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Des sources du savoir aux médicaments du futur

 | 
Jacques Fleurentin
, 
Jean-Marie Pelt
, 
Guy Mazars

3. Médicaments du XXIe siècle

L’efficacité et la sécurité des préparations à base d’extraits d’Harpagophytum et de Salix

Sigrun Chrubasik

Résumé

Résumé
En Europe, on utilise largement des extraits d’espèces d’Harpagophytum procumbens et de Salix pour le traitement des douleurs rhumatismales. L’établissement de la quantité de principes actifs permet d’optimiser le traitement. Pour ces deux phyto-médicaments, des études cliniques et pharmacologiques ont mis en évidence une efficacité dans la lutte contre le rhumatisme qui est supérieure à celle du placebo et égale à celle des médications à base de produits de synthèse. Le traitement des douleurs lombaires liées à l’arthose par extraits d’Harpagophytum procumbens et de Salix est associé à la faible incidence des effets secondaires ; elle est en tout cas plus faible que celle observée avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou AINS. En termes de qualité, de sécurité et d’efficacité, il est possible que les préparations à partir d’extraits d’Harpagophytum procumbens et de Salix puissent remplir les conditions caractérisant les médicaments de synthèse.

Texte intégral

Qualité biopharmaceutique des préparations d’Harpagophytum

1Les monographies publiées par l’ESCOP (European Scientific Cooperative on Phytotherapy) en 1996 proposent pour les plantes médicinales des définitions de type pharmacopée. Les conditions applicables aux préparations de drogues portent, entre autres, sur des tubercules secondaires coupés et séchés contenant au moins 2,2 % de glycosides iridoïdes ou 1,2 % d’harpagoside dans le cas de l’Harpagophytum procumbens et sur l’écorce séchée de jeunes branches qui devront contenir non moins de 1 % de la salicine totale de l’espèce Salix.

Les préparations d’Harpagophytum

2Concernant le traitement des arthroses et tendinites douloureuses, la monographie ESCOP sur I1 Harpagophytum (1996) recommande la prise d’une quantité de médicament de 1,5 à 3,0 g trois fois par jour, en décoction ou en extrait aqueux ou hydro-alcoolique équivalent. Avec 9 g d’extrait à 1 %, les patients reçoivent 100 mg d’harpagoside (Chrubasik et al., 1996a). L’examen des préparations d’Harpagophytum disponibles en Allemagne en 1996 a montré que la teneur moyenne en harpagoside dans les comprimés allait de 1,5 à 9,3 mg, ce qui donne une consommation quotidienne d’harpagoside comprise entre 0,2 et 50 mg (Chrubasik et al., 1996b). Une tisane (extrait aqueux) de 9 g d’extrait contient une moyenne de 1 80 mg d’harpagoside, en fonction de la teneur en harpagoside dans le médicament ; celle-ci allait de 1,1 à 3,6 % dans les tisanes préparées en 1996 (Chrubasik et al., 1996a). Les extraits préparés par les laboratoires, avec jusqu’à 2 % d’harpagoside (Chrubasik et al., 1996c), permettent de produire des comprimés ayant 50 mg ou moins d’harpagoside dans le dosage quotidien. Dans le cadre d’une étude récente menée pour déterminer les dosages (dose journalière d’harpagoside entre 50 et 100 mg), on a utilisé un extrait d’Harpagophytum particulier dénommé WS 1531* (ratio de l’extrait 6-9 :1, enrichi en harpagoside, minimum 5 %) (Chrubasik et al., 1999). Un ratio élevé entre drogue et extrait ou une quantité importante d’extrait ne sont pas systématiquement associés à une augmentation de la teneur en principes actifs (Sporer et Chrubasik, 1999).

Les préparations de Salix

3La monographie ESCOP sur le Salix (1997) préconise 3 - 6 g de médicament en poudre ou d’extrait pour traiter les affections fébriles, les symptômes de rhumatisme léger, pour soulager les douleurs, y compris un "simple" mal de tête ; cette dose équivaut à un maximum de 240 mg de salicine et fait du Salix un précurseur des métabolites de salicylate. Cette dose spécifique de salicine est bioéquivalente à 50 mg d’acétylsalicylate (Schmid, 1998), ce qui aura un effet cardioprotecteur plutôt qu’antalgique.

