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Protection personnelle antivectorielle

 | 
Gérard Duvallet
, 
Ludovic de Gentile

2. Les répulsifs cutanés

Nathalie Boulanger et Ludovic de Gentile

Texte intégral

DÉFINITION D’UN RÉPULSIF

1En entomologie, la définition communément admise pour un répulsif est celle proposée par Dethier en 1960 (Dethier, 1960) : « un répulsif est une substance qui induit chez l’arthropode un mouvement de retrait de l’hôte ». Les répulsifs sont classés parmi les pesticides, à côté des insecticides, des herbicides ou des fongicides.

2Dans différents dictionnaires, le terme « Répulsif » (Le Petit Robert) vient du latin repulsus, participe passé du verbe repellere. En langue française, le terme répulsif est utilisé soit comme adjectif, soit comme substantif. Il signifie qui repousse. On lui reconnaît un usage en physique (forces répulsives) ou en littérature (répugnant, repoussant). Comme substantif, il définit un produit, un procédé, un appareil, un dispositif, qui repousse des animaux indésirables. Son contraire est le mot attractif. Chez les Anglo-Saxons, « Repellent » (Shorter Oxford English Dictionnary) vient du latin repellentem, repellere. Le terme « repellent » est également utilisé soit comme adjectif, soit comme substantif. Il est dérivé du verbe to repel, qui peut se traduire par : repousser, rejeter.

3À partir du 18e rapport OMS du comité d’experts du paludisme (OMS, 1986), les experts préconisent l’utilisation de répulsifs en complément de l’usage de la moustiquaire et de serpentins insecticides pour réduire le contact homme-vecteur dans la stratégie de protection individuelle. Dans le deuxième rapport du groupe de travail informel de l’OMS sur l’évaluation des insecticides, la place des répulsifs est bien définie notamment vis-à-vis des moustiques exophages et des phlébotomes (WHOPES, 1996). Dans les années 1990, l’extension des résistances aux antipaludiques et aux insecticides a conduit à renforcer la place des répulsifs en application cutanée ou sur des tissus pour la protection individuelle contre les maladies vectorielles (Gupta et Rutledge, 1994). L’émergence de la virose du Nil occidental sur le continent nord-américain a conduit les autorités sanitaires (INSPQ, 2002) à redéfinir la stratégie de protection contre les piqûres de moustiques. L’usage de répulsifs est mis en avant en complément de mesures comportementales et environnementales.

4Ainsi, dans le cadre de la protection personnelle antivectorielle, un répulsif est une substance naturelle ou de synthèse qui présente une propriété répulsive vis-à-vis des arthropodes hématophages. Repoussant le vecteur potentiel, elle limite le contact homme-vecteur. Vis-à-vis des arthropodes, on peut classer les substances répulsives en deux catégories : les extraits de plantes et les produits de synthèse.

5Les dix caractéristiques idéales d’un répulsif sont (Brown et Hebert, 1997 ; Katz et al., 2008) :

  • une efficacité prolongée sur un large spectre d’arthropodes,
  • l’absence d’effets irritants sur la peau,
  • l’absence d’odeur ou une odeur agréable,
  • l’absence d’altération des fibres textiles lors de l’application vestimentaire,
  • l’absence de résidus gras sur la peau et une résistance éprouvée au lavage et à l’abrasion,
  • l’absence d’effets sur les plastiques usuels,
  • une stabilité chimique,
  • un coût raisonnable pour un usage large,
  • l’absence de toxicité,
  • une rémanence suffisante.

MESURE DE L’EFFICACITÉ DES RÉPULSIFS

6L’efficacité des répulsifs, substances actives ou produits finis, est évaluée en laboratoire ou sur le terrain. Il existe quatre référentiels communément utilisés pour tester les produits vis-à-vis des moustiques :

  • WHO: Report of the WHO informal consultation on the evaluation and testing insecticides. CTD/WHOPES/IC/96 (WHO, 1996),
  • American Society for Testing and Materials (ASTM): “Laboratory testing of non commercial repellent formulations on the skin” ASTM E951-94 (revised 2000 and 2006),
  • ASTM E939-94 (revised 2000): “Field testing topical applications of compounds as repellents for medically important and pests athropods (including insects, ticks and mites)”,
  • US Environmental Protection Agency (US-EPA), Office on Prevention Pesticids and Toxic Substances (OPPTS), 810.3700-Product performance test guidelines. Insect repellents for human skin and outdoor premises (US-EPA, 1999).

7Les caractéristiques de ces référentiels sont présentées dans le tableau 1. Tous décrivent des protocoles d’étude de l’efficacité des répulsifs vis-à-vis des moustiques vecteurs d’agents infectieux et de nuisances en laboratoire ou sur le terrain. L’efficacité est exprimée par le taux de réduction des piqûres et le temps de protection complète ou totale. D’autres protocoles dérivés de ceux-ci ont été décrits (Barnard, 2005).

Tableau 1. Présentation comparée des protocoles d’évaluation de l’efficacité des répulsifs. ED = Effective dose.

WHO/CTD/WHOPES/IC96.1

ASTM
International

OPPTS 810.3700

Cibles

Substances actives et produits commercialisés

Produits non commerciaux

Produits commercialisés

Tests en laboratoire

Aedes aegypti
Anopheles gambiae
Privilégier les moustiques exophages et les phlébotomes

E951-94

Moustiques : Aedes aegypti, Anopheles sp. Culex sp.
Mouches :
Stomoxys calcitrans
Puces :
Ctenocephalides felis
Tiques :
Ixodes scapularis,
I. pacifiais,
Amblyoma americanum,
Dermacentor variabilis, Omithodoros turicata
Trombiculidés :
Eutrombicula splendens ou E. cinnabarus

Évaluation de l’activité sur les moustiques

Temps de protection complète
ED50
ED95

ED95

Temps de protection complète
ED95

Tests de terrain

oui

E939-94

Moustiques
Taons
Cératopogonidés
Phlébotomes
Tabanidés

Imprégnations de tissus

Oui

Bougies, vaporisateurs diffuseurs

Oui

8Vis-à-vis des tiques, plusieurs types de tests en laboratoire ont été mis au point. Avec la méthode des disques, les expérimentateurs étudient la répartition des tiques déposées sur un disque dont la moitié de la surface est imprégnée du répulsif à tester et l’autre moitié n’est pas imprégnée. La répartition des tiques est notée à divers temps de l’expérimentation. Une autre méthode consiste à placer sur le trajet des tiques une bande imprégnée de répulsifs et de noter la répartition des tiques et les modifications de leur trajet devant cet obstacle. La technique dite « du bout du doigt » (fingertip) est une variante in vivo de ce test (US-EPA, 1999).

9Au laboratoire, les études in vivo portent sur le nombre de tiques se gorgeant sur un animal hôte sur lequel le répulsif testé a été appliqué. La technique dite MO-bioassay développée par Dautel et al., (1999) intègre le mouvement et la température de l’hôte dans l’attractivité des tiques.

STATUT ACTUEL DES RÉPULSIFS DANS L’UNION EUROPÉENNE

10Les répulsifs sont des produits biocides. À ce titre, ils font l’objet de l’évaluation prescrite dans la directive européenne 98/8/CE dite « directive biocides » (UE, 1998). Ils sont classés dans le groupe 3 (produits antiparasitaires) section 19 « répulsifs et appâts ». À noter que la section 18 comprend les insecticides, les acaricides et les produits utilisés contre les autres arthropodes. La liste des substances actives existantes et acceptées au titre de la directive 98/8/CE a été publiée au journal officiel de l’Union européenne L307 du 24 novembre 2003 (annexe V, partie B, alinéa Substances actives de répulsifs et d’attractifs). Elle comprend 88 substances. Les industriels disposaient de 6 mois (1er novembre 2005 au 30 avril 2006) pour déposer un dossier complet auprès de l’autorité compétente de l’État membre rapporteur. La transposition en droit français de cette directive est faite à partir de l’ordonnance du 11 avril 2001. L’ensemble de la réglementation des produits biocides en France est disponible sur le site du ministère de l’Écologie, de l’Énergie, du Développement durable et de l’Aménagement du territoire (Ministère de l’Écologie, 2008).

11Les dossiers de seulement 4 substances actives ont été déposés au titre de la liste TP 19 : le N,N-diethyl-m-toluamide (DEET), le mélange de cis- et trans-p-menthane-3,8-diol ou PMDRBO (PMD Rich Botanical Oil) connu sous le nom de marque Citriodiol®, le N-acétyl-N-butyl-béta-alaninate d’éthyle (IR 3535®), le carboxylate de sec-butyl-2-(2-hydroxyéthyl)-l-pipéridine (picaridine, icaridine, KBR 3023). Elles seules pourront donc être utilisées pour l’élaboration de répulsifs. Les substances actives sont présentées dans le tableau 2 et la figure 1.

Tableau 2. Molécules actives dont les dossiers ont été déposés auprès de la Commission européenne (CE).
CAS : Chemical Abstract Service.

Nom

N° CE

N° CAS

Abréviation

N,N diethyl-m-toluamide

205-149-7

134-62-3

DEET

Mélange de cis- et trans-p-menthane-3,8-diol (PMD)

255-953-7

42822-86-6

PMD

N-acétyl-N-butyl-béta-alaninate d ethyle

257-835-0

52304-36-6

IR3535®

Carboxylate de sec-butyl-2-(2-hydroxyéthyl)-l- pipéridine (picaridine, icaridine)

423-210-8

119515-38-7

KBR 3023

Figure 1. Présentation des formules développées des principaux répulsifs (Nentwig, 2003)

12À noter que ces mêmes molécules ont été retenues aux États-Unis lors de l’évaluation du « Centers for Disease Control and Prevention » (US-CDCP) après qualification par l’US-EPA (Environmental Protection Agency), elles sont également retenues par l’agence canadienne ARLA (Agence de réglementation de la lutte antiparasitaire).

13Les extraits de plantes ou huiles essentielles suivants sont inscrits sur la liste des substances devant être étudiées au titre de la TPI8 ou TPI9 et sont commercialisés en France (Ministère de l’Écologie, 2008) : extrait d’ail, extraits de Chrysanthemum cinerariaefolium, géraniol, extraits de Lavandula hybrida, à côté des pyréthrines et pyréthrinoïdes. Au 15 juin 2009, un complément d’information est demandé pour les huiles essentielles et ces produits ne pourront donc être utilisés seuls en revendiquant une action répulsive, mais ils pourront être intégrés dans un produit fini comme adjuvant ou complément.

Produits anciens, non retenus par la Commission européenne ou non déposés par les industriels

Diméthylphtalate ou diméthylbenzène 1-2-dicarboxylate (DMP)

14Le diméthylphtalate a été découvert en 1929 et fut le premier répulsif conseillé par l’OMS avec le DEET (OMS, 1986). Il n’est retenu ni par l’ARLA ni par l’US-EPA. La Chine et l’Inde l’ont beaucoup utilisé avant l’eucalyptus citronné et le N,N-diethyl-phénylacétamide (DEPA). Il est encore utilisé dans certains pays et quelques publications en font encore état (Khoobdel et Jonaidi, 2007 ; Khoobdel et al., 2007) .Sa concentration optimale est estimée à 40 %. Il a une efficacité qui n’excède pas 1 h 30 et il est peu résistant à la chaleur. À forte concentration, le produit est irritant pour les muqueuses. L’ingestion ou l’inhalation peut provoquer des vertiges (Combemale, 2001 ; Boulanger, 2007).

15Après injection de 2 g/kg chez le rat, le métabolite principal retrouvé dans les urines est le mono méthylphtalate (MMP). Utilisant du DMP radiomarqué, les études in vitro (Kozumbo et Rubin, 1991) ont montré que le DMP est métabolisé par les hépatocytes du rat en MMP en environ 2 heures, alors que le DMP n’est pas métabolisé par les cultures de cellules épidermiques du rat.

Ethylhexanediol (EHD) ou RUTGERS 612

16Découvert en 1935, il n’est pas retenu par l’ARLA, mais il est retenu par l’US-EPA.

17Il a été largement utilisé par l’armée américaine. Une revue récente (Ballantyne, 2005) reprend l’ensemble des caractéristiques de cette molécule qui est largement utilisée dans l’industrie et comme solvant dans de nombreux produits domestiques. Sa dose efficace minimale sur les moustiques est de 0,046 mg/cm2. Sa concentration optimale est de 30 à 50 %. C’est la molécule qui était généralement préférée pour les enfants (Boulanger, 2007). La durée de protection moyenne est de 2 heures et diminue fortement en cas de température supérieure à 40 °C (Combemale, 2001). Une association EHD 15 % et DEET 20 % était commercialisée, et avait montré sur le terrain au Sénégal son efficacité sous forme de spray (0,63 piqûre/homme/nuit versus 94,17 chez les témoins) (Izri et al., 2001). Du fait d’une toxicité observée sur le développement chez des mammifères, plusieurs agences ont recommandé son retrait (Ballantyne, 2005).

Ν,Ν-diethyl-phénylacétamide (DEPA)

18Ce répulsif se retrouve dans un certain nombre de pays, notamment en Inde où le DEET n’est pas disponible. DEPA et DEET ont été découverts dans le même programme de recherche, ils sont très proches (1 radical méthyl les sépare) (fig. 1) ; la production de DEPA est nettement moins coûteuse (Strickman et al., 2009). Testé en conditions de laboratoire à raison de 1 mg/cm2, le DEPA montre une efficacité répulsive de 6 à 8 heures contre Aedes aegypti. Sur le terrain, cette molécule s’est montrée active contre d’autres moustiques et contre les simulies aux doses de 0,25 et 0,5 mg/cm2 et en comparaison avec le DEET il n’y a pas de différence significative d’efficacité. À 0,2 mg/cm2, comme le DEET, le DEPA est aussi actif contre les phlébotomes pour une durée d’environ 6 heures Son efficacité est supérieure à celle du DMP, molécule toujours disponible en Inde. Une formulation lipidique semble plus appropriée qu’une solution alcoolique et les études toxicologiques réalisées semblent fiables (Sadanandane et al., 2001 ; Kalyanasundaram et Mathew, 2006 ; Strickman et al., 2009).

Isocinchoméronate de di-n-propyle (MGK 326) et N-octyl-bicycloheptene (MGK 264)

19MGK 326 (numéro CAS 3737-22-2) et MGK 264 (numéro CAS 113-48-4) sont deux molécules qui se retrouvent dans des répulsifs commercialisés aux États-Unis, le plus souvent associées au DEET dont elles diminuent l’évaporation (Strickman et al., 2009). Non retenu par l’Agence canadienne (ARLA, 2001), le MGK 326 a été développé initialement contre les mouches et les cafards (Nentwig, 2003), il a été souvent associé à d’autres molécules dans des produits commercialisés.

Citronelle (numéro CAS 8000-29-1)

20L’essence de citronelle est enregistrée aux USA comme répulsif utilisable chez l’homme (enfant et adulte) soit en application cutanée, soit sous forme de bougies fumigènes.

Produits en développement non soumis à la Commission européenne

2-méthylpipéridinyl-3-cydohexène-1 -carboxamide (SS220)

21Les propriétés répulsives du 2-méthylpipéridinyl-3-cyclohexène-l-carboxamide ont été reconnues dès 1978 [Mc Govern in Klun et al., (2003)]. La forme racémique 1S,2’S (SS220) présente l’efficacité la plus importante. Il a été enregistré par l’agence américaine EPA (Klun et al., 2003).

Acide dodécanoïque (DDA) (numéro CAS 143-07-7)

22L’acide dodécanoïque est un dérivé de l’acide carboxylique ; composant principal de l’huile de coco et de l’huile de palme. L’efficacité du DDA à 10 % a été montrée et le produit est couvert par une licence (Schwantes et al., 2008).

23DMP et EHD sont des répulsifs à large spectre. Ils seraient plus efficaces que le DEET contre les glossines, les simulies et les phlébotomes (Strickman et al., 2009). En plus du DEET, de la picaridine et de l’IR3535, l’EPA aux États-Unis a enregistré le MGK 264, le MGK 326, les huiles essentielles (HE) de citronelle et d’eucalyptus citronné (PMDRBO) comme répulsifs (Katz et al., 2008).

24La formule développée des répulsifs est présentée dans la figure 1 (Nentwig, 2003).

SUBSTANCES ACTIVES ET MODE D’ACTION

L’olfaction chez les insectes anthropophiles

25Chez les moustiques, les antennes sont le support de récepteurs détectant les stimulations aériennes, chimiques ou physiques. Ces récepteurs identifiés dans les années 1960-1970 sont classés en mécanorécepteurs, thermorécepteurs et chimiorécepteurs. Ces derniers commencent à être explorés. Le système olfactif est supporté par des familles de neurorécepteurs spécifiques aptes à transformer la stimulation odorante en activité neuronale perçue par le système nerveux central. Une revue récente Benton (2006) fait le point sur ce système, montrant, durant l’évolution des espèces, sa conservation tant structurelle que fonctionnelle. Une protéine spécifique et le gène correspondant ont été identifiés chez Culex quinquefasciatus (Ishida et al., 2002). Cette molécule permettant au moustique de choisir sa cible, n’est présente qu’au niveau des antennes de la femelle. Chez Anopheles gambiae, le séquençage complet du génome a permis d’identifier 79 récepteurs olfactifs probables (Hallem et al., 2006 ; Qiu et al., 2006).

