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Des sources du savoir aux médicaments du futur

 | 
Jacques Fleurentin
, 
Jean-Marie Pelt
, 
Guy Mazars

3. Médicaments du XXIe siècle

Dossier franco-chinois : réglementation des médicaments à base de plantes, en France et en Chine

Antoine Sawaya, Yves Frances, Jean-Pierre Reynier et Guy Balansard

Résumé

Résumé
Suite à un accord de coopération dans le domaine de la médecine et de la santé entre le gouvernement de la République Française et le gouvernement de la République Populaire de Chine, un groupe appelé « Groupe Plantes Franco-chinois » a été mis en place.
L’objectif de ce groupe est d’établir une liste de plantes médicinales issues de la pharmacopée traditionnelle chinoise qui pourrait être proposée à l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé, en vue d’une éventuelle inscription à la Pharmacopée Française et sur la liste des plantes figurant dans le cahier de l’Agence.
Ce groupe est composé d’experts pharmacognostes, galénistes, toxicologues et cliniciens des deux parties. Il se réunira officiellement deux fois par an.
Les plantes qui seront proposées doivent satisfaire aux critères de qualité et d’innocuité exigés pour les médicaments à base de plantes en France. Un usage traditionnel doit être reconnu.
Le développement des médicaments à base de plantes est rendu difficile du fait de statuts réglementaires différents selon les pays européens. La base d’une harmonie devrait reposer sur une évolution selon les objectifs de qualité en utilisant les données de sécurité et d’efficacité existantes. Ne pas donner un statut aux médicaments à base de plantes même à des abus et des accidents.

Texte intégral

1. Le groupe "Plantes franco-chinoises"

1Un accord de coopération dans le domaine de la médecine et de la santé a été signé le 15 mai 1997 entre le gouvernement de la république française représenté par le Ministre des Affaires Etrangères, Hervé de Charette, et le gouvernement de la République Populaire de Chine représenté par le Ministre de la Santé, M. Chen Minzhang.

2Cet accord publié au Journal Officiel le 17 avril 1998 (par décret n° 98.282 du 8 avril 1998) précise dans son article 2, que la coopération entre les parties intervient prioritairement dans les domaines suivants :

  1. Santé publique
  2. Médecine
    cancérologie (radiothérapie, radiophysique)
    cardiologie, spécialités chirurgicales
  3. Coopération scientifique sur les maladies infectieuses, notamment la tuberculose, l’hépatite B et le sida
  4. Médecine d’urgence
  5. Assurance maladie
  6. Pharmacie
  7. Formation des professionnels de santé, et notamment filière francophone de formation de médecins

3De plus, l’article 4 indique qu’afin de mettre en application le présent Accord, les Parties mettent en place un groupe mixte de travail qui se réunit chaque année pour examiner et développer des plans d’actions spécifiques. Ce groupe évalue régulièrement la mise en oeuvre du présent Accord.

4Ce groupe mixte de travail prévu par l’accord s’est réuni les 9 et 10 novembre 1998 au ministère chinois de la santé à Pékin.

5Le relevé de conclusion officiel de cette réunion, au niveau de l’annexe relative à la coopération dans le domaine de la Pharmacie, précise que la future coopération en matière de médicaments, s’articulera autour des thèmes suivants :

  • l’échange d’information,
  • la formation,
  • les médicaments à base de plantes,
  • la participation à des manifestations scientifiques.

6L’AFSSAPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire et Sociale des Produits de Santé) et la SDA (State Drug Administration) chargées de la mise en application du volet pharmaceutique de l’Accord ont mis en place un groupe appelé « groupe plantes franco-chinois ».

7L’objectif de ce groupe est d’établir une liste de plantes médicinales issues de la pharmacopée traditionnelle chinoise qui pourrait être proposée à l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé en vue d’une éventuelle inscription à la Pharmacopée Française et sur la liste des plantes figurant dans le cahier de l’Agence. Les premiers travaux du groupe "plantes franco-chinois" ont permis de présélectionner quelques dizaines de plantes chinoises.