Mécanismes de l’effet

4Les phyto-médicaments destinés au traitement de la douleur ont un mécanisme d’effet plus étendu que celui des drogues antirhumatismales de synthèse, lesquelles sont des inhibiteurs de la cyclooxygenase plus ou moins sélectifs. L’extrait d’Harpagophytum inhibe, non seulement les deux voies suivies par le métabolisme de l’acide arachidonique, la cyclo-oxygenase et la lipoxygenase (Tippler et al., 1997), mais aussi la libération de cytokine (TNF) (Kammerer & Fiebig, 2000) ; il est aussi possible qu’il ait des effets encore inconnus à ce jour. De même, l’extrait de Salix interagit avec les deux voies du métabolisme de l’acide arachidonique, la libération de cytokine, et induit une activité antioxidante (Chrubasik et al., 2000).

Etudes cliniques sur des patients souffrant de formes diverses de douleurs d’arthrite osseuse

Harpagophytum procumbens

5Neuf études préliminaires (ESCOP ; Chrubasik, 2000) et trois études de confirmation tendent à prouver l’efficacité antirhumatismale des préparations à base d’Harpagophytum. Une étude en double-aveugle (Chrubasik et al., 1996d) a été menée sur 118 patients souffrant depuis moins de 6 mois de douleurs chroniques lombaires non imputables à des causes identifiables. Les patients, après avoir été informés et avoir donné leur accord par écrit, ont reçu, soit 2400 mg d’extraits à base d’Harpagophytum (ratio de l’extrait 2.5 :1) contenant 50 mg d’harpagoside par jour, soit un placebo. Avant le traitement, ces groupes étaient comparables du point de vue de leurs antécédents, des données biochimiques, des paramètres concernant l’hémodynamique et les analyses en laboratoire, de l’indice Arhus qui permet de mesurer les douleurs lombaires (Manniche et al., 1994), enfin des scores qui quantifient la douleur, le taux d’invalidité et le degré de réduction des capacités physiques. Après 4 semaines, la valeur médiane de l’indice Arhus s’était améliorée de 20 % pour le groupe traité à l’Harpagophytum et de 8 % pour le groupe ayant reçu un placebo (p < 0,059). Ce résultat positif quant à l’efficacité probable de la drogue se fondait sur une baisse importante de l’indice de douleur (p = 0,01 6). Chez les patients souffrant de douleurs pseudo-irradiantes dans une/les jambe(s), la valeur médiane de l’efficacité de l’extrait d’Harpagophytum était comparable à celle du placebo. Cependant, chez les patients souffrant de douleurs non pseudo-irradiantes dans une ou les jambe(s), la baisse de l’indice de douleur était de 25 % pour le groupe traité à l’Harpagophytum et de zéro pour le groupe ayant reçu un placebo (Fig. 4). Neuf des 54 patients ayant absorbé l’extrait d’Harpagophytum (au total 20 %) ne souffraient absolument plus après la quatrième semaine de traitement, contre un seul patient (2 %) dans le groupe ayant reçu un placebo (p = 0,008). Seuls des effets nocifs mineurs et non spécifiques ont été relevés au cours du traitement à l’Harpagophytum.

6Une autre étude en double-aveugle (Chrubasik et al., 1999) a porté sur une population de patients comparables : 197 personnes souffrant de douleurs chroniques lombaires (aussi bien locales que pseudo-irradiantes), non imputables à des causes identifiables. Après avoir été informés et avoir donné leur accord par écrit, les patients ont reçu des comprimés contenant, soit 200 ou 400 mg d’extraits spéciaux d’Harpagophytum (lot 9601), soit un placebo, et ce trois fois par jour. Ces comprimés d’extraits contenaient respectivement soit 50, soit 100 mg d’harpagoside. Sur la base des informations recueillies au cours de l’étude et présentées ci-dessus, le critère principal retenu pour cette étude aléatoire de quatre semaines, en double-aveugle et avec contrôle par placebo, a été le nombre de patients n’ayant plus de douleurs après la quatrième semaine de traitement. La correspondance entre les personnes ayant reçu le traitement et celles ayant eu le placebo était tout à fait satisfaisante du point de vue des caractéristiques physiques, de l’intensité de la douleur, sa durée, sa nature, des manifestations associées à la douleur, de l’indice Arhus (mesure des douleurs lombaires) et des résultats des analyses en laboratoire portant sur les fonctions organiques. 182 autres patients sont venus compléter cette étude. Le nombre de patients ne souffrant plus était respectivement de 3, 6 et 10 pour les groupes P, H600 et H1200 (p = 0, 040), les chiffres étaient encore supérieurs concernant les patients ayant souffert moins de 42 jours. L’analyse de sensibilité avec une variabilité sur les effets du principe alternatif a donné des résultats allant dans le sens d’une confirmation ; ceci est également vrai des résultats donnés par les analyses de sensibilité portant sur les sous- groupes, quoique cela ne soit vrai que pour les douleurs sévères et irradiantes. L’indice Arhus (mesure des douleurs lombaires) et ses composants et les scores qui quantifient la douleur se sont améliorés d’environ 20 % dans tous les groupes. Dans les groupes traités, seule la composante douleur présente était différente par rapport à celle du groupe placebo, en faisant cependant apparaître un changement relativement plus important dans le groupe traité avec une faible dose d’Harpagophytum.

