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Les virus émergents

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Jean-François Saluzzo
, 
Pierre Vidal
, 
Jean-Paul Gonzalez

Chapitre I. L’état de maladie virale et son diagnostic biologique

Texte intégral

1La connaissance et l’analyse de l’étiologie de la maladie et des caractéristiques de la population touchée sont nécessaires pour comprendre et évaluer le risque d’émergence. Ce n’est qu’après avoir appréhendé la maladie sous ses multiples facettes et après avoir défini les populations à risque que l’on peut inventorier les thérapeutiques disponibles, évaluer la faisabilité d’une prévention, et lancer au besoin des recherches spécifiques.

2Nous souhaitons donc présenter dans ce chapitre le concept de maladie définie par ses attributs culturels et biologiques : qui est malade, et pourquoi est-on malade ? Nous nous attacherons à faire ressortir la complexité de la notion de maladie, qui met en jeu la perception individuelle de la douleur, le vécu des patients, la reconnaissance de l’état de santé, le diagnostic, les thérapeutiques et leurs résultats. La notion de maladie intègre, d’une part, des aspects subjectifs, qui rendent les limites incertaines entre ce qui est défini comme un état de santé ou de maladie et, d’autre part, les données de la science qui, si elles se veulent objectives, ont aussi leurs limites et portent les interrogations de ceux qui les produisent : traiter ou pas, et comment ?

3Les maladies se classent en deux grands types : les maladies systémiques, qui mettent en jeu le bon fonctionnement d’un ou plusieurs des sept grands systèmes vitaux de l’être : nerveux, cardio-vasculaire, digestif, respiratoire, cutané et locomoteur ; les maladies infectieuses, qui font intervenir un germe pathogène qui interfère avec les systèmes vitaux. Récemment, on a ajouté à ces deux grands groupes nosologiques les affections dues aux abus de drogues et aux intoxications.

4Les maladies infectieuses, et notamment les maladies virales qui sont le propos de cet ouvrage, plus complexes dans leur nature, permettent un exposé élargi de la notion de maladie, applicable à toutes les affections. C’est donc cet objet d’analyse que nous avons choisi comme fil conducteur

5Il n’y a pas, comme on le croit parfois, de vision univoque de la maladie : elle peut présenter plusieurs facettes (tableaux cliniques) selon le germe pathogène et la réaction de l’hôte ; ces aspects peuvent également être modulés par l’environnement physique (climat, altitude) et l’environnement culturel (paysan ou citadin), socio-politique et humain (sexe et âge).

6Autrement dit, une même maladie ne se présente pas de la même façon pour chacun de ceux qui en sont atteints. De plus, elle est perçue différemment par les tiers selon leur proximité affective avec le malade. Enfin, le lexique de la représentation de la maladie est varié : il va du syndrome bénin à l’issue fatale, de la fièvre insidieuse ou maligne à la fièvre hémorragique. Il est aisé de voir l’aspect subjectif contenu dans certains de ces termes : l’usage du terme « fièvre hémorragique » est associé à une représentation dramatique, comme l’attestent les récentes épidémies dues aux virus Ebola et la médiatisation qui s’en est suivie.

7On peut décrire différents types cliniques et épidémiologiques liés à un même virus, mais également en fonction des individus et des sociétés. Cela donne lieu à différentes approches préventives et thérapeutiques. Avant tout, c’est le médecin, dans son approche du patient, à l’écoute de l’histoire de la maladie, attentif aux signes cliniques et soucieux des tests diagnostics appropriés, qui décidera de nommer la maladie et de lui donner une réalité.

8Devant la diversité des profils épidémiologiques et des tableaux cliniques possibles pour une seule et même maladie, il nous faut penser en termes « d’état de maladie » par opposition à « état de santé » et, pour une région donnée, en termes de « risque » endémo-épidémique pour la population autochtone. Un des exemples qui illustre au mieux cette diversité du point de vue épidémiologique est certainement la rougeole : cette maladie bénigne de l’enfance en Europe devient une affection sévère sur le continent africain, en raison de la malnutrition.