26Une des molécules les plus attractives pour les moustiques est le C02, la deuxième molécule identifiée est l’acide lactique (Acree et al., 1968) présent au niveau de l’air expiré et de la peau. Le rôle attractif de ces deux molécules a été montré pour la simulie chez l’homme (Schofield et Sutcliffe, 1996), pour les glossines et les stomoxes (Stomoxys sp.) chez l’animal (Torr et al., 2006).

27Chez Ae. aegypti un récepteur spécifique de l’acide lactique a été mis en évidence ; il intervient dans la localisation de l’homme par le moustique (Davis et Sokolove, 1976) et supporte sans doute la préférence trophique de ce moustique (Steib et al., 2001). En laboratoire, toujours chez Ae. aegypti, l’acide lactique potentialise le rôle attractif d’autres molécules comme les dérivés ammoniaqués (Geier et al., 1999) et certains acides gras (Bosch et al., 2000).

28Chez An. gambiae ss, l’acide lactique joue également un rôle important dans l’attraction du moustique (Dekker et al., 2002). Mais un travail récent montre que, pour cette espèce, les dérivés ammoniés, isolés ou en mélange avec l’acide lactique, présentent également un fort potentiel attractif (Smallegange et al., 2005). La même équipe (Smallegange et al., 2009) a montré par la suite qu’un mélange de 7 acides carboxyliques aliphatiques saturés (C3 à C10) présente également un rôle attractif qui varie en fonction de la concentration des différents acides et interviendrait dans la susceptibilité individuelle d’attraction des moustiques anthropophiles, phénomène remarqué de longue date.

29Sur le plan physiologique, deux études se sont intéressées plus particulièrement à l’attractivité des femmes enceintes pour les moustiques. La première (Lindsay et al., 2000) a montré l’attractivité plus importante des femmes enceintes pour An. gambiae (moyenne 6,3 (IC95 % : 4,5-8,7) piqûres par nuit versus 3,1 (2,1-4,5) chez les femmes non enceintes) et pour Mansonia spp. [7,6 (5,8-10) piqûres par nuit versus 5,7 (4,1-7,8)]. Les auteurs n’observent pas de différence pour Ae. aegypti, Cx quinquefasciatus et Cx tritaeniorhynchus. Ils expliquent les différences chez les femmes enceintes par une élévation modérée de la température cutanée (+ 0,7 °C), une ventilation plus importante (majorée de 21 %) responsable d’une production de C02 plus élevée et enfin une diurèse plus importante induisant des sorties plus fréquentes de la protection par la moustiquaire pour uriner. La deuxième étude (Ansell et al., 2002), conduite par la même équipe, s’est intéressée au couple « mère-enfant » dormant sous la même moustiquaire et confirme l’attractivité plus importante des femmes enceintes.

30Chez Rhodnius prolixus, vecteur de Trypanosoma cruzi, le C02 joue également un rôle important dans l’attractivité. Une équipe (Bodin et al., 2009) a montré que l’action du C02, à concentration égale, est en fait dépendante du temps écoulé depuis le dernier repas sanguin. Ainsi, à distance du repas, le C02 présente un pouvoir attractif alors qu’après le repas de sang, le C02 exerce un pouvoir répulsif.

31Le mode d’action des substances répulsives n’est pas connu avec précision. L’hypothèse la plus probable est l’interférence du répulsif avec les récepteurs olfactifs perturbant la reconnaissance de sa cible par l’arthropode.

32Dans ce domaine le DEET a été le répulsif le plus étudié. Il empêcherait le moustique femelle de repérer sa cible et donc de faire son repas de sang. Au cours d’une expérimentation, en absence d’acide lactique et où le C02 est le seul stimulus, le DEET présente un effet répulsif (Davis et Sokolove, 1976). Il inhiberait au moins deux classes de récepteurs sensibles à l’acide lactique émis par la transpiration (Dogan et al., 1999). Une étude expérimentale conduite avec Cx quinquefasciatus montre que le DEET est détecté par des récepteurs olfactifs spécifiques (ORNs) situés sur les antennes des mâles et des femelles. Le moustique est ainsi capable de sentir et d’éviter le DEET (Syed et Leal, 2008).

33On considère souvent que le DEET n’a pas de rôle insecticide. Cependant, deux études montrent un effet « knock-down » du DEET. Dans l’étude de Xue (Xue et al., 2003), les auteurs observent une mortalité de 88 à 100 % sur les larves d’Ae. albopictus. Dans l’étude de Licciardi (Licciardi et al., 2006), la concentration de 2,5 g/m2 à laquelle ce phénomène est observé est largement supérieure à celle recommandée pour tester les pyréthrinoïdes (91 mg/m2) ; de même, un effet irritant modéré est montré pour la picaridine alors que l’IR3535® ne présente pas d’effet insecticide. Pour le DEET, ces données ont été récemment confirmées (Corbel et al., 2009), permettant, selon les auteurs, d’assimiler le DEET à un insecticide, avec une activité chez le Culex 150 fois moindre que celle du propoxur (insecticide carbamate anticholinestérasique), sur la base du rapport des DL50. Une action inhibitrice du DEET sur les cholinestérases a été mise en évidence sur une préparation de neurones d’insectes (blattte américaine, Periplaneta americana) : le DEET et le propoxur exercent une action synergique sur le système cholinergique de l’insecte. Son action anticholinestérase cérébrale a également été montrée chez le rat (Abou-Donia et al., 2004).

Présentation des différentes substances répulsives

Le N,N-diethyl-m-toluamide ou DEET

34C’est le plus ancien des répulsifs actuellement utilisé. Développé en 1946 par l’armée américaine, il a été mis sur le marché en 1957 aux États-Unis. Il a fait l’objet de plusieurs enregistrements au fur et à mesure de l’évolution des données et des contraintes administratives. Le dernier enregistrement aux USA date de 1998 (USEPA, 1998), avec un usage externe dans les habitations, ou en application sur la peau ou sur les vêtements. Les formulations commercialisées aux USA contiennent de 4 à 100 % de DEET. Au Canada, les répulsifs font également l’objet d’une réévaluation régulière, la dernière concernant le DEET date de 2002 (ARLA, 2002a).

35Nom chimique : N,N-diethyl-m-toluamide ou N,N-diethyl-m-méthylbenzamide (DEET)

36Formule brute : C12H17NO

37Caractéristiques physico-chimiques : d’après les données des agences nord-américaines (US-EPA, 1998 ; ARLA, 2002a), le DEET est un liquide incolore ou jaune clair ayant une faible odeur. Il est légèrement huileux. Certaines formulations de DEET ont d’ailleurs l’inconvénient d’être désagréablement grasses et collantes. Le DEET est insoluble dans l’eau, dans le glycérol mais miscible dans l’alcool, le chloroforme, l’éther, le propylène glycol et l’huile. Il présente un faible pouvoir de dispersion dans l’environnement et un faible risque de bioaccumulation. A priori, il est non explosif. Il est sensible à la lumière.

38Température d’ébullition initiale : 160 °C [19mmHg]

39Vitesse d’évaporation (n-butyle acétate = 1) : < 1

40Densité comprise entre 0,997 et 1 à 25 °C.

41L’isomère méta représente au moins 95 % de l’ensemble, les autres isomères ortho et para sont considérés comme des contaminants de la préparation technique du DEET.

42L’inconvénient majeur du DEET est son caractère solvant. Il peut altérer les matières plastiques (montures de lunettes, bracelets, montres), certains tissus en fibres synthétiques, le cuir ainsi que les surfaces vernies ou peintes. Il n’endommage pas le coton, la laine et le nylon (Croft et al., 2001 ; Miller, 2004).

Pharmacologie

Absorption

43La pénétration cutanée du DEET est connue de longue date (Robbins et Cherniack, 1986), et cette molécule a même un temps été proposée comme vecteur de médicaments par voie percutanée (Windheuser, 1982 in Robbins et Cherniack, 1986). Chez l’animal, l’absorption est variable mais certaine selon les espèces testées (19 à 48 % chez le cobaye, 8 à 12,8 % chez le chien). On estime qu’environ 50 % du DEET sont absorbés au niveau des couches superficielles de la peau mais que 5 à 17 % présentent un passage systémique (Feldman, 1970 in Mafong et Kaplan, 1977). Dans une étude menée chez des volontaires, Selim (1995) (in Fradin, 1998) montre que l’absorption cutanée du DEET pur est de 5,6 % alors que celle d’une solution de DEET à 15 % dans de l’éthanol est de 8,4 %. Le DEET présente également une évaporation importante notamment en solution dans l’éthanol (Proniuk et al., 2002). Ces deux caractéristiques limitent la présence du DEET sur la peau et donc sa durée d’efficacité. La facilitation de l’absorption du DEET en présence d’éthanol a été mise en relation avec la toxicité du DEET (Reifenrath et al., 1989).

44Des procédés de galénique ont été étudiés pour améliorer la disponibilité cutanée du DEET. Chez le lapin, l’adjonction de polymères (polyvinylpyrrolodine, par exemple) augmente la durée d’action du DEET sur la peau et limite son absorption (Reifenrath et al., 1989 ; Milutinovic et al, 1999). La micro-encapsulation est un procédé intéressant pour réduire la pression environnementale des pesticides et leur toxicité chez l’homme. Sur un modèle in vitro utilisant de la peau humaine prélevée sur cadavre, une équipe (Kasting et al., 2008) a montré la plus faible absorption percutanée d’une préparation microencapsulée de DEET à 15 % par rapport au DEET en solution dans l’éthanol. L’adjonction à des cyclodextrines permet également de réduire l’évaporation (Proniuk et al., 2002), ce qui, a priori, augmenterait la durée d’action sans augmenter la pénétration cutanée.

Métabolisme

45Les données sur le métabolisme du DEET proviennent pour la plupart des études chez l’animal : deux voies métaboliques principales ont été identifiées chez le rat et chez l’homme. Les études montrent une grande variabilité du métabolisme hépatique (Usmani et al., 2002) ; l’oxydation, principalement par le cytochrome P450 CYP2B6, conduit à la formation du N,N-diethyl-m-hydroxyméthylbenzamide (BALC) et la déalkylation, principalement par le cytochrome CYP2C19, conduit à la formation de N,N-éthyl-m-toluamide (ET). Une troisième voie métabolique conduit à la formation de N,N-diethyl-m-carboxylbenzamide. Ces systèmes enzymatiques sont également impliqués dans le métabolisme d’autres pesticides et notamment de certains insecticides qui peuvent en induire ou en inhiber l’activité (Hodgson et Rose, 2008).

46À l’occasion de l’extension de la virose du Nil occidental (West Nile virus) en Amérique du Nord dans les années 1990, les caractéristiques du DEET ont été revues. La publication de Sudakin et Trevathan (2003) fait le point sur l’ensemble des données nouvelles concernant cette molécule. L’absorption dermique est d’environ 8,41 % après application de DEET à 15 % dans l’éthanol. En 12 heures, la majeure partie du DEET absorbé est éliminée par voie rénale. En 24 heures, on ne retrouve plus de DEET ou ses métabolites dans les urines. L’accumulation de DEET au niveau cutané ne paraît pas significative (< 0,1 %). Peu de travaux semblent avoir été menés sur l’absorption de doses répétées ou d’applications prolongées. Les auteurs citent chez l’homme trois études :

  • La première (Smallwood et al., 1992) a été réalisée chez 6 employés des parcs nationaux américains. L’exposition journalière est de 1 g de DEET. Une analyse d’urines sur un échantillon prélevé en milieu de semaine montre une concentration de DEET comprise entre 0,58 et 5,69 mg/ml.
  • La deuxième (Wu et al., 1979) est une étude expérimentale sur l’application de doses élevées (1 à 4g) de DEET fortement concentré (75 %). Le DEET a été retrouvé dans les urines jusqu’à 18 heures après l’application, et ses métabolites jusqu’à 36 heures après.
  • La troisième (CDC-NCEH, 2003) correspond en fait à un élément indirect. Une analyse d’urines a été faite sur un échantillon représentatif de la population américaine. Aucune trace de DEET ou de ses métabolites n’a été observée (limite de sensibilité de la technique : 0,06 mg/1) alors que l’usage du DEET dans la population américaine est important.

47Ces données de la surveillance nationale sont reprises et complétées par les données de 2001-2002 présentées dans le troisième rapport (CDC-NCEH, 2008) de surveillance de l’exposition aux pesticides dans la population américaine.

48Par ailleurs, la consommation chronique ou aiguë d’alcool est connue pour influer sur l’absorption cutanée de xénobiotiques. Une étude (Brand et al., 2007) chez le rat montre que l’absorption cutanée du DEET est en effet augmentée lors de la consommation d’alcool. Ce phénomène est lié à des modifications de la peroxydation des lipides et non à une augmentation du flux capillaire, comme cela est classique pour d’autres produits.

Toxicologie

Chez l’animal

49L’application cutanée pendant 60 jours du DEET à des doses répulsives chez le rat montre que le DEET entraîne chez l’animal des lésions cérébrales, des anomalies physiologiques, pharmacologiques et comportementales ainsi qu’un déficit moteur, des dysfonctions d’apprentissage et une diminution des performances sensitivo-motrices. Il existe en outre une relation dose-effets et durée-effets (Abdel-Rahaman et al., 2001). Le DEET est également responsable d’une diminution de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (Abou-Donia et al., 2001).

Chez l’homme

50Une revue récente (Antwi et al., 2008) reprend l’ensemble de la littérature concernant les études de toxicologie du DEET et de la picaridine. Les auteurs ont utilisé pour leur recherche une méthode d’interrogation MEDLINE®, en langue anglaise, de 1968 à 2007. Leur interrogation a été complétée par les données publiées sur internet et celles des agences américaines et canadiennes. Cinquante références sont étudiées. Pour une courte exposition, un produit à une concentration inférieure ou égale à 30 % de DEET présente une sécurité d’emploi chez l’enfant de moins de 12 ans à raison d’une seule application journalière. Chez l’enfant de 13 à 17 ans, et chez l’adulte, l’application respective de 2 et 3 applications d’un produit à une concentration inférieure ou égale à 30 % de DEET offre toujours une sécurité d’emploi. Si on utilise un produit à une concentration de 50 %, il convient alors de réduire le nombre d’applications. Par contre, l’utilisation prolongée nécessite d’utiliser un produit de concentration moindre ou de réduire le nombre d’applications.

51De façon spécifique, Koren et al., (2003) ont revu l’usage du DEET chez la femme enceinte ou allaitante. La première étude, menée en aveugle contre placebo avec surveillance des nouveau-nés, a été réalisée par McGready et al., (2001) en Thaïlande dans les populations karen : 897 femmes ont été recrutées au 2e et 3e trimestre, 449 dans le bras DEET 20 % et 448 dans le bras placebo. Les caractéristiques initiales et l’observance des deux populations étaient identiques. Les auteurs n’ont mis en évidence aucune différence significative concernant le devenir de la grossesse et les anomalies congénitales observées (6 cas de malformations dans chaque bras de l’étude). Le suivi des enfants pendant un an n’a également montré aucune différence. La dose cumulée médiane de DEET reçue par les femmes exposées était de 214,2 g (dose journalière recommandée 1,7 g). Les deux points significatifs rapportés pour le bras DEET ont été une plus grande fréquence de sensation de cuisson au niveau de la peau et une moindre fréquence de la gale. Sur 50 analyses de sang de cordon, du DEET a été détecté dans quatre prélèvements (3 à 1 mg/ml et 1 à 2,44 mg/ml). Les enfants n’ont présenté aucune anomalie et leur suivi a été normal. Pour une des femmes, le DEET avait été appliqué alors qu’il existait une lésion fongique au niveau cutané. L’hypothèse d’une absorption favorisée par la lésion est soulevée par les auteurs.

Classification réglementaire

52Selon les critères de la Directive européenne 67/548/CE concernant les substances chimiques, le DEET est classé, pour les phases R (risque), en R22 « toxique par ingestion », R36/R38 « irritant pour les yeux et la peau », R52/53 « nocif pour les organismes aquatiques », et pour les phases S (sécurité) en S24 « éviter le contact avec la peau », S26 « en cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l’eau et consulter un spécialiste » et S46 « en cas d’ingestion, consulter immédiatement ».

53Selon la classification américaine, le DEET est en Catégorie III faiblement toxique (EPA-738-F-95-010).

Effets secondaires rapportés dans la littérature

54Il s’agit essentiellement d’une toxicité cutanée directe et neurologique. L’atteinte cutanée s’exprime par : dermatite d’irritation, érythème, sécheresse de la peau et, de façon exceptionnelle, une dermatite bulleuse nécrotique. Cette forme sévère a été rapportée chez des militaires utilisant une concentration de DEET à 75 % et elle est favorisée par une occlusion.

55Le tableau 3 présente les observations de toxicité neurologique rapportées dans la littérature. Dans la série d’Osimitz (Osimitz et Murphy, 1997), pour le patient 2, rapportant un décès, on retrouve la notion d’ingestion de DEET par léchage de la zone enduite de répulsif (Zadikoff, 1979). Pour le patient 4, l’enquête conduite à la suite du décès a montré l’existence d’un déficit en ornithine carbamyl transférase (OCT) intervenant dans le cycle de l’urée (Heick et al., 1980). Pour l’observation 6 (Rolland et al., 1985), on retrouve la notion d’un érythème prurigineux alors que l’enfant bénéficiait d’une application initiale de DEET à 15 %, la dose appliquée a ensuite été du DEET à 100 %, l’enfant a alors convulsé.

