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Manuel de lutte contre la maladie du sommeil

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Claude Laveissière
, 
Claude Penchenier

Annexe 1. Histoire de la chimiothérapie

Texte intégral

LES ORGANO-MINÉRAUX, ARSENICAUX ET ANTIMONIAUX

1Le caractère tonique et stimulant des dérivés de l’arsenic a naturellement orienté les premières recherches ayant pour but de combattre l’anémie et l’asthénie propres à la maladie du sommeil. C’est ainsi que furent successivement employés l’anhydride arsénieux, la liqueur de Fowler et le trisulfure d’arsenic, responsables de nombreuses améliorations temporaires, mais qui furent rapidement supplantés par les organoarsénicaux sensiblement moins toxiques.

2L’attention des pharmacologues et des thérapeutes se tourna, dès lors, vers les dérivés de l’acide aryl-arsonique dont le chef de file n’est autre que l’amino-4-phenyl-arsonate de sodium introduit dès 1905 en thérapeutique sous le nom d’Atoxyl®.

3Les incidents d’intolérance (névrite optique) déterminés par la fonction aminée de ce médicament, ont conduit les chimistes (vers 1919) à tenter de détoxifier la molécule par blocage du groupement NH2 libre, à l’aide de radicaux glycylamide ou acétyle. Les composés ainsi obtenus appelés Tryparsamide® et arsacétine bénéficiaient d’une toxicité moindre, et permettaient le franchissement de la barrière méningée (traitement de la phase encéphalique). Le dérivé hydroxylé en position 2 de l’Arsacétine, qui n’est autre que l’isomère de position de l’Acétarsol, fut peu après (1925) introduit en thérapeutique sous le nom d’Orsanine® ou 270 de Fourneau.

4Les propriétés trypanocides de l’Orsanine la plaçaient en tête des arsenicaux avec un indice thérapeutique relatif de 5,95 contre 1 pour l’Atoxyl® et 2,03 pour la Tryparsamide®.

5Mais le produit, de conservation difficile, fut abandonné pour deux raisons. D’une part, la Tryparsamide® lui était préférée durant la phase encéphalique et, d’autre part, la première période de la maladie était traitée par les arsénones, véritables métabolites actifs de ces composés organo-arsenicaux.

6Le butarsen était le chef de file d’une nouvelle classe chimique des arsénones, très utilisée depuis 1934, mais d’une très grande toxicité.

7On a tenté de diminuer leur toxicité par l’introduction d’un groupement mélaminyle (triamino-2,4,6 s-triazine), en para de l’acide benzenarsonique. Le mélarsen ainsi obtenu, fournit par réduction l’arsénone correspondante ou mélarsénoxyde : antisommeilleux plus actif que la Tryparsamide, permettant des cures moins prolongées. Par condensation avec le BAL (dimercaptopropanol), ce composé donna naissance au Mélarsoprol ou Mel B, Arsobal, certes moins toxique mais insoluble dans l’eau. Pour pallier cet inconvénient le BAL fut remplacé par l’acide dimercaptosuccinique, ce qui conduisit au mélarsonyl, mel W ou Trimélarsan®, rendu hydrosoluble par la présence dans cette molécule de deux groupements carboxyliques salifiés par le potassium.

8La parenté chimique de l’Arsenic et de l’Antimoine a imposé d’importantes recherches sur l’activité trypanocide de ce dernier « métalloïde ». Les premiers essais furent pratiqués sur l’antimoniotartrate acide de potassium ou émétique, qui bien que d’une activité remarquable, a été abandonné en raison de sa toxicité. Friedheim a réalisé la synthèse d’antimoniaux homologues du mélarsen tandis que Schmidt était conduit à expérimenter des composés mixtes arséno-antimoniaux. Ces dérivés qui possèdent un coefficient chimiothérapeutique supérieur à la tryparsamide, ne présentent pour la plupart d’entre eux qu’un intérêt thérapeutique restreint, à l’exception toutefois du trimère du M Sb. Ce dernier composé semblait pouvoir se dépolymériser lentement dans l’organisme assurant ainsi une imprégnation médicamenteuse durant un long délai.

URÉIDES COMPLEXES, DIAMIDINES AROMATIQUES ET DÉRIVÉS

9L’utilisation d’uréides complexes remonte aux travaux d’Ehrlich et de Nicolle sur les propriétés bactériostatiques et antiprotozoaires des colorants du groupe des azoïques du type rouge trypan, bleu de trypan et afridol violet. L’aboutissement chimique et historique de ces recherches se traduisit dès 1921 par la découverte d’un des plus remarquable trypanocides : la suramine (Moranyl®, 205 Bayer, germanine 309 F).

10Un indice thérapeutique particulièrement favorable (1/300), et son action très prolongée, ont fait de cet uréide une arme efficace de la première période de la maladie. En dépit d’inconvénients notables (vertiges, albuminurie importante), la suramine fut le premier médicament à permettre une chimioprophylaxie efficace de la maladie du sommeil.

11L’étroite analogie de structure entre le groupement fonctionnel uréide et l’enchaînement guanidique, devaient conduire, dès 1951, Lourie et ses collaborateurs à synthétiser le N1, N3 bis (4’amino cinnolyl 6’) - guanidine, plus connu sous le numéro code « 528 ». Ce groupement guanyl se rencontre dans une autre classe chimique : les diamidines aromatiques qui ont fourni à la thérapeutique trois trypanocides introduits en clinique sous les noms respectifs de stilbamidine, propamidine et pentamidine. Pour cette dernière, on connaît de nombreux sels solubles (dichlorhydrate, diséthionate, diméthanesulfonate, 2,2’méthylène bisoxynaphtoate) qui en constituent la forme commerciale.

© IRD Éditions, 2005

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