8Afin de mieux les étudier, ces plantes ont été classées en 4 catégories :

9Plantes de la catégorie I

10Il s’agit d’espèces et de drogues utilisées en France et inscrites sur le Cahier de l’Agence n° 3 (Médicaments à base de plantes) et sur la liste des plantes de la pharmacopée

11Plantes de la catégorie II

12Cette catégorie regroupe des plantes inscrites à la Pharmacopée Française mais ne figurent pas dans le cahier de l’Agence.

13Plantes de la catégorie III

14Il s’agit d’espèces chinoises proches d’espèces françaises ou européennes pour lesquelles il faudrait trouver des analogies.

15Plantes de la catégorie IV

16Cette catégorie regroupe des espèces chinoises pour lesquelles il est nécessaire de fournir des informations complémentaires chimiques, pharmacologiques et toxicologiques.

17Ce groupe est composé d’experts pharmacognostes, galénistes, toxicologues et cliniciens des deux parties. Il se réunira officiellement deux fois par an.

18Les conclusions de ces réunions seront discutées au groupe de travail sur les médicaments à base de plantes de l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé, puis présentées à la Commission d’Autorisation de Mise sur le Marché des Médicaments, pour avis.

19Les plantes qui seront proposées doivent satisfaire aux critères de qualité et d’innocuité exigés pour les médicaments à base de plantes en France. Un usage traditionnel doit être reconnu.

2. La demande d’autorisation de mise sur le marché d’un nouveau médicament (France et communauté européenne)

Partie clinique

20L’autorisation de mise sur le marché (A.M.M) d’un médicament obéit à une procédure rigoureuse qui nécessite, de la part de la Société Pharmaceutique qui la demande, de soumettre à la Commission de l’A.M.M. un dossier dont le plan est parfaitement défini, selon le "Format Européen" (cf. Annexes A et B).

21Après analyse de ce dossier, la Commission peut déterminer :

  • la qualité pharmaceutique du médicament proposé ;
  • le rapport bénéfice/risque de l’utilisation de ce médicament dans les indications envisagées, c’est à dire son efficacité et sa sécurité d’emploi. Cela implique une comparaison avec les autres médicaments utilisables dans les mêmes indications.

22L’efficacité est appréciée, indication par indication, et selon les groupes de sujets (patients usuels, patients à risque majoré par des conditions physiologiques tels que les sujets âgés ou les enfants, ou par des conditions pathologiques comme l’insuffisance rénale ou hépatique).

23Les thérapeutiques favorables doivent être clairement définies : posologie optimale induisant le meilleur rapport bénéfice/risque, circonstances optimales de prescription (répartition des doses, voie d’administration). Le choix de la posologie et des modalités thérapeutiques est le plus souvent tiré des données de la pharmacologie humaine et des essais cliniques. L’efficacité doit être appréciée sur des critères cliniques ayant une signification médicale et reconnus par la Communauté Scientifique.

24Les résultats de ces essais cliniques seront interprétés en fonction de la qualité méthodologique et du respect des bonnes pratiques cliniques.

25La sécurité d’utilisation est appréciée sur l’analyse des études de toxicologie animale au niveau des organes cibles sur lesquels ce médicament agit, de mutagenèse, de cancérogenèse et de toxicologie des fonctions de reproduction.

26Les effets indésirables observés doivent être interprétés en fonction de leur gravité et de leur fréquence de survenue dans les différents groupes de patients, et cela comparativement aux médicaments de référence disponibles.

27L’essai clinique est toute étude systématique d’un médicament chez l’homme qu’il s’agisse de malades volontaires ou sains, afin d’en apprécier l’efficacité et la sécurité d’emploi.

28Généralement, les essais cliniques sont divisés en 4 phases. Il est difficile de délimiter ces phases avec précision et il existe des avis divergents quant aux modalités et à la méthodologie de ces 4 phases.