56La méta analyse de Briassoulis et al., (2001) complète les observations rapportées par Osimitz et Murphy (1997) par celle d’un jeune garçon d’un an et demi ayant présenté des convulsions à la suite d’une application de DEET (tabl. 3). Elle recense également cinq observations survenant à la suite d’une ingestion accidentelle, aucun décès n’est à signaler lors de ces intoxications par voie orale. Reprenant l’exposition au DEET, les auteurs montrent que 13 accidents sont survenus à la suite d’une application cutanée ; dans 22 % des cas, la concentration de DEET est inférieure à 16 % et dans un tiers des cas à 20 %. Le temps d’exposition au DEET est variable, de quelques heures (17 %) à moins de 3 jours (28 %).

Tableau 3. Synthèse des observations des effets secondaires neurologiques liés au DEET (Osimitz et Murphy, 1997 ; Bniassouls et al, 2001)

Tableau 3. Synthèse des observations des effets secondaires neurologiques liés au DEET (Osimitz et Murphy, 1997 ; Bniassouls et al, 2001)

57Chez l’adulte, Clem et al., (1993) ont présenté une synthèse de ces cas dans une courte note. On retrouve ainsi l’observation de ces auteurs qui correspond à un cas de malaise vagal suivi d’une débâcle diarrhéique et de vomissements survenant chez une femme de 61 ans. En fait, cette dernière travaillant dans son jardin s’était protégée par l’application d’une crème solaire et de DEET. Une observation de bouffée délirante (Snyder et al., 1986) est rapportée chez un homme de 30 ans sans antécédents particuliers. Il s’agissait en fait d’une application de DEET à 70 % pendant 15 jours pour automédication d’un érythème avec prurit. On retrouve également la notion de sauna après chaque application. Cinq observations (Tenenbein, 1987) font état d’effets indésirables sévères survenant après ingestion de DEET (50 ml, concentration comprise entre 47,5 et 100 %). Sur ces 5 cas, 2 décès sont à signaler. Un cas d’allergie documentée est rapporté chez une jeune femme (Miller, 1982).

58Enfin, lors de l’émergence de la virose du Nil occidental, les experts de l’institut national de santé publique du Québec ont évalué l’efficacité et les risques des moyens de protection personnelle disponibles au Canada (Sanfaçon et al., 2002). Reprenant l’ensemble des cas d’intoxication au DEET publiés dans la littérature internationale, les auteurs concluent que le nombre de cas d’intoxication humaine s’avère faible en regard de la consommation de DEET dans le monde ; que les cas d’intoxication sont associés à une exposition topique ou orale et sont à l’origine d’irritations oculaires, d’effets dermatologiques, allergologiques, cardiovasculaires ou neurologiques ; que ces intoxications peuvent survenir à la suite d’une exposition aiguë impliquant des doses élevées ou une exposition chronique occasionnant une accumulation de DEET dans la masse corporelle.

Données de surveillance des centres antipoison

59Aux USA, la consommation de DEET dans la population générale est importante. Dans le dossier d’enregistrement du DEET auprès de l’ΕΡΑ en 1980, il est ainsi fait état d’un usage du DEET par 38 % de la population américaine et 22 % de la population est exposée à un vaporisateur contenant 15 à 20 % de DEET (Robbins et Cherniack, 1986). La surveillance (Veltri et al., 1994) à partir des données de 71 centres antipoison américains, couvrant une population de 180 millions de personnes, rapporte 9 086 cas d’exposition au DEET, 98,9 % n’ont présenté aucun signe ou seulement des signes bénins comme une irritation cutanée, 66 ont eu des signes classés comme modérés avec une évolution favorable. Seuls 5 ont eu un effet indésirable classé comme majeur. Dans ces cinq cas, le DEET était utilisé à la concentration de 10 à 50 %. Un des cinq cas correspond à une ingestion volontaire dans un acte de suicide. La révision des cas déclarés auprès des centres antipoison aux USA entre 1993 et 1997 (Bell et al., 2002) rapporte que sur 20 764 cas signalés d’expositions accidentelles au DEET, seuls 1 151 nourrissons et 101 adolescents sont concernés.

60En France, une première analyse a fait l’objet d’un rapport du Comité de coordination de toxicovigilance (Saviuc et Moisan, 2007) à la demande de la Direction générale de la santé. Une synthèse a été publiée dans le Bulletin épidémiologique hebdomadaire (Saviuc et al., 2008). L’étude a été conduite en 2006 à partir des données enregistrées par 5 centres antipoison (Angers, Marseille, Nancy, Paris, Toulouse). L’entrée des centres dans la base nationale des cas d’intoxication est variable, de 1999 pour les plus anciens à 2004 pour les plus récents. Sur les 1 268 657 fiches enregistrées durant cette période, tous toxiques confondus, 396 correspondent à une exposition aiguë ou accidentelle à des répulsifs l’IR3535®, DEET, picaridine, DMP, EHD, citronnelle) et 347 concernent des enfants (âge <15 ans) dont 301 de moins de 5 ans. Aucun décès n’est signalé dans cette étude. Sur le plan clinique, on retient l’absence de gravité dans 391 cas et une gravité minime dans 5 cas. Les observations de ces 5 cas sont reportées dans le tableau 4. Dans 370 cas, l’exposition est accidentelle, principalement par voie orale (74,3 %) et par voie oculaire (11,7 %). Dans 26 cas, elle est considérée comme non accidentelle et correspond à : une ingestion de citronnelle dans une tentative de suicide (asymptomatique), 3 expositions pendant la grossesse (pas de suivi spécifique), 13 effets indésirables après application cutanée (11 effets avec une gravité nulle et 2 avec une gravité minime) et 9 mésusages. Ces derniers sont essentiellement liés à une contre-indication liée à l’âge ou à une utilisation non conforme à l’indication en France. Le tableau 5 reprend les observations.

Tableau 4. Cas de gravité minime déclarés après exposition aux répulsifs en France (Saviuc et Moisan, 2007)

Tableau 4. Cas de gravité minime déclarés après exposition aux répulsifs en France (Saviuc et Moisan, 2007)

Tableau 5. Exposition non accidentelle aux répulsifs en France (Saviuc et Moisan, 2007 ; Saviuc et al, 2008).
= l’effet d’un éventuel excipient n’a pu être apprécié ; NP = non précisé. CI = contre-indication

Tableau 5. Exposition non accidentelle aux répulsifs en France (Saviuc et Moisan, 2007 ; Saviuc et al, 2008).= l’effet d’un éventuel excipient n’a pu être apprécié ; NP = non précisé. CI = contre-indication

61Au Canada, les données présentées dans le rapport cité supra (Sanfaçon et al., 2002) témoignent d’une fluctuation saisonnière des appels aux centres antipoison avec une recrudescence nette entre les mois de mai et septembre. Les auteurs notent également une fluctuation annuelle dans le temps, le nombre d’appels se maintenant autour de 110 par an avant 1993 pour passer à une moyenne annuelle de 200 entre 1993 et 1998 et décroître à 150 à la date du rapport (2000). Les auteurs rapportent également que sur les trois produits disponibles au Canada en 2001, les appels concernent majoritairement le DEET (83,5 %) et peu la citronnelle (15,5 %) et la lavande (1 %), le DEET étant sûrement le plus utilisé. L’exposition est principalement d’origine accidentelle (95,8 %), concernant dans 80 % des cas des enfants de moins de cinq ans. Les intoxications enregistrées font suite à une ingestion (64 %), un contact oculaire (18 %) et plus rarement un contact cutané (7,5 %).

62La mise en évidence de l’action insecticide du DEET (Corbel et al., 2009) ouvre une piste dans la compréhension des manifestations de neurotoxicité. Celle-ci reposerait éventuellement sur l’association du DEET avec d’autres inhibiteurs des cholinestérases, notamment les insecticides. C’est, par ailleurs, une des nombreuses hypothèses de la pathogénie du syndrome de la guerre du Golfe (asthénie, troubles neuro-musculaires, difficultés cognitives) débatues dans la littérature (Glass et Sim, 2006 ; Golomb, 2008).

Le PMD p-menthane-3,8-diol

63Il s’agit d’un dérivé d’eucalyptus à odeur de citronnelle (Corymbia citriodora) obtenu après distillation de la plante. Cette forme, connue sous le nom vernaculaire chinois de Quwenling, a été longtemps utilisée et fait que le PMD est traité comme une huile essentielle dans l’esprit du public alors qu’il est actuellement produit par synthèse. C’est un des métabolites du menthol.

64Enregistré aux USA (US-EPA, 2005) et au Canada (ARIA, 2002b).

65Nom chimique : mélange de cis et trans p-menthane-3,8-diol. Il s’agit du 2-(2-hydroxy-2-méthyl)-5-méthyl-cyclohexanol (UICPA).

66Formule brute : C10H20O2

67Caractéristiques physico-chimiques : d’après le dossier d’enregistrement canadien et le dossier technique du groupe OMS des pesticides (WHOPES, 2001a), le Citriodiol® (PMD) est un produit solide, blanc, opaque. Il présente une odeur légère de menthe. Très soluble dans l’eau, il présente par contre une faible volatilité. Il est, entre autres, soluble jusqu’à au moins 10 % dans l’éthanol, l’isopropanol, les huiles minérales ou végétales, le myristate et palmitate d’isopropyle. Il est stable à l’exposition à la lumière du soleil, à une température de 54 °C, en présence de métaux et d’ions métalliques. Sa stabilité en emballage commercial est de 12 mois à 20-25 °C et 25-75 % d’hygrométrie. Son point d’ébullition est de 90 à 100 °C.

68Pharmacologie et toxicologie : son analogie avec le menthol fait que cette molécule est retenue pour l’étude du métabolisme et de la toxicité du PMD. Dans le rapport de l’agence canadienne, on retient la notion d’une toxicité aiguë faible par voie orale ou cutanée. Les tests de la préparation commerciale sur des volontaires n’ont mis en évidence ni sensibilisation ni irritation. Le produit est classé comme irritant pour les yeux (irritation grave dans le modèle animal).

69Le produit ayant servi à l’enregistrement canadien contient 10 % de PMD, la cible est essentiellement les moustiques, vecteurs de la virose du Nil occidental, des encéphalites équines de l’Est, de l’Ouest et de Saint-Louis, et les simulies, nuisances au Canada. Enregistré en Grande-Bretagne, il s’appelle la Citrefine® et contient 64 % de PMD. Les experts comparant l’usage du menthol et l’usage prévu du PMD comme répulsifs, recommandent l’interdiction d’usage chez l’enfant de moins de 3 ans et la limite à deux applications journalières de PMD à 10 % pour rester dans les limites de ce qui est connu pour le menthol comme additif dans les médicaments. Dans le dossier technique de l’agence américaine (US-EPA), les différents niveaux de NOAEL (No observed adverse effect level) sont précisés. Aucune génotoxicité n’est mise en évidence in vitro sur les modèles bactériens ou sur des cellules de mammifères. Le PMD n’altère pas les plastiques et il est applicable sur les vêtements.

Classification réglementaire

70Selon la classification européenne (directive 67-548-CEE), le PMD est classé en phase R36 « irritant pour les yeux » et en phase S25, S26 et S2.

71Selon la classification américaine, le PMD est classé en Catégorie IV, pratiquement non toxique par ingestion, ou par contact et en Catégorie I, toxique par contact sur l’œil.

L’IR3535® ethyl butylacétylaminopropionate

72Synthétisé en Allemagne en 1969 par le laboratoire Merck™, ce produit a été commercialisé à partir de 1973. Il est parfois identifié sous le sigle EBAAP. En raison de la complexité de son nom chimique, et en l’absence de nom commun normalisé, il est classique d’utiliser le nom propriétaire IR3535®. Il est actuellement enregistré dans une cinquantaine de pays.

73Nom chimique : (3-(N-acétyl-N-butyl) acide aminopropionique éthyl ester). Il s’agit d’un analogue de l’alanine l’éthyl butylacétylaminopropionate.

74Formule brute : C11H21O3

75Caractéristiques physico-chimiques·. l’IR3535® est un liquide incolore, pratiquement inodore qui altère les polymères et les matières plastiques. Il est soluble dans les solvants organiques à température ambiante. Il est stable 14 jours à la température de 54 ± 2 °C et 3 mois à la température de 4 ± 2 °C. Par contre, on observe une dégradation de 10 % pour une conservation de 3 mois à température ambiante (20-25 °C) et de 80 % à la température de 40 °C. Son point d’ébullition est de 110 °C à 0,02 kPa. Métabolisme et données de pharmacologie : les spécifications techniques de l’IR3535® ont été régulièrement mises à jour par les experts du WHOPES (http://www.who.int/​whopes/​quality/​en). Le rapport le plus récent a été publié en 2006 (WHOPES, 2006. Chez le rat, l’IR3535® est rapidement absorbé après application cutanée (40 % en 24 heures). Sur culture d’hépatocytes de rat ou d’origine humaine, l’IR3535® est transformé en un métabolite unique. Chez le rat, après injection, l’excrétion de l’IR3535® est essentiellement urinaire et sa demi-vie est de 30 à 45 minutes. Bien que l’analyse de la relation structure-activité de l’IR3535® laisse supposer l’absence de risque de cancérogenèse, les experts indiquent leur souhait d’études à long terme sur le potentiel toxique et la cancérogenèse de l’IR3535®. Sur le plan toxicologique, le dossier (WHOPES, 2006) fait référence aux données confidentielles fournies par le laboratoire Merck™. Ces données font état de la faible toxicité de l’IR3535®.

Études de toxicité aiguë

76Par voie orale, la DL50 observée est >14 ml/kg de la solution pure chez le rat Sprague-Dawley et > 24 ml/kg chez le rat Wistar. Lors d’applications cutanées chez le rat, la souris et le chien, l’IR3535® a été responsable d’une irritation modérée (l’application 6 heures de 6,35, 7,9 et 10 ml/kg du produit pur n’entraîne aucune manifestation systémique, des réactions locales à type d’érythème sont notées pour tous les dosages utilisés). Plusieurs études montrent chez le lapin une toxicité cornéenne avec conjonctivite puis opacité cornéenne régressant lentement (concentration de 10, 15, 20 et 100 %). L’inhalation durant 4 heures à la concentration de 5,1 g/m3 n’a entraîné aucune mortalité chez le rat.

Études de toxicité sub-aiguë ou chronique

77Lors d’un test de toxicité orale de 4 semaines, aucun effet secondaire n’est constaté à la dose de 2,7 g/kg chez le rat et à la dose de 1,8 g/kg chez le chien beagle. Chez le lapin exposé 2 à 4 semaines, la LOEL (Lowest observed effect level) était de 500 mg/kg. Chez le rat, la toxicité cutanée a été évaluée sur 90 jours, la NOEL (No observed effect level) était de 3 g/kg/j, dose maximale utilisée.

78Aucune donnée spécifique de toxicovigilance n’est produite sur l’IR3535®. Les données le concernant sont le plus souvent agrégées à celle du DEET dans la publication française présentée supra (Saviuc et al., 2008).

Classification réglementaire

79Selon les critères de la Directive européenne 67/548/CE concernant les substances chimiques, l’IR3535® est classé, pour la phase R, en « Xi irritant » et R36 « irritant pour les yeux » et pour la phase S en S26 « en cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l’eau et consulter un spécialiste ».

La picaridine ou KBR 3023

80La picaridine a été introduite dans les années 1990 par le laboratoire Bayer™. Elle est enregistrée aux USA (US-EPA, 2001), en Grande-Bretagne, en Australie.

81Nom chimique : dérivé de la pipéridine, il s’agit du (RS)-sec-butyl 2-(2-hydroxyéthyl) pipéridine-l-carboxylate ou hydroxyéthyl-isobutyl pipéridine carboxylate. Le terme de pipéridine est celui reconnu par l’OMS. On le désigne aussi par l’appellation synonyme icaridine, sous le nom de Bayrepel® ou le sigle KBR 3023.

82Formule brute : C12Η23ΝO3

83Caractéristiques physico-chimiques : la picaridine est un liquide incolore. Elle a une odeur peu marquée et elle est neutre vis-à-vis des plastiques et des fibres synthétiques. Soluble dans les graisses, elle est stable 2 ans à température < 30 °C. Elle ne présente pas d’hydrolyse après 7 jours à 50 °C ou après 30 jours à 25 °C à pH 5,9.

84Pharmacologie et toxicologie (WHOPES, 2001b) : l’absorption cutanée chez l’homme est évaluée de 2 à 4 % à partir d’une solution éthanolique à 15 %. Chez le rat après injection intra-veineuse, l’élimination de la picaridine se fait essentiellement par voie urinaire (80-95 %) et très peu par voie fécale (5-16 %). L’étude d’Antwi et al., (2008) citée pour la présentation du DEET concerne également la picaridine.

85Les études sur l’animal (Astroff et al., 2000) n’ont pas permis à ce jour d’observer de toxicité chez la femelle gestante et les fœtus. Les auteurs ont observé chez la rate une hépatomégalie à la dose de 400 mg/kg et, chez la lapine, une diarrhée à la dose de 200 mg/kg. Chez le rat par voie cutanée (Wahle et al., 1999), les NOEL ont été déterminés : 2 000 mg/kg pour la toxicité aiguë et 200 mg/kg pour la toxicité subchronique et chronique.