L’état de maladie

Les composantes de l’infection virale

9L’état de maladie associé à une infection virale résulte pour le patient de la confrontation des facteurs d’agression directs du germe pathogène avec les facteurs de résistance de l’hôte (immunité, génétique). Les caractéristiques de la souche virale et les aptitudes de l’hôte à se protéger et à se défendre contre l’invasion du parasite et ses effets néfastes vont définir différents niveaux de l’état de maladie et de son évolution : le spectre clinique.

10L’état de maladie apparaît quand les signes cliniques peuvent être observés et reconnus. Après la phase cryptique d’infection et d’incubation, la maladie virale est installée et le virus va affecter plus ou moins, et pour une durée variable, les fonctions vitales de son hôte. On observe des tableaux cliniques variés en fonction du tropisme du virus, de sa virulence, de sa pathogénicité et des réactions de l’hôte. La susceptibilité et la résistance de l’hôte au virus, et l’aptitude ou l’inhabilité du virus à infecter l’hôte vont se mesurer dans un équilibre instable entre l’échec de l’invasion de l’hôte par le virus ou son succès.

11Une particularité importante de la relation hôte/virus réside dans le fait que l’infection n’aboutit pas toujours à l’état de maladie. L’infection peut rester inapparente ou asymptomatique, le sujet peut héberger le virus et le transmettre, mais ne pas être affecté : on parle alors de porteur sain et d’infection chronique (virus de l’herpès). L’infection à sa phase précoce peut aussi rester limitée par un état réfractaire du sujet (immun) ou par une pathogénicité limitée du virus, et aboutir, à moyen terme, à la disparition/destruction du germe sans manifestations cliniques apparentes. On parle alors d’infection abortive. Ces états d’infection inapparente sont importants à plusieurs titres : dans la stratégie de survie du virus dans la nature, où il épargne son hôte et se multiplie de façon modérée ; mais aussi dans le domaine de la santé publique, car ces hôtes inapparents peuvent transmettre le germe et être à l’origine de cas cliniques secondaires ou de l’émergence d’une épidémie. Tel est le cas notamment de la poliomyélite, pour laquelle seulement 1 % des sujets infectés présenteront des symptômes cliniques caractéristiques, alors que la majorité seront des porteurs sains qui jouent un rôle déterminant dans la diffusion du virus.

12L’état de maladie est également défini par des éléments subjectifs, liés aux comportements socio-culturels de l’hôte et à son environnement. Les grands symptômes qui prévalent à l’état de maladie sont simples : la douleur, la fièvre et la fatigue. Mais une fièvre isolée, modérée, fait l’objet d’examens cliniques et biologiques dans les pays industrialisés alors qu’elle passe inaperçue en zone tropicale ; dans le premier cas, le sujet est considéré en phase de début de maladie, dans le second, la fièvre n’est pas reconnue et le sujet ne se reconnaîtra malade qu’à la phase aiguë de l’affection avec l’apparition d’autres signes cliniques plus « patents ». Plus l’atteinte est légère, plus la part de subjectivité est importante. Cette différence de perception de l’état de maladie est illustrée par la découverte dans les années 1980 d’une infection fébrile associée à un exanthème dû à un virus proche du virus Sindbis, et décrite en Scandinavie sous les termes éponymes de fièvre de Carélie, ou maladie d’Okelbo. Ce même virus Sindbis avait déjà été décrit comme un arbovirus (transmis par un moustique) présent en Afrique infectant les populations humaines sans manifestation clinique patente, sinon un état fébrile passager à la phase d’invasion. Il y est confondu, en raison de son apparition lors de la saison des pluies, avec les manifestations saisonnières endémiques du paludisme.

