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La cognition réparée ?

 | 
Roland Jouvent
, 
Georges Chapouthier

Élaboration d’un modèle de psychose délirante chez le rat ayant une validité théorique

Philippe Oberling et Sebastien Carnicella

Résumé

Au plan cognitif, le délire se caractérise par la présence d’un raisonnement anormal. Des études récentes chez l’homme suggèrent que le mécanisme à l’origine du délire repose sur l’inaptitude des patients à utiliser les informations contextuelles pour traiter de façon appropriée les informations cibles. À titre d’exemple, le sens du mot « baguette » — information cible — change selon le contexte sémantique utilisé dans une histoire parlant de boulangerie (pain) ou de musique (instrument de percussion). Pour modéliser ce processus chez le rat, nous avons utilisé une préparation pavlovienne datant de la fin des années 1960, la contingence dégradée, qui oblige l’animal à utiliser le contexte de conditionnement pour traiter de façon appropriée le stimulus cible, un son. Nos travaux ont permis de mettre en évidence que l’atropine, une substance cholinergique inductrice de délire chez l’homme, supprimait spécifiquement le processus d’utilisation de l’information contextuelle chez le rat. En terme de modélisation et de façon tout à fait intéressante au plan phylogénétique, nous avons constaté que le rat, tout comme l’homme, active un module cognitif localisé au niveau du cortex préfrontal pour effectuer ce processus. Enfin, au plan thérapeutique nous avons montré que les effets délétères de l’atropine sur ce processus de traitement de l’information et sur son module cérébral n’étaient supprimés que par les substances pharmacologiques ayant un profil antipsychotique.

Texte intégral

Le délire et sa modélisation chez l’animal : position du problème

1Les modèles animaux en psychopharmacologie sont des outils extrêmement utiles pour étudier les mécanismes profonds sous-jacents aux pathologies mentales, ainsi que le potentiel thérapeutique des molécules innovantes. Dans le cadre des psychoses, les modèles les plus utilisés et les plus étudiés se focalisent sur l’étiopathologie de la maladie, c’est-à-dire sur le déterminant commun et unique à l’origine des troubles observés. Ces modèles ont par conséquent l’ambition de fournir un support théorique et heuristique qui puisse expliquer l’ensemble de la pathologie en partant d’un déterminant unique comme, par exemple, les troubles attentionnels observés chez les patients schizophrènes. En raison de cet a priori, ces modèles ne peuvent éviter certains écueils, le plus patent étant sans conteste de ne pouvoir rendre compte du polymorphisme clinique inhérent à ces pathologies. Un exemple typique dans le domaine des psychoses est celui de la schizophrénie. Alors que pour bon nombre de cliniciens la schizophrénie ne représente pas une entité pathologique, mais plutôt un groupe hétérogène de pathologies (schizophrénies paranoïde, hébéphrénique, catatonique), l’ensemble des modèles animaux disponibles à ce jour en ambitionne la modélisation complète. L’ambition est louable et les avancées scientifiques et thérapeutiques réalisées grâce à ces modèles ne sont pas questionnables. Il n’en demeure pas moins qu’au plan conceptuel, de tels modèles violent une règle élémentaire mais fondamentale de la modélisation en ignorant volontairement les nuances cliniques de l’objet à modéliser (pour analyses voir : Oberling et al., 1999 ; Escobar et al., 2002). Une approche complémentaire de cette démarche holistique de modélisation consiste à appréhender les mécanismes sous-jacents à un symptôme précis. Dans le cadre de ces approches dites transversales, nous nous sommes attelés à modéliser les troubles cognitifs observés dans la symptomatologie délirante. Le délire est un symptôme psychotique particulièrement invalidant que l’on observe dans de nombreuses pathologies comme la paranoïa et la schizophrénie, mais également dans les démences.