86Pour une courte exposition, une préparation de picaridine concentrée à 30 % ou moins présente une sécurité d’emploi chez l’enfant de moins de 12 ans à raison de deux applications journalières. Chez l’enfant de 13 à 17 ans et chez l’adulte, trois applications journalières d’une préparation à une concentration de 30 % de picaridine offrent aussi une sécurité d’emploi. Par contre, l’utilisation prolongée nécessite une préparation avec une concentration nettement moindre ou de réduire le nombre d’applications. Ainsi chez l’enfant de moins de 12 ans, il conviendrait de n’utiliser qu’une seule application d’une préparation avec une concentration inférieure à 7 %, chez l’enfant entre 13 et 17 ans, un produit à une concentration inférieure à 13,5 % et chez l’adulte, un produit à une concentration entre 18 et 20 %.

87Un cas d’allergie cutanée documenté à la picaridine est rapporté (Corazza et al., 2004). Le patient présentait une allergie à la picaridine et au méthyl glucose diolate. Ce dernier produit est un émollient fréquemment utilisé en cosmétologie pour ses propriétés physiques.

DONNÉES SUR L’EFFICACITÉ DES RÉPULSIFS

88De très nombreux articles présentent des études d’efficacité des répulsifs soit sous forme d’étude de laboratoire in vitro (mesure de l’efficacité du principe actif — recherche de la dose efficace) ou d’études de laboratoire in vivo sur volontaires (étude du principe actif ou de formulations commerciales, comparaison de produits à différentes concentrations, évaluation d’un temps de protection complet ou d’une réduction du nombre de piqûres) ou d’enquête de terrain dans différentes zones du monde. Les cibles des répulsifs sont également très variables.

Données générales antérieures à 1998

89Plusieurs synthèses en langue française ont été publiées. Celle de Combemale et al., (1992) reprend l’ensemble des études d’efficacité concernant les molécules alors disponibles (DMP, EHD, DEET) ; celle exposée dans la revue Prescrire (Bardelay, 1994) présente la discussion du statut de ces molécules alors répertoriées parmi les cosmétiques et classe les produits commercialisés à cette date en France. On peut noter la grande place de l’EHD et du DMP, ainsi que les nombreuses associations alors disponibles. Celle de Carnevale (1998) et celle de Coosemans et Guillet (1999) s’adressent principalement à l’usage des répulsifs dans le cadre de la protection du voyageur.

Le DEET

90La première évaluation sur le terrain de l’activité a été réalisée en 1953 pendant l’été en Alaska (Altman et Smith, 1955). Le DEET procure une protection contre un large spectre d’arthropodes hématophages (Combemale et al., 1992 ; Carnevale, 1998). Il est actif vis-à-vis des moustiques, des aoûtats, des tiques, des puces, des simulies, des mouches piqueuses et, dans l’ensemble, son pouvoir répulsif est supérieur ou égal à celui des autres substances répulsives alors disponibles (DMP, EHD). Par contre, il s’avère inefficace contre les insectes avec aiguillon comme les guêpes et les abeilles. Parmi les trois genres de moustiques cibles les plus fréquemment cités, il procure une très bonne protection vis-à-vis des Aedes et des Culex. Il est également efficace mais de manière moindre contre les Anopheles. Ce genre présente une tolérance lorsque le DEET est faiblement concentré. L’efficacité est dose-dépendante mais, au-delà d’une concentration de 50 %, on n’observe pas d’amélioration de l’efficacité. Sa concentration optimale a été déterminée entre 35 et 50 %.

91En pratique, pour une concentration de DEET à 50 % en solution éthanolique, les publications font état d’une action protectrice d’environ 3 à 5 heures vis-à-vis des Anopheles spp. ; 6 à 8 heures vis-à-vis des Culex spp. et des Aedes spp. Les travaux qui ont été développés ensuite, sur le terrain ou en laboratoire, se sont attachés à tester des formulations commercialisées et des formes galéniques variables.

92En Thaïlande, le travail expérimental de Frances et al., (1993) montre la plus grande sensibilité d’Ae. albopictus aux répulsifs testés par rapport à An. dirus. Pour An. dirus, il convient d’utiliser des concentrations élevées de DEET, la concentration minimale pour une protection utile (3 heures) est supérieure à 30 %. Les auteurs citent les travaux de Curtis et al., (1990) montrant la moindre sensibilité d’An. pulcherrimus, An. albimus et An. gambiae au DEET par rapport à Ae. aegypti.

93Sur le terrain, la même équipe (Frances et al., 1996) a testé dans différents biotopes et à différentes périodes de l’année plusieurs formulations de DEET à des concentrations et sous des formes galéniques différentes. La collecte de juillet montre la prédominance des espèces de Culex (390 individus) avec Cx vishnui, Cx gelidus, Cx tritaeniorhynchus et Cx whitmorei, espèces vecteurs potentielles du virus de l’encéphalite japonaise dans la région. En septembre, les espèces prédominantes observées sont des anophèles, aucune n’est connue comme vecteur des Plasmodium dans la région. En novembre, dans le nord de la Thaïlande, les espèces prédominantes étaient Cx vishnui (58,4 %) et An. dirus (34,7 %). Le stick à 33 % de DEET ne procure pas une protection efficace en raison de l’application non homogène. La solution de DEET à 50 % montre une très bonne efficacité protectrice pendant au moins 8 heures. L’association de polymères à la solution de DEET à 33 % confère au produit final une efficacité comparable à celle de la solution alcoolique à 50 et 75 % de DEET.

94Le travail de Walker et al., (1996), sur le terrain au Kenya testant le DEET et l’ΑΙ337220 (SS220), met en évidence la différence de sensibilité des deux espèces anophéliennes, vecteurs majeurs des Plasmodium dans cette région. Ainsi, An. arabiensis paraît plus sensible au DEET qu’An. fimestus. Cependant, la concentration de DEET (5 %) utilisée est notoirement insuffisante au regard des données actuelles.

95Au Cameroun, Le Goff et al., (1994) ont testé l’efficacité d’une solution alcoolique commercialisée de DEET à 50 % sur le terrain, en situations physiologiques différentes. Ils n’ont pas mis en évidence de différence selon l’activité ou non des volontaires pendant les 5 heures suivant l’application du répulsif et avant la capture. L’efficacité du DEET permet une réduction de plus de 90 % des piqûres d’anophèle pendant 3 heures.

L’IR3535®

96Les données internes du groupe Merck™ sont présentées dans le Rapport du WHOPES sur l’IR3535® (WHOPES, 2006). Elles font référence à l’étude de terrain conduite au Libéria en 1996 visant à évaluer l’efficacité de l’IR3535® à la concentration de 25 % (0,6 mg/cm2). An. gambiae et An. fimestus représentaient 96 % de la faune culicidienne. L’efficacité de l’IR3535® est évaluée à 92 % de réduction des piqûres. Elles font également référence à un test de laboratoire avec des Ae. aegypti montrant un Temps de protection complète (TPC) de 7,6 heures pour l’IR3535® à la concentration de 30 % (versus 6,3 heures pour le DEET à 30 %).

Le PMD

97Le PMD a été testé sur le terrain en zone rurale en Tanzanie (Trigg, 1996). Trois formulations du PMD à 50 % ont été testées (spray, stick, gel) en comparaison avec un spray de DEET à 50 %. Durant l’étude, An. junestus représentait l’espèce principale (69,3 %), suivie par An. gambiae (29,7 %) et les autres espèces ne représentaient qu’un pourcent des captures. Vis-à-vis des deux anophèles, vecteurs majeurs des Plasmodium en Afrique, l’efficacité du PMD à 50 % en spray est comparable à celle du DEET en spray à la même concentration. La durée de protection totale sur le terrain peut être estimée à 6 h 30.

Présentation de la bibliographie postérieure à 1998

98Plusieurs synthèses ont été publiées en langue française, s’adressant principalement aux prescripteurs, médecins généralistes ou spécialistes. On retient celle de la revue Prescrire (Mieux se protéger..., 2008), celle de Combemale (2001), celle plus spécifique sur la place de la protection personnelle antivectorielle dans la prévention du paludisme (Lundwall et al., 2005) ou au cours du voyage (Rossi et al., 2007), celles orientées vers l’enfant (Sorge et al., 2007) ou vers la prévention primaire de la maladie de Lyme (Boulanger, 2007).

Sur les moustiques

Études menées au laboratoire

99Elles sont réalisées sur des volontaires selon les standards requis. Elles ont visé soit à déterminer la sensibilité des moustiques aux répulsifs, soit à tester de nouvelles formulations, soit à évaluer de nouvelles molécules en comparaison au DEET.

100Govere et al., (2000) ont évalué en laboratoire l’efficacité de trois produits commerciaux : un mélange d’extrait de plantes, un produit à base de PMD (supports imprégnés de 0,574 g de PMD) et un produit contenant 15 % de DEET vis-à-vis d’An. arabiensis, au comportement exo et endophile et vecteur principal de P. falciparum en Afrique du Sud. Les résultats généraux sont exprimés en pourcentage de réduction des piqûres et les auteurs présentent une efficacité des lingettes imprégnées de PMD évaluée à 4 heures et une efficacité de la solution de DEET à 15 % à 5 heures.

101Une autre étude (Fradin et Day, 2002) a comparé sept répulsifs de synthèse commercialisés sous différentes formes galéniques et concentrations et des huiles essentielles également commercialisées. Il s’agissait de DEET (4,5 à 23,8 %), d’essence de citronelle seule ou associée à d’autres essences (0,1 à 10 %) et d’IR3535®. De plus, plusieurs formes galéniques de DEET on été testées, notamment un bracelet imprégné. Les évaluations ont été faites avec seulement 10 Ae. aegypti femelles à jeun par test, les auteurs justifient ce choix pour se rapprocher de la pression de piqûres de cette espèce en condition de terrain. Les résultats sont exprimés en durée de protection complète (temps de la première piqûre confirmée). Dans ce modèle (pas plus de 10 moustiques par cage), les auteurs utilisant des produits commercialisés, ont montré que l’efficacité du DEET sur Ae. aegypti est proportionnelle à la concentration du produit ; que les bracelets imprégnés sont totalement inefficaces (protection de 20 min) ; et que les produits ne contenant pas de DEET ont une durée de protection n’excédant pas 20 min vis-à-vis d’Ae. aegypti. On note l’absence d’efficacité de l’IR3535® à la concentration de 7,5 % sur Ae. aegypti.

102Barnard et Xue (2004) ont évalué l’efficacité de produits commercialisés contenant différents répulsifs vis-à-vis d’Ae. albopictus, de Cx nigripalpus et d’Ochlerotatus triseriatus. De façon générale, en attribuant la valeur 1 au produit contenant 7 % de DEET, les auteurs hiérarchisent l’efficacité des produits commerciaux testés de la façon suivante : Repel® (PMD 20 %) 1,7 > Bite blocker® (huile de soja 2 %) 1,5 = Autan® (picaridine 10 %) 1,5 = Off (DEET 15 %) 1,5 > Skinsensations® (DEET 7 %) 1 > IR3535® (IR3535® 7,5 %) 0,8 > Mosquitosafe® (geraniol 23 %) 0,6 > Natrapel® (citronella 10 %) 0,5 > Neem Aura® 0,3 = Sunswat® 0,3 = Bygone® 0,3 > GonE® 0,2. De façon spécifique, vis-à-vis d’Ae. albopictus, les auteurs montrent une protection complète pendant plus de 7 heures avec les produits contenant du DEET à 15 % et du PMD à 20 %. Avec la picaridine, la protection est variable entre 5 et 6 heures. Les Huiles essentielles (HE) présentent une action répulsive insuffisante en pratique, de l’ordre de 20 min. Leur association avec une substance répulsive active n’est pas étudiée.

103Badolo et al., (2004) ont montré au Burkina Faso une bonne sensibilité des souches d’Ae. aegypti et An. gambiae vis-à-vis du DEET et de la picaridine. Avec une dose efficace (ED50) du DEET respectivement de 0,005 mg/cm2 [0,01-0,14] et de 0,6 mg/cm2 [0,41-0,86] sur Ae. aegypti et An. gambiae si et de la picaridine de 0,002 mg/cm2 [0,0007-0,0005] et de 0,99 mg/cm2 [0,67-1,43]. La dose efficace 90 (ED90) reste bien plus faible pour le DEET 20,8 mg/cm2 [5,2-142,6] et 89,4 mg/cm2 [54,9-154,5] que pour la picaridine 63,8 mg/cm2 [21,8-282,9] et 180 mg/cm2 [100-345,5].

104Klun et al., (2003, 2006) se sont intéressés au SS220, molécule chirale de la pipéridine, dans deux travaux. Le premier montre l’efficacité de trois produits : la picaridine, le SS220 et le DEET à la dose de 2,4x10-2mmol/cm2. Toutefois, vis-à-vis d’Ae. aegypti, la picaridine présente une moins bonne efficacité alors que celle-ci est équivalente pour les trois répulsifs vis-à-vis d’An. stephensi. Dans le second travail, utilisant les mêmes espèces et Phlebotomus papatasi et en ne traitant qu’une surface limitée, les auteurs montrent que l’efficacité répulsive des trois molécules reste limitée à la surface traitée, les insectes se posant et se nourrissant sur les surfaces non traitées. Ils montrent également la conservation de l’efficacité répulsive sur une peau traitée et couverte d’un vêtement.

Études menées sur le terrain

105Les études présentées sont toutes menées selon des critères rigoureux tenant compte de la variabilité individuelle à la piqûre (nombre suffisant de volontaires, rotation des volontaires selon le temps), de la faune culicidienne du site étudié (espèces en cause, saisons et horaires d’activité).

106Au Burkina Faso, Costantini et al., (2004) ont étudié l’efficacité relative de trois répulsifs (DEET, IR3535®, picaridine) à quatre doses différentes (0,1 - 0,3 - 0,6 et 0,8 mg/cm2). L’exposition aux piqûres a eu lieu aux heures d’activité des anophèles dans cette région (18 h-22 h en extérieur puis 00 h-4 h en intérieur). L’étude a été menée sur deux périodes différentes afin d’intégrer la complexité du groupe An. gambiae et les sous-espèces Mopti et Savane. Les auteurs ont évalué la dose efficace et également la demi-vie des répulsifs sur la peau à partir d’un modèle mathématique.

107Les auteurs concluent à une tolérance plus grande d’An. gambiae à l’IR3535® et à une efficacité prolongée de la picaridine liée à sa demi-vie plus grande (4 heures). Ils notent une protection supérieure à 99 % après 10 heures pour une dose de 0,8 mg/cm2, une supériorité de la picaridine sur le DEET et du DEET sur l’IR3535® vis-à-vis des anophélinés, une supériorité du DEET sur les deux autres répulsifs testés sur les Aedes et s’interrogent sur les effectifs d’Aedes dans le travail de terrain.

108Dans le dossier présenté à l’ARLA (ARLA, 2002b), pour l’homologation du PMD 10 %, les experts rapportent deux études de terrain menées en Amérique du Nord. Le TPC observé pour le PMD à 10 % est de 1 h 30 vis-à-vis d’Ae. taeniorhynchus, Psorophora ferox, Mansonia dyari en Floride et Ae. vexans, Ae. cireneus, Ae. dorsalis dans le Manitoba. Il est de 4 et 5 heures vis-à-vis de Simulium venustum, Prosimulium mixtum au Michigan et S. venstum, S. truncatum, S. rostratum, S. decorum en Ontario.

109Dans le parc des Everglades (Floride, USA) où la pression de piqûres par Ochlerotatus taeniorhynchus (vecteur de l’encéphalite équine vénézuélienne) est forte (19,5 ± 13,7 piqûres par minute dans ce travail), Barnard et al., (2002) ont évalué le DEET, l’IR3535®, la picaridine en solution alcoolique à 25 % et le PMD à 40 % dans un produit commercial. Les résultats sont exprimés en pourcentage de réduction des piqûres et en moyenne du TPC. Vis-à-vis de Ochlerotatus taeniarhynchus, l’efficacité du DEET est comparable à celle de la picaridine (+ de 5 heures) et elle est supérieure à celle du PMD et de l’IR3535®.

110En zone amazonienne bolivienne (Nord-Est du pays, à la frontière avec le Brésil), Moore et al., (2002) ont testé trois produits commercialisés : du PMD à 30 % associé à du géraniol, du citronellal et du D-pineol, de l’essence de Neem en solution alcoolique à 2 % et un mélange d’HE et de PMD à 0,5 % en crème (Treo®), le DEET à 15 % en solution alcoolique servant de référence. L’objectif était de protéger les travailleurs forestiers pendant la période 18 à 22 h, pic d’activité de An. darlingii, vecteur principal des Plasmodium et dont l’activité est principalement exoendophage. Cette espèce représente 81,29 % de la faune culicidienne observée (8 855 moustiques sur 47 heures en 25 nuits). On retrouve également An. allopha, vecteur secondaire des Plasmodium dans la région (0,58 %) et An. medopunctatus. Les autres culicidés ne sont pas vecteurs d’agent infectieux, ils appartiennent aux genres Aedes, Mansonia Coquilettidia et Culex. Les résultats sont exprimés en moyenne et médiane du nombre de moustiques capturés sur les volontaires et en efficacité relative (pourcentage de réduction des piqûres à 4 heures de l’application du répulsif). Les auteurs montrent une bonne efficacité du PMD à 30 % avec une réduction de 96,89 % des piqûres et du DEET à 15 % avec une réduction de 84,81 %. Par contre, l’huile de Neem à 2 % et le mélange PMD 0,5 % et HE sont inefficaces (respectivement 18,76 et 0 % de réduction des piqûres).