13D’une connaissance encore plus complexe, car totalement dépendante des nouvelles technologies et de leur progrès, les origines de la pathogénicité restent au centre des préoccupations des biologistes. Leur prise en compte est un déterminant majeur de prévention et de lutte contre la maladie. Si l’on connaît la physio-pathologie, phénomènes qui conduisent à l’état de maladie d’un grand nombre d’affections, on connaît généralement peu, ou de façon incomplète, l’interaction du virus au niveau cellulaire et moléculaire. Cette interaction constitue la phase essentielle et indispensable de l’infection. Elle se situe au niveau de la membrane cellulaire, véritable porte d’entrée du virus qui pourra alors utiliser la machinerie enzymatique (intracellulaire) de l’hôte pour se reproduire et créer la maladie ; c’est à ce stade que le virus émerge véritablement dans l’environnement biologique de l’hôte. Ce scénario est dépendant de l’information génétique du virus, mais aussi de celle des cellules hôtes, avec en particulier le codage des protéines de la membrane qui constituent le site « d’accueil » d’un virus lui-même génétiquement capable de le reconnaître. Le problème se complique quand on sait qu’un germe non pathogène pour un hôte peut l’être pour un autre, qu’un virus peut changer de phénotype sous la pression de facteurs externes variés (sélection génétique) ou acquérir une pathogénicité spécifique d’un hôte donné, soit par un changement génétique (mutation, recombinaison au hasard), soit par une modification de l’hôte comme une baisse de l’immunité, un traumatisme, une rupture de barrières naturelles.

14Ajoutons que la notion de « population virale » est fondamentale. Cette théorie a été développée il y a une quinzaine d’années par Domingo et Holland (1988) : ce n’est pas un virus qui infecte de façon clonale un hôte, mais un ensemble de sous-populations virales génétiquement hétérogènes. Nous décrivons en détail dans le chapitre III cette diversité des populations virales, qui constituent ce que l’on appelle une espèce virale.

15Face à l’agression par des organismes pathogènes, les individus réagissent grâce à leur système immunitaire. La résistance acquise naturellement ou induite par la vaccination demeure le principal moyen de défense de l’organisme face aux maladies infectieuses. Mais la réponse à une infection est également liée à différents paramètres, dont la connaissance est essentielle pour appréhender les maladies virales émergentes. Nous allons donc analyser brièvement le rôle joué par les facteurs génétiques, l’âge et l’état physiologique des individus.

Facteurs de susceptibilité aux infections virales

Facteurs génétiques

16Des expériences de laboratoire ont montré des différences significatives dans le pouvoir pathogène du virus de la fièvre de la vallée du Rift. Les rats Wistar-Furth sont très sensibles à l’infection et meurent en quelques jours par atteinte hépatique ; les rats Lewis y sont résistants. Le caractère de résistance est sous contrôle génétique : le gène de résistance est transmis héréditairement selon un caractère mendélien dominant (Peters et Anderson, 1981). L’extrapolation de ces données à la sensibilité des individus aux maladies infectieuses doit être envisagée avec une grande prudence. De nombreux facteurs environnementaux, nutritionnels et culturels convergent pour rendre difficile l’analyse des facteurs génétiques dans la sensibilité aux maladies infectieuses. Il semblerait que des facteurs raciaux jouent un rôle dans la sévérité du syndrome clinique de la dengue. Ainsi, des données relevées au cours des différentes épidémies montrent que les populations d’origine africaine sont relativement résistantes à la maladie, tout au moins à sa forme hémorragique : outre l’absence d’épidémie de dengue hémorragique sur le continent africain, on a pu observer au cours de la dramatique épidémie de Cuba en 1981 la quasi-absence de cas de dengue hémorragique parmi les populations noires de l’île (Guzman et al., 1990). Des résultats similaires ont récemment été rapportés en Haïti (Halstead et al., 2001). La fièvre de Lassa, découverte chez des missionnaires américains en 1969, s’avère très fréquente en Afrique de l’Ouest. On estime chaque année à 300 000 le nombre de cas, associés à une mortalité de un pour cent. En revanche, la mortalité est particulièrement élevée chez les expatriés d’origine européenne ou nord-américaine qui s’infectent lors de leur séjour en Afrique. Cette différence de sensibilité n’a reçu à ce jour aucune explication. Une situation similaire a été décrite lors des épidémies de fièvre jaune à l’époque coloniale.