Approche cognitive de la symptomatologie délirante : biais associatif et déficit de l’utilisation du contexte

2On observe, dans la symptomatologie délirante, un certain nombre de déficits perceptuels, affectifs et cognitifs (Garety et Freeman, 1999). Du point de vue cognitif, le délire se caractérise par l’expression spontanée d’un raisonnement anormal. Le délire est défini par le DSM III-R comme étant « une croyance personnelle erronée, qui repose sur un raisonnement incorrect et une mauvaise interprétation concernant la réalité extérieure ». Le patient délirant semble doté d’un esprit paralogique — et ce notamment dans les délires de persécution — qui contribue à la formation et au maintien de sa croyance. Cette anomalie du raisonnement se traduit par l’attribution de liens, de relations causales aberrantes entre des événements qui coexistent sur un mode aléatoire. Voici pour illustrer ce propos deux observations cliniques d’élaboration d’idées délirantes.

3Un patient se trouvant devant le numéro 11 de la rue du 11 novembre (jour de l’armistice de la première guerre mondiale) va être frappé par la coïncidence et conclure qu’il est responsable de celle-ci (Maher, 1988 : 29).

4Un psychiatre demande à un patient si celui-ci prend bien son nouveau traitement : « Oui Docteur, car le Leponex® (clozapine), ça ressemble à Laponie, le pays du Père Noël, ce qui veut sûrement dire que c’est bon pour moi. » (communication personnelle).