111Au Brésil, Naucke et al., (2007) ont testé l’efficacité de sept formulations commercialisées contenant soit de l’IR3535®, soit de la picaridine à des concentrations et des formes galéniques variables. L’étude a été menée dans la région de Belo Horizonte (Minas Gerais). Elle tient compte des horaires d’activité d’Ae. aegypti. Pour la picaridine, le TPC vis-à-vis d’Ae. aegypti est de plus de 6 heures pour la formulation en spray à 20 % (410 min) et de plus de 5 heures pour la lotion à 10 % (351 min), l’efficacité reste stable (ED95 de 7 et 6 heures selon la formulation). Pour l’IR3535®, le TPC observé dans ces conditions de terrain est de 5 à 6 heures selon la concentration, il n’y a pas d’influence de la forme galénique, spray ou lotion.

112En Thaïlande, Tuetun et al., (2005) ont évalué l’efficacité d’une préparation d’extrait de céleri (hexane d’Apium graveolens à plusieurs dilutions - 10 à 25 %) associé ou non à de la vanille (5 %). Le test de laboratoire a été réalisé avec Ae. aegypti ; du DEET 10 à 25 % et 15 produits commerciaux disponibles en Thaïlande ont été évalués en même temps. Les résultats sont exprimés en médiane du TPC. On retient de ce travail : l’absence de protection mise en évidence pour les produits ne contenant que des HE (médiane à 0 en TPC) ; l’absence de performance supplémentaire de l’association DEET 24 % et DMP 24 % (TPC 3 heures) par rapport au produit ne contenant que du DEET à 14,25 % (TPC 3,5 heures) ; la faible performance des produits contenant de l’IR3535® à une concentration < à 20 % (TPC 1-2 heures). Dans la province de Chiang Mai, en octobre, où l’activité des moustiques prédominants (Ae. barborostris, Ae. subalbatus, Ae. gardnerii, Cx vishnui, Cx tritaeniorhynchus, Cx idus, Mansonia uniformis) est importante entre 18 et 19 h 30, la même équipe (Tuetun et al., 2005) a montré l’efficacité équivalente du DEET en solution alcoolique à 25 % et de la formulation commerciale à 13 % de DEET pour la durée d’exposition au risque (99,9 % de réduction des piqûres sur les 2 heures d’exposition).

113Toujours en Thaïlande, Thavara et al., (2001) ont comparé en laboratoire l’efficacité de l’IR3535® et du DEET, tous deux en solution alcoolique à 20 % vis-à-vis des vecteurs rencontrés dans la région : Ae. aegypti, Cx tritaeniorhynchus et An. dirus ainsi que vis-à-vis de la nuisance Cx quinquefasciatus. Ils rapportent une équivalence de l’IR3535® et du DEET à 20 % vis-à-vis d’Ae. aegypti (TPC supérieur à 9 heures) et des deux Culex testés (TPC supérieur à 12 heures). Par contre, vis-à-vis d’An. dirus, le DEET à 20 % présente une efficacité supérieure à celle de l’IR3535® (5,8 heures vs 3,8 heures). Les travaux sur le terrain ont été menés dans plusieurs régions, à différents horaires et à différentes périodes de l’année afin de juger de la diversité des situations dans le pays. Utilisant de l’IR3535® et du DEET à 20 % en solution alcoolique, la dose appliquée par les volontaires était de 0,77 à 0,84 mg de principe actif par cm2. Dans la région de Surat Thani, les volontaires ont été exposés de 9 h à 17 h aux deux espèces prédominantes en avril (Ae. albopictus et Ae. subalbatus). En juillet, ces deux Aedes étaient également présents, Cx crassipes était isolé en plus. Dans six autres régions, les volontaires étaient exposés de 19 h à 24 h pour étudier l’efficacité vis-à-vis des moustiques dont l’activité est nocturne. Les espèces prédominantes étaient au niveau de Nakkon Si Thammarat (site 1) Cx sitiens, Cx tritaeniorhynchus et Mansonia annulata, au niveau de Nonthaburi (site 2) Cx gelidus, Cx quinquefasciatus, Cx tritaeniorhynchus ; au niveau de Satun (site 3) Mansonia spp. , Cx crassipes et au niveau de Mae Hong Son (site 4) An. hyrcanus, An. maculatus, An. minimus, An. pseudowillmori, An. sawadwongpomi. Les auteurs montrent l’efficacité répulsive et protectrice du DEET et de l’IR3535® en solution alcoolique à 20 % en usage sur le terrain en Thaïlande avec une absence de piqûre pendant les 8 heures d’exposition diurne et une absence de piqûre pendant les 5 heures d’exposition nocturne au niveau des sites 1, 2 et 3 où prédominent Aedes et Culex et une protection moindre (97,8 %) avec une réduction des piqûres de 3 à 5 heures au niveau du site 4 où prédominent les Anopheles.

114En Australie, à la fin de la saison humide, en période de forte densité culicidienne, Frances et al., (2004) ont testé trois produits commercialisés (lotion de picaridine 19,2 %, lotion de DEET 20 % en solution alcoolique, DEET à 35 % en gel). Les doses appliquées sont exprimées en mg/cm2. Pour chaque espèce d’intérêt médical, les résultats sont exprimés en pourcentage de protection. Les principales espèces observées pendant le travail sont : An. bancrofti, An. meraukensis, An. novaguinesis, Coquilletidia xanthogaster, Cx annulirostris, Mansonia uniformis, Ochlerotatus normanensis. Treize autres espèces ont été observées à raison de 1 à 10 individus sur le temps de l’expérimentation. Le taux de protection des trois formulations n’est pas significativement différent, il reste faible vis-à-vis des Anopheles (environ 1 heure pour une protection proche de 100 %), il est par contre bon vis-à-vis de Cx annulirostris avec une protection de 100 % pendant 3 heures et une protection supérieure à 98 % pendant 7 heures.

115Dans une autre étude, la même équipe (Frances et al., 2002) a évalué l’efficacité de la protection vis-à-vis des nuisances tant diurnes que nocturnes. Trois formulations de picaridine (9,3 % et 19,2 % en spray, 19,2 % en stick) et de DEET (20 %, 33 %, 35 %) sont testées. La dose appliquée des différentes formulations est exprimée en mg/cm2 (respectivement 1,25, 1,67, 1,41 pour la picaridine et 0,91, 0,93, 0,98 pour le DEET). Les auteurs concluent à une équivalence entre DEET 35 % et picaridine 19,3 % avec une protection totale d’environ 4 heures. Les espèces majoritaires observées étaient : Verralina lineata, Ochlerotatus kachi, An. farauti ss, Oe. noscriptus, Coquillettidia xanthogaster. Neuf autres espèces ont été observées de façon rare (1 à 6 individus observés sur le temps de l’expérimentation).

116En Malaisie, Yap et al., (2000) ont testé, sur trois sites différents et des horaires variables, deux formulations de DEET (spray 15 % et crème 7,5 %) et deux formulations de picaridine (lotion 12 % et crème 5 %). La faune culicidienne est variable selon les sites, en zone rurale An. sinensis est majoritaire, en zone urbaine (Ujung Battu) Cx quinquefasciatus prédomine et en zone forestière (campus universitaire Minden Penang Island) Ae. albopictus est majoritaire. Les auteurs concluent à une efficacité des produits testés mesurés sur la réduction du nombre de piqûres et de pose des insectes (landing). L’efficacité est équivalente vis-à-vis d’Aedes et de Culex avec une protection pendant 2 heures avec la concentration minimale de picaridine et pendant 4 heures avec picaridine 12 % et DEET 15 %. Elle est plus faible vis-à-vis des anophélinés même pour les concentrations les plus fortes (picaridine 12 % et DEET 15 %) avec lesquelles la protection totale est assurée pendant seulement une heure.

Action sur d’autres vecteurs que les moustiques

Réduves et triatomes

117Une ancienne référence (Buescher et al., 1985) fait état de l’efficacité du DEET vis-à-vis de Rhodnius prolixus, vecteur principal de la maladie de Chagas en Amérique centrale et au nord de l’Amérique du Sud.

118Alzogaray et al., (2000) ont étudié in vitro le comportement d’une souche argentine de Triatoma infestans, vis-à-vis d’un support imprégné de DEET en solution d’acétone (7, 70 et 700 mg/cm2). Les auteurs montrent l’interférence du DEET avec le système olfactif des triatomes et un effet répulsif à la dose de 70 mg/cm2.

Cératopogonidés - Culicoides

119L’action des répulsifs vis-à-vis des Culicoides a été particulièrement étudiée en Écosse où ces insectes, vecteurs du virus de la fièvre catarrhale ovine (maladie de la langue bleue), sont aussi une véritable nuisance pour l’homme. Les résultats sont exprimés en pourcentage de réduction du nombre de piqûres. Durant la période estivale de forte activité des Culicoides, Trigg (1996) a montré une durée de protection supérieure à 6 heures 30 avec deux produits commercialisés, l’un contenant du PMD à 50 % et l’autre du DEET à 30 %.

120Dans la même région, Carpenter et al., (2005) ont testé l’efficacité de la picaridine à la dose de 17 à 22,4 mg/100 cm2 et du PMD formulation commerciale à 20 %. Ils montrent qu’aucun des deux produits n’offre une protection complète, la protection par la picaridine à cette dose est jugée correcte pendant 2 à 4 heures (75 à 85 % de réduction des piqûres) et reste ensuite stable jusqu’à 8 heures après l’application avec 50 à 60 % de réduction des piqûres. La protection par le PMD est stable à 75-80 % pendant 8 heures. Il est à noter la très forte pression de piqûres avec une moyenne des piqûres sur les membres contrôlés de 99 [10 à 635] par minute.

Phlébotomes

121En laboratoire, Perrotey et al., (2002) ont testé l’efficacité de différentes formulations de picaridine (lait et crème à 10 %, stick et spray à 20 %) et d’une lotion de DEET à 50 % vis-à-vis d’une souche de Phlebotomus duboscqi. La médiane du TPC est de 8,4 heures avec le DEET, de 9 heures avec la picaridine à 10 % en lait ou crème et de 10 heures avec la picaridine à 20 % en spray. La formulation en stick (picaridine à 20 %) présente la plus faible efficacité (7,9 heures).

Poux

122Deux études internes de la firme Merck™ sur l’efficacité de l’IR3535® sont présentées dans le rapport du WHOPES (WHOPES, 2006). En laboratoire, en une demi- heure, 94 % des adultes ont fui une zone de tissu imprégné par une solution de 20 % d’IR3535®. Sur le terrain, à Madagascar, une étude a été conduite sur trois groupes d’enfants d’âge scolaire (6-16 ans). Après application d’un shampooing insecticide pour traitement, un groupe a servi de contrôle, un groupe a été traité par une solution d’IR3535® à 20 %, un groupe par du DEET à 20 %. Au septième jour, le groupe témoin est infecté à 50 % par rapport à l’infection initiale et les deux groupes traités sont infectés à seulement 2 %.

Tiques

123De très nombreux travaux ont été réalisés pour juger de l’efficacité des répulsifs sur les tiques. Les techniques d’évaluation utilisées ne sont pas toujours comparables et les résultats souvent exprimés en taux de protection.

124Sur des volontaires, Pretorius et al., (2003) ont testé en laboratoire l’efficacité du DEET et de la picaridine à la concentration de 20 % vis-à-vis d’Amblyomma hebraeum, principal vecteur de Rickettsia africae. Le DEET à 20 % offre une bonne protection (> 85 %) pendant 2 heures. La protection reste stable à 70 % pendant 4 heures, alors que l’efficacité de la picaridine chute rapidement après la première heure (85 à 50 %). Sur le terrain, en Suisse, Staub et al., (2002) ont évalué l’efficacité d’un spray commercial associant DEET 15 % et IR3535® 15 %. L’action du répulsif sur Ixodes ricinus est modérée, l’efficacité est évaluée à une réduction de 40 %. Les auteurs montrent une diminution significative du nombre de tiques fixées mais il n’y a, par contre, aucune différence entre les moyennes des tiques non fixées. De même, les auteurs ne mettent pas en évidence de différence entre les sites d’attachement des tiques dans les deux groupes. Dans la discussion, les auteurs font référence à des travaux de laboratoire et de terrain plus anciens sur l’efficacité des répulsifs sur les tiques montrant d’une part, l’efficacité d’imprégnation des vêtements avec de la perméthrine 0,5 %, du DEET 20 % ou 30 % (protection respective de 100 %, 86 % et 92 %) sur tous les stades d’I. scapularis (Schreck et al., 1986) et d’autre part, la diminution rapide de l’efficacité du DEET également sur A. americanum (efficacité de 85 % à la première heure et 55 % à la 5e heure) (Solberg et al., 1995).

125Après avoir déterminé, selon la technique « du bout du doigt », les doses efficaces de DEET et de SS220 sur A. americanum et I. scapularis (Carroll et al., 2005), Carroll et al., (2008) ont testé l’efficacité de trois crèmes répulsives commercialisées (DEET 33 %, picaridine 10 % et SS220 à 10 %) sur A. americanum, vecteur d’Ehrlichia chaffensis et E. ewingi. Les cinq produits testés ont montré une efficacité remarquable avec un temps de protection de 12 heures de plus de 97 % pour le DEET à 33 %, la picaridine à 10 % et le SS220 à 10 %, et de 100 % pour la picaridine à 20 %. En outre, les auteurs signalent que les tiques tentaient de se dégager du membre traité.

126Schwantes et al., (2008) ont évalué l’efficacité de différentes formulations de DDA à 10 % et d’une formulation d’huile de coco sur différents stades d’I. ricinus. Ils ont utilisé la méthode MO-bioassay décrite par leur équipe puis réalisé un test in vivo sur volontaires. Ils montrent une durée d’efficacité stable (80 %) de 6 heures avec du DDA à 10 %. Par contre, pour le produit commercial avec de la picaridine à 9,3 % l’efficacité à 1 heure est bonne (80 %) puis celle-ci décroît significativement à 62 %.

127En laboratoire sur un lapin, Salafsky et al., (2000) ont évalué l’efficacité de trois formulations répulsives dosées à 20 % de principe actif (DEET en solution alcoolique, DEET en préparation liposomale et SS220) vis-à-vis d’Am. americanum et Dermacentor variabilis. Ils montrent l’absence d’efficacité du DEET en solution alcoolique, la plus faible efficacité des répulsifs sur D. variabilis, une bonne efficacité du DEET en préparation liposomale et du SS220 avec l’absence totale de fixation d’Am. americanum sur le lapin jusqu’à 72 heures après l’application du produit.

128En laboratoire, Bissinger et al., (2009) ont évalué l’efficacité de BioUD® (11-carbone méthyl cétone, 2-undecanone) à 25 % contre du DEET pur sur Am. americanum, D. variabilis et I. scapularis. Deux essais différents ont été réalisés d’une part, un essai de chaque répulsif contre l’absence de répulsif et d’autre part, un essai testant les deux répulsifs. La technique de test est celle communément utilisée correspondant à l’étude de la répartition des tiques placées sur un disque dont la moitié de la surface est imprégnée par le répulsif testé. Les deux produits ont une réelle action répulsive mesurée à 3 h 30. Elle est plus importante pour le BioUD® que pour le DEET notamment sur Am. americanum et sur I. scapularis. Il n’y a pas de différence entre les deux produits sur D. variabilis. La deuxième étude montre que pour obtenir l’effet répulsif du DEET pur, il suffit d’une concentration de BioUD® de 39,5 % [33,6-46] sur D. variabilis et de 29,7 % [25,1-34,4] pour I. scapularis.

ÉTUDES COMPORTEMENTALES : ACCEPTATION DES RÉPULSIFS PAR LA POPULATION-IMPACT SUR LA MALADIE

Usage des répulsifs en zone non impaludée

Chez l’enfant

129Chez l’enfant, une étude américaine (Menon et Brown, 2005) menée dans un camp de vacances pendant l’été 2002 dans le Maryland évalue l’usage des répulsifs par les parents ou les adultes responsables des enfants. Trois cent une familles ont été incluses dans cette étude. Un seul enfant est étudié (l’enfant unique ou le plus jeune de la fratrie). Quel que soit le produit utilisé, 35 % des familles n’ont pas lu le mode d’emploi et les précautions d’usage du produit. Plus de la moitié des enfants ne se rincent pas avant de se coucher. Le DEET est utilisé par 83,4 % des familles. Un tiers de ceux utilisant du DEET l’appliquent sur le visage de l’enfant, 40 % complètent l’application cutanée par une imprégnation des vêtements par du DEET. Les concentrations de DEET utilisées vont de 4,75 % à 95 %. Plus de 75 % des enfants bénéficient d’une seule application journalière. Les familles utilisant des concentrations faibles (10 %) ont tendance à répéter les applications. Les auteurs rapportent deux cas d’irritation, l’une oculaire par contact direct, l’autre cutanée sous forme de rash sans précision de la concentration de DEET appliquée.