L’âge

17Les symptômes cliniques d’une maladie infectieuse sont généralement variables en fonction de l’âge. La rougeole, la varicelle, les oreillons sont des maladies de la jeune enfance qui peuvent revêtir des formes cliniques sévères chez l’adulte. À la naissance, l’enfant est protégé contre de nombreuses agressions virales par des anticorps d’origine maternelle. Ceux-ci n’ont pas toujours un effet bénéfique. Dans le cas de la dengue, les anticorps maternels sont protecteurs dans les premiers mois, puis leur pouvoir neutralisant s’amenuise et ils pourraient jouer un rôle facilitant l’infection. C’est ainsi que l’on observe dans l’épidémiologie de la dengue hémorragique un pic à l’âge de un an, alors que la maladie sous sa forme hémorragique est inexistante entre deux et cinq ans. La poliomyélite offre un exemple étonnant de la prévalence des formes paralytiques en fonction de l’âge et des conditions sanitaires. Dans les pays en voie de développement, la maladie est rencontrée chez le tout jeune enfant, alors que lorsqu’elle sévissait dans les pays de l’hémisphère nord, et notamment en Scandinavie, la forme paralytique de la poliomyélite touchait principalement les 5-12 ans. Une situation analogue est observée avec le virus de l’hépatite A, dont les formes sévères sont rapportées chez les jeunes adultes de l’hémisphère nord. La grippe est connue pour être responsable d’une mortalité élevée principalement chez les personnes âgées, mais, de façon encore non expliquée, un pic de mortalité élevé chez les jeunes adultes a été observé lors de l’épidémie de grippe espagnole en 1918.

L’état immunitaire

18L’état immunitaire des individus constitue un facteur essentiel dans la réponse aux maladies infectieuses. Les déficits immunitaires étaient relativement rares au début du xxe siècle, et étaient associés principalement à des maladies génétiques. L’avènement du sida, l’usage de médicaments immunodépresseurs, la diminution naturelle de l’efficacité du système immunitaire due au vieillissement des populations font qu’il existe aujourd’hui une fraction de la population dont les défenses sont nettement affaiblies. Aux États-Unis, on estime à treize millions le nombre d’individus présentant un système immunitaire altéré. Les conséquences de cette situation en termes d’évolution des maladies infectieuses sont pour l’instant inconnues. Dans la littérature médicale, il est fait mention de plusieurs sujets immunodéficients infectés par le virus de la poliomyélite lors de la vaccination orale, qui excrètent depuis plusieurs années ce virus en constante évolution (Bellmunt et al., 1999). Ces sujets représentent un véritable casse-tête pour le programme d’éradication de la poliomyélite et de son virus. Ce statut immunitaire déficient pourrait poser des problèmes lors de l’emploi de vaccins vivants atténués, et notamment pour la revaccination contre la variole avec le virus de la vaccine. Quelles seront les conséquences de ce déficit immunitaire vis-à-vis de nombreux virus tropicaux aptes à infecter l’homme, mais pour lesquels aucune maladie n’a été décrite ? En l’absence de régulation de l’infection, il est à craindre que certains virus s’adaptent à des tissus (foie, cerveau, etc.) auxquels ils n’avaient pas accès en raison de la barrière imposée par le système immunitaire. Que deviendront ces virus une fois leur tropisme modifié ?

19L’état de maladie résulte de nombreux paramètres, que nous venons d’énumérer. La perception des maladies nouvelles sera donc très variable en fonction de l’environnement socio-économique, des infrastructures médicales et des réseaux de surveillance dont disposent les pays. Les maladies virales nouvelles, qui font l’objet d’une attention toute particulière, sont le reflet de l’organisation sanitaire des pays qui les étudient. À l’heure actuelle, cette perception est dominée par les autorités médicales des pays de l’hémisphère nord, en coordination avec l’Organisation mondiale de la santé. Mais nous ne devons pas perdre de vue que la majorité des maladies virales nouvelles de demain sont déjà présentes dans les pays tropicaux, où les infrastructures médicales ne permettent pas de les identifier, ni même de les détecter. Ainsi le virus West Nile est devenu un problème de santé publique aux États-Unis depuis sa récente introduction en 1999, alors que son rôle en pathologie humaine demeure inconnu en Afrique, où il existe à l’état endémique. Une maladie nouvelle associée à un germe nouvellement décrit peut faire la « Une » des médias dans les pays de l’hémisphère nord, et passer tout à fait inaperçue dans certains pays tropicaux.

