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Les anophèles

 | 
Pierre Carnevale
, 
Vincent Robert

5. La transmission vectorielle des plasmodies humaines

Texte intégral

1Dans le cycle biologique des plasmodies, la transmission entomologique peut désigner le passage du Plasmodium :

  • de l’hôte vertébré à l’hôte vecteur et

  • de l’hôte vecteur à l’hôte vertébré,

2selon un schéma en boucle :

3En pratique, la transmission entomologique désigne surtout l’inoculation aux sujets humains des sporozoïtes présents dans les glandes salivaires de l’anophèle.

Encadré 22
Principales conditions nécessaires pour qu’il y ait inoculation de sporozoïtes de
Plasmodium de l’anophèle aux sujets humains
■ La présence dans la population humaine de porteurs de gamétocytes infectants pour l’anophèle.
■ La présence, dans la zone considérée d’anophèles génétiquement réceptifs au développement complet du Plasmodium (développement sporogonique ou sporogonie) considéré. Sur les 484 espèces d’anophèles, seulement une soixantaine transmettent et une trentaine peuvent être considérées comme vecteurs majeurs, d’autres ont un rôle localisé ou relativement « secondaire » (Hamon & Mouchet, 1961) et la grande majorité ne sont pas vectrices.
■ La longévité des femelles d’anophèles considérées, qui doit être supérieure à la durée de la sporogonie c’est-à-dire dépassant l’âge épidémiologiquement dangereux.
■ La fréquence élevée des contacts hôte – vecteur qui est liée à une forte anthropophilie des anophèles et un cycle gonotrophique court, de sorte qu’il y a de nombreux contacts vecteurs – hommes et une grande probabilité des passages homme – vecteur du Plasmodium.
■ Les paramètres entomologiques (densité, parturité, anthropophilie) de la population anophélienne considérée sont supérieurs aux seuils critiques définis par Macdonald (1957).
■ Les conditions de température doivent permettre le déroulement de la sporogonie (en deçà de 16 °C aucun développement sporogonique ne se réalise).

INFECTIVITÉ DES SUJETS HUMAINS POUR LES VECTEURS

4L’identification des facteurs permettant à des sujets humains d’être infectants pour les anophèles fait l’objet de recherches, fondamentales et appliquées (Boudin & Robert, 2003 ; Talman et al., 2006). Cela permet d’évaluer les situations épidémiologiques et leurs évolutions, notamment au cours d’opérations de lutte antiplasmodiale permettant éventuellement de réduire le « réservoir » de parasites par l’emploi de médicaments ayant des effets gamétocytocides comme les dérivés de l’artémisinine.

5Pour s’infecter, un anophèle doit ingérer, au moment de son repas de sang, un certain nombre de gamétocytes matures mâles et femelles. Les facteurs qui conditionnent l’infectivité des gamétocytes pour le vecteur ont été groupés sous le vocable de quality par Boyd (1949) et font l’objet de travaux pour la mise au point d’un vaccin « altruiste » qui bloquerait l’évolution du parasite chez l’anophèle. Une synthèse de ces travaux sur la transmission du parasite de l’hôte au vecteur, et ses conséquences épidémiologiques, est disponible (Boudin & Robert, 2003).

6Ces facteurs appartiennent à deux groupes :

  • les facteurs qui dépendent du parasite lui-même ;

  • les facteurs qui dépendent de l’hôte vertébré.

Facteurs d’infectivité des vecteurs liés aux gamétocytes

7Au niveau des gamétocytes, trois paramètres sont importants.

La densité gamétocytique

8Green (1929), Tchuinkam et al. (1993), Bonnet et al. (2000) et Sinden et al. (2007) font partie des nombreux auteurs qui se sont intéressés à l’infectivité des gamétocytes, à partir d’infections naturelles ou expérimentales, notamment d’An. gambiae s.l. avec différentes souches de P. falciparum.

9Pour Green les densités minimales et maximales pour infecter les vecteurs seraient fonction de l’espèce plasmodiale avec les valeurs indiquées par le tableau IV.

Tableau IV. Densités minimale et maximale des gamétocyte pour l’infection du vecteur par le Plasmodium

Plasmodium

Densité minimale/µl

Densité maximale/µl

P. falciparum

42

2 310

P. vivax

10

900

P. malariae

27

300

10Cette notion de densité gamétocytique maximale a été récemment précisée comme un seuil supérieur au-delà duquel le succès de l’infection des anophèles n’augmente plus (Paul et al., 2007).

11Pour Coz et Picq (1972) le pourcentage d’An. gambiae infectés serait fonction de la densité de gamétocytes de P. falciparum avec les résultats suivants :

  • 20 gamétocytes/µl = > 5 % d’An. gambiae infectés ;

  • 50 gamétocytes/µl = > 61 % d’infections ;

  • 175 gamétocytes/µl = > 79 % d’infections ;

  • 500 gamétocytes/µl = > tous les spécimens infectés.

12L’examen du graphique synthétisant 6 études d’infectivité naturelle à partir de volontaires naturellement infectés par P. falciparum vis-à-vis d’An. gambiae en Afrique de l’Ouest (Carter & Graves, 1988) fait ressortir 2 éléments :

  • une grande variabilité des pourcentages d’anophèles infectés en fonction des densités gamétocytiques, allant de 0 % (même avec des gamétocytémies >1 000 gamétocytes/µl) à 100 % (même avec des gamétocytémies < 100 gamétocytes/µl) ;

  • une tendance générale à une augmentation de l’infectivité du porteur de gamétocytes avec la densité gamétocytique jusqu’à, semble-t-il, un seuil maximal de 10 000 gamétocytes/µl.

13Par ailleurs, des anophèles peuvent s’infecter en piquant un sujet dont la gamétocytémie n’est pas décelable par les techniques parasitologiques habituelles.

14Ces études montrent aussi que la relation entre la gamétocytémie de l’hôte et le nombre moyen d’oocystes par anophèle se caractérise surtout par :

  • un faible nombre d’oocystes lorsque les gamétocytémies sont < 100 gamétocytes/µl ;

  • une tendance générale à l’augmentation du nombre d’oocystes avec la charge gamétocytique dans l’intervalle 100 à 10 000 gamétocytes/µl ;

  • une grande variabilité du nombre d’oocystes lorsque les densités gamétocytiques sont élevées.

Le sex-ratio des gamétocytes

15L’influence du sex-ratio des gamétocytes sur le développement sporogonique est encore discutée ; pour certains, il n’aurait pas d’influence (Boudin et al., 1989 ; Read et al., 1992 ; Noden et al., 1994), par contre Boyd (1935) considérait que la variation de la densité en microgamétocytes affecterait l’infectivité des porteurs de gamétocytes.

16Une série d’infections expérimentales d’An. gambiae réalisée au Cameroun avec des porteurs de gamétocytes de P. falciparum (Robert et al., 1996a, 1996b) a mis en évidence une légère, mais significative, influence du sex-ratio des gamétocytes sur l’infectivité du vecteur avec 5 informations majeures :

  • la densité moyenne de gamétocytes dans l’échantillon étudié est de 247 gamétocytes/µl (56-1 416/µl ; médiane 160/µl) ;

  • le sex-ratio moyen dans le sang circulant est de 3,6 gamétocytes mâles pour 1 gamétocyte femelle mais le phénomène d’exflagellation du microgamétocyte dans l’estomac de l’anophèle rétablirait un sex-ratio équilibré puisque sur les 8 gamètes pouvant être produits, seuls 4 à 6 seraient viables (Read et al., 1992) ;

  • la probabilité qu’un porteur de gamétocytes infecte au moins un anophèle n’est pas statistiquement reliée au sex-ratio des gamétocytes ;

  • le sex-ratio mâle/femelle des gamétocytes chez l’hôte (avec des valeurs de 1/3 ; 1/5 et 1/8) n’est pas statistiquement relié à la proportion d’anophèles infectés pour des densités gamétocytiques < 15 gam/µl. Il est toutefois logique de supposer qu’aux très faibles gamétocytémies un sex-ratio élevé pourrait être favorable à la réussite de la fécondation ; en effet, a minima, le volume d’un repas de sang contenant au moins un gamétocyte femelle doit aussi contenir au moins un gamétocyte mâle ;

  • le sex-ratio aurait une influence sur la proportion d’anophèles infectés pour des gamétocytémies > 15/µl. De façon générale, cette proportion augmente avec la proportion de gamétocytes mâles ; il en est de même pour la prévalence et la densité d’oocystes, sans que des valeurs optimales de sex-ratio aient pu être mises en évidence.

17Deux facteurs semblent influencer le sex-ratio :

  • l’anémie de l’hôte est associée à une augmentation de la proportion de gamétocytes mâles. L’érythropoïétine, une hormone humaine qui stimule la production d’érythrocytes, sert probablement de signal au parasite pour augmenter sa production de gamétocytes mâles (Paul et al., 2000, 2002) ;

  • la densité de gamétocytes : une forte proportion de gamétocytes femelles est observée au moment d’un pic de gamétocytémie et pendant la phase de décroissance de la gamétocytémie, au cours des deux semaines qui suivent le pic (Robert et al., 2003b).

L’âge des gamétocytes

18Les gamétocytes présentent une infectivité maximale quand ils ont un âge moyen, ni trop jeune ni trop vieux. Les gamétocytes qui viennent d’apparaître dans la circulation sanguine ne sont pas (ou peu) infectants et ils doivent subir un vieillissement (= une maturation) de quelque 24 heures pour le devenir. Par contre, ceux présents dans la circulation périphérique depuis plus d’une semaine présenteraient une infectivité réduite. In vitro, seules les cultures synchrones de gamétocytes morphologiquement matures depuis 4-9 jours ont la capacité d’infecter des moustiques avec un maximum d’infectivité limité à deux jours consécutifs (Lensen et al., 1999).

19Cette notion de fonctionnalité des gamétocytes dans le sang périphérique revêt une grande importance épidémiologique, notamment en zone de transmission saisonnière courte, ou épisodique, pour autoriser la reprise de la transmission avec les pluies, après une longue période de plusieurs mois (voire années) sans transmission apparente. Dans des régions comme le Sahel, la saison des pluies est courte et c’est la seule favorable à la transmission, car les populations agressives de vecteurs semblent disparaître dès le début de la saison sèche. Les principales hypothèses qui prévalent actuellement concernent soit la production continue de gamétocytes pendant toute la longue saison sèche, soit un sursaut de cette production dès les premières piqûres de moustiques (ou d’anophèles appartenant à des espèces vectrices) via un signal inducteur qui serait constitué par la salive de ces derniers, ou d’autres facteurs encore à identifier. Mais une possibilité n’empêche pas l’autre, il pourrait y avoir production de gamétocytes « à bas bruit » et stimulation avec les nouvelles populations de vecteurs ; le sujet reste à élucider.

20Par ailleurs, il semblerait exister une facilitation des infections pluri-spécifiques dans le vecteur car les anophèles avec des infections plasmodiales mixtes sont plus nombreux que ce que le calcul prédit sur la base des prévalences plasmodiales spécifiques dans la population humaine (McKenzie & Bossert, 1997 ; McKenzie et al., 2002).

Facteurs d’infectivité des vecteurs liés aux sujets humains

21Trois principaux facteurs semblent intervenir dans le passage de l’homme à l’anophèle :

  • Des facteurs immunologiques naturels bloquent, ou réduisent, le développement du Plasmodium dans l’estomac du vecteur. Ils ont été mis en évidence, notamment, à partir d’infections expérimentales d’An. gambiae avec des gamétocytes de P. falciparum prélevés chez des sujets vivant en zone d’endémie (= « immuns ») et mélangés soit à un plasma « substitué » de sujet sans expérience palustre (= immunologiquement « naïf »), soit à celui du sujet immun lui-même. De façon très constante, l’infection avec du plasma substitué aboutit à un plus fort pourcentage d’anophèles infectés (Mulder et al., 1994). Il apparaît alors que les populations humaines vivant en zone d’endémie développent, naturellement, certains facteurs immunologiques qui limitent, ou empêchent, l’évolution du Plasmodium dans les anophèles. La présence de ces facteurs, essentiellement des anticorps, est liée à l’âge des porteurs et corrobore la notion ancienne d’une influence de l’acquisition de la prémunition sur la réduction de l’infectivité des sujets humains vis-à-vis des anophèles.

  • Les médicaments antipaludiques : ce sujet a fait l’objet de nombreuses études (Fowler et al., 1994 ; Butcher, 1997 ; Chen et al., 1998 ; Targett et al., 2001 ; Coleman et al., 2001). Des résultats contrastés ont été observés selon les médicaments utilisés. La chloroquine perturbe le métabolisme des jeunes gamétocytes en cours de gamétocytogenèse et pourrait, ainsi, s’opposer à l’apparition dans le sang périphérique de gamétocytes matures sensibles, mais elle paraît aussi avoir un effet stimulant l’infectivité des gamétocytes eux-mêmes. La sulfadoxine-pyriméthamine a un double effet : gamétocytogène (qui se manifeste chez le sujet humain) et sporonticide (qui se manifeste chez l’anophèle). Les dérivés de l’artémisine (comme l’arthéméther) ont aussi un effet gamétocytocide qui réduit, sans la bloquer complètement, l’infectivité post-thérapeutique. Au Sénégal, lors d’études in vivo de la chimiosensibilité de P. falciparum (Robert et al., 2000 ; Sokhna et al., 2001), la gamétocytémie post-thérapeutique à la chloroquine et à la sulfadoxine-pyriméthamine a été plus élevée chez les patients avec des infections chimiorésistantes que chez ceux ayant des infections chimiosensibles. L’augmentation de la gamétocytémie a été d’autant plus forte que le niveau de résistance a été plus élevé. Au 7e jour après un traitement à la chloroquine les sujets ayant des souches résistantes paraissent 4 fois plus infectants pour les vecteurs que les sujets à souches sensibles et il n’a pas été observé de différences d’infectivité, que les souches plasmodiales soient de type RI ou RII ou RIII (qui correspondent à des niveaux croissants de résistance). Ces résultats ont été confirmés en Gambie (Hallett et al., 2006).