7L’analyse des sous-groupes a confirmé cette tendance pour les patients connaissant des périodes de douleur exacerbée plus courtes, une douleur généralement moindre, sans irradiation. Cependant, les changements dans les composantes de la douleur selon l’indice Arhus (mesure des douleurs lombaires) ne permettent pas de confirmer l’existence d’un effet sur la variable résultat primaire. L’analyse de régression multiple a montré que la consommation de tramadol affectait considérablement les composantes de l’indice Arhus, alors que la durée de la période antérieure d’exacerbation, l’intensité de la douleur initiale ou le fait qu’elle soit irradiante ou non ne faisaient pas de différence. Comme il a été montré précédemment, il n’y a pas de corrélation entre la consommation de tramadol (médicament analgésique d’action immédiate) et l’intensité de la douleur. Le nombre des effets secondaires n’a pas varié d’un groupe à l’autre ; malgré tout, il semble que l’extrait d’Harpagophytum peut avoir des effets gastro-intestinaux indésirables.

8Une récente étude aléatoire, en double aveugle, portant sur plusieurs centres (Chantre et al., 2000) a fait intervenir 122 patients souffrant de gonarthrose et de coxarthrose (degrés 1, 2 ou 3 sur l’échelle de Kellgren), avec des douleurs subjectives d’au moins 50 mm sur une échelle analogique visuelle (visual analog scale / VAS) de 100 mm et un résultat d’au moins 4 pour l’indice algofonctionnel de Lequesne. Ces patients ont reçu, soit des racines secondaires d’Harpagophytum procumbens lyophilisées, contenant au moins 3 % de glucosides d’iridoïde (6 gélules par jour de 435 mg avec 60 mg d’harpagoside), soit de la diacerhéine (2 gélules par jour à 50 mg). Le but de l’étude était de démontrer qu’il y a une différence d’environ 10 mm sur l’échelle VAS de 100 mm entre la diacerhéine et l’Harpagophytum procumbens.

9Il n’est apparu aucune différence significative dans la ligne de base concernant l’évaluation de l’efficacité entre les deux groupes traités. Le paramètre primaire de la "douleur spontanée" a apporté une amélioration considérable chez les deux groupes traités, sans qu’il y ait pour autant de différence statistique entre ces deux groupes. De même, les deux traitements ont eu pour résultat une amélioration des paramètres fonctionnels du genou ou de la hanche. A la fin de la phase de traitement de quatre mois, les patients ayant reçu de l’Harpagophytum procumbens utilisaient considérablement moins de AINS et de médicaments antalgiques. Un nombre nettement moindre de patients du groupe traité à l’Harpagophytum procumbens (n=l0) a fait état de réactions indésirables liées au traitement, par rapport aux patients du groupe ayant reçu de la diacerhéine (n=21). Les phénomènes indésirables rapportés les plus communs concernaient des troubles gastro-intestinaux.