20Avant de parler plus longuement des maladies virales nouvelles et de leurs facteurs d’émergence, disons quelques mots des méthodes de leur diagnostic et de la recherche et de la caractérisation des agents causaux. S’ajoutant à la subjectivité de la perception de l’état de maladie et à la variabilité des stratégies de leur surveillance épidémiologique dans le monde, l’absence dans de nombreux pays de laboratoires de diagnostic bénéficiant des techniques modernes accentue la difficulté d’appréhender l’étiologie des maladies infectieuses.

Le diagnostic biologique des maladies virales

21La révolution microbienne issue des travaux de Louis Pasteur et de ses élèves a ouvert des perspectives extraordinaires pour la compréhension de l’étiologie des maladies infectieuses. Les connaissances sur le rôle des virus dans l’étiologie de ces maladies ont progressé en étroite liaison avec le développement des techniques virologiques. En 1923 est paru un ouvrage médical comprenant deux volumes d’égale importance qui recensait les infections à germe connu et les infections à germe inconnu. Ce dernier groupe comptait dix-sept infections d’étiologie inconnue, presque toutes des maladies virales (grippe, rougeole, rubéole, rage, variole, vaccine, dengue, herpès, oreillons, etc.). L’avènement des techniques de cultures cellulaires dans les années 1950 a permis d’identifier et de caractériser ces virus. Ces dernières années est apparu un ensemble de techniques révolutionnaires, dont le but n’est plus d’isoler le virus pour le caractériser mais de détecter son information génétique, et qui permettent de manipuler des échantillons ayant perdu toute infectiosité. C’est une brève histoire de l’évolution des techniques virologiques appliquées au diagnostic que nous nous proposons de présenter ici.

L’expérimentation sur l’homme

22Les scientifiques ont payé un lourd tribut à l’expérimentation humaine, en participant à des expériences d’auto-inoculation afin de préciser l’étiologie de certaines maladies. Outre les nombreuses expérimentations menées par les chercheurs avec des bactéries (choléra, Moraxella, Bartonella, etc.), on doit citer, pour ce qui est des virus, les travaux relatifs à la transmission du virus de la fièvre jaune, le virus amaril.

23En 1900, les autorités de santé américaines envoyèrent à La Havane (Cuba) une commission dirigée par le major Walter Reed, comprenant James Carrol, Jesse Lazear et Aristes Agramonte, avec pour objectif de vérifier que le virus amaril était transmis par les piqûres du moustique Aedes aegypti. Au cours des expérimentations visant à établir la transmission, le Dr Lazear se contamina accidentellement en manipulant des moustiques infectés, il présenta la maladie et décéda. Cette expérimentation fut poursuivie sur quatorze autres volontaires, qui par chance survécurent à l’infection par le virus de la fièvre jaune

24Le bilan scientifique fut riche en découvertes sur l’épidémiologie de cette maladie et permit de développer une stratégie efficace qui privilégiait la lutte anti-vectorielle sur l’ensemble du continent américain. Les travaux de la commission américaine suscitèrent de nombreuses critiques de la part de la communauté scientifique. Les conditions dans lesquelles ces expériences avaient été réalisées ont suscité la réflexion sur l’éthique à respecter dans les recherches médicales et conduit à poser le principe du volontariat et du consentement informé. Ces principes ont été réaffirmés à plusieurs reprises dans les discussions relatives à l’éthique des expérimentations humaines et ils sont cités dans le traité de Nuremberg de 1947.