  • Le trait drépanocytaire du sujet porteur de gamétocytes facilite le développement sporogonique. Les gamétocytes qui se développent dans des hématies contenant une hémoglobine de type S (génotypes AS ou SS) sont morphologiquement normaux en conditions d’oxygénation habituelle. Les gamétocytes des sujets AS sont capables d’infecter des anophèles et ils ont un potentiel infectant accru, de l’ordre de quatre fois supérieur chez un sujet drépanocytaire par rapport à un sujet AA. Cette augmentation du pouvoir infectant des gamétocytes chez les drépanocytaires (peut-être liée à la falciformation spontanée des érythrocytes AS dans l’estomac des anophèles) pourrait avoir une implication épidémiologique dans les zones à forte prévalence du trait (par exemple 20 % au Congo), par l’augmentation du niveau global de transmission (Robert et al., 1996c).

22À l’opposé, d’autres facteurs se sont montrés neutres dans leur influence sur l’infectivité des gamétocytes vis-à-vis des anophèles ; en particulier, le sexe des porteurs de gamétocytes, leur groupe sanguin, leur facteur rhésus, leur température, ainsi que la présence et la densité de parasites sanguins asexués.

23De nombreux facteurs restent certainement à découvrir car, jusqu’à présent, seule la moitié de la variabilité des résultats est expliquée. La recherche des principaux facteurs d’infectivité des vecteurs, liés aux sujets humains reste donc largement ouverte.

COMPATIBILITÉ ANOPHELES-PLASMODIUM ET COMPÉTENCE VECTORIELLE

24Le moustique anophèle est à la fois hôte et vecteur biologique, ce qui soulève de très intéressantes questions aux plans fondamental et opérationnel.

25Depuis les travaux de Huff (1929, 1931, 1934) sur l’évolution de P. cathemerium chez Culex pipiens et C. quinquefasciatus, puis de Trager (1942) sur Aedes aegypti/P. lophurae, de Micks (1949) sur Cx. pipiens/P. elongatum, puis de Ward (1963) et de Kilama et Craig (1969) sur Ae. aegypti/P. gallinaceum, jusqu’aux travaux plus récents (Warren et al., 1977 ; Al-Mashhadani et al., 1980 ; Collins et al., 1986 ; 1997, 1999 ; Feldmann & Ponnudurai, 1989 ; Vernick & Collins, 1989 ; Vernick et al., 1989, 1995, 2005 ; Crews-Oyren et al., 1993 ; Zheng et al., 1997, 2003 ; Richman et al., 1997 ; Feldman et al., 1998 ; Romans et al., 1999a, 1999b ; Dimopoulos et al., 1999, 2001, 2002 ; Christophides et al., 2002 ; Levashina, 2004 ; Cohuet et al., 2006 ; Michel et al., 2006), un très grand nombre de recherches ont été consacrées aux supports génétiques de la résistance du moustique au développement des plasmodies et ses mécanismes de défense.

26Ce problème de la relation vecteurs (réfractaires ou réceptifs)/Plasmodium (selon l’espèce, voire la souche) est l’objet d’études approfondies, notamment pour développer d’une part des moustiques transgéniques résistants au développement du Plasmodium et d’autre part un « vaccin bloquant » complétant les autres axes des vaccins dirigés contre le parasite chez l’homme incluant les sporozoïtes.

27Les moustiques possèdent un système immunitaire leur permettant de combattre différents microorganismes tels que des bactéries mais aussi les plasmodies et ainsi limiter l’infection plasmodiale chez le moustique. Mais, de leur côté, les Plasmodium peuvent éviter ces défenses immunitaires non spécifiques des anophèles au point de leur permettre une évolution complète et leur transmission biologique par le moustique.

28Les récentes observations de l’équipe de Dimopoulos suggèrent que les moustiques n’ont pas développé de système de défense spécifique contre les Plasmodium (Dimopoulos et al., 2001 ; Dong et al., 2006) mais utilisent leur système antimicrobien. Leur degré de réceptivité aux Plasmodium et leur capacité à les développer, et à les transmettre, dépendraient de leur exposition antérieure à des microbes, ce qui peut être très variable d’une région géographique à l’autre. L’idée de cette équipe serait d’activer le système immunitaire des anophèles en les exposant à des microbes (non transmissibles à l’homme) afin d’augmenter leur capacité à tuer le parasite du paludisme s’ils le rencontrent.

29Richman et al. (1997) ont montré que la présence de Plasmodium berghei dans l’estomac d’An. gambiae stimulait une réponse immune du vecteur 20-30 heures après l’ingestion du repas de sang infecté avec synthèse d’un ARN qui code pour la production d’un peptide anti-bactérien et une protéine anti-Gram, dite « Gram-negative bacteria-binding protein ».

30Par croisements de moustiques, sur le couple Ae aegypti/P. gallinaceum, Kilama et Craig (1969) ont identifié un locus pls (= Plasmodium susceptibility) au niveau du « groupe 2 » dans le chromosome 2, près du gène de la résistance à la dieldrine et du phénotype « mésonotum argenté ».

31Dans aucun des modèles, le mécanisme physiologique responsable de l’état réfractaire du moustique (refractoriness) au Plasmodium n’a pu être entièrement élucidé ; les deux principaux phénomènes intervenants sont la lyse des oocinètes dans les cellules de l’épithélium stomacal (Vernick et al., 1995) et l’encapsulation des oocystes par mélanisation (Collins et al., 1986 ; Vernick & Collins, 1989 ; Zheng et al., 1997).

Encadré 23
Pourquoi effectuer des recherches sur les anophèles transgéniques ?
Parmi les voies de recherches actuelles, celle des anophèles transgéniques est en cours d’exploration afin, entre autres :
■ d’augmenter la résistance (l’immunité) du vecteur au Plasmodium ;
■ d’élaborer/développer des anophèles réfractaires, incapables d’assurer le développement sporogonique du Plasmodium ;
■ de développer des anophèles qui produiraient des substances toxiques pour le Plasmodium, que ce soit chez l’anophèle ou chez l’homme (Crampton et al., 1999) ;
■ de modifier le comportement de piqûre et les préférences trophiques de ces vecteurs en les rendant par exemple strictement zoophiles (i. e. qui ne piquent pas l’homme).
Toutes ces approches préserveraient l’équilibre écologique, notamment le maintien des stades larvaires des anophèles qui jouent un rôle important par leur fonction dans l’environnement aquatique et aussi dans la nature où tous les stades participent à la chaîne alimentaire. Le maintien de cet équilibre écologique pourrait s’accompagner de l’amélioration des conditions de vie des populations humaines en réduisant de façon drastique la transmission des agents du paludisme.
Il est possible de développer en laboratoire des moustiques transgéniques ; le problème n’est pas tant de les « fabriquer » expérimentalement, mais plutôt :
■ d’intégrer ces génomes modifiés dans le pool génique des populations anophéliennes sauvages ; cela implique, entre autres, des connaissances plus poussées sur la génétique des populations naturelles de vecteurs et les flux géniques (avec leurs barrières naturelles), sur le comportement de reproduction de ces espèces, ou encore sur le coût que représente cette manipulation en terme de fitness ;
■ de s’assurer, avant le lâcher de moustiques transgéniques, que ceux-ci ne deviendront pas, dans la nature, des vecteurs d’autres agents pathogènes pour l’homme et (ou) les animaux sauvages et domestiques ;
■ de prendre en compte les aspects éthiques, déontologiques, légaux et sociaux que soulèvent ces stratégies basées sur le lâcher d’organismes génétiquement modifiés dans la nature.
En fait, la nature a, déjà, « créé » des moustiques qui ne sont pas vecteurs de plasmodies puisque 10 à 15 % seulement des espèces anophéliennes transmettent les agents du paludisme dans les conditions naturelles. En dépit de ces incompatibilités naturelles, la transmission persiste soulignant la nécessité, dans le cadre de la lutte antipaludique, d’une lutte antivectorielle faisant appel à tous les moyens disponibles, efficaces et applicables.

32Une souche réfractaire d’An. gambiae (L3.5) a fait l’objet d’études fines sur les mécanismes d’encapsulation/mélanisation de l’oocyste peu après le passage de l’oocinète à travers les cellules épithéliales de l’estomac en se positionnant entre la couche cellulaire et la membrane basale. L’encapsulation est complète dans les 18-36 heures suivant le repas de sang infectant selon l’espèce plasmodiale.

33Il faut noter que :

  • la souche sélectionnée d’An. gambiae est réfractaire à P. vivax et à des souches de P. falciparum provenant d’Asie ou d’Amérique, « modérément » réfractaire à une souche d’Afrique de P. ovale, et faiblement réfractaire (limited level of refractoriness) à des souches de P. falciparum d’Afrique ; ce qui peut être considéré comme une preuve supplémentaire de la coévolution de P. falciparum et An. gambiae ;

  • les souches réfractaires d’An. gambiae le sont vis-à-vis des Plasmodium humains, mais aussi aviaires, rongeurs, simiens ;

  • les espèces P. brasilianum et P. malariae sont normalement transmises par les souches « réfractaires » d’An. gambiae.

34Suite à un grand programme international et multicentrique, le séquençage du génome complet (260 millions de bases) de la souche PEST (pink eyes standard) d’An. gambiae (une souche d’élevage dont on s’est aperçu postérieurement qu’elle contenait un mélange des formes moléculaires M et S) a été publié en 2002 (Holt et al., 2002). La publication de ces séquences permet un essor considérable de la génétique et des techniques de biologie moléculaire, de génomique et de protéomique appliquées aux anophèles.

35Actuellement, plus de 200 loci microsatellites ont été précisément situés sur les 3 chromosomes d’An. gambiae s.s. (The Anopheles database, www.anobase.org). Ces microsatellites ont été utilisés pour cartographier et identifier les gènes responsables de l’encapsulation mélanique de la souche P. cynomolgi B par la souche réfractaire L3.5 d’An. gambiae. Trois régions génomiques (QTL : loci de traits quantitatifs) ont été identifiées. Les gènes présents dans ces QTL expliquent, à 76 %, l’encapsulation de P. cynomolgi B (Zheng et al., 1997, 2003). Ces trois QTL, désignés Pen 1, Pen 2, Pen 3 (= Plasmodium encapsulation), le premier étant considéré comme « majeur » et les deux autres comme « mineurs », ont été situés respectivement :

  • sur le bras droit du chromosome 2, près du locus microsatellite H 175 ;

  • sur le bras gauche du chromosome 3 près du microsatellite H 758 ;

  • sur le bras droit du chromosome 2 près du microsatellite H 135.

36L’importance de ces 3 QTL n’est pas la même selon l’espèce plasmodiale (Zheng et al., 2003) :

  • avec P. berghei, Pen 1 expliquerait la plus grande part de la compétence vectorielle (Gorman et al., 1997) ;

  • avec P. cynomolgi souche Ceylan, ce serait Pen 2 (plus un autre gène non encore cartographié) (« Pif-C ») qui interviendrait (Zheng et al., 1997, 2003).

37Pen 1 a été localisé sur le bras 2 droit au niveau des zones 8C-8D de la cartographie des chromosomes polytènes des cellules nourricières des ovaires.

38Romans et al. (1999a, 1999b) ont situé le locus Dox-A2 dans la division 33B du chromosome 3R et l’ont lié à un cluster de gènes impliqués dans la production de la mélanine retrouvée lors de la mise en place des mécanismes de défense contre les oocystes mais son expression est soumise à des conditions particulières telles que les infections élevées (> 300 oocystes).

39Tout récemment, il a été montré, chez des populations d’An. gambiae du Mali, que le gène APL-1 (Anopheles Plasmodium-response leucine-rich repeat 1) sur le bras chromosomique 2L gouverne la résistance individuelle à l’infection du moustique par P. falciparum avec une réduction du nombre d’oocystes produits (Riehle et al., 2006).

40Un autre locus, nommé « East Africa P. falciparum Infection intensity (EA_Pfin1) », a été identifié dans la même région du bras 2L chez des populations d’An. gambiae du Kenya. Sa présence expliquerait 75 % de l’absence de développement de Plasmodium dans le vecteur (Riehle et al., 2007). On notera que le même mécanisme de « résistance » d’An. gambiae à P. falciparum, ou un mécanisme contrôlé par la même région du génome, est largement distribué dans l’aire de répartition d’An. gambiae.

41D’autres gènes, impliqués notamment dans les mécanismes de résistance aux Plasmodium et aux insecticides, font l’objet d’études fines : séquençages, cartographies, niveaux d’expression.

