de neurotoxicité associée à l’usage du DEET).

150Les autres maladies chroniques de type diabète, ou auto-immunité ne font pas plus l’objet de recommandations particulières.

151À l’inverse, le renforcement des mesures de PPAV est particulièrement indiqué chez les personnes souffrant d’un déficit immunitaire et chez lesquelles la vaccination antiamarile peut être contre-indiquée. Le bon usage des écrans solaires en association avec les répulsifs doit être rappelé chez le patient traité par des thérapeutiques immunosuppressives photo-sensibilisantes.

152Enfin, il n’y a pas de données chez le sujet obèse.

Interactions médicamenteuses

153Bien que la majorité des répulsifs (DEET, terpènes, dont le PMD et pipéridine) soient enregistrés comme facilitateurs de pénétration percutanée (Osborne et Henke, 1997), aucune recommandation n’est proposée dans le cas d’un traitement administré simultanément par voie cutanée. Seules les interactions avec les écrans solaires ont été étudiées et rapportées.

154Il peut néanmoins être utile de rappeler que les patchs transdermiques (comme utilisés au cours de la maladie d’Alzheimer) doivent être manipulés avec des mains indemnes de répulsif et appliqués sur une peau également sans répulsif.

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Table des illustrations

Titre Tableau 1. Synthèse des données disponibles sur les répulsifs en cours de grossesse et d’allaitement
Légende * Abréviations utilisées dans le tableau :Ames = test d’Ames, HGPRT = Hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase, HPRT = Hypoxanthine phosphoribosyl transférase, CHO =Chinese hamster ovary cell, V79 = cellules V79, NP = Non précisé (absence de données), SC = voie sous-cutanée, nnés = nouveau-nés, RAS = Rien à signaler, PK = Protéine kinase, Conc. = Concentration, SA = Semaines d’aménorrhée, PN = Poids de naissance, PC = Périmètre crânien, T1 = 1er trimestre, T2 = 2e trimestre, T3 = 3e trimestre, AG = âge gestationnel, FCS = Fausse couche spontanée, MRL = Maximum residue limit, ADI = Acceptable daily intake.
URL http://books.openedition.org/irdeditions/docannexe/image/9394/img-1.jpg
Fichier image/jpeg, 244k
Légende Abréviations utilisées dans le tableau :Ames = test d’Ames, HGPRT = Hypoxanthine guanine phosphoribosyl transférase, HPRT = Hypoxanthine phosphoribosyl transférase, CHO =Chinese hamster ovary cell, V79 = cellules V79, NP = Non précisé (absence de données), SC = voie sous-cutanée, nnés = nouveau-nés, RAS = Rien à signaler, PK = Protéine kinase, Conc. = Concentration, SA = Semaines d’aménorrhée, PN = Poids de naissance, PC = Périmètre crânien, T1 = 1er trimestre, T2 = 2e trimestre, T3 = 3e trimestre, AG = âge gestationnel, FCS = Fausse couche spontanée, MRL = Maximum residue limit, ADI = Acceptable daily intake
URL http://books.openedition.org/irdeditions/docannexe/image/9394/img-2.jpg
Fichier image/jpeg, 280k
Légende Abréviations utmsees dans le tableau :Ames = test d’Ames, HGPRT = Hypoxanthine guanine phosphoribosyl transférase, HPRT = Hypoxanthine phosphoribosyl transférase, CHO =Chinese hamster ovary cell, V79 = cellules V79, ΝΡ = Non précisé (absence de données), SC = voie sous-cutanée, nnés = nouveau-nés, RAS = Rien à signaler, ΡΚ = Protéine kinase, Conc. = Concentration, SA = Semaines d’aménorrhée, ΡΝ = Poids de naissance, PC = Périmètre crânien, T1 = 1er trimestre, T2 = 2e trimestre, T3 = 3e trimestre, AG = âge gestationnel, FCS = Fausse couche spontanée, MRL = Maximum residue limit, ADI = Acceptable daily intake
URL http://books.openedition.org/irdeditions/docannexe/image/9394/img-3.jpg
Fichier image/jpeg, 255k
Titre Tableau 2. Synthèse des recommandations existantes pour l’usage de répulsifs chez l’enfant
Légende * : Avis d’expert** : Avis du HCSP*** : Données du fabricant**** : Détermination de la marge de sécurité 1 États-Unis2 Canada3 Royaume-Uni4 France
URL http://books.openedition.org/irdeditions/docannexe/image/9394/img-4.jpg
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Titre Tableau 3. Observations d’hypersensibilité immédiate et retardée
URL http://books.openedition.org/irdeditions/docannexe/image/9394/img-5.jpg
Fichier image/jpeg, 313k

Auteur

Coordinateur
Groupe de travail pour ce chapitre : Francis Carsuzaa, Nathalie Colin de Verdière, Paul-Henri Consigny, Elisabeth Elefant, Catherine Pecquet, Isabelle Quatresous, Frédéric Sorge, Catherine Vauzelle.

© IRD Éditions, 2012

Conditions d’utilisation : http://www.openedition.org/6540

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