Espèces Salix

10Cinq études préliminaires (ESCOP, 1997 ; Chrubasik, 2000) et 2 études de confirmation ont prouvé l’efficacité antirhumatismale des préparations à base de Salix. 78 patients hospitalisés dans une clinique pour des affections rhumatismales ont été examinés dans le cadre d’une étude en double aveugle (Schmid, 1998). Ils souffraient de gonarthrose et de coxarthrose confirmées par les critères ARA. Après une période de latence de quatre jours, on a administré quotidiennement à ces patients un extrait d’écorce de Salix de 1360 mg (sous forme de comprimés enrobés) ou un placebo pendant deux semaines. La médication correspondait à une dose journalière de 240 mg de salicine. On a pu observer que le médicament avait un effet analgésique en contrôlant, comme principal critère de l’étude, la variation de l’indice de douleur WOMAC du jour 0 au jour 14. En utilisant des échelles VAS (analogiques visuelles), on a pu observer une différence significative du point de vue statistique (p < 0.05) entre le groupe traité en vrai et celui ayant reçu un placebo, à la fois chez les patients devant être traités en vrai (n = 78) et chez les patients du protocole (n = 68). Les critères secondaires utilisés ont été les échelles de douleur VAS de 10 cm relevées tous les jours et des séances d’évaluation finale réalisées par le patient et le médecin. Ces critères ont confirmé l’effet positif du médicament. Seuls des phénomènes indésirables mineurs ont été relevés.

11Au cours d’une autre étude aléatoire en double aveugle et contrôlée par placebo (Chrubasik et al., 2000), nous avons comparé l’effet d’un extrait d’écorce de Salix administré par voie orale de 120 ou 240 mg par jour, et d’un placebo, pendant 4 semaines. Cette étude portait sur 210 patients souffrant d’épisodes de fortes douleurs lombaires chroniques et faisant état d’une douleur de 5 sur 10 sur une échelle VAS (analogie visuelle). Seule la prise de Tramadol comme médicament de soulagement leur était permise. Pour mesurer les effets du principe, le critère retenu a été le nombre de patients ne souffrant plus sans prise de Tramadol pendant 5 jours sur la semaine écoulée. Le groupe traité et celui ayant reçu un placebo correspondaient bien pour 114 des 120 caractéristiques cliniques de base. Les patients des deux groupes traités au Salix avaient tendance à avoir des indices Arhus plus élevés que ceux ayant reçu un placebo. Ceux qui ont reçu une dose plus importante d’extrait avaient tendance à subir des douleurs qui se prolongeaient par rapport à ceux des autres groupes, sachant que l’ostéoporose contribuait à intensifier la douleur générale ; bon nombre d’entre eux ont été victimes de dépression et le score de Beck (mesure de la dépression) avait tendance à être plus important chez eux et beaucoup avaient déjà pris des opiacés ; enfin, un tiers d’entre eux avait dû changer de métier, à cause de l’intensité de la douleur. Au total, 191 patients ont participé à l’étude. Le nombre des patients ne souffrant plus a été respectivement de 4 pour le groupe ayant reçu un placebo (P), et de 15 et 27 pour les groupes traités avec un extrait d’écorce Salix contenant 120 ou 240 mg de salicine (p < 0.001, par le test de Cochrane-Armitage, avec une analyse sur 210 patients devant être traités ; ceux qui ont abandonné étant considérés comme des sujets insensibles au traitement). La réaction n’a pas été influencée par le fait que la douleur dans la ou les jambe(s) était irradiante ou non, la durée des épisodes de douleur au niveau des lombaires ou la durée des douleurs exacerbées. Après seulement une semaine de traitement, le groupe traité au Salix contenant 240 mg de salicine a présenté une réaction significative. Durant chaque semaine de l’étude, un nombre bien plus élevé de patients du groupe traité au placebo avait besoin de Tramadol. Nous n’avons eu aucune preuve de l’existence d’effets secondaires liés à l’écorce de Salix, bien qu’un patient ait présenté une réaction allergique grave, éventuellement liée à l’extrait.

Conclusion

12Les résultats de ces études cliniques montrent que les préparations à base d’espèces Harpagophytum procumbens ou Salix sont utiles pour le traitement de l’arthrose, non seulement pour réduire les symptômes cliniques, mais aussi pour réaliser des économies sur la consommation de médicaments anti-inflammatoires et analgésiques. La bonne tolérance des phyto-médicaments constitue un avantage pour le traitement des pathologies chroniques dégénérés récentes requérant des périodes de traitement prolongées. Les données fondées sur les observations (monographies ESCOP) et les études cliniques conduites récemment n’ont révélé aucun effet secondaire spécifique à mettre au compte du médicament. Ainsi, en termes d’efficacité et de sécurité, on peut recommander les deux phyto-médicaments pour le traitement de la douleur et tous deux devraient être administrés comme médicaments de première intention.

Bibliographie

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Auteur

Department of Forensic Medicine, University of Freiburg, Albertstr. 9 79104 Freiburg - Germany

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