5Ainsi, chez les patients délirants, une simple coïncidence suffit pour que deux événements soient causalement liés. Cet aspect phénoméno-logique se retrouve au centre des analyses cognitives s’intéressant aux symptômes délirants (Garety et Freeman, 1999 ; Bentall et al., 2001) et a été mis en évidence dans de nombreuses situations expérimentales. Prenons par exemple une tâche de corrélation illusoire qui consiste en la présentation de paires de mots dans deux listes. Bien que les mots de chaque liste soient associés entre eux avec la même fréquence, les sujets ont l’illusion que les paires dont les mots possèdent un point commun (le même champ sémantique par exemple) leur ont été présentées plus souvent que les paires où les mots sont indépendants. Si on lui présente le même nombre de fois les paires « lion-tigre » et « lion-portable », le sujet certifiera que la paire « lion-tigre » est apparue plus souvent. Brennan et Hemsley (1984) ont montré que des sujets schizophrènes délirants faisaient plus de corrélations illusoires que des sujets normaux et des schizophrènes non délirants. Ce phénomène se retrouve également dans l’étude pionnière de Garety et coll. (1991). On présente aux sujets deux jarres, l’une avec 85 boules jaunes et 1 5 boules noires, l’autre avec une distribution inverse : les sujets connaissent les proportions de boules jaunes et noires pour chaque jarre. Les boules sont tirées d’une jarre une à une dans un ordre pseudo-aléatoire, l’ordre de présentation des couleurs est en fait arrangé à l’avance pour que tous les sujets voient la même séquence de couleur. Après chaque tirage, on demande au sujet s’il pense avoir identifié la jarre d’où provient la boule ou s’il a besoin d’un tirage supplémentaire pour prendre une décision. La tâche est présentée à différents sujets : des sujets délirants, composés de patients présentant différentes formes de délires, des sujets dépressifs, anxieux ou schizophrènes, tous non délirants, et enfin un groupe de sujets normaux. Non seulement le nombre d’erreurs n’est pas différent entre les différents groupes de sujets, mais les résultats montrent de surcroît que les sujets délirants ont besoin de moins de tirages que les sujets non délirants pour prendre une décision. Ainsi, 41 % de patients délirants se décident après seulement un tirage (et plus de 95 % après un second tirage de même couleur), contre 4 % pour les patients non délirants. Ce phénomène tout à fait particulier de prise de décision très rapide par les sujets délirants a été répliqué dans l’ensemble des études utilisant la même procédure (voir pour revue : Garety et Freeman, 1999). Ce phénomène ne semble pas être dû à une impulsivité de la part du sujet ou à une quelconque envie d’exécuter la tâche au plus vite, car les sujets délirants montrent un niveau de conviction dans leur choix supérieur à celui des autres groupes et sont de plus particulièrement motivés pour réaliser ce type de tâche. L’ensemble de ces résultats ne peut être expliqué ni par un déficit mnésique, car l’ajout d’un aide-mémoire ne réduit pas le phénomène, ni par un appauvrissement du QI, le niveau de celui-ci ayant été contrôlé dans la plupart des études. Ce phénomène, que l’on observe dans des proportions importantes au sein des différentes populations de sujets délirants (entre 40 et 70 %), semble directement en relation avec la tendance des patients à créer de façon spontanée un lien entre des événements qui coexistent en fait sur un mode aléatoire. Ceci constitue ce que l’on nomme le biais associatif. L’origine en demeure encore mal connue. Toutefois, des travaux récents suggèrent qu’il s’agirait là de l’expression d’un déficit très spécifique du traitement de l’information, déficit que l’on rencontre notamment dans la schizophrénie, le vieillissement normal et le vieillissement pathologique : le déficit de l’utilisation des informations contextuelles nécessaires au traitement d’une information cible (Cohen et al., 1999 ; Braver et al., 2005 ; pour analyse, Carnicella et Oberling, 2005). On appelle contexte toute information qui, à la périphérie d’un événement cible, peut être utilisée pour traiter cet événement cible de façon appropriée, que ce soit une information sémantique (sens d’un mot dépendant du contexte — par exemple le mot « baguette » qui prend une signification différente selon qu’il s’agisse de celle du boulanger ou de celle du chef d’orchestre), temporelle ou spatiale. Ainsi, dans une étude de Rizzo et al. (1996) portant sur des patients schizophrènes, des mots sont présentés dans les cases d’une grille. Il est demandé au sujet de reconnaître au sein d’une liste de trois mots comprenant deux mots nouveaux, celui qui a été présenté dans la phase précédente, ainsi que de préciser la case de la grille dans laquelle il se trouvait. Les résultats montrent que les patients schizophrènes éprouvent de grandes difficultés à replacer dans le contexte spatial de la grille les mots qu’ils ont pourtant reconnus au préalable. Pour explorer de façon fine les troubles de l’utilisation du contexte chez les sujets humains, Daniel Servan-Schreiber et ses collègues ont récemment mis au point une tâche connue sous le nom de AX-CPT (AX-Continuous Performance Task). Dans cette tâche très simple, le sujet doit appuyer le plus rapidement possible sur un bouton lorsqu’apparaît sur un écran la lettre X (information cible) et s’abstenir de le faire lorsque la lettre Y apparaît. Toutefois, le sujet ne doit réagir à la lettre X que lorsque celle-ci est précédée de l’apparition à l’écran de la lettre A, qui fait donc fonction d’indice contextuel. Si la lettre B apparaît avant la lettre X, le sujet doit s’abstenir de répondre. Ainsi, il faut appuyer sur le bouton lorsque la lettre X apparaît au cours de la séquence « A->X » et s’abstenir de répondre à X et Y pour les séquences« B->X », « A->Y », et à plus forte raison« B->Y ». L’ensemble des expériences menées à l’aide de cette tâche indique que les sujets schizophrènes (Holmes et al., 2005) et les sujets âgés présentant une démence de type Alzheimer (Braver et al., 2005) ont plus de difficulté à utiliser l’indice contextuel, commettant plus d’erreurs (réponses inadéquates) que les sujets témoins lors des présentations de « B->X », alors que leurs performances sont équivalentes pour les conditions ne requérant pas l’utilisation de l’indice (i.e., Y). En 1739, dans son Traité sur la nature humaine, David Hume fut le premier à postuler que pour établir un lien pertinent entre deux événements, il ne suffisait pas que ceux-ci aient été présentés conjointement (c’est la notion de contiguïté spatio-temporelle entre les événements défendue par Pavlov dans son ouvrage sur Les réflexes conditionnés en 1927). Il faut également que cette « coexistence » ne soit pas fortuite, c’est-à-dire que la probabilité que l’événement alpha (l’effet) survienne en présence de l’événement bêta (la cause putative) soit supérieure à la probabilité que alpha survienne en l’absence de bêta (c’est la notion de contingence mise en évidence chez le rat dans les processus de conditionnement associatif par Robert Rescorla, en 1968). Or, comme nous venons de le voir, le contexte permet de sélectionner, de contrôler et d’utiliser en temps réel le processus cognitif adapté au traitement de l’information cible. Tout déficit dans l’utilisation du contexte interfère donc avec la récupération mnésique des données nécessaires à l’établissement d’un lien causal ou simplement prédictif, mais approprié à la situation (De Houwer et Beckers, 2001 ; Hemsley, 2005). En se basant sur les données issues de la recherche clinique, nous avons donc émis l’hypothèse que ce déficit de l’utilisation du contexte observé chez les patients schizophrènes ou souffrant de démences tardives était exacerbé au cours des phases délirantes. En d’autres termes, ces patients présenteraient, d’un point de vue cognitif, un déficit important de l’utilisation du contexte qui rendrait compte du cours inapproprié et chronique de leurs pensées. Les épisodes délirants aigus résulteraient d’une exacerbation paroxystique de ce phénomène, conduisant à l’intrusion d’idées aberrantes au plan causal dans le cours déjà fragilisé d’une pensée labile et chaotique (pour une formulation récente, voir Carnicella et Oberling, 2005).