Sur le risque de morsures de tiques

130Une enquête téléphonique menée sur un an dans 9 Etats, dont le Tennesse, a été réalisée par Jones et al., (2002). Les auteurs présentent les données de cet État où sont observés plus de la moitié des cas annuels de fièvre des montagnes rocheuses (Rocky Mountain fever) survenant aux USA. Un panel de 1 820 personnes a été interrogé. Les personnes utilisant toujours un répulsif avant de se rendre en zone rurale ou forestière signalent moins de piqûres de tiques (523, soit 29 %) que ceux l’utilisant parfois (1 120, soit 62 %) ou habituellement (728, soit 40 %)

Sur les arboviroses « émergentes »

131Étudiant la connaissance et la pratique des femmes enceintes par rapport à la virose du Nil occidental, Kiehn et al., (2008) mettent en évidence la faible utilisation des répulsifs avec seulement un tiers des femmes interrogées (345 sur 1 035) qui déclarent utiliser un répulsif quand elles sont plus de 30 min dehors, alors que 97 % d’entre elles savent que la transmission se fait par la piqûre d’un moustique. Les femmes ne voulant pas utiliser un répulsif le justifient dans 60 % des cas par leur crainte d’un effet sur leur bébé, dans 13,2 % par la crainte d’un effet secondaire pour elles-mêmes et dans 10,5 % pour les deux raisons.

132Dans la même période, une enquête téléphonique portant sur 477 personnes (307 répondants) (Aquino et al., 2004) menée en Colombie britannique (Canada) pendant la période estivale, a montré que 56 % des personnes utilisent régulièrement du DEET. En 2000, une étude évaluant le risque de transmission de la virose du Nil occidental et la connaissance du public sur la maladie dans le Connecticut (USA), a montré que si 99 % des 730 personnes incluses dans l’enquête savaient que la virose était transmise par un moustique, et que 58 % ne banalisaient pas cette infection, 48 % avaient de fortes réticences à utiliser des répulsifs cutanés eu égard au risque d’exposition à un pesticide (McCarthy et al., 2001). Au final, 44 % des personnes interrogées utilisaient un répulsif cutané pour se protéger, alors que 55 % reportaient leur passage dans une zone à risque et 43 % se contentaient d’une protection vestimentaire.

133En Espagne où Ae. albopictus s’est implanté depuis 2004, Curcò et al., (2008) ont évalué en 2006 l’attitude des personnes sur la prévention des piqûres. Le questionnaire a été administré en face à face à 309 consultants (sex ratio H/F 1,47) d’un centre médical de Valldoreix (Sant Cugat del Vallès-Catalogne) durant le mois de février. 61 % des patients rapportent la notion de piqûres de moustiques l’été précédent, 97 personnes (46 %) ont utilisé un répulsif. Les auteurs indiquent une tendance à un usage plus important des répulsifs chez les femmes par rapport aux hommes. Le DEET et le PMD sont les produits les plus utilisés, mais les auteurs ne rapportent pas de chiffre précis sur leur répartition ou leur concentration.

Usage des répulsifs en zone d’endémie palustre

134En Suède, dans le cadre de la surveillance du paludisme d’importation entre 1994 et 2001, Askling et al., (2005) montrent, sur 408 accès palustres notifiés (90 % en provenance d’Afrique), que seuls 9 % de ces voyageurs ont utilisé moustiquaire et répulsifs de façon régulière.

135En France, la fiche de recueil des données du Centre national de référence du paludisme sur les accès palustres pris en charge en France comprend, depuis de longue date, des questions concernant la Protection personnelle antivectorielle (PPAV) mise en œuvre par les voyageurs (Danis et al., 2002). Les données colligées à partir des différents rapports du Centre national du paludisme (2005 à 2007) sont présentées dans le tableau 6. La protection contre la piqûre des insectes reste à un niveau faible parmi les voyageurs ayant présenté un accès palustre. Toutefois, comme l’ont montré Sicard et al., (2009) à l’occasion de la survenue de 7 cas de paludisme dans un groupe de 25 voyageurs, la protection contre le paludisme résulte d’un ensemble de moyens. À Marseille, où la population d’origine comorienne est importante, Minodier et al., (2003) ont analysé les pratiques de protection contre les piqûres d’insectes des 88 enfants ayant présenté un accès palustre au retour de voyage entre août et octobre 2001, et ont montré que près de la moitié des enfants n’ont pas du tout utilisé de répulsifs. Parmi ceux qui ont utilisé un répulsif, il s’agissait principalement du DEET à une dose de 10 %, seuls les deux tiers l’ont fait régulièrement. La moustiquaire imprégnée ou non était également rarement utilisée.

Tableau 6. Protection personnelle mise en œuvre chez les patients ayant présenté, en France métropolitaine, un accès palustre au retour de voyage (Danis et al., 2002 ; Rapports du CNR du paludisme 2005, 2006, 2007)

Tableau 6. Protection personnelle mise en œuvre chez les patients ayant présenté, en France métropolitaine, un accès palustre au retour de voyage (Danis et al., 2002 ; Rapports du CNR du paludisme 2005, 2006, 2007)

136En Hollande, Cobelens et Leentvaar-Kuijpers (1997) ont montré, à partir de 547 voyageurs ayant consulté dans une clinique du voyage, une très bonne observance du port de vêtements longs après le coucher du soleil (80 % d’adhésion), de l’utilisation de répulsifs (73 %) et de l’usage d’une moustiquaire (56 %). L’usage quotidien de la moustiquaire était beaucoup moins fréquent parmi ceux ayant également présenté une mauvaise observance à la prévention médicamenteuse.

137Dans une thèse de doctorat en médecine, on retrouve quelques données sur le comportement des voyageurs vis-à-vis de la PPAV. Le tableau 7 présente les données du travail de Delor (1998). Il s’agissait d’une étude téléphonique réalisée à partir d’un échantillon de 398 voyageurs tirés au sort parmi les 1 192 consultants pour la vaccination contre la fièvre jaune. Les répulsifs sont bien utilisés par ceux dont c’est le premier séjour en zone tropicale (40,5 % p = 0,003) ; par ceux qui rendent visite à une connaissance sur place (43,5 % p = 0,018) ou bien par les femmes (42,2 % p = 0,004). Dans ce travail, il n’a pas été observé de différence d’observance des mesures de PPAV selon l’âge ou la catégorie socio-professionnelle.

138En Thaïlande, Piyaphanee et al., (2009) ont étudié la pratique des touristes. Parmi les 434 touristes fréquentant la principale auberge de jeunesse de Bangkok, 65 (14,9 %) s’étaient rendus en zone forestière. Dans ce groupe, l’usage d’un répulsif a été régulier pour 54 %, occasionnel pour 21,5 %, exceptionnel pour 4,6 %. 17 % n’avaient jamais utilisé de répulsif durant leur passage en forêt. Le DEET a été la molécule la plus souvent utilisée.

Tableau 7. Protection personnelle antivectorielle mise en œuvre chez des voyageurs français en zone impaludée (Delor, 1998)

Tableau 7. Protection personnelle antivectorielle mise en œuvre chez des voyageurs français en zone impaludée (Delor, 1998)

Pratique des voyageurs

139Thrower et Goodyer (2006) se sont intéressés à la façon dont les voyageurs appliquent les répulsifs sur leur peau. L’étude a été menée sur trois sites différents : le sud- est de l’Angleterre avant le départ en voyage (74 personnes), l’Inde à la fin de la mousson (30 personnes), le Kenya chez les touristes campant (24 personnes). En zone d’endémie palustre, seuls 4 touristes portaient des vêtements longs lorsqu’ils sortaient le soir ou la nuit (1 au Kenya, 3 en Inde). Le DEET était le principal répulsif utilisé (58 % en Angleterre, 27 % en Inde, 67 % au Kenya) ; la picaridine, le PMD, l’IR3535® représentaient respectivement en Angleterre, 21, 12 et 9 % ; en Inde 27, 17 et 17 % et au Kenya 17, 17 et 0 %. Les voyageurs appliquaient le répulsif principalement au niveau des membres supérieurs qui recevaient plus de la moitié de la dose. 52 % des voyageurs utilisaient un spray ou un aérosol, 17 % un roll/on, 4 % une lotion et 15 % un stick. Les auteurs n’ont pas mis en évidence de différence dans la dose appliquée quelle que soit la formulation. Par contre, les doses moyennes appliquées en Inde étaient plus faibles (0,18 mg/cm2 au niveau du membre supérieur et 0,22 au niveau du cou) que celles appliquées en Angleterre (0,41 et 0,52) avant le départ ou au Kenya (0,67 et 1,21).

140En Suisse, Weber et al., (2003), administrant un questionnaire à partir des agences de voyages et des consultations des voyageurs, ont étudié les pratiques des voyageurs d’affaires. 401 questionnaires ont été exploités, 95 % des voyageurs savaient que le paludisme est transmis par la piqûre d’un moustique, 71 % avaient notion d’une activité vespérale et albaire du vecteur. Toutes zones confondues, 54,3 % des voyageurs ont utilisé un répulsif pour se protéger des piqûres d’insectes. Cette proportion augmente peu lors des voyages dans des zones à risque palustre plus important (67,4 %).

Impact de la transmission du paludisme

141En Amazonie bolivienne où le vecteur principal des Plasmodium est An. darlingi au comportement exophile et à l’activité vespérale (20 h-22 h), Hill et al., (2007) ont étudié l’impact de la protection par un répulsif à base de picaridine à 30 % sur l’incidence du paludisme. L’étude statistique montre un impact de l’usage des répulsifs sur la transmission du paludisme dans cette zone où le vecteur principal a une activité vespérale, avant que les personnes n’utilisent leur moustiquaire imprégnée. La présence de P. vivax dans la zone d’étude a été intégrée par les auteurs qui montrent une réduction de l’incidence des accès à P. vivax estimée à 80 % dans le groupe ‘répulsif’. Sur la fièvre : après ajustement portant sur le nombre d’habitants de chaque maison, la réduction de l’incidence de la fièvre est estimée à 53 % dans le groupe ‘répulsif’.

142Deux études préalables, citées par Moore et al., (2002), avaient montré que, dans cette zone forestière, 99 % des forestiers et des personnes vivant en zone rurale utilisent une moustiquaire pour la nuit (Ruiz, 2000). Le coucher des adultes se situe entre 22 et 23 h, celui des forestiers est plus précoce, entre 21 et 22 h, soit 3 à 4 h après le pic d’activité d’An. darlingii. Seul 1,9 % des habitants de cette zone ont recours à un répulsif pour la protection contre les moustiques dans la soirée (Lenglet, 2001). Au Pakistan, dans un camp de réfugiés afghans, où les vecteurs du paludisme sont An. stephensi, An. culicifacies, An. nigerrimus et An. pulcherrimus, Rowland et al., (2004) ont mesuré l’impact de l’utilisation du DEET 20 %, associé à de la perméthrine 0,5 %, sur l’incidence du paludisme. Ils observent moitié moins d’accès palustres à P. falciparum dans la population protégée par le répulsif, après avoir vérifié que l’exposition aux anophèles était identique dans les deux groupes (répulsifs vs placebo). Les auteurs démontrent l’impact réel de l’usage de répulsif sur la diminution de l’incidence du paludisme à P. falciparum dans cette population de personnes réfugiées dans une région où l’activité du vecteur est vespérale.

143En résumé, les propriétés des différents répulsifs les plus utilisés et retenus par la directive sur les biocides sont listées dans le tableau 8.

144L’adresse gouvernementale http://simmbad.fr permet actuellement le dépôt d’un dossier pour une autorisation de mise sur le marché. Pour le grand public, il permet également d’accéder à l’ensemble des dossiers déposés au titre de la directive 98/8 de la communauté européenne, l’interrogation de la base se faisant simplement par le type de produit (TP19 répulsifs) et le nom de la molécule.

EFFICACITÉ ET PERTINENCE DES HUILES ESSENTIELLES ET EXTRAITS DE PLANTES

Définition des huiles essentielles et extraits de plantes

145Une Huile essentielle (HE) est, selon la Commission de la pharmacopée européenne, un « produit odorant, généralement de composition complexe, obtenu à partir d’une matière première végétale botaniquement définie soit par entraînement à la vapeur d’eau, soit par distillation sèche, soit par un procédé mécanique approprié sans chauffage. L’huile essentielle est le plus souvent séparée de la phase aqueuse par un procédé physique n’entraînant pas de changement significatif de sa composition » (UE, 2008). Ce sont donc des liquides concentrés et hydrophobes de composés aromatiques volatils d’une plante. Les HE sont liposolubles et donc rapidement absorbées par voies pulmonaire, cutanée et digestive. Elles sont obtenues par distillation ou extraction chimique par solvant (eau, alcool,...). Ces extraits sont des mélanges complexes qui appartiennent principalement au groupe des terpénoïdes (mono- et sesquiterpènes de masse peu élevée) et moins fréquemment au groupe des composés aromatiques dérivés du phénylpropane. Parmi ces molécules, on retrouve le plus fréquemment pour les terpènes : le géraniol, le citronellol, le nootkatone... et pour les composés aromatiques : l’eugénol, la vanilline... L’activité d’une HE est rarement superposable à celle de la plante native (Bruneton, 1999 ; Afssaps, 2008).

146Les extraits quant à eux sont, selon la pharmacopée, des préparations obtenues en concentrant jusqu’à un degré déterminé les solutions résultant d’un traitement extractif exercé sur des drogues végétales sèches, par un solvant approprié (LeHir, 2009).

Les huiles essentielles en usage topique

147Les produits naturels peuvent être a priori plus sûrs en utilisation humaine et peuvent offrir un avantage écologique comparé aux composés non dégradables représentés par le DEET, par exemple. D’origine végétale, ils sont représentés surtout par les HE dont les principales sur le marché sont issues : de la citronelle (Cymbopogon nardus, C. excavatus et C. martinii), du cèdre [Juniper virginiana], de l’eucalyptus {Eucalyptus maculata}, du géranium (Pelargonium reniformé), de la menthe (Mentha piperita), du margousier ou neem (Azadirachta indica) et du soja (Neonotonia wightii) (Choochote et al., 2007). Très récemment, un ouvrage a fait une très bonne synthèse des plantes utilisées à travers le monde par les populations dans leur lutte perpétuelle contre les arthropodes nuisibles (Strickman et al., 2009).

148Selon une étude de 2002 sur les moustiques, l’activité répulsive des molécules d’origine naturelle comparée au DEET ne dépasserait pas 3 à 20 min, excepté le PMD (p-menthane-3,8-diol) extrait d’eucalyptus, qui en fonction de sa concentration, pourrait avoir une durée de protection de 2 heures à 20 % et de 7 heures à 50 % (Fradin et Day, 2002). L’agence de santé publique du Canada en 2005 est également très réticente à l’emploi des HE, excepté le PMD (CCMTMV, 2005). La plupart des études sur ces molécules sont effectuées sur les moustiques et à partir de plantes issues de familles proches des répulsifs déjà utilisés (Choochote et al., 2007) . La vanilline est très souvent ajoutée dans les préparations afin d’augmenter l’activité répulsive des huiles essentielles. Très utilisée en parfumerie, elle diminue le processus d’évaporation des parfums sur la peau (Tuetun et al., 2008). Certains fixatifs comme le génapol (10 %) et le polyethylène glycol (10 %) sont aussi utilisés (Amer et Mehlhorn, 2006). Des préparations grasses à base de noix de coco (Cocos nucifera), d’huile de palme (Elaeis guineensis) et de gobi (Carapa procera) ont été mélangées à de la vaseline ou du beurre de karité pour tester leur activité répulsive contre An. gambiae et Ae. aegypti en laboratoire. Le beurre de karité est supérieur à la vaseline, mais les essais sur le terrain révèlent une activité pratiquement identique pour les deux produits (Konan et al., 2003). Certains auteurs (Amer et Mehlhorn, 2006) suggèrent également d’utiliser certaines huiles essentielles en association afin d’augmenter leurs propriétés répulsives. Enfin, il convient de définir précisément le ou les arthropodes visés par l’activité répulsive, car ils répondent de façon très variable aux HE. Les Culex sont très sensibles aux HE en laboratoire car c’est plus un moustique ornithophile tandis que l’anophèle est plutôt mammophile et est plus résistant aux HE (Amer et Mehlhorn, 2006).

149Plusieurs points compliquent le choix d’un répulsif efficace :

  • à travers le monde, une très grande variété de produits peut être trouvée et une liste exhaustive est donc difficile à établir,
  • selon l’origine géographique et botanique de la plante et la technique d’extraction, la composition de l’HE peut fortement varier. Les facteurs environnementaux (ensoleillement et hygrométrie) et culturaux jouent également fortement sur la composition. La dénomination binomiale latine devrait être celle utilisée (Bruneton, 1999),
  • la forme galénique (lait, lotion, spray, etc.) peut en modifier beaucoup l’efficacité,
  • la législation est souvent inexistante pour la plupart de ces produits ; la sécurité d’utilisation est donc difficile à apprécier,
  • la plupart de ces produits n’ont fait l’objet d’aucun test scientifique sérieux quant à leur efficacité.

150En conséquence, l’utilisation de ces produits doit se faire avec une extrême précaution. Il convient de contrôler l’étiquetage ; certains de ces produits sont des irritants cutanés et peuvent contenir des substances cancérigènes comme le méthyl eugénol, par exemple (Strickman et al., 2009).