42Des recherches sont entreprises dans deux directions :

  • la localisation, le clonage, puis le séquençage de gènes d’intérêt pour le contrôle de la transmission (récepteurs aux Plasmodium, cibles des insecticides, hormones, gènes de l’immunité, etc.) (Richman et al., 1996 ; Collins et al., 1999 ; Müller et al., 1999) ;

  • l’étude de l’expression de ces gènes, au laboratoire et en conditions naturelles, sous différentes pressions de sélection (Christophides et al., 2002 ; Dimopoulos et al., 2002 ; Muller et al., 2007). Des puces à ADN (microarrays), totales (Affymetrix) ou partielles (Detox chip, David et al., 2005), permettent de mesurer l’expression et la régulation de ces gènes dans différents tissus. Les techniques de génomique fonctionnelle par RNAi (interférence à ARN) permettent d’inhiber spécifiquement l’expression d’un gène afin d’en étudier les conséquences phénotypiques (effet agoniste ou antagoniste, facilitateur ou inhibiteur de l’infection).

43Il est à noter que, même chez les souches de moustiques sensibles à l’infection plasmodiale, le Plasmodium est détecté par le système immunitaire de l’insecte qui induit toute une série de réponses (Dimopoulos et al., 2001, 2002). Pour Tahar et al. (2002) l’ingestion de gamétocytes de P. falciparum déclenche, chez An. gambiae, des réponses locales au niveau de l’estomac, mais aussi systémiques, avec 3 gènes NOS, Defensine et GNBP dont l’expression est régulée par le stade gamétocyte ; dans le modèle An. gambiae-P. berghei l’expression de ces gènes est différente. Les réponses immunes du moustique au Plasmodium sont spatialement complexes, mais aussi temporaires et multiphasiques (selon le stade de développement du Plasmodium). Par exemple, il a été enregistré des réponses immunes dès la 22e heure après le repas de sang, lorsque l’estomac est envahi par les oocinètes avec des marqueurs de réponses locales mais aussi systémiques aux niveaux thoracique et abdominal. De telles réponses sont notées lorsque l’oocinète est encore dans les cellules épithéliales de l’intestin moyen ou entre la couche cellulaire et la lame basale (Dimopoulos et al., 1997, 1998 ; Richman et al., 1997). Par contre, il ne semble pas y avoir de réactions pendant la phase de développement de l’oocyste, du 4e au 9e jour. Des réponses sont ensuite bien perçues lors de l’ouverture de l’oocyste permettant la libération des sporozoïtes qui baignent alors dans l’hémolymphe du moustique. Une induction de réponses locales est aussi perçue lors de l’invasion des glandes salivaires par les sporozoïtes.

44De façon générale, une réponse locale interviendrait lors des processus invasifs du Plasmodium (oocinète et sporozoïte) tandis que des réponses systémiques interviendraient sur la stimulation indirecte de certaines molécules (Dimopoulos et al., 1998, 1999).

45La compétence des anophèles pour les plasmodies doit aussi être envisagée au niveau des anophèles d’Europe et d’Amérique face aux Plasmodium « tropicaux » avec, en questionnement, les possibilités de reprise d’une transmission locale dans les zones actuellement indemnes de paludisme.

46L’évaluation de la compétence de certaines espèces d’anophèles des régions tempérées vis-à-vis des Plasmodium des régions tropicales se fait essentiellement avec des infections expérimentales.

47Les écoles russes, italiennes et anglo-saxonnes se sont investies sur ce thème. Une longue liste d’études a été menée sur la réceptivité :

  • à P. falciparum vis-à-vis d’An. atroparvus, An. labranchiae, An. subalpinus, An. saccharovi, An. messeae (= complexe An. maculipennis) d’une part, An. quadrimaculatus, An. freeborni, An. albimanus, etc. d’autre part (Molineaux, in Wernsdorfer & McGregor, 1988) ;

  • à P. vivax avec An. atroparvus, An. sacharovi, An. messeae, An. albimanus, An. quadrimaculatus mais aussi An. punctulatus, An. farauti, etc. ;

  • à P. malariae avec An. freeborni, An. atroparvus, An. quadrimaculatus, etc. ;

  • à P. ovale de plusieurs espèces d’anophèles (An. atroparvus, An. freeborni, An. albimanus, etc.) et aucune glande salivaire positive en sporozoïtes n’a été observée.

48Plusieurs points sont à noter :

  • la souche russe d’An. atroparvus assure correctement le développement sporogonique de différentes souches de P. vivax venant du Laos, du Brésil, de l’Inde, du Pakistan, du Yémen. An. sacharovi et An. messeae de Russie ont aussi permis la sporogonie complète de P. vivax du Laos ;

  • An. albimanus est réfractaire à la transmission de souches de P. vivax de l’Ancien Monde (taux d’infection de 0,4 %), comparativement à celles du Nouveau Monde (taux d’infection de 21,2 %) ; ce qui a permis, avec le support de marqueurs moléculaires, de différencier deux sous-espèces, « Old World P. vivax » et « New World P. vivax », dite P. vivax collins (Li et al., 2001) ;

  • pour P. falciparum, les essais ont le plus souvent été négatifs mais :

    • des oocystes ont été trouvés avec des An. atroparvus d’Italie infectés avec une souche du Kenya ;

    • de nombreux cas d’infections réussies ont été notés avec des souches venant de Malaisie et infectant des anophèles nord-américains comme An. freeborni ou An. quadrimaculatus ;

    • un cas de développement complet, jusqu’aux sporozoïtes dans les glandes salivaires, a été reporté par Daskova et Rasnicyn (1982) avec une souche de P. falciparum venant de République centrafricaine infectant une souche d’An. subalpinus de Russie ;

    • deux expériences d’infections expérimentales, sur trois, avec des An. maculipennis collectés au stade larvaire vers Meudon dans la région parisienne, et des porteurs de gamétocytes de P. falciparum naturellement infestés, ont été positives, jusqu’au stade oocystes et sporozoïtes (5 anophèles infectés sur 5 examinés lors de l’expérience 1 ; 3 anophèles sur 3 lors de l’expérience 2 ; Roubaud, 1918).

49Par ailleurs, des infections réussies (jusqu’au stade sporozoïtes) à P. malariae ont été obtenues avec An. atroparvus de Grande-Bretagne infectés avec une souche de P. malariae du Nigeria.

50D’une façon générale, on considère qu’il y a co-adaptation entre le vecteur et le Plasmodium de la même région géographique, ce qui procurerait une certaine « protection » contre les parasites (ou les vecteurs) importés. Mais cette règle n’est pas absolue, et le meilleur exemple est donné par An. arabiensis qui est arrivé au Brésil en venant probablement du Sénégal par des bateaux rapides de la marine française qui faisaient la traversée Dakar-Natal en une centaine d’heures. An. arabiensis s’est alors implanté, il a transmis les souches locales de P. falciparum causant de graves épidémies, et il a fallu plus de 10 ans de lutte pour éradiquer (au sens propre du terme) An. arabiensis du Brésil (Soper & Wilson, 1943).

51On peut penser que les souches de P. falciparum importées d’Afrique en Amérique du Nord, lors des transferts des populations africaines, ont pu être « captées » par les anophèles néarctiques et seraient à l’origine de la transmission locale du paludisme dans ces zones (Coatney et al., 1971).

52Les risques de reprise d’une transmission locale dans des zones actuellement indemnes ne sont pas à écarter, d’autant qu’avec les augmentations du nombre des voyageurs (et la rapidité des voyages transcontinentaux) la vulnérabilité de ces régions ne fera que s’accroître justifiant la mise en place d’un système de veille épidémiologique pour identifier tout cas primaire et son origine (paludisme importé, paludisme d’aéroport, ou paludisme autochtone), afin de prendre rapidement les mesures adéquates pour éviter toute poussée épidémique.

53L’exemple récent d’un cas de paludisme à P. vivax, cliniquement déclaré, en 2006, en Corse (sans paludisme autochtone depuis 1972), dans la région de Porto, avec une transmission locale (vraisemblablement due à An. labranchiae), après importation de ce Plasmodium par un voyageur venant de Madagascar, démontre la persistance de cette possibilité (Armengaud et al., 2006). Au cours du même été 2006, deux autres cas de paludisme à P. falciparum ont été enregistrés dans la région de Marseille, et une transmission autochtone a été suspectée (Doudier et al., 2007).

LE DÉVELOPPEMENT EXTRINSÈQUE OU SPOROGONIE

54Depuis plus d’un siècle chez l’anophèle, la biologie des Plasmodium au cours du développement extrinsèque (fig. 65) et l’immunité du moustique ont fait l’objet de très nombreuses études (Grassi et al., 1899a ; Beier, 1998 ; Sinden, 1999 ; Milon & David, 1999 ; Collins et al., 1999 ; Dimopoulos et al., 1999 ; Brey, 1999 ; Zheng, 1999 ; Tahar et al., 2002 ; Sinden et al., 2007 ; Gokhale et al., 2007).

55L’incubation extrinsèque recouvre plusieurs étapes distinctes : gamétogenèse, fécondation, stade oocinète, stade oocyste dans lequel s’effectue la sporogenèse, libération des sporozoïtes qui colonisent les glandes salivaires. Par abus de langage, on assimile le développement extrinsèque à la « sporogonie », peut-être parce que la sporogenèse est l’étape la plus longue de l’incubation.

56De façon schématique, 4 éléments caractérisent le développement du Plasmodium chez le moustique :

  • la gamétogenèse et la fécondation du Plasmodium se réalisent dans l’estomac du moustique qui est donc « l’hôte définitif » du Plasmodium et, par voie de conséquence, l’homme est un « hôte intermédiaire » ;

  • la fécondation achevée, le zygote de Plasmodium se différencie en un oocinète mobile qui va traverser la paroi stomacale pour se transformer en un oocyste où se développent de nombreux sporozoïtes qui, à maturité, vont envahir les glandes salivaires et être présents dans la salive de l’anophèle ;

  • le Plasmodium passe par plusieurs phases de réduction de densité (bottleneck) et de multiplication (Beier, 1998) durant son développement chez le moustique, du gamétocyte au sporozoïte. Selon Sinden (1999), dans le cas de P. berghei, une femelle d’anophèle ingère 1 à 2 microlitres de sang qui peuvent contenir jusqu’à 100 000 gamétocytes qui vont poursuivre leur évolution chez le vecteur. Parmi les gamétocytes mâles (microgamétocytes) et femelles (macrogamétocytes), environ 12 vont devenir des macrogamètes fécondés par un microgamète, 5-6 des oocinètes et 2 deviendront des oocystes dans les 2 à 7 jours suivants le repas infecté. Chaque oocyste produit des milliers de sporozoïtes qui vont, pour une partie d’entre eux seulement (que l’on estime à 10-20 %), gagner les glandes salivaires où ils vont subir une maturation qui les rend infectieux (Sultan et al., 1997). Cette valeur de 10 à 20 % des sporozoïtes libérés dans l’hémocèle qui parviennent à gagner les glandes salivaires a aussi été rapportée par Rosenberg et Rungsiwongse (1991) et Hillyer et al. (2007). Les rendements parasitaires avec P. falciparum sont nettement supérieurs à ceux de P. berghei (Gouagna et al., 1998 ; Vaughan, 2007) ;

  • la durée de l’ensemble du développement sporogonique est fonction, notamment, de l’espèce plasmodiale et des conditions de température (Detinova, 1962).

Figure 65. La représentation du cycle du Plasmodium chez le vecteur et chez l’homme

Les différentes étapes de la sporogonie

57La gamétocytogenèse se déroule entièrement dans l’hôte humain (Talman et al., 2006). Ce stade parasitaire se trouve dans le sang circulant et est le seul à poursuivre son développement dans l’hôte vecteur. Les autres stades parasitaires asexués sont digérés par le moustique.

58Au cours de la demi-heure suivant leur ingestion dans l’estomac de l’anophèle, les microet macrogamétocytes subissent une activation (passage à une forme sphérique) comparable chez les deux sexes et ils sortent de la membrane plasmique de l’érythrocyte qu’ils parasitaient. Le microgamétocyte évolue par fissions multiples (i. e. par schizogonie) en microgamètes ; ce phénomène a été décrit sous le terme d’« exflagellation », avec production de jusqu’à 8 « flagelles » qui constituent autant de gamètes mâles. De façon contrastée, le macrogamétocyte évolue en un unique macrogamète femelle.

59Les deux facteurs principaux qui induisent la gamétogenèse semblent être :

  • une diminution de température entre le sang chez l’homme et l’estomac du moustique (poïkilotherme) ;

  • la présence de l’acide xanthurénique dans l’estomac du moustique.

60Par contre, il apparaît que la baisse de pH dans l’estomac, qui a été incriminée dans le passé, n’est probablement pas impliquée (Billker et al., 1997).

61Dans l’heure qui suit l’ingestion du sang, la fécondation a lieu avec l’entrée du noyau, petit et dense, du microgamète dans le macrogamète suivi de la fusion des deux noyaux. Cette fusion est accompagnée de l’appariement des chromosomes qui permet la recombinaison entre les génomes paternel et maternel (Sinden, 1999). À ce stade, l’immunité du sujet humain interviendrait par l’intermédiaire d’anticorps tels que anti-Pfs 25 et Pfs 48/45, qui peuvent limiter, voire empêcher, cette fécondation laissant suspecter l’implication des protéines correspondantes dans la reconnaissance entre les gamètes mâles et femelles avec, pour conséquence, un « blocage » de la transmission.

62Entre 5 et 7 heures après le repas, le zygote diploïde subit une endoméiose qui débute comme une méiose classique mais qui ne se termine pas par une division cellulaire, le produit final étant une seule cellule. Pour cette raison, Sinden & Hartley (1985) considèrent que le produit de l’évolution d’un seul zygote pourrait contenir jusqu’à 4 génotypes recombinants, mais ce point nécessite confirmation ; les observations de Annan et al. (2007) sur des oocystes isolés, contenant au plus deux allèles de chaque gène étudié, ne sont clairement pas en faveur de cette hypothèse.