Le processus de contingence chez l’animal

6Cette double notion contingence/modulation contextuelle fait écho à certaines analyses des lois régissant les processus associatifs tels qu’observés en particulier au cours de l’étude du conditionnement pavlovien. En effet, Rescorla (1968) a montré que des rats exposés à des appariements entre un son (stimulus au préalable neutre, c’est le « stimulus conditionné », SC) et de faibles chocs électriques dans les pattes (le « stimulus inconditionnel », le SI), une fois ces deux stimuli associés, présentent une réaction de peur en présence du SC présenté seul car il annonce la survenue du choc (le son est prédictif dans le temps et l’espace de la survenue du choc) : c’est la réponse conditionnée. À ce schéma d’appariements SC-SI, Rescorla a ajouté selon les groupes plus ou moins de chocs non signalés par le son (présentés en l’absence du son). Les résultats révèlent que plus le nombre de chocs non signalés est important, plus la réponse de peur au son est faible. Le son perd progressivement son caractère prédictif de la survenue des chocs à mesure que ces derniers s’affranchissent de sa présence : la contingence entre ces deux stimuli est donc amoindrie. En terme de mécanismes, les chocs non signalés s’associent avec le contexte (Cx) de conditionnement (le rat comprend qu’il reçoit les chocs dans une cage de conditionnement et réalise de fait, en plus de l’association SC-SI, une association Cx-SI), ce qui se traduit par l’apparition d’une réponse conditionnée de peur vis-à-vis du contexte, réaction d’autant plus importante que le nombre d’appariements Cx-SI augmente dans les groupes. En pratique, à la suite d’un tel apprentissage, le rat se trouve confronté à une ambiguïté lors de la présentation du son qu’il exprime dans son répertoire comportemental, ambiguïté que l’on peut résumer de la manière suivante : « Faut-il continuer d’utiliser le son pour prédire la survenue du choc ? ». Par rapport au contexte expérimental, le son présente l’avantage d’une signature temporelle précise du moment de survenue du choc (contiguïté temporelle). Cependant, lorsque la probabilité de survenue du choc est aussi fréquente en présence qu’en l’absence de son, ce dernier perd son caractère informatif et l’animal cesse d’en avoir peur. En d’autres termes, l’animal a recours au contexte de la cage expérimentale pour lever l’ambiguïté quant au caractère plus ou moins prédictif du son, c’est-à-dire de l’information cible, et adapter ainsi son comportement à la situation.