151Les produits d’origine naturelle à activité répulsive les plus cités sont résumés dans le tableau 9. Les plus utilisés sont les suivants :

152Arbre à thé (tea tree) : plantes appartenant au genre Melaleuca (M. alternifolia, cajeput oil : M. cajuputi, niaouli : M. quinquenervia). Ce genre de la famille des Myrtaceae comprend de nombreuses espèces pour la plupart originaires d’Australie. Les huiles extraites à partir des feuilles sont très odorantes. Utilisées en aromathérapie et en phytothérapie, elles ont des propriétés thérapeutiques variables d’une espèce à l’autre. Les HE contiennent un pourcentage important de méthyl-eugénol qui est cancérigène. L’HE extraite de l’arbre à thé concentrée à 1 à 2 % serait efficace contre les moustiques (Amer et Mehlhorn, 2006). M. alternifolia serait également actif sur les nymphes d’I. ricinus (Iori et al., 2005) ainsi que sur les larves de l’acarien Leptotrombidium imphalum, vecteur de Ricketsia tsutsugamouchi, agent du typhus des broussailles (Eamsobhana et al., 2009).

153Basilic : plantes du genre Ocimum (O. americanum, O. suave, O. forskolei, O. kilimandschaHcum). Ce genre appartient à la famille des Lamiacées, originaire d’Asie. Il présente de nombreux chimiotypes en fonction de l’origine géographique (Bruneton, 1999). Associé à de la vanilline à 5 %, le basilic semble actif contre Ae. aegypti, An. dirus et Cx quinquefasciatus (Tawastin et al., 2001). Il serait plus actif que le DEET sur An. gambiae dans une étude réalisée au Kenya, mais la concentration de ce dernier n’est pas précisée (Odalo et al., 2005). Ocimum sp. est moins actif que la citronnelle dans une étude réalisée en Tanzanie sur Anopheles et Culex (Kweka et al., 2008).

154Sur les tiques I. ricinus, le basilic présente également une activité répulsive en laboratoire. L’eugénol semble être le principe actif responsable de l’activité (Del Fabbro et Nazzi, 2008).

155Céleri ou Ache des marais : deux études récentes analysent l’activité répulsive de graines de céleri Apium graveolens (Tuetun et al., 2008 ; Tuetun et al., 2009). L’analyse chromatographique couplée à la spectrométrie de masse révèle deux composés majeurs : 3-n-butyl-tetrahydrophthalide et le b-selinène. Deux préparations galéniques (solution et gel) sont testées et analysées pour leur activité répulsive par rapport à du DEET à 25 % et comparées à l’activité répulsive de 25 répulsifs commercialisés en Thaïlande. Une des préparations du répulsif à base de céleri (G 10) donne une protection de 4,5 heures en laboratoire contre Ae. aegypti (Tuetun et al., 2008) . Le G10 (gel contenant 5 % d’extrait de céleri dans l’hexane) a été comparé à 25 % de DEET et testé sur un large panel de moustiques dans la nature où il se révèle être aussi efficace que le DEET, et une molécule stable à la température (Tuetun et al., 2009).

156Citronnelle : plantes du genre Cymbopogon (C. nardus, C. citratus, C. excavatus et C. martinii). L’essence de citronnelle, découverte en 1901 comme répulsive vis-à-vis des arthropodes, a été la plus utilisée jusque dans les années 1940. La commercialisation du DEET en 1946 par le département d’agriculture des États-Unis pour une utilisation militaire a détrôné la citronnelle qui est encore utilisée actuellement mais est nettement moins efficace que les répulsifs actuels. L’essence de citronnelle est constituée entre autres de citronellal (30 %), de géraniol (40 %) et de citral. Certaines HE de citronnelle pourraient être carcinogènes en fonction de leur origine géographique comme par exemple, l’essence de citronnelle de Java (C. winterianus ; variété mahapengira) car elle contient du méthyl eugénol (CCMTMV, 2005). Elle est très volatile, ce qui explique sa faible activité répulsive. Elle peut provoquer des irritations cutanées (Strickman et al., 2009). Associée à 5 % de vanilline, l’HE de C. winterianus possède une activité répulsive de 8 heures en laboratoire contre Aedes aegypti, An. dirus et Cx quiquefasciatus (Tawastin et al., 2001). Testée sur les moustiques à une concentration de 25 %, elle protégerait 2,5 heures (Moore et al., 2007) . Selon d’autres auteurs, la plupart des produits qui contiennent de la citronnelle ne sont actifs que pour une durée de 20 à 30 min (Katz et al., 2008 ; Fradin et Day, 2002). Les produits à base de citronnelle ne protégeraient pas contre les tiques (The Medical Letter, 2003). Leur durée d’action est d’environ 20 min (Fradin et Day, 2002). Cependant, une étude récente mentionne une activité répulsive de 89 % après 4 heures sur les nymphes d’I. ricinus (Thorsell et al., 2006). La citronelle microencapsulée dans un biopolymère de chitosane, a également été testée comme répulsif contre des poux dans une étude en double aveugle randomisée. Une solution à 3,7 % appliquée pendant deux mois chez des enfants semble 3 à 4 fois plus efficace qu’un placébo contre les poux de tête (Mumcuoglu et al., 2004).

157Clavalier ou Poivre du Setchuan : plantes du genre Zanthoxylum (Z. alatum, Z. piperitum, Z. limonella). C’est une épice asiatique avec des propriétés répulsives intéressantes. Z. limonellà en tant qu’huile essentielle utilisée à 10 % de principe actif permet d’obtenir une protection de 4 à 5 heures contre les moustiques Anopheles et Culex. Une concentration à 40 % permet une protection de 7 heures, alors que le DEET à 50 % protège environ 30 heures (Trongtokit et al., 2005). L’épice Thai, Z. piperitum, produit une HE riche en limonème avec des propriétés répulsives également. La vanilline à 10 % permet d’augmenter l’activité répulsive contre Ae. aegypti de 1 à 2,5 heures. Le mélange à d’autres HE telles que celle d’Anethum graveolens ou de Kaempferla galanga n’augmente pas l’activité répulsive. Une analyse par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse permet d’identifier le limonème comme le composé le plus actif (Choochote et al., 2007). Une étude récente (Kamsuk et al., 2007) compare l’activité répulsive de Z. piperitum et du DEET à 25 %, chacun additionné de 5 % de vanilline, en conditions de laboratoire et de terrain. Au laboratoire sur Ae. aegypti, Z. piperitum est actif 2,5 heures tandis que le DEET est actif 5,5 heures. Les résultats sont un peu différents dans la nature contre une large population de moustiques : 99,7 % de protection pour le DEET contre 100 % pour l’HE de poivrier.

158Curcuma : plantes du genre Curcuma (C. aromatica, C. longa). L’HE de C. longa additionnée de 5 % de vanilline est décrite avec une activité répulsive de 8 heures en laboratoire contre Ae. aegypti, An. dirus et Cx quiquefasciatus (Tawastin et al., 2001). Des études plus récentes ne décrivent pas un tel degré d’efficacité. Le curcuma dans une solution alcoolique à 95 % peut avoir une durée d’action de 3,5 heures contre les moustiques du genre Aedes testé sur l’homme en laboratoire à une concentration de 25 %. Dans la nature, l’activité répulsive du curcuma a également été observée sur les moustiques du genre Culex et Armigeres (Pitasawat et al., 2003). Testé sur Ae. aegypti, le curcuma (extrait de rhizomes et huiles volatiles) a également une activité. Un extrait réalisé dans l’hexane est légèrement plus actif qu’une huile sur les femelles, LC50 = 1,60 mg/mg versus 2,86 mg/mg respectivement. L’activité répulsive de l’extrait est par contre significativement supérieure à l’huile essentielle, 1,5 heure versus 30 min. (Choochote et al., 2005).

159Cyprès de nootka pleureur : Chamaecyparis nootkatensis ou « Alaska yellow cedar ». En 1997, Panella et al., rapportent pour la première fois l’activité acaricide du cèdre jaune d’Alaska. Puis en 2005, une analyse plus poussée identifie 10 composés terpéniques de cet arbre susceptibles d’avoir des activités répulsives (Panella et al., 2005). Le carvacrol est un monoterpène actif contre les tiques, les puces (Xenopsylla cheopsis) et les moustiques (Ae. aegypti). La nootkatone serait la plus efficace contre les tiques (Panella et al., 2005). Dietrich et al., (2006) décrivent 14 composés extraits de ce cyprès actifs contre des nymphes d’I. scapularis. Après 4 heures, la nootkatone et le valencène-13-ol ont une activité répulsive (RC 50) de 0,0458 et 0,0712 % et le DEET utilisé comme contrôle positif a une RC50 de 0,0728 %. Dans cet article, les auteurs évaluent également un bioessai vertical pour tester l’activité de molécules potentiellement répulsives au laboratoire.

160Une place particulière est occupée par un dérivé de l’eucalyptus.

161Eucalyptus : Corymbia citriodora ou « Lemon eucalyptus tree ». Un principe actif, le p-menthane-3,8-diol ou PMD, a été extrait de cet arbre et est commercialisé sous différents noms (Citriodiol“, Citrefine®, PMDRBO). Le produit manufacturé contient 64 % de PMD (mélange d’isomères cis et trans). Au niveau européen, il figure sur la liste des biocides sous le sigle PMDRBO (European Biocidal Products Directive 98/8/EC : EC N° 255-9357, CAS N° 42822-86-6). Le PMD a une très bonne activité répulsive et il est presque aussi efficace que le DEET. Son ancien nom chinois est le Quwenling. Le Quwenling est le produit aqueux obtenu après distillation de l’HE d’eucalyptus citronné. Il contient 60 % de PMD. Les produits à base de 10 % de PMD ont déjà une activité répulsive de 1 à 2 heures. Il est décrit comme le répulsif d’origine naturelle le plus efficace, notamment contre les moustiques et les stomoxes avec une activité répulsive de 5 heures (Strickman et al, 2009). Il est enregistré aux Etats-Unis par l’EPA (Environmental Protection Agency) et au Canada par CPMRA (Canadian Pest Management Regulatory Agency). Il contient cependant du citral qui peut irriter la peau et il est très fortement irritant pour les yeux. Paradoxalement, peu d’études ont été faites concernant son efficacité vis-à-vis des moustiques. Quelques-unes concernent son efficacité vis-à-vis des tiques (Gardulf et al, 2004 ; Elmhalli et al., 2009).

162Géranium : Pelargonium citrosum. Le géranium ‘citrosa’ testé sur une population d’Aedes est comparé à du DEET : il ne confère aucune protection (Matsuda et al., 1996). Plusieurs études ne montrant aucune efficacité de cette HE, les experts du Comité consultatif de la médecine tropicale et de la médecine des voyages de Santé Canada ne la recommandent donc pas dans une protection individuelle pour prévenir les piqûres d’arthropodes (CCMTMV, 2005). Le principe actif de lΉΕ est le géraniol. À forte concentration, il est irritant pour la peau.

163Neem ou margousier : Azadirachta indica. L’extrait de graine de cet arbre, originaire d’Inde, est connu pour ses propriétés antiseptiques. L’extrait de feuilles constitue un insecticide bon marché pour les végétaux. Il est connu aussi pour ses effets contre les poux. Il est en fait constitué d’au moins 35 produits chimiques différents. L’azadirachtine serait le composant le plus actif contre les insectes ; son activité répulsive demeure médiocre. Elle est enregistrée comme insecticide pour les cultures et les plantes ornementales par l’EPA aux États-Unis depuis 1985 (Strickman et al., 2009).

164Patchouli : Pogostemon cablin. C’est un bon répulsif contre les moustiques. Il serait 10 fois plus actif que le DEET (Trongtokit et al., 2005).

165Pin : Pinus sylvestris. L’huile de pin de Tasmanie est un très bon répulsif mais elle est composée à 97 % de méthyleugénol qui est carcinogène (Report on..., 2002).

166Pyrèthre : Chrysanthemum ou Tanacetum cinerariifolium. Les propriétés insecticides du pyrèthre extrait du chrysanthème sont utilisées depuis des siècles en Extrême-Orient (Rhodain et Perez, 1985). Le pyrèthre est surtout connu pour ses activités insecticides. Il agit sur le système nerveux des arthropodes. Son instabilité à la lumière notamment fait que cette molécule a été remplacée par des dérivés de synthèse : les pyréthroïdes ou pyréthrinoïdes qui sont plus utilisés dans l’imprégnation des tissus.

167Soja : ce produit peut protéger pour une période de 80 min environ (Fradin et Day, 2002). L’huile à 2 % semble peu toxique, n’a pas de toxicité pour les enfants. Elle est équivalente à un répulsif à base de DEET dosé à 5-10 % (Sorge et al, 2007). Dans certains articles, les huiles de soja, de palme et de noix de coco sont décrites comme de simples additifs dans la composition des répulsifs qui augmentent la durée d’efficacité des molécules répulsives en diminuant leur évaporation.

168Touloucouna : Carapa procera, C. guianensis. Ces arbres de la famille des Meliaceae semblent avoir des propriétés répulsives contre les moustiques (Konan et al., 2003).

169Violette : Viola odorata. Cette plante a de très bonnes propriétés répulsives mais elle contient du trans-2-hexenal qui est un sensibilisant cutané puissant qui provoque des irritations.

Toxicité des huiles essentielles

170Dans la mode actuelle des « produits naturels », il convient de ne pas utiliser ces substances de façon abusive car elles ne sont pas dénuées de toxicité dermique pour certaines d’entre elles. En raison de leur utilisation en parfumerie, les organisations professionnelles (IFRA : International Fragrance Association) ont édité un certain nombre de recommandations. Les HE sont contre-indiquées chez les enfants de moins de trois ans et chez la femme enceinte ou allaitante (Bruneton, 1999).

171Les HE sont des mélanges complexes de substances plus ou moins actives et certaines avec une toxicité qui peut être importante. Les plus fréquemment identifiées sont : l’eugénol (carcinogène), le bergaptène (photosensibilisant et irritant), le citral (irritant cutané), le farnesol (irritant cutané) (Strickman et al., 2009). Le methyleugénol (CAS N° 97-53-0) est principalement retrouvé dans l’essence de clou de girofle (92 %) mais aussi le basilic (6 %) et le niaouli (97 %). L’Afssaps (Afssaps,

1722008) dans une recommandation sur les huiles essentielles dans les produits cosmétiques, a établi une liste de 26 produits susceptibles d’entraîner des réactions allergiques de contact chez des personnes sensibilisées et sur laquelle figurent : le citral, l’eugénol, l’isoeugénol, le géraniol et le citronellol. Certains principes actifs sont particulièrement bien représentés dans les HE avec une efficacité importante : le géraniol et le citronellol. Tous deux constituent la majeure partie de l’essence de rose, de géranium et de citronnelle. La conservation des HE étant difficile due à la relative instabilité des molécules constitutives des HE, la composition peut largement varier. Les propriétés peuvent alors être fortement modifiées et l’innocuité du produit mise en cause (Bruneton, 1999). L’Afssaps, afin de garantir la qualité des HE, définit un certain nombre de critères en 2008. « Pour garantir leur qualité, les HE devront notamment être obtenues à partir de matières premières précisément identifiées, contrôlées selon des procédés définis, présenter des caractères physico-chimiques précis, être conservées de façon satisfaisante. » La qualité est donc au niveau français garantie par les normes AFNOR (commission spécifique : T 75 A) et au niveau mondial par des normes ISO (groupe ISO TC 54).

Les extraits de plante par voie orale ou autres substances naturelles à potentiel répulsif

173Des insectifuges oraux à base d’extrait d’ail sont parfois cités mais leur utilisation est plutôt anecdotique (Hoop et al., 2005).

L’ail

174Une substance systémique serait idéale de par son faible coût et de par son impact faible sur l’environnement. À cette fin, une étude a été conduite avec de l’ail comme répulsif potentiel. L’étude randomisée a consisté à faire ingérer ou non de l’ail à deux groupes de personnes. Après 24 heures, les personnes ont été soumises à des piqûres d’Ae. aegypti au laboratoire. Cette étude ne révèle pas d’effet répulsif de l’ail par ingestion vis-à-vis des moustiques (Rajan et al., 2005). Une autre étude a analysé l’effet de l’ail vis-à-vis des tiques. Cette étude conduite dans l’armée suédoise montre un effet de l’ail vis-à-vis des tiques avec une diminution des personnes piquées qui ont consommé au préalable de l’ail versus le groupe placébo (Stjernberg et Berglund, 2001). Cependant, cette étude a été critiquée à plusieurs reprises dans sa méthodologie (Katz et al., 2008 ; Rajan et al., 2005).

Guaiacol

175C’est une substance naturelle de type aromatique (2-methoxyphenol) présente dans la fumée de bois, résultant de la pyrolyse de la lignine. Il est également retrouvé dans l’odeur des bovins et des humains au même titre que l’acide lactique. Son activité répulsive a été testée sur les mouches tsé-tsé, Glossina morsitans morsitans, ainsi que 7 analogues 4-methyl. Le 2-methoxy-4-methylphenol montre la meilleure activité répulsive surtout quand il est inclus dans les pièges à glossine à un taux de libération de 10 mg/hr. Il diminue aussi le nombre des glossines prenant un repas sanguin sur les bovins (Saini et Hassanali, 2007).

176En conclusion, au niveau mondial, la législation des différents pays ne s’accorde pas toujours sur l’innocuité des produits d’origine naturelle. Certains ont fait l’objet de tests rigoureux mais ce n’est pas le cas pour la plupart ; l’utilisation des HE se base sur des pratiques empiriques.

177Aux USA, l’US-EPA a produit un avis sur les répulsifs cutanés appliqués directement sur la peau. Ces produits possèdent un numéro d’enregistrement précis et ont fait l’objet d’essais afin de mesurer leur toxicité potentielle. Un certain nombre de produits sont considérés comme des pesticides à faible risque (liste 25(b) : « Minimum Risk pesticides ») avec notamment l’eugénol, le géraniol et l’huile de citronnelle (US-EPA FIFRA). Par contre, le Canada et l’Allemagne considèrent l’ΗΕ de citronnelle comme un irritant cutané dangereux.