63Entre 9 et 24 h après le repas, ce zygote entreprend une différenciation en un oocinète en passant par une forme dite « retort » vu son aspect en forme de virgule. Sur l’oocinète ont été trouvées des molécules de poids moléculaire 20 à 70 KDa dont 2, P25 et P28, ont été identifiées pour la préparation d’un vaccin qui bloquerait l’évolution ultérieure du Plasmodium, donc la transmission homme – anophèle du parasite. Le contenu en ADN du noyau de l’oocinète est évalué à 4 fois celui du microgamète (Janse & Mons, 1987).

Photo 18. Oocinète au milieu de globules rouges dans l’estomac de l’anophèle
© T. P. Buckelew, California University of Pennsylvania

64Les gamètes, zygotes et oocinètes évoluent dans le sang humain ingéré par le moustique et donc sont confrontés aux anticorps et macrophages encore actifs. Il est estimé que certaines activités dans le sang, dont celle du complément, persisteraient quelque 8 heures dans l’estomac du moustique et interviendraient, négativement, dans le développement du Plasmodium. Des facteurs cellulaires, comme les phagocytes, peuvent tuer les éléments sexués du parasite dans l’estomac du vecteur (Sinden et al., 1996).

65Dans les 24 heures suivant l’ingestion du repas de sang infectant, l’oocinète traverse la matrice péritrophique qui entoure le sang dans l’estomac, puis passe dans le faible espace entre cette matrice et les cellules de l’épithélium stomacal, adhère à ces cellules, principalement dans la zone distale de l’estomac, et passe entre elles (ou à travers elles). Suite à l’invasion des oocinètes, les cellules épithéliales présentent des modifications pathologiques rapides, culminant en une mort cellulaire programmée (apoptose), en une lyse rapide et une extrusion hors de l’épithélium dans la lumière de l’estomac (Zieler & Dvorak, 2000 ; Baton & Ranford-Cartwright, 2005a). L’ensemble de ces réactions des cellules épithéliales de l’anophèle réduit fortement l’infection des anophèles.

66Des études sur le couple P. gallinaceum/Ae. aegypti portent sur les possibilités d’empêcher l’oocinète d’adhérer (Zieler et al., 1998) et d’envahir certaines cellules de la paroi stomacale interne de l’anophèle (Shahabuddin & Pimenta, 1998) pour bloquer ainsi le développement du Plasmodium (Baton & Ranford-Cartwright, 2005b).

67La réponse immune des anophèles « réfractaires » à l’oocinète est connue pour être liée à l’action de 2 mécanismes distincts (cf. supra) : une lyse (Vernick et al., 1995) et une mélanisation/encapsulation au niveau de l’émergence de l’oocyste sous la membrane basale (Paskewitz et al., 1998) avec la formation des Black Spores de Ross (Sinden, 1998).

68Il est possible que, même dans des souches anophéliennes parfaitement réceptives, il y ait une lyse ou une encapsulation, de jeunes oocystes (Shahabuddin et al., 1998a, 1998b). La mélanisation/encapsulation est un mécanisme naturel de défense du moustique. En Tanzanie, Schwartz et Koella (2002) ont noté que sur 431 An. gambiae s.l. avec des oocystes, seuls 2 avaient des oocystes mélanisés, soit une proportion très faible qui suggère que ce mécanisme ne jouerait aucun rôle épidémiologique.

69Entre 24 et 36 heures après le repas de sang, l’oocinète se positionne entre la couche cellulaire et la membrane basale de l’estomac et se transforme en un oocyste. Les facteurs déclenchant la différenciation de l’oocinète en oocyste et les modalités de cette transformation ont été récemment découverts. Victoria Carter et al. (2007) ont utilisé un système in vitro pour observer ces transformations et mettre en évidence un stade took (= transforming ookinete), intermédiaire entre l’oocinète et l’oocyste. Les constituants de la lame basale de l’épithélium stomacal ne sont pas impliqués dans le déclenchement de cette transformation, alors que l’addition de bicarbonate dans le milieu est un facteur déclenchant qui n’agit pas uniquement par modification du pH.

70Entre 9 et 15 jours après le repas infectant, l’oocyste, situé sous la membrane basale, grossit régulièrement pour atteindre un diamètre de l’ordre de 20 à 60 µm (Coatney et al., 1971). On se rappelle que c’est ce grossissement qui a particulièrement attiré l’attention de Ross en 1897 et lui a permis d’incriminer l’anophèle (« dapple wing mosquito ») dans le déroulement du cycle évolutif du Plasmodium (Sinden, 2007). Le noyau du jeune oocyste entreprend une série d’endomitoses synchrones qui vont produire les sporoblastes, puis les sporozoïtes haploïdes (n = 14) (Beier & Vandenberg, 1998). Ce processus de multiplication cellulaire par fission multiple est, par définition, une schizogonie. On estime que 13 divisions mitotiques sont nécessaires pour produire jusqu’à 8 000 sporozoïtes par oocystes (Sinden, 1999). La protéine circumsporozoïtaire (CSP) est exprimée dans l’oocyste dès le 5e jour après le repas infectant. Une invalidation de son gène (l’unique copie du gène CSP a été expérimentalement interrompue et le gène est donc devenu non fonctionnel) conduit à une réduction drastique de la formation des sporozoïtes (Ménard et al., 1997).

71Dans la nature, le nombre d’oocystes trouvés par estomac d’anophèle est généralement faible (< 10). En zone hyper-endémique de Tanzanie, Pringle (1966) trouve 26 % d’An. gambiae porteurs d’oocystes avec ≥ 9 oocystes, et 11 % d’An. funestus.

72Des études pilotes sur l’ADN de P. falciparum à partir des oocystes isolés par microdissection (Ranford-Cartwright et al., 1991) ont été récemment reprises indiquant qu’en zones de forte transmission du Cameroun et du Kenya, le taux d’autofécondation (selfing = fécondation entre deux gamètes de même génotype) est de 0,33 (i. e. les deux tiers des fécondations se font entre des génotypes différents), sans différences évidentes entre les oocystes isolés d’An. gambiae et d’An. funestus (Annan et al., 2007).

73La durée de maturation de l’oocyste dépend du Plasmodium et de la température (cf. infra) qui a une influence différente selon le couple Plasmodium-anophèle : pour P. berghei/An. stephensi la température optimale est de 19-21 °C ; elle est de 26 °C pour P. falciparum alors que c’est une température létale pour P. berghei.

74Les sporozoïtes quittent l’oocyste, soit individuellement à travers des microperforations de la paroi oocystique, soit massivement à la faveur d’une rupture importante de cette paroi ; les facteurs déclenchant cette rupture (mécaniques et enzymatiques) ne sont pas encore connus.

Photo 19. Oocystes de Plasmodium sur un estomac de moustique
© IRD/V. Robert

75Les sporozoïtes rejoignent les glandes salivaires via l’hémolymphe et les facteurs conditionnant ce tropisme ne sont pas élucidés. Les sporozoïtes s’accumulent préférentiellement dans le lobe médian et l’extrémité distale des lobes latéraux, suggérant l’intervention de récepteurs, ou ligands, spécifiques dans cette invasion. De nombreux travaux ont été consacrés aux mécanismes de reconnaissance des cellules des glandes salivaires par les sporozoïtes libérés dans l’hémocœle de l’anophèle. Ces sporozoïtes passent ensuite à travers le cytoplasme des cellules, puis dans les acini, puis dans les canaux salivaires.

76Les sporozoïtes qui pénètrent dans les parties proximales des lobes latéraux se trouvent piégés dans les cellules salivaires car le canal salivaire dispose, dans cette portion, d’un revêtement cuticulaire infranchissable par les sporozoïtes. Les sporozoïtes ne pénètrent pas dans les glandes salivaires des moustiques réfractaires (Sinden, 1999).

77Les sporozoïtes libérés par l’oocyste sont morphologiquement matures, mais ils sont moins infectants que ceux des glandes salivaires (Naitza et al., 1998). On considère que les anophèles qui ont des sporozoïtes dans leurs glandes salivaires restent potentiellement infectants tout le reste de leur vie (jusqu’à 70 jours en condition de laboratoire), suggérant que les glandes salivaires constituent un environnement très favorable aux sporozoïtes.

78Depuis Shute (1945), de nombreux travaux ont été consacrés à l’estimation du nombre de sporozoïtes dans les glandes salivaires (Rosenberg et al., 1990 ; Beier et al., 1991 ; Kabiru et al., 1997). Par utilisation d’un hémocytomètre, Kabiru et al. (loc. cit.) ont estimé au Kenya que la charge sporozoïtaire des glandes salivaires d’An. gambiae variait de 125 à 79 875 sporozoïtes (moyenne géométrique 1 743 sporozoïtes/anophèle) et la moitié des spécimens infectés avaient < 1 000 sporozoïtes. Mais le nombre de sporozoïtes effectivement inoculés est très faible, de l’ordre de 1 % du nombre de sporozoïtes présents dans les glandes salivaires. Seuls 10 à 20 sporozoïtes seraient inoculés lors du repas infectant, mais ce nombre dépendrait de l’espèce anophélienne, An. gambiae transmettrait 2 fois plus de sporozoïtes qu’An. freeborni (Beier et al., 1992a). Ce nombre de sporozoïtes inoculés a été estimé à 70 par Beier et al. (loc. cit.), 400 par Beier et al. (1991), 500 par Ponnudurai et al. (1991) ou 1 000 par Rosenberg et al. (1990).

79Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer ce faible nombre de sporozoïtes inoculés parmi lesquelles :

  • seuls les sporozoïtes qui pénètrent dans la portion distale des lobes latéraux et dans le lobe médian des glandes salivaires peuvent entrer dans le canal sécrétoire de la glande et être emportés par le flot de salive (Ponnudurai et al., loc. cit.) ;

  • le diamètre du canal salivaire est de l’ordre de 1,0 µm pour An. gambiae et An. freeborni (Beier et al., 1992a) et 1,8 µm pour An. stephensi (Wright, 1969), alors que celui du sporozoïte est de 1,0 m (pour 11 µm de longueur) (Aikawa, 1988), donc certains sporozoïtes pourraient être bloqués dans le canal salivaire.

80Par ailleurs, certains sporozoïtes seraient perdus lors de la prise d’alimentation sucrée par la femelle.

81Les avis divergent actuellement quant à l’existence d’une relation entre le nombre de sporozoïtes dans les glandes et ceux effectivement inoculés (Robert & Brey, 1998) ; pour Beier et al. (1992b), certains des sporozoïtes inoculés resteraient chez l’homme et d’autres seraient réingérés par l’anophèle, hypothèse qui a été récemment vérifiée (Kebaier & Vanderberg, 2006). De nombreuses questions restent donc à élucider au niveau des sporozoïtes, leur évolution chez le vecteur et le sujet humain, de leur inoculation à leur développement dans les hépatocytes.

Durée des étapes successives de la sporogonie

82La durée totale du développement plasmodial dans l’hôte vecteur est fonction :

  • de l’espèce plasmodiale : P. vivax a un développement plus rapide que P. falciparum, qui est plus rapide que P. ovale, lui-même plus rapide que P. malariae ;

  • de l’espèce (ou population) anophélienne ;

  • des conditions de température au site où vit le moustique (si le moustique est essentiellement endophile, la température à l’intérieur des maisons est ordinairement supérieure à celle notée à l’extérieur et le développement sporogonique pourrait alors s’accomplir plus rapidement que prévu en se basant sur les conditions externes). Il faut souligner qu’il y a des limites de température maximales et minimales pour l’accomplissement du développement, ces températures sont, elles aussi, variables selon les espèces plasmodiales.

83Selon les auteurs, on admet les valeurs inférieures limites suivantes :

P. vivax

MACDONALD (1957)

15 °C

DETINOVA (1962)

14,5 °C

COATNEY et al. (1971)

15 °C

P. falciparum

MACDONALD (1957)

19 °C

DETINOVA (1962)

16 °C

84De façon générale, on considère les données du tableau V pour les durées des développements sporogoniques (n dans les modèles).

85Lorsque la température s’accroît, la durée du développement du Plasmodium diminue, donc les possibilités de transmission augmentent. Cette donnée a été utilisée pour envisager une accentuation avec le réchauffement de la planète, des risques de transmission ou de transmission locale dans des zones actuellement indemnes.

86Le tableau VI indique les durées moyennes des développements sporogoniques à température constante de 25 °C.

87Plusieurs méthodes ont été utilisées pour estimer la durée de la sporogonie (Rayevsky, 1942 ; Moshkovsky, 1946 ; Oganov, 1947 ; Detinova, 1962). À la suite de Boyd (1949) (fig. 66), Macdonald (1957) a dressé des abaques devenus des classiques de l’épidémiologie entomologique du paludisme.