7Au laboratoire, notre protocole de conditionnement pavlovien nous a non seulement permis de répliquer l’expérience de Rescorla, mais également d’évaluer l’intégration de l’information contextuelle. Les rats sont d’abord mis en restriction hydrique puis habitués à s’hydrater dans les cages de conditionnement où ils ont accès à la boisson. Les rats de la condition « Contingente » (Cont) reçoivent des appariements son-choc (SC-SI). Ceux de la condition « Non contingente » (NoCont) reçoivent les mêmes appariements SC-SI avec, en plus, l’addition de chocs non signalés. Suite à cette phase de conditionnement, la réponse conditionnée au contexte est testée en mesurant la latence présentée par les rats pour aller boire dès qu’ils sont placés dans la cage de conditionnement : plus leur peur du contexte sera grande (événement désagréable associé à ce contexte), plus la latence prise par le rat pour venir lécher le tube de boisson sera longue, l’animal développant un comportement d’immobilité anxieuse (freezing) dans l’enceinte expérimentale. Vient ensuite le test au son, où l’on mesure également la latence mise par les rats pour aller boire, mais cette fois-ci en présence du son. La figure 1 montre que les rats de la condition Cont expriment une réponse conditionnée au son importante (le son prédit de façon adaptée la survenue du choc) alors qu’elle est nulle (<10 s, soit Log(10) = 1) pour le contexte qui n’a jamais été associé per se aux chocs. Le résultat est inverse pour la condition NoCont : la probabilité de survenue du choc en présence et en l’absence du son étant équivalente, la réponse au son est nulle, alors que la réponse au contexte est importante puisque les chocs non signalés ont été directement associés au contexte expérimental (Cx-SI).

Figure 1 – Niveaux de réponses conditionnées au contexte et au son en fonction de la valeur de prédiction de ce dernier.

8Ainsi, ce protocole expérimental nous permet d’évaluer 1) le processus intégratif et son mécanisme associatif de traitement de l’information cible grâce à la condition Cont (test au son), 2) le processus intégratif et son mécanisme associatif de traitement de l’information contextuelle grâce à la condition NoCont (test au contexte) et 3) l’utilisation de cette information contextuelle pour présenter une réponse adaptée au stimulus cible (le son) dans la condition NoCont (test au son).

9Ce protocole permet donc d’étudier le processus et les mécanismes d’utilisation du contexte pour traiter une information cible, processus qui selon notre hypothèse est totalement déficient dans les phases délirantes (Carnicella et Oberling, 2005). La suite de nos travaux a consisté à valider un outil qui puisse interférer avec ce processus d’utilisation du contexte (et uniquement celui-ci) afin de reproduire le déficit observé dans les psychoses. Les études menées dans notre laboratoire nous ont orientés vers l’administration subchronique d’atropine, un antagoniste muscarinique de référence (Carnicella et al., 2005a). Ce choix était doublement rationnel. Premièrement, l’administration d’antagonistes muscariniques perturbe le traitement du contexte chez l’animal (Anagnostaras et al., 1999). Deuxièmement, d’un point de vue clinique, les agents pharmacologiques comme l’atropine peuvent induire un ensemble de symptômes délirants qui ressemblent à ceux rencontrés dans la schizophrénie (Yeomans, 1995). Ainsi, ont récemment été découvertes des perturbations du système muscarinique dans la maladie d’Alzheimer et dans la schizophrénie spécifiquement associées à la présence de symptômes délirants (Raedler et al., 2003).

Résultats

Implication du système cholinergique dans la contingence : mise en évidence et caractérisation

10Les résultats de l’administration de l’atropine dans notre protocole expérimental sont représentés sur la figure 2. Lors du test au son, les groupes Cont expriment une réponse conditionnée au son importante (le son prédit bien la survenue du choc), alors que cette réponse est généralement faible pour les groupes NoCont (chez qui la valeur de prédiction a été dévaluée par l’ajout des chocs non signalés). Cependant, à la dose de 5 mg.kg-1 (i.e., les animaux ont reçu une injection de 5 milligrammes de substance par kilogramme de poids), la réponse conditionnée du groupe NoCont est élevée et similaire à celle de son homologue Cont.

Figure 2 – Effets de l’atropine sur la contingence chez le rat Graphique Son : intensité de la réponse conditionnée au son en fonction de la dose d’atropine administrée. Graphique Contexte : intensité de la réponse conditionnée au contexte. Les légendes et abscisses sont identiques pour les deux graphiques.