L’expérimentation animale et les cultures cellulaires

25Les animaux de laboratoire ont constitué, dès le départ des recherches en biologie, un outil essentiel. Ils ont permis de reproduire des maladies et, par conséquent, d’étudier leur pathogénie, d’adapter les souches virales, de produire d’importantes quantités d’antigènes. Les animaux de laboratoire ont également joué un rôle essentiel dans l’histoire de l’immunologie et des vaccins. De nos jours encore, l’absence d’un modèle animal constitue le principal frein au développement de certains vaccins. Les cultures de cellules ont également représenté une révolution majeure dans le développement de la virologie moderne. Dans la recherche d’agents infectieux, les animaux et les cultures cellulaires ont joué un rôle primordial. Ces méthodes de diagnostic ont toutefois leurs limites : seuls des virus capables d’induire une maladie décelable chez l’animal ou de causer une altération des cultures de cellules pourront être diagnostiqués. Dans le cas d’un virus qui ne possède pas ces propriétés, tel le virus de l’hépatite C, les animaux de laboratoire ou les cultures de cellules ne sont d’aucun apport pour le diagnostic de l’infection virale.

Les méthodes nouvelles de diagnostic

26Si les cultures cellulaires ont constitué l’apport majeur des années 1950 en virologie, notamment pour le diagnostic et pour le développement des vaccins, les techniques de biologie moléculaire offrent aujourd’hui des outils exceptionnels qui permettent un diagnostic rapide et à large spectre des infections virales. Dans les années 1980, des tests dits d’immunocapture des antigènes viraux ont permis l’établissement d’un diagnostic rapide (en quelques heures). Puis les chercheurs ont mis au point des techniques visant à détecter dans les échantillons biologiques non plus les antigènes viraux mais les acides nucléiques. Les premières techniques d’hybridation, apparues à la fin des années 1980, étaient au départ fastidieuses et leur emploi était limité à quelques laboratoires spécialisés. Puis récemment est apparue une technique qui allait révolutionner le diagnostic des infections virales : la PCR (Polymerase Chain Reaction), ou technique d’amplification génique, qui permet de détecter directement l’information génétique des virus dans les échantillons à tester.

27Ces dernières années, l’apport de ces outils issus de la biologie moléculaire a été décisif dans la détection de nouveaux virus. La survenue de la pandémie de sida, dans les années 1980, a coïncidé avec le développement de techniques aptes à détecter les rétrovirus : cultures de lignées cellulaires, détection d’une activité reverse transcriptase caractéristique des rétrovirus, etc. C’est en effet en 1976 que D. Morgan, dans le laboratoire de Robert Gallo aux États-Unis, a découvert le facteur de croissance des lymphocytes T, l’interleukine 2, qui a permis, en facilitant les cultures, d’isoler le premier rétrovirus humain HTLV-1. Si l’épidémie de sida était survenue dix à vingt ans plus tôt, il est probable qu’elle aurait revêtu un caractère encore plus dramatique : l’impossibilité de cultiver les VIH n’aurait pas permis la mise au point du test sérologique ELISA, qui a joué un rôle essentiel, en permettant leur dépistage et en limitant leur diffusion par les produits dérivés du sang.

28La découverte des virus des hépatites virales illustre également l’importance des techniques issues du génie génétique. Leur détection est difficile, car ce sont des virus généralement non cultivables in vitro sur les cellules couramment utilisées ; de plus, la réplication de ces virus met en jeu des facteurs cellulaires de régulation qui ne sont guère présents que dans les cellules du foie, les hépatocytes. Or, l’hépatocyte est difficile à maintenir en survie in vitro, ce qui limite son utilisation. En 1989, le groupe pharmaceutique Chiron a détecté le virus de l’hépatite C (principal agent des hépatites virales dites non-A et non-B) en ayant recours uniquement à des techniques de biologie moléculaire, sans isolement du virus. Par la suite, Genelabs a caractérisé dans des conditions similaires le virus de l’hépatite E (E pour entérique). Cet inventaire des virus responsables d’hépatites virales s’est avéré incomplet. Les chercheurs ont détecté de nouveaux virus, dénommés GB (GB-A, GB-B, GB-C), dont la structure s’apparente aux Flaviviridae. Ces détections ont été obtenues par les méthodes sophistiquées de la biologie moléculaire, sans que les virus aient été cultivés. En 1997, ces même techniques ont permis de découvrir chez un sujet présentant une hépatite virale non-A à non-G un nouveau virus TT (initiales du patient) appartenant au genre Circovirus. Les études épidémiologiques ont révélé que ce virus n’était pas à l’origine d’hépatites, mais il est très fréquent, notamment dans le sang. En 1999, cette liste d’agents nouveaux a été complétée par le virus TT-like (TLMV), qui se différencie du précédent mais appartient à la même famille. Il s’agit des deux premiers Circovirus humains. Leur pouvoir pathogène pour l’homme demeure inconnu, alors qu’il est établi que les Circovirus des animaux sont associés à des syndromes graves, souvent mortels.