Encadré 24
Durée des phases du développement plasmodial dans l’hôte vecteur
Le développement sporogonique du Plasmodium comprend de nombreuses phases avec des durées moyennes suivantes (Freyvogel, 1980) :
- libération des gamétocytes de l’enveloppe érythrocytaire (activation) < 7 min
- exflagellation, formation des gamètes 2-30 min
- fécondation, formation du zygote 2-24 h
- survie maximale des formes asexuées 2-4 h
- formation de l’oocinète 1 h 1/2-30 h
- fusion nucléaire et méiose 48-72 h
- formation de l’oocyste 18-72 h
- formation des sporoblastes jusqu’à la libération des sporozoïtes 6-30 j
- invasion des glandes salivaires 7-30 j
- maturation des sporozoïtes 1-8 j

88Cette durée peut aussi être calculée par la formule de base de Molineaux (1988) élaborée à partir des données de Detinova (1962) :

89n = T/(t-tmin)

90

91n = durée du développement sporogonique

92T = 105 pour P. vivax, 111 pour P. falciparum, 144 pour P. malariae

93t = température (en °C)

94tmin = 14,5° pour P. vivax et 16° pour P. falciparum et P. malariae

95T serait la chaleur totale, estimée en degrés Celcius-jours (° Cj), nécessaire à la maturation des sporozoïtes, qui serait de 105° Cj pour P. vivax, 111° Cj pour P. falciparum et 144° Cj pour P. malariae.

96Avec cette formule, il est alors facile de calculer la durée du développement extrinsèque selon l’espèce plasmodiale considérée et les conditions de température pour la période et le lieu d’étude.

97Dans les conditions climatiques tropicales, entre 25° et 30 °C, la durée du développement extrinsèque de P. vivax est de l’ordre de 7 à 10 jours et de 8 à 12 jours pour P. falciparum. Ces valeurs montrent la rapidité de la transmission vectorielle.

98La température n’influence pas seulement la durée du développement sporogonique mais également la prévalence des moustiques infectés. Des infections expérimentales au Kenya ont montré que cette prévalence était de 16 %, 8 % et 6 % respectivement à 27 °C, 30 °C et 32 °C. C’est principalement entre les stades gamétocyte et oocinète que l’impact des fortes températures est patent, alors que la transition oocinète-oocyste s’effectue normalement (Okech et al., 2004).

Figure 66. Durée des développements extrinsèques d’incubation de P. vivax (trait plein) et P. falciparum (trait discontinu) chez Anopheles quadrimaculatus, d’après BOYD, 1949

Tableau V. Températures requises pour le développement sporogonique (en jours) des espèces plasmodiales qui affectent l’homme, d’après BOYD, 1949

Tableau V. Températures requises pour le développement sporogonique (en jours) des espèces plasmodiales qui affectent l’homme, d’après BOYD, 1949

Tableau VI. Durées moyennes du développement sporogonique des espèces plasmodiales qui affectent l’homme, d’après BOYD, 1949

Espèces plasmodiames

Souches

Vecteurs

Durées (en jours)

P. vivax

Chesson

An. freeborni

11

P. vivax

Chesson

An. quadrimaculatus

12

P. falciparum

Malayan IV

An. freeborni

12

P. falciparum

Mc Lendon

An. freeborni

14

P. ovale

?

An. freeborni

14

P. ovale

d’Afrique de l’Ouest

An. balabacensis

15

P. malariae

?

An. freeborni

17

P. malariae

?

An. atroparvus

15-21

INTÉGRATION DES CYCLES GONOTROPHIQUES ET DU DÉVELOPPEMENT SPOROGONIQUE : IMPORTANCE DE LA LONGÉVITÉ DES VECTEURS

99Le cycle de transmission est classiquement représenté comme une boucle, avec une piqûre où l’anophèle s’infecte puis une piqûre où l’anophèle inocule le Plasmodium.

100On présente souvent les phases d’évolution du parasite chez l’homme (dans le foie puis le sang) et le vecteur (fig. 65). Ce cycle biologique ou « parasitologique » a une dimension temporelle qui doit être considérée à 2 niveaux :

  • le temps que met le parasite pour évoluer chez le vecteur (= développement sporogonique) alors que l’anophèle poursuit son rythme de vie et accomplit normalement ses cycles gonotrophiques (piqûre-ponte) ;

  • la durée de vie de l’anophèle avec des sporozoïtes dans les glandes salivaires pendant laquelle il piquera des sujets humains en leur inoculant le(s) Plasmodium.

101Dans les conditions naturelles, pour qu’il y ait transmission du Plasmodium, c’est-à-dire inoculation des sporozoïtes, il faut que la longévité des femelles d’anophèles soit supérieure à la durée du développement sporogonique de l’espèce plasmodiale considérée et qu’au-delà de cet âge épidémiologiquement dangereux, les femelles d’anophèles piquent alors régulièrement les sujets humains.

Photo 20. Gamétocytes femelle (à gauche) et mâle (à droite) de Plasmodium falciparum dans le sang d'un patient infecté
© IRD/V. Robert

Figure 67. Le cycle épidémiologique de P. falciparum

102Les femelles ne survivant pas au-delà de cet âge critique ne pourront pas transmettre les Plasmodium, même si elles sont infectées, puisque, tant que le parasite n’a pas atteint les glandes salivaires, il ne peut pas être transmis à l’homme. Les femelles survivant au-delà de cet âge critique pourront, éventuellement, transmettre les Plasmodium et ce jusqu’à la fin de leur vie, bien que le nombre de sporozoïtes diminue avec l’âge. Le nombre d’inoculations sera fonction du temps de survie (appelé « espérance de vie infectante ») et de la fréquence des contacts hôte/vecteur, c’est-à-dire de la durée du cycle gonotrophique et de l’anthropophilie des anophèles considérés.

103On peut alors décrire la transmission de façon épidémiologique en intégrant cette notion de longévité avec une nouvelle traduction des cycles concomitants du Plasmodium et du cycle biologique du vecteur (fig. 67).

104Avec cette présentation épidémiologique des cycles biologiques du Plasmodium et du vecteur, on peut didactiquement examiner 3 cas en considérant une longévité moyenne d’une femelle d’An. gambiae de 22 jours.

Premier exemple

105Si on considère que dans les conditions locales :

  • le cycle gonotrophique des femelles pares est de 2 jours ;

  • le développement sporogonique n de P. falciparum est de 10 jours ;

  • la femelle anophèle prend son premier repas de sang à l’âge de 3 jours (J3), et ce repas n’est pas infectant ; puis elle prend son 2e repas de sang à J5 et absorbe alors des gamétocytes de P. falciparum, la femelle est alors infectée et elle sera infectante à l’âge de 15 jours, lorsque les sporozoïtes auront atteint les glandes salivaires ;

  • avant cet âge « épidémiologiquement dangereux », entre son repas infecté (J5) et le premier repas potentiellement infectant pour l’homme (J15), elle a pris 4 repas de sang (J7, J9, J11 et J13) qui sont tous non infectants pour les sujets humains même si la femelle est « infectée » ;

  • à partir de cet âge épidémiologiquement dangereux, tous les repas de la femelle, c’est-à-dire à J15, J17, J19 et J21 (dans ce cas de figure), sont potentiellement infectants pour les sujets humains piqués ;

106il y a inoculation de sporozoïtes à 4 reprises avant que la femelle ne meure au 22e jour, en ayant effectué au total 10 repas de sang au cours de sa vie. Dans les mêmes circonstances, si la femelle vit un mois (30 jours), le nombre de repas sanguins potentiellement infectants pour l’homme pourrait être de huit. Si elle vit seulement deux semaines (14 jours), elle ne peut pas transmettre de Plasmodium.

107La transmission du Plasmodium s’effectue uniquement après qu’un certain nombre de repas aient été effectués et que le vecteur soit devenu infectant. Elle se poursuit tant que la femelle survit avec des sporozoïtes dans ses glandes salivaires.

108Cette présentation des cycles gonotrophiques associée au développement sporogonique montre tout l’intérêt, et l’importance épidémiologique, de la réduction de la longévité qui peut permettre la réduction, voire l’arrêt de la transmission du Plasmodium, du vecteur au sujet humain, même si la densité des anophèles est élevée.

Deuxième exemple

109En considérant les mêmes paramètres de durée du cycle gonotrophique et du développement sporogonique (respectivement 2 et 10 jours) et de durée de vie de la femelle (22 jours), mais si la femelle anophèle ingurgite des gamétocytes lors de son 4e repas de sang, à 9 jours, elle devient potentiellement infectante pour l’homme à J19 et peut inoculer des Plasmodium à 2 reprises, lors des repas pris aux 19e et 21e jours. Au total, sur les 10 repas de sang effectués, deux seulement peuvent entraîner des inoculations de Plasmodium.

Troisième exemple

110Si on considère le cas d’une femelle anophèle :

  • ayant un cycle gonotrophique de 3 jours et une longévité de 22 jours ;

  • prenant son premier repas de sang à l’âge de 3 jours et ce repas n’est pas infectant ;

  • prenant son 2e repas à l’âge de 6 jours et absorbant alors des gamétocytes de P. vivax ; évoluant à la température de 27 °C, permettant le développement sporogonique de P. vivax en 9 jours.

111Dans ces conditions :

  • à l’âge de 15 jours, la femelle a des sporozoïtes dans les glandes salivaires et les repas de sang successifs qu’elle prendra seront potentiellement infectants pour les sujets humains ;

  • avant cet âge épidémiologiquement dangereux, la femelle prend 2 autres repas de sang, à J9 et J12, qui ne sont pas infectants pour le sujet humain bien que la femelle d’anophèle soit effectivement porteuse de Plasmodium ;

  • à partir de cet âge épidémiologiquement dangereux (J15) tous les repas seront potentiellement infectants, c’est-à-dire ceux pris aux jours J18 et J21 (au 22e jour la femelle meurt).

112Dans cette situation il y a seulement 3 inoculations de Plasmodium, la femelle d’anophèle a effectué 7 repas au cours de sa vie mais seuls 3 d’entre eux ont été infectants pour l’homme. Si la longévité avait été de 30 jours, elle aurait pu effectuer 6 repas infectants (J15, J18, J21, J24, J27 et J30).

113Cette mise en relation du cycle gonotrophique pour l’anophèle et du développement sporogonique pour le Plasmodium montre qu’il n’y a pas une piqûre « infectante » par anophèle mais un nombre variable de piqûres effectuées par une femelle d’anophèles, dont seulement certaines seront infectantes pour l’hôte vertébré. Ce nombre de piqûres effectuées par un anophèle infecté est principalement fonction de la longévité et de l’anthropophilie des vecteurs.

114On comprend les possibilités de faible, voire de non-transmission si :

  • la femelle absorbe des gamétocytes alors qu’elle est déjà « âgée » ;

  • la longévité est courte ; on peut penser qu’une longévité < 2 semaines ne permettra pas aux anophèles d’assurer la transmission des Plasmodium.

115La proportion d’anophèles femelles qui survivent au-delà des n jours nécessaires pour le déroulement de la sporogonie dépend du taux quotidien de survie p.

116Dans le cas d’une population anophélienne, il faut qu’une forte proportion de spécimens dépasse l’âge épidémiologiquement dangereux pn pour que la transmission se maintienne.

117On constate dans le tableau VII l’importance de la longévité et de sa réduction ; par exemple pour un développement sporogonique n de 12 jours, on voit :

  • qu’une réduction de 11 % du taux quotidien de survie, de 0,9 à 0,8 entraîne une réduction de 75 % de la proportion de la population anophélienne dépassant l’âge épidémiologiquement dangereux, passant de 28 % à 7 % ;

  • qu’une réduction de 22 % du taux quotidien de survie de 0,9 à 0,7 entraîne une réduction de 96 % des possibilités de survie anophélienne donc de transmission plasmodiale

118D’où l’importance d’intégrer les données entomologiques et parasitologiques pour estimer les risques de transmission.

Tableau VII. Proportion d’anophèles qui survivent au-delà de la durée du développement sporogonique n en fonction du taux quotidien de survie p

P

pn (si n = 8 jours)

pn (si n = 10 jours)

pn (si n = 12 jours)

0,90

0,43

0,35

0,28

0,80

0,17

0,11

0,07

0,70

0,06

0,03

0,01

0,60

0,02

0,006

0,002

0,50

0,004

9 10-4

2,4 10-4

119De nombreuses conditions (entomologiques, parasitologiques, humaines, écologiques, climatiques, etc.) doivent être réunies pour qu’il y ait une transmission biologique du Plasmodium. Ces paramètres peuvent alors être considérés comme des « cibles » dans les opérations de lutte antivectorielle.