11Autrement dit, malgré l’absence de contingence entre le son et le choc pour cette condition, le son est perçu comme étant un bon prédicteur, et ce alors que l’intégration du contexte n’a pas été altérée par l’atropine (niveau de réponses conditionnées équivalent pour tous les groupes NoCont lors du test au contexte), cet effet étant perdu à la dose de 10 mg.kg-1 d’atropine. Ainsi, malgré la préservation du processus d’intégration de l’information contextuelle, les rats injectés avec la dose de 5 mg.kg-1 d’atropine s’avèrent incapables d’utiliser cette information pour évaluer la pertinence du son. En d’autres termes, en accord avec les théories postulant que, chez l’homme, la symptomatologie délirante résulte d’un biais associatif entraînant un défaut d’utilisation (et non d’acquisition) de l’information contextuelle pour traiter l’information cible, nos résultats montrent qu’une altération aussi hiérarchisée des processus de traitement de l’information peut être modélisée chez le rat.

12Afin d’asseoir plus avant la validité thérapeutique de ce modèle, nous avons alors testé l’efficacité de différents agonistes cholinergiques à supprimer cet effet délétère de l’atropine sur la contingence. Nous avons tout d’abord utilisé la physostigmine, un inhibiteur de l’acétylcholinestérase, l’enzyme de dégradation de l’acétylcholine. Cet agent permet d’augmenter la concentration d’acétylcholine dans la fente synaptique. Dans cette expérience, tous les groupes reçoivent une dose de 5 mg.kg-1 d’atropine, et des doses croissantes de physostigmine (Carnicella et al., 2005a). La figure 3 montre qu’en présence d’atropine, le groupe NoCont exprime une réponse conditionnée au son équivalente à son homologue Cont (réplication du résultat précédent). Par contre, cette réponse conditionnée diminue pour la condition NoCont quand la dose de physostigmine augmente. On notera également que la combinaison atropine-physostigmine ne modifie pas l’intégration du contexte et l’acquisition de l’association Cx-SI. Par soucis de simplification, nous ne reviendrons plus par la suite sur le test au contexte car, quelles que soient les manipulations effectuées, nous n’avons pas observé de déficit d’intégration ou d’association de cette information.

Figure 3 – Effets de ta physostigmine sur l’altération du phénomène de contingence induite par l’atropine. Tous les groupes ont reçu une dose de 5 mg.kg-1 d’atropine. Les légendes et abscisses sont identiques pour les deux graphiques.

13La physostigmine supprime donc de façon dose-dépendante l’effet de l’atropine sur la contingence, puisque celle-ci varie progressivement en fonction de la dose utilisée. Les résultats obtenus pour d’autres agents cholinergiques sont synthétisés dans le tableau 1, la procédure expérimentale étant similaire à celle utilisée pour la physostigmine.

Agents cholinergiques

Doses (mg.kg -1)

Suppression de l’effet de l’atropine sur la contingence

Oxotremorine

0,0075-0,06

NON

Pilocarpine

0,3-9

NON

Xanomeline

2,5-20

OUI

Nicotine

0,1-0,4

OUI

Tableau 1 — Effet de différents agents cholinergiques sur l’altération du phénomène de contingence par l’atropine (Carnicella et al, 2005b).

14De façon surprenante au plan expérimental mais riche d’enseignements au plan clinique, nous avons observé que l’oxotremorine et la pilocarpine, deux agonistes muscariniques classiques, ne réversaient pas l’altération de la contingence par l’atropine. A contrario, cet effet délétère était supprimé par la xanomeline, également un agoniste muscarinique, mais possédant une forte action activatrice sur les récepteurs postsynaptiques M1 (activateurs) alors que l’oxotremorine et la pilocarpine ont une affinité équivalente pour ces récepteurs et les récepteurs présynaptiques de type M2, qui sont des autorécepteurs inhibiteurs. Autrement dit, la xanomeline mime de façon efficace l’effet de l’acétylcholine et contre-carre donc l’effet de l’atropine, tandis que l’effet des deux autres agonistes muscariniques est contrebalancé par la diminution de la libération d’acétylcholine via l’activation des autorécepteurs inhibiteurs. Ces résultats sont particulièrement intéressants d’un point de vue thérapeutique car les données cliniques montrent que les déficits cognitifs, considérés en général comme étant sous-tendus par une altération de la fonction cholinergique, peuvent être réduits par les agonistes qui agissent de façon préférentielle sur le récepteur M1 — et uniquement par eux, les essais cliniques portant sur l’oxotremorine et la pilocarpine n’ayant fait preuve d’aucune efficacité thérapeutique (Growdon, 1997). La nicotine, agoniste nicotinique de référence, supprime également l’effet de l’atropine. Le mécanisme supposé est le suivant : la nicotine activerait les récepteurs nicotiniques présynaptiques, induisant une augmentation de la libération d’acétylcholine. Son action serait donc proche de celle de la physostigmine, car les deux substances contribueraient à augmenter la quantité d’acétylcholine dans la fente synaptique. D’un point de vue clinique, la physostigmine est le traitement de référence contre le délire atropinique.