29Ces différentes phases peuvent être définies comme suit :

• Phase I

30Premiers essais d’un nouveau principe actif chez l’homme, en faisant le plus souvent appel à des volontaires sains. L’objectif est de procéder à une évaluation initiale de la sécurité d’emploi et d’établir un profil pharmacocinétique/pharmacodynamique préliminaire du principe actif chez l’homme.

• Phase II

31Essais thérapeutiques pilotes. L’objectif est de mettre en évidence l’activité et d’évaluer la sécurité d’emploi à court terme du principe actif chez des patients souffrants d’une maladie ou atteints d’une affection que le principe actif doit permettre de traiter. Les essais sont effectués chez un nombre limité de personnes et souvent, à la fin de cette phase, selon un protocole comparatif (par exemple : contre placebo). Cette phase vise également à déterminer les doses et posologies appropriées et, si possible, de faire apparaître clairement les relations dose/réponse afin de fournir une base optimale pour la réalisation d’essais thérapeutiques sur un plus grand nombre de patients.

• Phase III

32Essais chez des groupes de patients plus importants et, si possible, diversifiés, afin de déterminer le rapport sécurité d’emploi/efficacité à court et à long terme, ainsi que pour évaluer la valeur thérapeutique globale et relative d’une ou plusieurs formes du principe actif. Il faut étudier le type et le profil des effets indésirables les plus fréquents, ainsi que les caractéristiques spécifiques du médicament (par exemple, interactions médicamenteuses ayant une importance clinique, facteurs conduisant à des résultats différents tels que l’âge, etc.). Les essais seront de préférence réalisés selon un protocole contrôlé en double insu avec randomisation, versus un ou plusieurs produits de référence. Cependant d’autres types d’essai sont acceptables notamment pour les études de sécurité d’emploi à long terme. De façon générale, les conditions lors des essais doivent être aussi proches que possible des conditions normales d’utilisation.

• Phase IV

33Essais réalisés après la mise sur le marché d’un médicament. Il faut toutefois signaler que certaines divergences demeurent concernant la définition de cette phase. Les essais de phase IV sont réalisés sur la base des informations contenues dans le résumé des caractéristiques du produit dans l’autorisation de mise sur le marché. Ils ont, par exemple, un objectif de pharmacovigilance ou d’évaluation de l’intérêt thérapeutique ou de stratégies thérapeutiques. Tout en tenant compte des circonstances, les études de la phase IV doivent être réalisées de façon équivalente aux essais cliniques effectués avant la mise sur le marché, tels que décrits ci-dessus (comprenant au minimum un protocole). Des essais cliniques effectués après la mise sur le marché en vue d’étudier de nouvelles indications, de nouveaux modes d’administration ou de nouvelles associations sont à considérer comme des essais pour un nouveau médicament.

34L’essai clinique repose essentiellement sur un protocole d’essai judicieusement étudié, bien structuré et complet. Il doit contenir au minimum les informations figurant dans les annexes Cl et C2.

3. Développement des médicaments à base de plantes dans l’Union Européenne

35L’objectif européen pour les dix prochaines années est de définir les règles de soumission de dossiers allégés de Médicaments à base de plantes.

36Ils devront nécessairement préciser :

  • les objectifs de qualité ;
  • les données toxicologiques existantes ou celles qui devraient être fournies ;
  • les difficultés à réaliser des essais cliniques avec des médicaments à base de plantes du fait du manque de protection particulière du médicament et de la difficulté de breveter.

Objectifs de qualité

37Origine de la plante (identification botanique, origine géographique et conditions de production) ;

38Les différentes étapes nécessaires pour obtenir le produit médicinal ;

39Les procédures de contrôle du produit fini en faisant le choix d’un marqueur chimique pertinent si le principe actif est inconnu ;

40Réaliser des tests de stabilité en suivant les conditions ICH.