LES INDICATEURS DE LA TRANSMISSION

120Depuis le travail fondamental de Macdonald (1957), on utilise couramment en paludologie les symboles mathématiques suivants :

121ma = densité anophélienne agressive pour l’homme, ou taux de piqûres, estimée en nombre de piqûres d’anophèle par unité de temps, généralement par nuit, par mois, par période (saison) ou par an ;

122m = densité anophélienne ;

123a = nombre de sujets humains piqués en 1 jour par 1 anophèle femelle ; il correspond au rapport : taux d’anthropophilie/durée du cycle gonotrophique (qui est exprimé en jours) ; par exemple, si l’anthropophilie est de 0,9 et le cycle gonotrophique de 2 jours alors a = 0,45 ;

124b = proportion d’anophèles piquant un sujet humain avec dans leurs glandes salivaires des sporozoïtes effectivement infectants (= anophèles infectés-infectants) ;

125p = probabilité quotidienne de survie de la population anophélienne considérée (généralement calculée à partir du taux de parturité (voir p. 65) ; à partir de p, on calcule la proportion de spécimens qui dépassent l’âge épidémiologiquement dangereux (pn), l’espérance de vie (1/-lnp) et l’espérance de vie infectante (pn/-lnp) [ln désigne le logarithme népérien] ;

126n = durée, en jours, de la sporogonie pour l’espèce plasmodiale étudiée dans la zone et pendant la période considérée ;

127s = proportion d’anophèles avec des sporozoïtes dans les glandes salivaires (ou avec de l’antigène CSP) ;

128x = soit la proportion de sujets humains (ou de la classe d’âge étudiée) infectés avec des parasites dans le sang, soit l’indice gamétocytique de la population humaine. (Macdonald définit x comme la proportion de la population infectée, c’est-à-dire l’indice plasmodique bien qu’il utilise ce paramètre pour la formule du calcul de l’indice sporozoïtique où, clairement, x se réfère aux gamétocytes infectant les anophèles. Par contre, on retrouve la notion de x = proportion de sujets infectés, donc l’indice plasmodique, dans ses calculs des seuils. Il faut donc faire attention dans le maniement de ce paramètre que l’on pourrait alors représenter par xp pour l’indice plasmodique et xg pour l’indice gamétocytique) ;

129h = proportion de la population humaine recevant une inoculation en un jour ; actuellement, on utilise surtout ce paramètre h pour représenter le taux d’inoculation entomologique qui s’exprime en nombre de piqûres d’anophèles infectés par homme et par unité de temps, avec deux formulations principales (cf. infra) ;

130L = valeur limite de la proportion de sujets infectés xp quand l’équilibre prédit par le modèle est atteint ; en pratique, cet équilibre n’est jamais atteint car les paramètres du modèle varient continuellement ;

131r = proportion de la population humaine infectée qui passe de l’état « infecté » à l’état « non infecté, réceptif » en un jour (souvent appelé aussi « taux de guérison parasitaire ») ;

132t = temps, en jours, à partir du début de l’intervalle d’incubation considéré ;

133i = temps moyen, en jours, entre l’ingestion des gamétocytes par un anophèle et le développement de gamétocytes infectants, dans un cas secondaire, infecté par cet anophèle ; également désigné par « intervalle d’incubation » ;

134y = la proportion du temps total écoulé, pendant un intervalle d’incubation, au cours duquel la population humaine est infectante pour les anophèles ;

135z = taux de propagation (ou taux de reproduction) du parasite = nombre d’infections secondaires issues d’un unique cas primaire infectant pour la population anophélienne de la zone ou la période considérée ;

136z0 = limite de z quand x tend vers 0 (= « taux de reproduction de base », parfois indiqué aussi sous la forme R0) = nombre d’infections secondaires dans une population humaine non infectée et entièrement réceptive, à partir de l’introduction d’un cas d’infection primaire et en présence d’une population anophélienne donnée.

137En général, quatre indicateurs sont utilisés pour évaluer quantitativement la transmission : le taux d’inoculation, le taux de reproduction, la capacité vectorielle et l’indice de stabilité.

Le taux d’inoculation

138Il peut être calculé avec deux formules, celle établie par Ross (1911) puis celle de Macdonald (1957).

139Ross a développé sa « theory of happenings » (d’où le h) avec pour indicateur de base le taux quotidien d’inoculation entomologique h qui correspond au nombre moyen de piqûres d’anophèles infectés reçues par 1 sujet humain en 1 nuit avec la formule désormais classique h = ma s

140Pour ne pas le confondre avec la formulation préparée par Macdonald (cf. infra), on tend à l’écrire sous la forme he.

141Dans la formule, ma correspond au nombre de piqûres reçues par homme et par nuit et s correspond à l’indice sporozoïtique établi par dissections classiques ou, désormais, par recherches ELISA de la protéine circumsporozoïtaire (CSP) ou par recherche de l’ADN du Plasmodium par PCR (Fontenille et al., 2001).

142Ce taux d’inoculation est estimé en nombre de piqûres d’anophèles infectés par nuit, mais il peut aussi être évalué par mois, par saison pluvieuse/sèche ou par an. C’est un indicateur facile à calculer qui renseigne sur l’intensité de la transmission. Il est entaché des biais habituels aux techniques d’échantillonnage des anophèles et de recherches de l’infectivité. Il est intéressant pour les études épidémiologiques et pour les actions de lutte antivectorielle en estimant son évolution avant/après, sous réserve de conserver exactement les mêmes méthodologies.

143Macdonald (1957) modifie cette formule en ajoutant le paramètre b, de sorte que ce taux d’inoculation modifié désigne alors le « nombre moyen de piqûres infligées quotidiennement à un sujet humain par des moustiques infectés avec des sporozoïtes effectivement infectants », i.e. le nombre de piqûres infectées réellement infectantes, et il s’écrit alors h = ma b s

144Pour ne pas le confondre avec la présentation de Ross, on tend à l’écrire hp, pour taux d’incidence parasitologique.

145Macdonald établit par ailleurs la formule classique du calcul de l’indice sporozoïtique :

146s = axpn/axg-lnp

147(où x est l’indice gamétocytique, donc xg). Ainsi hp devient :

148hp = ma2bxgpn/axg-lnp

Le taux de reproduction de Macdonald

149Macdonald (1957) a calculé le taux de reproduction selon la formule :

150z = ma2bpn/r (-lnp).

151Macdonald considère que le concept le plus important est celui du taux de propagation (ou reproduction) du parasite par le vecteur, ce taux est établi ainsi : 1 sujet infecté, infectant, non immun, est infectant pendant 1/r jours. Pendant chacun de ces jours, il est piqué par ma femelles d’anophèles et chacune a une espérance de vie infectante de pn/(-lnp) ; au cours de cette période chaque anophèle va piquer en moyenne a sujets humains/jour, et la proportion de piqûres d’anophèles infectés, réellement infectantes est b. Dans ces conditions, le nombre total potentiel d’infections « secondaires » (= nombre de personnes nouvellement infectées) distribuées dans la communauté humaine par une population anophélienne, à partir d’un unique « cas primaire » non immun et infectant, est évalué par cette formule devenue classique.

152Si le taux de propagation est < 1, cela signifie que le Plasmodium ne peut demeurer dans cette communauté et la parasitose a tendance à s’éteindre, c’est sur ce principe qu’ont été développés des programmes de lutte.

153Si le taux de propagation est > 1, la propagation du parasite persiste et ses caractéristiques épidémiologiques dépendent essentiellement de la longévité et de l’agressivité des anophèles.

154En zone d’endémie il y a un net décalage entre ce taux de propagation et la situation réelle de la parasitémie plasmodiale, aussi Macdonald envisage la possibilité de « freins » à trois niveaux :

  • le développement de l’immunité qui limite la durée de l’infectivité humaine (1/r);

  • l’existence d’infections antérieures chez les sujets humains recevant ces piqûres d’anophèles infectés et qui limitent le développement de ces nouveaux parasites inoculés (c’est la notion de surinfections et d’immunité concomitante) ;

  • l’existence d’infections antérieures chez l’anophèle qui limitent ses possibilités d’acquérir et développer de nouvelles infections.

155Ces facteurs interviennent pour limiter ce taux de propagation de base à un « taux net de propagation » (ou « taux net de reproduction ») du parasite qui, dans le cas de paludisme stable, peut être estimé par la formule z0 = pn/pn-s.

156Le taux net de propagation n’est composé que de paramètres entomologiques (longévité p, infectivité s) et de la durée du développement sporogonique n.

157Il faut noter, d’un point de vue mathématique, que ce terme de « taux » n’est pas correct puisqu’il s’agit en fait d’un nombre, mais l’usage l’a entériné ainsi.

158Un des problèmes majeurs dans l’utilisation des formules classiques hp et z de Macdonald est l’estimation de b qui désigne la proportion des anophèles avec des sporozoïtes dans leurs glandes qui soit effectivement infectante. Une approche consiste à comparer le taux d’inoculation hp (= ma b s) et le taux d’incidence parasitaire h, établi, par exemple, en suivant la vitesse de repositivation parasitaire d’une cohorte de jeunes enfants initialement négativés par des antipaludiques.

159b serait alors le rapport entre ces deux paramètres en considérant que le hp = ĥ donc b = ĥ /ma s et représenterait le pourcentage de piqûres infectées se traduisant par une nouvelle infection plasmodiale décelable. Mais, dans ce cas, interviennent tous les facteurs immunitaires des sujets humains, qui ne sont pas quantifiables aisément, et qui limitent la présence et le nombre (donc la décelabilité) des Plasmodium dans le sang périphérique. Ce sujet reste donc matière à débats et ce paramètre b ne peut être estimé simplement par les méthodes habituelles d’étude du paludisme.

160Le problème du taux de reproduction vient d’être réanalysé dans le contexte de la lutte antipaludique (Smith et al., 2007).

161Ces difficultés limitent alors l’emploi des formules de Macdonald et incitent plutôt à l’utilisation de la capacité vectorielle.

La capacité vectorielle de Garrett-Jones

162Garrett-Jones (1964) a établi la formule suivante pour la capacité vectorielle :

163C = ma2pn/-lnp. Sa démarche est comparable à celle de Macdonald : 1 homme impaludé, infecté, infectant, est piqué chaque jour par ma anophèles ; certaines de ces femelles vont survivre, devenir infectées et infectantes et vivre un certain nombre de jours au-delà de l’âge épidémiologiquement dangereux et transmettre le parasite. Leur espérance de vie infectante est pn/-lnp ; pendant cette période, les femelles survivantes piquent quotidiennement a sujets humains. Ces piqûres infectées représentent donc autant de nouvelles infections distribuées dans la communauté humaine par la population anophélienne considérée.

164Dans ces conditions, le produit du taux quotidien de piqûres ma par l’indice d’anthropophilie journalière a par la longévité infectée pn/-lnp représente « le nombre d’infections nouvelles faites en 1 jour par une population de vecteurs à partir d’un cas unique (sujet humain) infecté-infectant ».

165Donc la capacité vectorielle de Garrett-Jones correspond au taux de propagation de Macdonald, mais presque strictement entomologique (la seule référence au Plasmodium étant la durée du développement extrinsèque n) et établi sur une base quotidienne.

166Ainsi, z = C b / r ou C = z r / b et, avec b = 1, on a C = z r.

167On note que :

  • par rapport au taux d’inoculation h, la capacité vectorielle ne tient pas compte de l’infectivité s du vecteur ;

  • par rapport au taux de propagation z, la capacité vectorielle ne tient pas compte :

    • de l’infectivité de l’homme pour l’anophèle 1/r,

    • de l’infectivité de l’anophèle pour l’homme b.

168La capacité vectorielle doit être évaluée pour chaque espèce anophélienne considérée, et, dans les zones ou périodes où coexistent plusieurs espèces, les capacités vectorielles de chaque espèce doivent alors être additionnées.

169Ce paramètre a été très utilisé dans les modèles classiques, avec différentes présentations, le but étant de faire correspondre cette capacité vectorielle (ou le taux de reproduction de base) avec les données parasitologiques (prévalence, incidence, voire morbidité) afin d’estimer le niveau à atteindre par une lutte antivectorielle pour avoir un impact sur la prévalence, ou l’incidence plasmodiale, ou la morbidité palustre (Molineaux, 1988).

170La capacité vectorielle représente aussi la « réceptivité » d’une zone qui est associée au paramètre « vulnérabilité » (= risques d’introduction du Plasmodium) pour estimer le « potentiel paludogène » de la région (ou la période) considérée et donc préparer, et mettre en œuvre (et évaluer), des mesures adaptées de prévention ou de lutte.

L’indice de stabilité de Macdonald

171Macdonald (1957) a calculé l’indice de stabilité par la formule : a/-lnp.

172Il s’agit d’un indice entièrement entomologique incluant 3 paramètres : l’anthropophilie, la durée du cycle gonotrophique (qui permettent de calculer a, égal au rapport entre ces deux paramètres) et la longévité p. Cet indicateur traduit le nombre moyen des contacts avec les sujets humains au cours de la vie du vecteur ; plus grand sera ce nombre, plus l’indice de stabilité sera élevé.

173Il y a 2 valeurs qui définissent a priori des seuils :

  • si l’indice de stabilité est < 0,5, on considère que le paludisme est instable ;

  • si l’indice de stabilité est > 2,5, on considère que le paludisme est stable.

174Entre ces deux valeurs, le paludisme est dit « intermédiaire ». Outre cette valeur chiffrée de l’indice de stabilité, plusieurs autres facteurs sont intégrés dans la caractérisation des paludismes stables ou instables (Macdonald, 1957 ; Mouchet et al., 2004).

L’estimation des seuils critiques de transmission selon Macdonald

175La formule du taux de propagation z a une valeur critique de 1. Il en résulte que :

  • avec z > 1 la propagation du parasite par les vecteurs est maintenue et augmente ;

  • avec z < 1 la propagation du parasite par les vecteurs est réduite et si cette tendance est maintenue, il devrait y avoir « extinction » naturelle de la parasitose.

176À partir de la formule classique du taux de reproduction de base z = ma2bpn/r (-lnp) et de son seuil critique de 1, il est alors possible selon Macdonald, d’estimer divers seuils critiques théoriques en considérant les paramètres un à un comme une variable et les autres comme des constantes :

  • densité critique : m = -lnp r/a2bpn. Cette valeur peut être prise en considération dans les opérations de lutte ou des conditions de très faible endémicité où il y a peu ou pas d’immunité et r et b sont alors considérés comme des constantes avec des valeurs respectives de 0,0125 pour r et 1 pour b (= toutes les piqûres infectées sont potentiellement infectantes) ;

  • taux de piqûres quotidien critique : ma = -lnp r/abpn ;

  • indice d’anthropophilie journalière critique : a = -lnp r/mbpn ;

  • espérance de vie infectante critique : pn/-lnp = r/ma2b ;

  • capacité vectorielle critique :

    • si on compare z0 et la capacité vectorielle C, on constate que z0 = C b/r,

    • en considérant que b = 1, on a z0 = C/r ou C = z0 r,

    • avec un z0 critique de 1, on obtient alors comme valeur critique de la capacité vectorielle C = r et donc il faut C < r pour obtenir des valeurs inférieures au seuil critique.