15Par ailleurs, il a été montré qu’elle pouvait réduire de manière significative les symptômes délirants dans la schizophrénie et les démences de type Alzheimer (Cummings et al., 1993). La xanomeline permet également de réduire de manière significative les délires dans ce type de démence tardive (Bodick et al., 1997). Enfin, la nicotine est reconnue pour ces propriétés « pro-cognitives » (Levin et Simon, 1998) et son action a récemment été évaluée sur la réduction de symptômes psychotiques chez des patients subissant une lourde hospitalisation (Gallagher, 1998). Ces similitudes entre l’efficacité clinique de ces substances et nos résultats chez le rat suggèrent que l’altération de la contingence par l’atropine possède un profil sélectif intéressant pour les agents cholinergiques ayant un potentiel thérapeutique dans les états psychotiques.

Restauration de la contingence par les antipsychotiques

16Une démarche essentielle à la validation d’un modèle animal de pathologie humaine consiste à déterminer aussi précisément que possible sa sensibilité thérapeutique. Aussi, dans ce protocole de suppression de la contingence par l’atropine chez le rat, nous avons testé les effets des neuroleptiques classiques (halopéridol) et des antipsychotiques atypiques (olanzapine et clozapine). Ces expériences avaient pour but de confirmer que si l’effet bénéfique des agents cholinergiques utilisés pour réverser les effets de l’atropine était dû à leur propriété antipsychotique, les traitements antipsychotiques conventionnels devaient également supprimer l’effet délétère de l’atropine sur la contingence. De plus, de très fortes interactions existant entre les systèmes cholinergique et dopaminergique, certains chercheurs pensent que l’apparition des psychoses serait induite par un déséquilibre de la balance acétylcholine/dopamine (White et Cummings, 1996). Les résultats de nos études ont montré que l’halopéridol, l’olanzapine et la clozapine supprimaient bien de façon dose-dépendante la perturbation de la contingence induite par l’atropine (Carnicella et al., 2007, en révision).

Implication du cortex préfrontal médian dans la contingence, sa suppression par l’atropine et sa restauration par les antipsychotiques

17Afin d’étudier le substrat neuroanatomique impliqué dans la contingence, nous avons décidé de suivre l’expression d’un marqueur reconnu de l’activité neuronale, le gène c-fos, par immunohistochimie. En utilisant un anticorps dirigé contre la protéine Fos, nous avons marqué différentes parties du cerveau des rats qui allaient expérimenter la contingence dans notre protocole. Si une structure se trouvait impliquée dans la contingence, nous devions observer une augmentation du marquage (augmentation de la quantité de Fos) en association avec ce phénomène. Sur plus d’une trentaine de structures et sous-structures cérébrales étudiées, seul le cortex préfrontal médian a montré une augmentation du marquage sélectivement associé à la condition NoCont (voir la condition contrôle sur la figure 4). Ces résultats suggèrent que le cortex préfrontal médian est spécialement impliqué dans le phénomène de contingence (Carnicella et al., 2006). D’autre part, des expériences ultérieures ont montré que cette activité du cortex préfrontal médian était perturbée sous atropine (on ne retrouve plus l’augmentation sélective du marquage Fos pour la condition NoCont) et récupérée en présence d’halopéridol ou d’olanzapine (fig. 4).