Données toxicologiques

41Elles ont souvent été réalisées il y a de nombreuses années, suivre les conditions GLP.

42La plupart du temps, il n’y a pas de données sur la mutagénicité, la cancérogénicité et sur les effets sur les organes de la reproduction. D’un autre côté, on dispose de données sur la vigilance depuis de nombreuses années avec de nombreux patients traités en Médecine traditionnelle.

43En regard de la pathologie, les autorités doivent fixer clairement les études requises pour chaque plante avant de soumettre le dossier.

44Problème de la toxicité à long terme en médecine traditionnelle.

Preuves de l’efficacité

45Les autorités européennes ont à définir clairement les indications acceptables pour chaque plante en faisant appel à une procédure de concertation et un groupe de travail spécifique.

46Dans ce cas, si elles sont considérées d’usage traditionnel, des données complémentaires sur l’efficacité ne sont pas nécessaires.

47Si le demandeur souhaite obtenir une indication spécifique, il devra fournir les preuves de l’efficacité avec les procédures appliquées aux nouveaux principes actifs.

Liste de plantes médicinales d’usage traditionnel

48Les autorités européennes pourraient fournir aux Industries pharmaceutiques une liste de plantes médicinales d’usage traditionnel établie sur les bases suivantes :

49En utilisant les données bibliographiques disponibles ;

50En prenant en compte l’usage traditionnel de ces plantes ;

51En décrivant les effets pharmacologiques de ces plantes et, s’ils sont connus, les principaux constituants actifs ;

52En donnant le niveau de preuve nécessaire pour une indication spécifique en comparant avec des produits qui sont déjà sur le marché.

Conclusion

53Quel est le risque de produits à base de plantes s’ils n’ont pas de label de Médicament ?

54Problème de qualité avec parfois des confusions d’espèces qui peuvent avoir des conséquences dramatiques,

55Problème de mélanges de plantes avec des produits chimiques (corticoïdes, anabolisants...)

56Difficulté d’avoir une bonne pharmacovigilance.

57Ne pas donner un statut légal aux médicaments à base de plantes mène à des abus et des accidents et conduit les patients à une perte de confiance dans son système de santé.

58C’est ce qui a conduit la création d’un groupe « Plantes chinoises » à l’AFSSAPS et d’un groupe "Plantes franco-chinoises".

59Quel est maintenant l’intérêt d’une réglementation des Médicaments à base de plantes médicinales ?

60L’espoir est que les médicaments à base de plantes remplaceront dans certaines indications liées à des pathologies mineures certains médicaments probablement plus actifs mais qui peuvent entraîner une dépendance ou être la cause de pathologies iatrogènes.En conclusion et en réponse aux critiques qui peuvent être faites pour ce type de médicament, on peut dire qu’il n’y a pas de médicaments mineurs ou majeurs mais seulement des pathologies mineures ou majeures qui nécessitent l’emploi de médicaments adaptés.

61Qu’est-ce qu’une mauvaise herbe si ce n’est une plante dont les vertus n’ont pas encore été découvertes !

Annexes

Annexe A

Format standard pour les demandes déposées dans la CEE
(procédures nationales et communautaires)

Selon l’Avis aux demandeurs d’autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage humain dans les États Membres de la Communauté Européenne préparé par le Comité des Spécialités Pharmaceutiques, Bruxelles, 1989