177Les calculs des seuils critiques théoriques ont ainsi pu être appliqués à des zones de transmission permanente au Congo (Carnevale et al., 1985) et de transmission saisonnière au Burkina Faso (Gazin et al., 1988).

La proportion de personnes infectées

178Macdonald reprend les analyses de Ross, en considérant un taux quotidien d’inoculation hp constant, indépendant de la proportion de personnes infectées et qui reflétait la situation habituelle des enfants en zone d’endémie. En situation de superinfection, il propose de calculer le risque d’être infecté R par la formule R = r-h

  • r est la proportion de personnes qui ont reçu une seule piqûre infectée et qui « retournent » à un état non infecté en un jour (= « taux quotidien de guérison parasitologique ») et

  • h est le taux d’inoculation calculé par la formule de Macdonald mais qu’on remplace par ĥ = taux d’incidence parasitologique qui lui, peut être calculé à partir de paramètres biologiques relativement accessibles.

179Dans ces conditions :

180– si ĥ < r

181alors L, la valeur limite de la prévalence plasmodiale à l’équilibre est égale à

182L = h/r et

183l’indice plasmodique xp au moment t peut être calculé par la formule

184xp = L-(L-x0) e-rt (x0 est la valeur de xp au moment t0)

185– si ĥ ≥ r la limite de xp est automatiquement 1 et peut être calculée par la formule

186xp = 1-(1-x0) e-ĥt

187La traduction biologique est simple :

  • quand le taux de guérison r est supérieur au taux d’infection ĥ un équilibre est atteint et la prévalence plasmodiale est alors égale au rapport entre ces deux paramètres ;

  • quand le taux d’infection ĥ est égal ou supérieur au taux de guérison r alors la prévalence plasmodiale tend vers 1, c’est-à-dire 100 %.

188Quelle que soit la situation, l’évolution de l’indice plasmodique devrait pouvoir être estimée à partir de ces « taux d’infection » et « taux de guérison » et de sa valeur initiale, ce qui constitue une intéressante approche envisageant la dynamique des relations hôte-vecteur-parasite.

189Ces analyses de Macdonald ont été très utilisées à l’époque de la campagne mondiale visant à l’éradication du paludisme. Les paramètres ĥ et r ont également été très utilisés dans le fameux « Projet Garki » avec des analyses de leurs évolutions selon les classes d’âge et la mise en œuvre de mesures de lutte antivectorielle par aspersions intradomiciliaires avec du propoxur (Molineaux & Gramiccia, 1980). Actuellement, des modèles plus sophistiqués ont été développés et ces formules de Macdonald sont moins fréquemment usitées, mais il reste intéressant de faire état de ces réflexions, avec l’apport des mathématiques dans l’épidémiologie du paludisme.

LA DYNAMIQUE DE LA TRANSMISSION : LE RYTHME ET L’INTENSITÉ

190La dynamique de la transmission est définie par deux paramètres majeurs (rythme et intensité) qui caractérisent les inoculations de Plasmodium aux sujets humains lors de piqûres d’anophèles infectés par des sporozoïtes dans leurs glandes salivaires.

191L’intensité indique le nombre de piqûres d’anophèles infectés reçues par un sujet humain pendant un certain laps de temps (entomological inoculation rate, EIR des auteurs anglophones). On parle par exemple de « x piqûres d’anophèles infectés/homme/jour » ou par mois ou par an.

192Cette intensité est extrêmement variable d’un lieu à l’autre et d’une année à l’autre dans le même lieu. Il a été rapporté des transmissions de moins de 1 piqûre d’anophèle infecté par homme et par an dans les quartiers centraux de Bobo-Dioulasso (Burkina Faso) (Robert et al., 1986b) et de plus de 1 000 piqûres d’anophèles infectés par homme par an près des bassins de pisciculture de Djoumouna (Congo) (Carnevale et al., 1985). Dans les villages de savane, des variations du simple au double sont courantes d’une année à l’autre, selon le rythme et l’intensité des pluies, par exemple, qui peuvent favoriser le développement d’une ou plusieurs espèces anophéliennes.

193Ces nombres n’ont qu’une valeur indicative car, plus encore que ce total de piqûres d’anophèles infectés, c’est la façon dont ces dernières (rythme, régularité…) sont distribuées au cours de l’année qui pourrait conditionner l’acquisition, et le maintien, de la prémunition qui intervient dans l’expression clinique de la maladie palustre. Cependant, de façon générale, le niveau d’exposition cumulée et la régularité sont liés. Dans les zones où la transmission est intense, elle est généralement répartie sur la totalité de l’année (pérenne) ou sur une grande partie de l’année (subpérenne). Dans les autres zones, plus la période de transmission est brève plus le niveau d’exposition cumulée aux piqûres infectantes d’anophèle est faible.

194Une exception notable est constituée par la forêt non dégradée d’Afrique équatoriale où l’intensité de la transmission est faible (car il y a très peu de vecteurs de Plasmodium humains sous un couvert forestier intact) et la transmission pérenne ou subpérenne (car le climat a une saisonnalité peu marquée et constamment favorable à la transmission) (Le Goff et al., 1993).

195Le rythme et la régularité caractérisent aussi les variations de la transmission. Le rythme de la transmission dépend généralement du régime des pluies (rythme, nombre de saisons). La régularité de la transmission dépend de la durée de persistance des gîtes larvaires, c’est-à-dire de la régularité des pluies et de la nature des sols et des gîtes larvaires.

196Les besoins biologiques des anophèles (avec une phase aquatique pour les stades préimaginaux) impliquent en effet une relation étroite avec les conditions écologiques (température, humidité relative, pluies, etc.) locales et générales. Dans les zones rurales où il pleut pratiquement toute l’année (régions équatoriales), on peut s’attendre à une présence permanente des vecteurs et à une transmission continue. Cette situation peut aussi être retrouvée à proximité de fleuves ou rivières permanentes ou d’aménagements hydro-agricoles constituant des gîtes larvaires propices aux anophèles. Par contre, en zone désertique, ou en saison sèche, il n’y a pas ou peu d’eau stagnante, donc peu de vecteurs, et la transmission est ralentie ou arrêtée, sporadique ou occasionnelle, liée à la présence des gîtes larvaires, naturels (pluies) ou anthropiques (aménagements hydro-agricoles avec une transmission localisée) favorables aux espèces anophéliennes concernées.

197Entre ces extrêmes, on peut considérer deux cas exemplaires de transmission :

  • saisonnière longue, survenant régulièrement tous les ans et liée au rythme des pluies (régulières mais plus ou moins longues, plus ou moins décalées selon les années). Cette situation est, par exemple, retrouvée dans les zones de savane d’Afrique de l’Ouest avec une pluviosité de l’ordre de 6-8 mois (par exemple au sud du Burkina Faso) et une transmission de l’ordre de 100 à 350 piqûres d’anophèles infectés/homme/an ;

  • saisonnière courte (1 à 3 mois) et épisodique, liée aux 2-3 mois de la saison des pluies (par exemple au nord du Burkina Faso) qui, en outre, peuvent être plus ou moins régulières selon les années, cette situation est observée en zone sahélienne avec une transmission d’une dizaine de piqûres d’anophèles infectés par homme et par an.

198Cette dynamique de la transmission, en particulier sa régularité, et la durée de la saison sans transmission pourraient influencer l’acquisition, et le maintien, d’une immunité de prémunition qui s’établit plus précocement en zone de transmission intense et permanente que dans les zones de transmission faible et brève, et qui modère l’impact clinique du paludisme (Mouchet, 1999 ; Mouchet et al., 2004). La maladie se manifeste alors essentiellement chez les tout jeunes enfants avec une surmortalité générale importante notée, par exemple, en zone rurale du Congo entre 8 et 24 mois (Duboz, 1982).

MODÉLISATION DE LA TRANSMISSION

199Une parfaite compréhension de ce qui est à l’origine de la grande diversité des faciès épidémiologiques du paludisme à travers le monde, et de son impact sur la santé des populations, nécessite d’intégrer les facteurs déterminant sa répartition, et ses manifestations, dans un système articulé et cohérent. C’est l’objectif de la modélisation mathématique du paludisme.

200Idéalement, les modèles trouveraient leur utilité dans :

  • la lutte contre le paludisme, pour prédire, et comparer, à moindre coût, l’impact de différentes stratégies de lutte ;

  • l’enseignement, pour mieux identifier et pour hiérarchiser par ordre d’importance les différentes composantes de la situation palustre considérée ;

  • la recherche, pour comprendre le rôle respectif des facteurs déterminants.

201En pratique, les modèles ne sont utilisés que dans ces deux derniers domaines, avec un faible impact sur la santé publique, ce qui souligne leurs limites actuelles.

202La modélisation se fait schématiquement en 3 étapes :

  • d’abord par l’énoncé des hypothèses sur le fonctionnement du processus modélisé, elles permettent de définir des paramètres chiffrés ;

  • ensuite par l’utilisation de données pour ajuster les valeurs des paramètres et tenter de reproduire, par les formules et les calculs, les phénomènes observés ;

  • enfin par une série de prédictions, faites avec un autre jeu de données indépendant de celui qui a permis la mise au point du modèle, pour vérifier si les valeurs obtenues par le modèle sont conformes à celles effectivement observées, et, si nécessaire, ajuster le modèle en conséquence.

203Il n’existe pas un modèle du paludisme mais des modèles de certains de ses aspects.

204La modélisation du paludisme a été envisagée à différents niveaux : relations hôtes-Plasmodium (Molineaux & Dietz, 1999 ; Diebner et al., 2000 ; Molineaux et al., 2001 ; Eichner et al., 2001 ; Smith et al., 2005 ; Dietz et al., 2006 ; Filion et al., 2006), génétique de la résistance aux antipaludiques (Hastings & MacKinnon, 1998 ; Hastings & D’Alessandro, 2000), la dynamique de la transmission des souches chimio-résistantes (Ariey & Robert, 2003 ; Hastings & Watkins, 2005 ; Hastings, 2006), etc.

205La modélisation de la transmission du paludisme vise à établir des relations mathématiques entre les variations de la fréquence des infections chez les hôtes humains et celle des vecteurs. Elle est la première à avoir été développée, depuis près d’un siècle (Ross, 1916) et plus particulièrement à l’époque du programme mondial d’éradication. Dans les stratégies actuelles, où l’objectif n’est plus d’éradiquer le parasite mais de limiter son impact sur la morbidité et la mortalité, les modèles historiques n’ont qu’un intérêt pratique limité (zone où le paludisme est épidémique par exemple).

206Les modèles de la transmission du paludisme sont très nombreux et diversifiés ; ils ont fait l’objet de différentes revues (Najera, 1974 ; Bailey, 1982 ; Dietz, 1988 ; Koella, 1991). On peut, de façon là aussi schématique, considérer 3 grandes « familles », historiques et conceptuelles, de modèles et les présenter à titre d’exemples : celui de Ross, celui de Macdonald et celui issu du projet Garki, d’où ont été élaborés de nombreux autres modèles plus complexes.

Le modèle de Ross

207Le modèle le plus ancien, et le plus simple, de la transmission du paludisme a été élaboré par Ross (1911) qui considère 2 « états » pour le sujet humain : infecté et non infecté (fig. 68), le taux d’infection ou taux d’incidence ĥ correspond au passage de l’état négatif à l’état infecté (positif ) ; dans l’autre sens il s’agit du taux de guérison parasitologique r. Ce modèle postule de façon implicite l’absence de surinfection ; un individu infecté ne pouvant recevoir une deuxième infection, il n’aurait que deux possibilités : rester infecté ou guérir. Le taux d’infection ĥ peut être exprimé comme le produit de la proportion de sujets infectés q dans la population humaine (= prévalence plasmodiale) et de la capacité vectorielle C des anophèles (Molineaux, 1985) telle qu’elle a été définie par Garett-Jones avec ĥ = Cq. Pour une capacité vectorielle donnée, à l’équilibre, le taux de prévalence des sujets infectés dans la population humaine serait alors q = 1-r/C.

Figure 68. Le modèle de Ross
Les sujets humains non infectés (en proportion 1-q) sont infectés à un taux ĥ constant qui dépend de la capacité vectorielle et des sujets infectés (en proportion q).
Ces derniers guérissent à un taux r constant. Pas de surinfection possible

208Cette simple relation implique :

  • qu’il existe un niveau de capacité vectorielle en dessous duquel le paludisme ne pourrait se maintenir ;

  • que plus la durée de l’infection est courte plus cette capacité vectorielle critique est élevée (ce qui pourrait expliquer l’endémicité de P. vivax dans des zones où P. falciparum n’est pas endémique) ;

  • qu’au-dessus de ce niveau critique, une augmentation de la capacité vectorielle s’accompagne d’une augmentation du taux de prévalence des infectés qui est initialement rapide puis plus lente (relation non linéaire) jusqu’à ce qu’il atteigne un plateau proche de 100 % ;

  • qu’une diminution brutale du taux de prévalence des infectés (par un traitement antipaludique par exemple) sans réduction de la capacité vectorielle est suivie d’un retour progressif du taux de prévalence des infectés à son niveau initial ;

  • qu’une diminution de la capacité vectorielle s’accompagne d’une diminution progressive du taux de prévalence des infectés jusqu’à atteindre un nouveau niveau d’équilibre.