178En Europe, les HE et leurs principes actifs sont classés parmi les biocides. Les dénominations des substances actives faisant référence sont celles du règlement 1451/2007 de la Commission du 4 décembre 2007 concernant la seconde phase du programme de travail de dix ans visé à l’article 16, paragraphe 2, de la directive 98/8/CE du Parlement européen et du Conseil concernant la mise sur le marché des produits biocides (UE, 2007). Les répulsifs font partie du groupe 3 et du TP 19. Au 15 décembre 2008 sur les déclarations de biocides, le ministère de l’Écologie, de l’Environnement, du Développement durable et de l’Aménagement du territoire en France produit une liste de substances actives biocides parmi lesquelles figurent : l’extrait d’ail, les extraits de Chrysanthemum cinerartaefolium, le géraniol, les extraits de lavande (Lavandula hybrida), les pyréthrines et les pyréthrinoïdes (Ministère de l’Écologie, 2008).

179Il est donc difficile de conseiller une HE particulière en tant que répulsif cutané à usage individuel compte tenu de la large diversité des produits disponibles, qui ont des compositions variées en fonction de la technique d’extraction, des additifs (vanilline, par exemple) et de l’origine géographique de la plante qui peut varier beaucoup en concentration de principe actif. Les HE contiennent différents principes actifs qui peuvent se diviser en trois groupes selon la durée de leur action répulsive :

  • nombreuses heures de protection : linalool, cymène, thymol, carvacrol, terpinène, eucamalol et PMD,
  • protection de quelques heures : géraniol et citral,
  • protection de 1 à 2 heures : eugénol, citronellal, pinène, nootkatone, myrcène, limonène, terpénéol.

180Parmi tous ces produits, on peut cependant en recommander un, le PMD, commercialisé sous plusieurs noms. De plus, il convient aussi pour tous ces produits de s’assurer d’un bon étiquetage et de les utiliser selon les recommandations. En effet, les HE sont relativement instables et cette instabilité peut être mise en évidence par chromatographie notamment. Un antioxydant peut améliorer la conservation et l’emballage ne doit pas être en matière plastique sous peine d’altérer la conservation (Afssaps, 2008 ; NF 1996a ; NF 1996b).

LE CAS PARTICULIER DE L’USAGE DES RÉPULSIFS CUTANÉS CHEZ L’ENFANT

181De façon spécifique à l’enfant, les recommandations des agences concernant l’usage du DEET et des autres répulsifs sont très diverses et parfois contradictoires alors qu’il n’existe aucune étude de tolérance chez l’enfant permettant d’appuyer une limite d’âge pour l’usage des répulsifs cutanés. Le concept d’immaturité de la barrière hémato-encéphalique utilisé en France par les experts de l’Afssaps pour limiter l’usage avant 30 mois est actuellement remis en cause (Auvin, 2009).

182Les particularités des substances actives pour l’enfant sont de trois ordres :

  • sur le plan pharmacologique, l’absorption cutanée des substances liposolubles est plus importante avant l’âge de trois mois (de Zwart et al., 2004),
  • sur le plan toxicologique, le rapport dose absorbée/poids corporel rend le nouveau- né, le nourrisson et les plus jeunes enfants plus vulnérables qu’un adulte à la toxicité potentielle de ces substances (Plankett et al., 1992). Les enzymes hépatiques permettant la détoxification des substances actives éventuellement absorbées par la peau sont aussi efficaces que chez l’adulte à partir de l’âge de 6 mois selon Bartelink et al., (2006). La filtration glomérulaire de l’enfant atteint les valeurs adultes entre 1,5 et 6 mois en fonction de son terme (de Zwart et al., 2004), ce qui est important pour les substances principalement excrétées par le rein. Les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques s’accordent sur une évolutivité de ces fonctions durant les premiers mois de vie permettant d’atteindre une fonctionnalité équivalente à celle de l’adulte après l’âge de 6 mois (Ginsberg et al., 2002 ; Ginsberg et al., 2004). Cet âge correspond à la limite fixée par les pédiatres et toxicologues de l’Agence canadienne après une évaluation de l’exposition des enfants au DEET (CCMTMV, 2005),
  • sur le plan galénique, les formulations en spray sont plus à risques d’être projetées dans les yeux ou la bouche des enfants. Elles devraient donc être évitées et surtout mises hors de leur portée (CCMTMV, 2005 ; Sorge et al., 2007). L’analyse des cas d’expositions rapportée au CCTV (Saviuc et Moisan, 2007) signale en effet 38 cas d’expositions oculaires accidentelles concernant 32 enfants. Trente-six cas ont été symptomatiques avec une évolution favorable bien qu’une kératite ait été observée avec de la picaridine. Il est recommandé que l’application du répulsif soit faite par un adulte (Menon et Brown, 2005).

Spécificités des différentes molécules chez l’enfant

183Le PMD est utilisé depuis 1994 au Royaume-Uni. C’est un métabolite du menthol qui contient 0,35 % de dérivé terpénique. Pour cette raison, en juin 2006 l’Afssaps a limité l’usage du PMD aux enfants « sans antécédents de convulsions » (HCSP, 2009). Son absorption cutanée est faible. Aucun cas de toxicité chez le jeune enfant n’a été notifié en Europe depuis 15 ans alors que le PMD est préconisé pour le nourrisson depuis l’âge de 3 mois et pour les femmes enceintes au Royaume-Uni, comme en France jusqu’en juin 2006 (Saviuc et al., 2008). L’usage du PMD n’est plus recommandé en France chez la femme enceinte, comme chez la femme allaitante en raison du manque d’études spécifiques (HCSP, 2009).

184L’IR3535® est un analogue synthétique de l’alanine dont les effets indésirables signalés sont des réactions cutanées bénignes (Saviuc et al., 2008). Le fabricant le recommande chez l’enfant de plus de 12 mois et la femme enceinte, en raison de sa bonne tolérance depuis plus de 40 ans d’utilisation, bien qu’aucune étude n’ait été réalisée chez la femme enceinte. Pour l’Afssaps, l’IR3535® n’est pas contre-indiqué chez la femme enceinte et son usage chez la femme allaitante n’est ni recommandé ni contre-indiqué (HCSP, 2009).

185Pour la picaridine, la fréquence des effets indésirables dans les cas d’expositions signalés aux centres de toxicovigilance en France est proche de celle du DEET (40 % vs 43 %) (Saviuc et al., 2008), alors que la picaridine était préconisée chez l’enfant de plus de 2 ans jusqu’en juin 2006. L’Afssaps ne recommande pas la picaridine chez la femme enceinte et la femme allaitant en raison du manque d’études spécifiques et son usage est limité à un mois en raison d’une possible toxicité cumulative (HCSP, 2009).

186Le DEET est l’insectifuge dont les effets secondaires sont le plus souvent rapportés en France (Saviuc et al., 2008) et à l’étranger (Veltri et al., 1994 ; Bell et al., 2002). Il peut avoir une toxicité cutanée comme le rapportent plusieurs observations pédiatriques de dermite d’irritation, d’eczéma de contact et d’urticaire généralisée ou de contact (von Mayenburg et Rakaoski, 1983 ; Wantke et al., 1996 ; Vozmediano et al., 2000). Le DEET est déconseillé par l’Afssaps en cas d’antécédent de convulsions. Il est préconisé à des concentrations inférieures ou égales à 35 % entre 30 mois et 12 ans. Il est déconseillé par l’Afssaps chez la femme enceinte et chez la femme allaitant en raison de sa neurotoxicité potentielle pour le fœtus et le nourrisson (HCSP, 2009).

INTERACTIONS POSSIBLES DES RÉPULSIFS CUTANÉS AVEC D’AUTRES PRODUITS, SOLAIRES PAR EXEMPLE ?

187Les recommandations sur l’utilisation simultanée d’un répulsif cutané avec un produit solaire sont fondées davantage sur le principe de précaution que sur des études dont le niveau de preuve serait élevé. Celles-ci concernent presque exclusivement le DEET et l’oxybenzone (Ross et al., 2004 ; Kasichayanula et al., 2007). Il est légitime de considérer que l’emploi concomitant (séquentiel ou combiné) d’un répulsif et d’un écran solaire a une action synergique sur l’absorption percutanée des deux produits. Les deux seules études cliniques (toujours citées) (Montemarano et al., 1997 ; Murphy et al., 2000) montrent par ailleurs que l’application simultanée de DEET et d’un écran solaire diminue l’index Spf (sunburn protection factor) sans modifier l’efficacité du répulsif.

188Les recommandations américaines (AAP, 2005 ; US-FDA ; US-EPA), britanniques (Nathnac, 2010) et canadiennes édictées par les sociétés savantes et les organismes de santé visent à éviter l’utilisation simultanée des produits associant DEET et écran solaire, mais s’il faut appliquer ces deux produits, il convient d’appliquer d’abord l’écran solaire et d’attendre 20 minutes, avant d’appliquer le DEET. Hexsel et al., (2008) incitent également à la prudence et conseillent la suspension de l’usage des produits combinés jusqu’à plus ample information. En France, les recommandations sont identiques aux recommandations nord-américaines : en cas d’application simultanée, le répulsif est appliqué 15 à 20 minutes après le produit solaire afin de conserver l’efficacité de la protection solaire (Boulanger, 2007 ; Sorge et al., 2007).

CONDITIONNEMENT ET RÉGLEMENTATION AÉRIENNE

189La sûreté de l’aviation civile en Europe est régie par le Règlement CE 2320/2002 du Parlement européen, publié dans le JO des communautés européennes le 30 décembre 2002 (UE, 2002). Le texte transposant cette directive en droit français est la décision 06-1609 du 2 novembre 2006 relative aux articles prohibés et aux produits faisant l’objet de restrictions et limitations d’emport en cabine. Elle est disponible sur le site de la direction de l’aviation civile (Ministère de l’intérieur, 2006). La réglementation est en vigueur depuis le 6 novembre 2006. Une affichette (DGAC, 2006) est disponible sur le site de la direction de l’aviation civile et doit être remise aux voyageurs par les agences de voyages. Les liquides, aérosols, gels et substances pâteuses sont interdits dans les bagages de cabine. Les lotions destinées à l’hygiène entrent dans cette catégorie. Les médicaments liquides font partie des exceptions sous réserve qu’ils soient accompagnés d’une ordonnance nominative.

190Sont considérés comme produits liquides :

  • eaux et autres boissons, soupes, sirops,
  • parfum,
  • gels, y compris gels capillaires et gels-douche,
  • pâtes, y compris pâte dentifrice,
  • mascara,
  • crèmes, lotions et huiles,
  • aérosols,
  • contenus de récipients sous pression, y compris mousses à raser, autres mousses et déodorants,
  • mélanges faiblement liquides,
  • tout autre objet de consistance similaire.

191Les liquides peuvent être admis à condition que le volume total n’excède pas 1 litre par passager et que le volume de chaque flacon n’excède pas 100 ml. Le flacon doit être disposé de façon bien visible, sans superposition, dans un sac plastique transparent fermé mais dont l’ouverture est possible. Un seul sac plastique est autorisé par passager (env. 20 cm x 20 cm). Les flacons acquis dans la zone internationale marchande sont vendus dans un emballage spécifique qui ne doit pas être ouvert. En cas de correspondance, il faut indiquer sur le flacon le nom du passager, la date et l’heure de l’achat, la compagnie aérienne et le n° de vol ainsi que la destination.

192À noter que, hormis l’alimentation pour bébé et l’insuline ou des médicaments sur prescription, les sacs plastiques ne doivent pas être ouverts pendant le vol.

Bibliographie

BIBLIOGRAPHIE

Avec l’aide du service de documentation de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps), deux équations d’interrogation ont été utilisées pour identifier les références bibliographiques pertinentes. Ces équations prennent en compte les molécules répulsives communément utilisées pour la protection personnelle antivectorielle et les arthropodes cibles. Sans limite de temps, l’une des équations permet, dans MEDLINE, d’identifier 3 872 articles dont 158 revues générales sur le sujet. En limitant l’interrogation aux seuls articles publiés en langues française ou anglaise dans les dix dernières années et pour lesquels le résumé est disponible, le nombre d’articles recensés est de 1890.

Dans un deuxième temps, l’interrogation bibliographique a été adaptée aux thèmes développés ci-après, en croisant les sorties des équations avec l’objet des thèmes (toxicité, pharmacologie, arthropode cible, etc.).

La recherche a été complétée par une consultation des dossiers d’Agences : Afssaps, France (http://www.afssaps.fr/), Agence de réglementation de lutte antiparasitaire (ARLA, Canada-http://www.hc-sc.gc.ca/ahc-asc/branch-dirgen/pmra-arla/index- fra.php), Environmental Protection Agency (EPA, USA - http://www.epa.gov/) et du groupe d’experts de l’Organisation mondiale de la santé consacré aux répulsifs (WHOPES).

Dans un troisième temps, l’analyse des références bibliographiques citées dans les articles retenus a permis de compléter les données sur des points précis (ex. système olfactif des moustiques).

L’aspect réglementaire a été analysé à partir des textes en vigueur issus de la Commission européenne et transcrits en droit français. Les sites du Ministère de l’Écologie, de l’Environnement, du Développement durable et de l’Aménagement du territoire (MEEDDAT) et de la Direction générale de l’aviation civile (DGAC) ont été consultés.

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Annexes

Tableau 8. Répulsifs et durée d’action (d’après Moore et Debboun, 2007 ; Katz et al, 2008 ; Strickman et al, 2009)

Tableau 8. Répulsifs et durée d’action (d’après Moore et Debboun, 2007 ; Katz et al, 2008 ; Strickman et al, 2009)

Tableau 8 (suite). Répulsifs et durée d’action (d’après Moore et Debboun, 2007 ; Katz et al, 2008 ; Strickman et al, 2009

Tableau 8 (suite). Répulsifs et durée d’action (d’après Moore et Debboun, 2007 ; Katz et al, 2008 ; Strickman et al, 2009

Tableau 9. Huiles essentielles les plus utilisées et mentionnées dans la littérature contre les arthropodes. D’une publication à l’autre, l’effet répulsif est mesuré de façon très différente soit par application cutanée sur des volontaires, soit par des essais développés in vitro avec les arthropodes. PA : principe actif si identifié, ND : non documenté

Tableau 9. Huiles essentielles les plus utilisées et mentionnées dans la littérature contre les arthropodes. D’une publication à l’autre, l’effet répulsif est mesuré de façon très différente soit par application cutanée sur des volontaires, soit par des essais développés in vitro avec les arthropodes. PA : principe actif si identifié, ND : non documenté

Table des illustrations

Légende Figure 1. Présentation des formules développées des principaux répulsifs (Nentwig, 2003)
URL http://books.openedition.org/irdeditions/docannexe/image/9385/img-1.jpg
Fichier image/jpeg, 204k
Titre Tableau 3. Synthèse des observations des effets secondaires neurologiques liés au DEET (Osimitz et Murphy, 1997 ; Bniassouls et al, 2001)
URL http://books.openedition.org/irdeditions/docannexe/image/9385/img-2.jpg
Fichier image/jpeg, 439k
Titre Tableau 4. Cas de gravité minime déclarés après exposition aux répulsifs en France (Saviuc et Moisan, 2007)
URL http://books.openedition.org/irdeditions/docannexe/image/9385/img-3.jpg
Fichier image/jpeg, 168k
Titre Tableau 5. Exposition non accidentelle aux répulsifs en France (Saviuc et Moisan, 2007 ; Saviuc et al, 2008).= l’effet d’un éventuel excipient n’a pu être apprécié ; NP = non précisé. CI = contre-indication
URL http://books.openedition.org/irdeditions/docannexe/image/9385/img-4.jpg
Fichier image/jpeg, 523k
Titre Tableau 6. Protection personnelle mise en œuvre chez les patients ayant présenté, en France métropolitaine, un accès palustre au retour de voyage (Danis et al., 2002 ; Rapports du CNR du paludisme 2005, 2006, 2007)
URL http://books.openedition.org/irdeditions/docannexe/image/9385/img-5.jpg
Fichier image/jpeg, 99k
Titre Tableau 7. Protection personnelle antivectorielle mise en œuvre chez des voyageurs français en zone impaludée (Delor, 1998)
URL http://books.openedition.org/irdeditions/docannexe/image/9385/img-6.jpg
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Titre Tableau 8. Répulsifs et durée d’action (d’après Moore et Debboun, 2007 ; Katz et al, 2008 ; Strickman et al, 2009)
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Titre Tableau 8 (suite). Répulsifs et durée d’action (d’après Moore et Debboun, 2007 ; Katz et al, 2008 ; Strickman et al, 2009
URL http://books.openedition.org/irdeditions/docannexe/image/9385/img-8.jpg
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Titre Tableau 9. Huiles essentielles les plus utilisées et mentionnées dans la littérature contre les arthropodes. D’une publication à l’autre, l’effet répulsif est mesuré de façon très différente soit par application cutanée sur des volontaires, soit par des essais développés in vitro avec les arthropodes. PA : principe actif si identifié, ND : non documenté
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Auteurs

Coordinateur

Coordinateur
Groupe de travail pour ce chapitre : N. Boulanger, L. de Gentile, E Moulin, E Carsuzaa, P. Saviuc, F. Sorge.

© IRD Éditions, 2012

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