Plan général

Partie I : Resume du dossier

1 A Renseignements administratifs

I B Resume des caracteristiques du produit

1 C Rapports d’experts sur la documentation chimique,

pharmaceutique, biologique, toxicologique

pharmacologique, et clinique

Partie II : Documentation chimique, pharmaceutique et biologique

II A Composition

II B Mode de presentation

II C Controle des matieres premieres

II D Controle des produits intermediaires

II E Controle du produit fini

II F Stabilite

II Q Autres informations

Partie III : Documentation toxicologique et pharmacologique

III A Toxicite par administration unique

III B Toxicite par administration reiteree

III C Etudes de reproduction

III D Pouvoir mutagene

III E Pouvoirs carcinogene/oncogene

III F Pharmacodynamique

III G Pharmacocinetique

III H Tolerance locale

III Q Autres informations

Partie IV : Documentation clinique

IVA Pharmacologie clinique

IV B Experience clinique

IV C Autres informations

Partie V : Informations specifiques

V A Présentation

V B Échantillons

V C Autorisation(s) de fabrication

V D Autorisation(s) de mise sur le marche

Annexe B

Partie IV : Documentation clinique

Partie IV A : Pharmacologie clinique

• Pharmacodynamie (Résumé, description détaillée de l’essai, résultats comprenant les caractéristiques de la population étudiée, l’efficacité, la tolérance clinique et biologique, conclusion, bibliographie)

• Pharmacocinétique chez les volontaires sains, les patients, les groupes particuliers de patients

Partie IV B : Expérience clinique

• Études cliniques : dans chaque étude doit apparaître un résumé, une description détaillée du protocole et des méthodes d’analyse, des résultats finaux (caractéristiques de la population étudiée, résultats en terme d’efficacité, résultat clinique et biologique concernant la sécurité, évaluation statistique des résultats, données tabulées sur les patients), une discussion éventuelle et une conclusion.

• Expérience après mise sur le marché (Pharmacovigilance et rapports sur les effets et évènements indésirables)

• Expérience publiée et non publiée

Partie IV C : Autres informations

Annexe C1

1. Informations générales

• titre du projet ;

• nom de l’investigateur (des investigateurs) cliniquement responsable(s) de l’essai et nom des autres intervenants éventuels, ainsi que leurs compétences professionnelles ("médecin", "biochimiste", "infirmière", statisticien", etc.) ;

• nom du promoteur, le cas échéant ;

• établissement hospitalier/service/équipe médicale qui se chargera de la réalisation de l’essai (affiliations, adresses).

2. Justification et objectifs

• objectif de l’essai ;

• raison de sa réalisation ;

• état de la question et de son contexte, avec référence à la littérature pertinente.

3. Ethique

• considérations éthiques générales relatives à l’essai ;

• description de la façon dont les personnes participantes seront informées et dont leur consentement sera obtenu ;

• raisons éventuelles de ne pas demander le consentement éclairé.

4. Calendrier général

• description du calendrier de l’essai, c’est-à-dire : durée prévue, dates de début et de fin ;

• justification du calendrier, notamment en tenant compte des résultats des études de sécurité des principes actifs ou des médicaments, de l’évolution de la maladie en question et de la durée prévue du traitement.

5. Conception générale

• description du type d’essai (essai contrôlé, essai pilote, par exemple) et de la phase à laquelle il est rattaché ;

• description de la méthode de tirage au sort, y compris les procédures et les dispositions pratiques ;

• description de la conception de l’essai (par exemple, groupes parallèles, protocole croisé) et de la technique d’insu choisie (double insu, simple insu) ;

• description d’autres mesures mises en œuvre pour minimiser les biais.

6. Sélection des participants

• description des personnes participantes (patients, volontaires sains), y compris âge, sexe, appartenance ethnique, facteurs pronostiques, etc. ;

• description précise des critères de pré-inclusion ;

• critères exhaustifs d’inclusion, d’exclusion et de sortie d’essai.

7. Traitement

• description précise du ou des médicaments utilisés (formes commerciales et non "forme galénique réservée aux essais") et justification de la posologie ;

• description du traitement administré au(x) groupe(s) témoin(s) ou pendant la ou les périodes de contrôle (placebo, autres médicaments etc.) ;

• voie d’administration, doses, posologie, durée d’administration du médicament étudié contenant le principe actif et (ou) des médicaments de référence ;

• règles d’utilisation des traitements associés ;

• mesures mises en œuvre pour assurer la sécurité dans le stockage et la dispensation des médicaments ;

• mesures permettant d’assurer et de contrôler le strict respect des prescriptions (vérification de l’observance du traitement).