209Ce modèle peut paraître excessivement simpliste ; toutefois, il permet des prédictions réalistes (Molineaux, 1985).

Le modèle de Macdonald

210McKendrick (1926), puis Macdonald (1950) ont fait l’hypothèse, largement soutenue depuis (Nyachieo et al., 2005 ; Greenhouse et al., 2006 ; Bereczky et al., 2007), qu’une infection n’empêchait pas la surinfection et que plusieurs souches plasmodiales pouvaient infecter ensemble, et de façon indépendante les unes des autres, un même individu.

211Le modèle développé par Macdonald (1957) (fig. 69), à partir de celui de Ross (1911), repose sur les principaux postulats suivants :

  • les populations, humaines et de vecteurs, sont homogènes (pas de différence d’immunité acquise, de prise d’antipaludiques ou d’attractivité des moustiques entre individus ; pas de différence de réceptivité entre anophèles) et restent constantes ;

  • les anophèles piquent l’homme au hasard (n’importe quel anophèle pique n’importe quel individu) et la probabilité de repas sur l’homme est identique quel que soit le repas et quel que soit l’anophèle ;

  • les anophèles deviennent potentiellement infectants n jours après avoir été infectés ;

  • les anophèles présentent un taux de mortalité constant, quels que soient leur âge et leur infection ;

  • les sujets humains infectés sont infectants sans délai ;

  • les populations sont stables et il n’y a pas de migration.

212Le paramètre essentiel est le nombre de reproduction ou de propagation z0 (appelé aussi, improprement, taux de reproduction) d’infections plasmodiales dans la population humaine ; c’est le nombre d’infections secondaires attendues à partir d’une seule personne infectée arrivant dans une population humaine non infectée et entièrement réceptive, en présence d’une population anophélienne donnée. Il est calculé par la formule classique de Macdonald (cf. p. 173).

213Le taux de reproduction de base dépend :

  • de facteurs entomologiques : taux de piqûres sur sujets humains ma, nombre quotidien a de repas sur homme, taux quotidien de survie p des anophèles vecteurs adultes ;

  • de facteurs parasitologiques : taux quotidien de guérison parasitologique r (en fait de la durée moyenne en jours d’infectivité de l’homme pour l’anophèle : 1/r) et la durée n en jours du développement sporogonique de l’espèce plasmodiale considérée.

Figure 69. Le modèle de Ross-Macdonald
m = densité vectorielle ;
e = taux d’émergence ;
r = probabilité de guérison ;
p = taux quotidien de survie de l’anophèle ;
n = nombre de jours ;
b = probabilité d’infection
(q pour l’anophèle, h pour l’homme)

214Dans son modèle, Macdonald présume que toutes les piqûres faites sur un homme infecté seraient infectantes pour l’anophèle (ba = 1).

215Ce modèle et sa formulation mathématique sont aisément compréhensibles ; cela a fait son succès qui fut considérable au point d’en masquer ses limites.

216Outre sa simplicité, ce modèle présente deux intérêts immédiats :

  • le modèle admet que l’endémie palustre ne peut se maintenir que si z ≥ 1. De la formule de base, il est aisé de déduire que le niveau d’endémie dépend plus du taux quotidien de survie p et de la durée n du cycle sporogonique que de la proportion de repas sanguins faits sur l’homme a et dépend plus de cette dernière que de la densité vectorielle m ou du taux de guérison parasitologique r. On peut donc en déduire que la lutte par des insecticides dirigés contre les vecteurs adultes (= action sur la longévité et la densité) a potentiellement plus d’impact que par des larvicides, chimiques ou biologiques, qui n’agissent que sur la densité ;

  • z peut aussi être exprimé en fonction de la capacité vectorielle C de la façon suivante z = Cb/r avec C = ma2pn/-lnp. On retrouve ainsi, au coefficient b près et en connaissant le taux quotidien de guérison parasitologique r, le concept de niveau critique de capacité vectorielle en dessous duquel le paludisme ne pourrait plus se maintenir. Ainsi, en admettant que b = 1, la valeur critique de C est r (voir p. 177).

217Mais ce modèle présente trois limites principales.

  • En tenant compte de la possibilité de surinfection chez l’homme, il serait logique de considérer que le risque d’infection de l’anophèle par l’homme devrait être, lui aussi, proportionnel au nombre d’infections portées par l’hôte humain. Dans son modèle, Macdonald postule de façon implicite que l’infection des vecteurs n’est proportionnelle qu’au pourcentage de sujets humains infectés. Cela revient à considérer qu’il existerait un contrôle drastique de l’infectivité de l’hôte humain dont l’infectivité serait constante quel que soit son niveau d’infection, et la possibilité, ou non, de surinfections humaines n’aurait alors aucune importance au niveau du vecteur. Cette limite dans la formulation mathématique du modèle est à l’origine d’une grande disparité notée entre ses prédictions et les données observées (Najera, 1974), particulièrement entre le taux de reproduction de base z calculé et le niveau d’endémie.

  • Une autre limite vient de l’absence de prise en compte de l’hétérogénéité des contacts vecteurs-hommes et de l’hétérogénéité des populations humaines et vectorielles. Le fait de ne pas considérer ces hétérogénéités entraîne, généralement, une surévaluation du seuil critique en dessous duquel l’endémie ne pourrait plus se maintenir. Il en résulte des conclusions exagérément optimistes sur les niveaux d’efficacité et les taux de couverture nécessaires pour que les mesures de lutte permettent la réduction, voire l’extinction de la propagation du parasite. L’échelle (maison, village, district) à laquelle les données sont collectées détermine leur degré d’hétérogénéité et peut donc influencer l’interprétation de la situation épidémiologique dans une région. L’hypothèse d’homogénéité du contact vecteur-homme entraîne aussi une surestimation du taux de prévalence des infections dans les zones de forte endémie (où z est élevé) et une sous-estimation dans les zones où z est bas (Dye & Hasibeder, 1986). Pour tenir compte de cette hétérogénéité des taux de contact vecteurs-hôtes, Dutertre (1976) a utilisé les propriétés de la loi binomiale négative. D’autres ont construit des modèles permettant à chaque individu d’avoir son propre taux de contact avec les vecteurs (Dietz, 1988). Par ailleurs, si on tient compte d’une augmentation possible du taux de mortalité des anophèles avec l’âge (par une fonction Gompertz), le taux de reproduction de base est diminué. Cela suggère que la formule habituelle de calcul de la capacité vectorielle pourrait tendre à le surestimer considérablement (Dietz, 1988).

  • Enfin, l’immunité anti-plasmodiale peut tendre à diminuer d’une part la probabilité qu’une piqûre par un anophèle infectant aboutisse à une infection humaine, d’autre part la durée des infections en augmentant l’élimination des parasites et l’infectivité par atteinte des gamétocytes. L’immunité tend aussi à diminuer la « décelabilité » des infections en diminuant la parasitémie. La prise en compte de l’immunité est indispensable dans les situations épidémiologiques de forte endémie où le taux de reproduction de base est bien supérieur à son niveau critique. Il est probable que la modélisation du paludisme épidémique chez des personnes considérées comme « non immunes », ou dans les régions de très faible transmission, ne nécessite pas ce raffinement et puisse être obtenue à partir d’extensions des modèles historiques (Dietz, 1988). Pour tenir compte de l’acquisition d’une immunité, il a été proposé d’introduire dans les modèles des états temporaires de résistance complète à l’infection (Dutertre, 1976 ; Aron & May, 1982). Dans tous ces cas, la surinfection chez les immuns diminue le taux de perte de cette immunité. Pour tenir compte de ces considérations, un modèle où le taux de guérison parasitologique et la production de gamétocytes varient en fonction continue du taux d’inoculation a été élaboré par Dietz (1988).

Le modèle « Garki »

218Ce modèle a été construit pour comparer les effets attendus de mesures de lutte différentes, comme la lutte antivectorielle contre les larves ou les adultes ou la chimioprophylaxie de masse, sur la prévalence et l’incidence des infections, détectables, à P. falciparum dans la zone de savane de Garki (nord du Nigeria) au cours d’un programme pilote. Dietz, Molineaux et Thomas (1974) ont amélioré le modèle de Macdonald en permettant des variations des proportions d’hôtes infectants et en incluant les principaux effets de l’immunité : perte d’infectivité, diminution de la décelabilité et augmentation du taux de guérison parasitologique tenant compte des surinfections (Dietz et al., 1974 ; Molineaux & Gramiccia, 1980 ; Dietz, 1988). Cependant le modèle ne prend pas en compte la perte d’immunité et le délai d’apparition de gamétocytes infectants. Il a été ajusté aux données entomologiques et parasitologiques recueillies de façon systématique et standardisée dans le cadre du projet. Ce modèle a permis d’obtenir des quantifications relativement réalistes (du moins conformes aux observations) de la relation entre la capacité vectorielle et les taux de prévalence parasitaire (stades sanguins asexués) dans toutes les classes d’âge, y compris leurs variations spatiales, saisonnières ou dues aux aspersions d’insecticides (propoxur). Mais les « prédictions » du modèle n’ont pas été conformes aux situations observées après ces aspersions et l’utilité des modèles dans les campagnes de lutte antivectorielle a donc été largement discutée. Il a ensuite été surtout utilisé pour l’enseignement et a connu de nombreux développements (Nedelman, 1984). Il a été adapté pour étudier l’effet de l’immunité bloquant la transmission de P. vivax en zone d’endémie (De Zoysa et al., 1991). Il a aussi servi de base à d’autres modèles pour l’étude de l’impact potentiel de différents types de vaccins antipaludiques tenant compte de l’effet boosting de réinoculations naturelles (Struchiner et al., 1989, 1994 ; Halloran et al., 1989).

219Bien que les résultats de ces modèles doivent être interprétés avec précaution, il apparaît clairement que ces analyses quantitatives et théoriques peuvent être intéressantes pour l’identification des principaux paramètres puis la planification et l’évaluation d’actions de lutte, à condition de bien tenir compte des situations épidémiologiques concernées et pour l’éventuelle future utilisation des vaccins sur le terrain.

220En conclusion, à propos de la modélisation de la transmission, trois points méritent d’être soulignés.

221La question posée et l’objectif de la modélisation doivent être énoncés clairement avant le début du processus. C’est la condition sine qua non pour que le choix des postulats et des paramètres à retenir dans le modèle soit adapté. Cela permet de limiter la complexité des modèles et d’en assurer, sans la garantir, la pertinence. Réciproquement, un modèle développé pour un objectif particulier peut être inadapté pour un autre objectif et donner des résultats erronés lorsqu’il est utilisé dans une situation éloignée du contexte initial pour lequel il a été élaboré (McKenzie, 2000 ; McKenzie et al., 2002 ; McKenzie & Samba, 2004 ; McKenzie & Bossert, 2005).

222L’utilisation de modèles en santé publique n’est appropriée que pour une partie du processus de décision. Elle pose le problème du coût de leur développement, de leurs biais et de leur imprécision. Leurs résultats doivent être interprétés avec précaution et esprit critique. L’estimation directe, sur le terrain, des paramètres des modèles peut aussi poser des problèmes méthodologiques majeurs. C’est le cas de l’estimation entomologique de la capacité vectorielle lorsqu’elle est faible. Il peut alors être judicieux de préférer des estimations indirectes, même approximatives, par les taux de prévalence ou d’incidence des infections. Ces limites expliquent probablement la rareté de l’utilisation des modèles en santé publique.

223Peu de modèles ont été développés pour comprendre les déterminants de la morbidité et de la mortalité palustres dans le contexte général de la diversité des situations épidémiologiques. Ce sont pourtant les cibles des stratégies actuelles de lutte contre le paludisme, plus que l’infection plasmodiale elle-même, qui ont fait l’objet de la plupart des modèles construits jusqu’à présent.

Table des illustrations

URL http://books.openedition.org/irdeditions/docannexe/image/10391/img-1.png
Fichier image/png, 55k
Légende Figure 65. La représentation du cycle du Plasmodium chez le vecteur et chez l’homme
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Légende Photo 18. Oocinète au milieu de globules rouges dans l’estomac de l’anophèle© T. P. Buckelew, California University of Pennsylvania
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Légende Photo 19. Oocystes de Plasmodium sur un estomac de moustique© IRD/V. Robert
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Légende Figure 66. Durée des développements extrinsèques d’incubation de P. vivax (trait plein) et P. falciparum (trait discontinu) chez Anopheles quadrimaculatus, d’après BOYD, 1949
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Titre Tableau V. Températures requises pour le développement sporogonique (en jours) des espèces plasmodiales qui affectent l’homme, d’après BOYD, 1949
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Légende Photo 20. Gamétocytes femelle (à gauche) et mâle (à droite) de Plasmodium falciparum dans le sang d'un patient infecté© IRD/V. Robert
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Légende Figure 67. Le cycle épidémiologique de P. falciparum
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Légende Figure 68. Le modèle de RossLes sujets humains non infectés (en proportion 1-q) sont infectés à un taux ĥ constant qui dépend de la capacité vectorielle et des sujets infectés (en proportion q).Ces derniers guérissent à un taux r constant. Pas de surinfection possible
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Légende Figure 69. Le modèle de Ross-Macdonaldm = densité vectorielle ;e = taux d’émergence ;r = probabilité de guérison ;p = taux quotidien de survie de l’anophèle ;n = nombre de jours ;b = probabilité d’infection(q pour l’anophèle, h pour l’homme)
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© IRD Éditions, 2009

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