Figure 4 – Nombre de cellules immunopositives Fos dans le cortex préfrontal médian en fonction du traitement Les rats ont reçu soit du liquide physiologique (condition contrôle), soit de l’atropine (Atrop) seule où en présence d’halopéridol (Atrop/Halo) ou d’olanzapine (Atrop/Olanz). Pour chaque traitement il convient de comparer le groupe NoCont à son homologue Cont.

18Ces résultats sont à mettre directement en parallèle des études d’imagerie qui montrent chez l’homme que l’utilisation de l’information contextuelle s’accompagne d’une augmentation de l’activité du cortex préfrontal, alors que chez les sujets schizophrènes et les sujets âgés, déficitaires dans ces tâches, cette augmentation de l’activité du cortex préfrontal n’est pas retrouvée (Holmes et al., 2005 ; Braver et Barch, 2002).

Conclusion

19Au cours des trois dernières décennies, la modélisation animale des troubles cognitifs observés dans les états psychotiques n’a guère progressé. Ceci s’explique par l’absence d’un corpus théorique et expérimental fort issu de la recherche clinique qui est seule apte à nourrir la recherche chez l’animal. Fort heureusement, cette vacuité conceptuelle a été très largement comblée au cours de ces dernières années. Il est désormais possible de tester chez l’animal des hypothèses mettant en lumière des dysfonctionnements subtils des processus de traitement de l’information chez l’homme, et donc d’étudier avec tous les outils modernes de la biologie cellulaire et moléculaire les anomalies cérébrales à l’origine de ces dysfonctionnements cognitifs. Pour cela, le conditionnement (pavlovien et opérant) est sans conteste l’outil psychologique le plus achevé en terme de psychométrie pour étudier chez l’animal de nombreuses perturbations cognitives (pour une analyse plus détaillée, voir par exemple Miller et Matute, 1996).

Remerciements

20Ce travail a bénéficié pour partie du soutien du MENRT « Action Concertée Incitative Cognitique », contrat 1A019F. Sebastien Carnicella a bénéficié d’une allocation de recherche du MENRT. Ce travail de thèse a été récompensé en 2005 par le prix de l’Académie des universités d’Alsace. La xanomeline a été généreusement fournie par Lilly Research Company, Indianapolis, USA. Les auteurs remercient tout particulièrement le Professeur Stoclet pour son aide précieuse quant à la réalisation de ces travaux, ainsi que Messieurs Raymond Willhelm, Olivier Bildstein, Georges Edomwonyi et Daniel Egesi pour leur prise en charge remarquable et indéfectible des animaux. Enfin, les auteurs remercient Mme Marie-Josée Angst pour son aide technique au cours de la phase initiale de ce projet, ainsi que l’ensemble du personnel du LN2C (ULP/CNRS FRE2855).

Bibliographie

Références bibliographiques

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Table des illustrations

Légende Figure 1 – Niveaux de réponses conditionnées au contexte et au son en fonction de la valeur de prédiction de ce dernier.
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Légende Figure 2 – Effets de l’atropine sur la contingence chez le rat Graphique Son : intensité de la réponse conditionnée au son en fonction de la dose d’atropine administrée. Graphique Contexte : intensité de la réponse conditionnée au contexte. Les légendes et abscisses sont identiques pour les deux graphiques.
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Légende Figure 3 – Effets de ta physostigmine sur l’altération du phénomène de contingence induite par l’atropine. Tous les groupes ont reçu une dose de 5 mg.kg-1 d’atropine. Les légendes et abscisses sont identiques pour les deux graphiques.
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Légende Figure 4 – Nombre de cellules immunopositives Fos dans le cortex préfrontal médian en fonction du traitement Les rats ont reçu soit du liquide physiologique (condition contrôle), soit de l’atropine (Atrop) seule où en présence d’halopéridol (Atrop/Halo) ou d’olanzapine (Atrop/Olanz). Pour chaque traitement il convient de comparer le groupe NoCont à son homologue Cont.
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Auteurs

ULP/CNRS FRE2855, Strasbourg.
oberlingphilippe@aol.com

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© Éditions de la Maison des sciences de l’homme, 2008

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