8. Evaluation de l’efficacité

• définition des critères d’évaluation ;

• description des méthodes de mesure et d’enregistrement des effets ;

• dates et durées d’enregistrement de ces effets ;

• description des analyses et (ou) des tests particuliers à effectuer (pharmacocinétiques, cliniques, biologiques, radiologiques, etc.)

Annexe C2

9. Evènements indésirables

• méthodes d’enregistrement des évènements indésirables ;

• dispositions à prendre en cas de complications ;

• informations sur le lieu où est conservé le code d’insu et sur la façon de lever l’anonymat en cas d’urgence ;

• modalités de notification des évènements indésirables, en précisant qui est responsable et qui est destinataire de la notification, et les délais de notification.

10. Considérations pratiques

• plan détaillé et précis des diverses étapes et procédures en vue d’un contrôle et d’une surveillance aussi efficaces que possible de l’essai ;

• précisions et instructions concernant les écarts prévisibles par rapport au protocole ;

• répartition et coordination des tâches et des responsabilités au sein de l’équipe de recherche ;

• instructions données au personnel, y compris la description de l’essai ;

• adresses, numéros de téléphone etc., permettant aux membres du personnel de prendre contact à tout moment avec l’équipe de recherche ;

• s’il y a lieu, considérations en matière de confidentialité.

11. Traitement des résultats

• procédure de recueil, de gestion et de traitement des résultats concernant les effets du ou des médicaments expérimentés et les évènements indésirables ;

• procédures pour la tenue de fichiers et des dossiers de chaque participant à l’essai ;

• les informations doivent permettre une identification aisée de chaque patient ou volontaire sain une copie du cahier d’observation doit être jointe.

12. Evaluation

• description précise de la méthode d’évaluation des résultats ;

• méthodes d’enregistrement et de calcul des effets des médicaments ;

• description de la façon dont il faut prendre en compte et analyser les exclusions et sorties d’essais ;

• contrôle de qualité des méthodes et des procédures d’évaluation.

13. Statistiques

• description détaillée des méthodes statistiques utilisées ;

• nombre de patients prévus pour l’essai. Motif du choix de la taille de l’échantillon, y compris appréciation ou calcul de la valeur statistique de l’essai et sa justification clinique ;

• description de l’équipe chargée de l’analyse statistique ;

• niveau de signification choisi ;

• règles à suivre en cas d’arrêt de l’essai.

14. Financement, rapport, consultations, autorisations ou notifications, assurance, etc.

Il est souvent souhaitable d’indiquer dans le protocole la façon dont seront traitées diverses questions qui peuvent influencer directement ou indirectement l’exécution et les résultats de l’essai.

Les éléments essentiels à cet égard figurent aux points 8 à 10 : ils concernent entre autres le financement de l’essai, les questions d’assurance et de responsabilité civile et l’étiquetage.

15. Résumé, suppléments

Le protocole devra comporter un résumé général et des suppléments appropriés (par exemple, informations données aux patients, instructions pour l’équipe de recherche, description de procédures particulières).

16. Références bibliographiques

La liste des références bibliographiques pertinentes citées dans le protocole devra être jointe.

Auteurs

Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé 143 - 147, boulevard Anatole France 93285 Saint-Denis Cedex – France

Centre Hospitalier Régional et Universitaire de Marseille, Service Médecine Interne chemin des Bourrely 13915 Marseille Cedex 20 - France

Université de la Méditerranée, Aix-Marseille II 27, Boulevard Jean Moulin 13385 Marseille Cedex 5 - France

© IRD Éditions, 2002

Conditions d’utilisation : http://www.openedition.org/6540

Cette publication numérique est issue d’un traitement automatique par reconnaissance optique de caractères.