29De nombreux virus ont pu être détectés, ces dernières années, grâce aux techniques modernes issues de la biologie moléculaire : les Papillomavirus, les Herpesvirus, etc. Ces techniques se sont avérées un outil important non seulement pour diagnostiquer rapidement un agent infectieux, mais également pour préciser la position taxonomique d’un virus. Ce fut le cas du virus Hantaan, agent responsable de la fièvre hémorragique de Corée, découvert en 1976. Ce virus avait été isolé à partir des organes d’un rongeur, qui était son réservoir. Il fut initialement classé parmi les Arénavirus, groupe important d’agents infectieux, tous associés à des rongeurs et responsables de fièvres hémorragiques : fièvre de Lassa, fièvre hémorragique d’Argentine, de Bolivie, du Brésil, etc. La microscopie électronique montra qu’il s’agissait en fait d’un virus appartenant à la famille des Bunyaviridae. Cette famille comprend plus de 200 virus, qui sont tous transmis par des arthropodes. Il apparaissait de prime abord tout à fait surprenant que ce nouveau virus, associé de toute évidence aux rongeurs, puisse appartenir à cette famille. La biologie moléculaire fournit la réponse. La famille Bunyaviridae comporte quatre genres : Bunyavirus, Nairovirus, Phlébovirus et Uukuvirus. L’analyse de la séquence de l’extrémité 3’ du génome s’avère spécifique de chaque genre et, pour un genre donné, toutes les espèces virales qui le constituent ont la même séquence. Par exemple, la séquence de l’extrémité 3’ des Nairovirus est : AGAGAUUCU, celle des Phlébovirus UGUGUUUC. Lorsque fut établie la séquence du virus Hantaan (AUCAUCAUCU), il devint évident que ce virus était nouveau et qu’il définissait un nouveau genre (Hantavirus) dans la famille des Bunyaviridae. Par la suite, l’isolement de nombreux Hantavirus confirma l’exactitude de ce positionnement taxonomique (Schmaljohn et Dalrymple, 1983).

30Ce sont également les outils de biologie moléculaire qui ont permis la découverte d’un autre Hantavirus aux États-Unis. Lorsqu’une maladie nouvelle (sévère pneumopathie) fut décrite en 1993 dans la région des Four Corners, limite d’état entre l’Arizona, l’Utah, le Colorado et le Nouveau-Mexique, elle fut initialement dénommée « maladie des Indiens navajos ». Les données cliniques, en faveur d’un nouveau syndrome, rendaient le diagnostic étiologique très difficile. On évoquait la possibilité d’une infection bactérienne ou d’une forme atypique de grippe. Après des résultats négatifs, les tests sérologiques ELISA appliqués aux sérums de convalescents révélèrent une positivité avec l’antigène Hantaan (Kziazek et al., 1995). Ce diagnostic sérologique fut rapidement confirmé par le test PCR (Nichols et al., 1993). Bien que le virus ne fût pas isolé à ce stade, il devint évident qu’il s’agissait d’une infection virale causée par un Hantavirus. Ces données préliminaires permirent d’organiser les recherches épidémiologiques, d’identifier rapidement le rongeur réservoir du virus et de décider des premières mesures préventives. En l’absence de ces outils modernes de diagnostic (ELISA et PCR), il est peu probable que l’étiologie de ce syndrome eût été découverte, l’aspect clinique ne suggérant en aucune façon une infection provoquée par un Hantavirus (ces virus sont en effet responsables de fièvre hémorragique avec syndrome rénal). Seul l’isolement du virus aurait permis d’identifier sa famille, mais cet isolement est fastidieux, très long et incertain.

31Nous donnerons un dernier exemple, récent, de l’intérêt présenté par la biologie moléculaire appliquée à l’histoire des virus. Comme nous l’avons dit précédemment, le virus HTLV-1, premier rétrovirus humain connu, a été isolé par Robert Gallo. La maladie induite par ce virus, Adult T-cell leukemia, a été décrite initialement au Japon en 1977. Par la suite, les infections associées à ce virus se sont avérées très répandues sur les différents continents, notamment en Afrique et dans les Caraïbes. L’explication d’une telle distribution reposait sur l’hypothèse d’une diffusion à partir du continent africain par la traite des Noirs, ce qui expliquerait l’introduction du virus aux Caraïbes et en Amérique. Quant à la présence du virus au Japon, elle résulterait de l’arrivée dans l’archipel au xvie siècle des conquistadors portugais, accompagnés d’animaux dont des singes africains réservoirs du virus. Des travaux récents remettent cette hypothèse en question : H.-C. Li et son équipe (Li et al., 1999) eurent l’idée de rechercher la présence du virus HTLV-1 dans des momies de la Cordillère des Andes datant de plus de 1500 ans. Non seulement ils purent montrer la présence de ce virus par les méthodes de PCR, mais ils établirent également que ce virus ancestral était identique au virus circulant au Japon et en Amérique du Sud. Ces résultats éliminaient à la fois la piste africaine et celle de l’introduction du virus HTLV-1 dans le Nouveau Monde par les conquêtes européennes des xve-xvie siècles. Bien sûr, ces résultats font actuellement l’objet de discussions passionnées.

32Aujourd’hui, la technique d’amplification génique ouvre des espoirs immenses pour la détection de virus inconnus. En effet, cette technique couramment appliquée au diagnostic d’une infection virale due à un germe connu peut également permettre la détection d’un virus nouveau, dès lors que la structure établie par l’examen en microscopie électronique (un des premiers tests visant à identifier un nouveau virus) a permis d’orienter l’étiologie virale vers un groupe de virus donné. Par exemple, lors de l’épidémie de SRAS, les virologistes ont rapidement visualisé un Coronavirus par l’examen en microscopie électronique ; se référant alors à la séquence connue de différents Coronavirus humains ou animaux, ils ont pu synthétiser du matériel génétique commun à tous les Coronavirus et ainsi par les tests de PCR reconstituer à partir de cette structure commune le reste du génome viral et découvrir que le Coronavirus humain responsable du SRAS était un virus nouveau.

33On peut donc affirmer que nous possédons aujourd’hui les outils nécessaires au diagnostic d’une infection virale nouvelle. Si ces outils sont particulièrement bien développés dans les pays industrialisés, il est regrettable de constater que les pays pauvres du Sud en sont encore dépourvus. Il est plus aisé et plus rapide de séquencer le Coronavirus responsable du SRAS que d’isoler une souche du virus de la fièvre jaune (les récentes épidémies survenues au Nigeria et au Kenya étayent ce propos). Dans le même ordre d’idées, il est probable qu’il aurait fallu de nombreuses années avant que le virus VIH soit isolé s’il était resté cantonné au seul continent africain.

34L’importance des techniques modernes de diagnostic en virologie dans les années à venir est telle qu’elles auraient pu constituer le sujet principal d’un ouvrage sur les maladies virales émergentes. On peut en effet penser que la mise au point de techniques de diagnostic toujours plus sensibles, ou à large spectre, permettra d’associer des virus à des pathologies connues telles que le diabète, certaines maladies du système nerveux central ou des maladies cardio-vasculaires, ou encore certains cancers. Dans ce cas, il s’agira d’établir une relation entre des agents infectieux connus ou nouveaux et des pathologies existantes. Ce vaste champ d’investigation apparaît particulièrement prometteur.

© IRD Éditions, 2004

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