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La cognition réparée ?

 | 
Roland Jouvent
, 
Georges Chapouthier

Étude génétique des marqueurs de vulnérabilité dans la schizophrénie

Florence Thibaut

Résumé

La schizophrénie est une maladie psychiatrique dont l’étiologie est complexe, polygénique et multifactorielle. Les études classiques de génétique se heurtent à de nombreuses difficultés dans l’identification de gènes candidats. Des stratégies alternatives ont ainsi été développées pour faciliter l’identification de facteurs de risque génétique. L’étude des endophénotypes sera développée dans ce chapitre en prenant l’exemple de marqueurs électrophysiologiques que sont l’étude du paradigme de l’onde P50 des potentiels évoqués auditifs et celle du paradigme des mouvements oculaires. Nous évoquerons également brièvement l’intérêt de certaines anomalies chromosomiques associées à une prévalence accrue de symptômes schizophréniques dans la recherche de facteurs génétiques.

Texte intégral

INTRODUCTION

1La schizophrénie, pathologie grave, constitue une préoccupation majeure de santé publique en raison :

  • de sa prévalence (environ 1 % de la population) ;
  • de son déclenchement précoce (dans 50 % des cas avant 23 ans) ;
  • du handicap fonctionnel qu’elle engendre. L’introduction des traitements neuroleptiques, au cours des années soixante, a certes permis de limiter les durées d’internement des patients, mais la prise en charge reste très lourde, nécessitant un important suivi sectoriel et de nombreuses réhospitalisations pour des résultats à long terme encore imparfaits (seulement 20 % des malades ont une activité professionnelle) ;
  • des troubles du comportement qu’elle implique (prévalence élevée des suicides, de la toxicomanie et des troubles du comportement, en particulier hétéroagressifs).

2Bien que de nombreux travaux aient conclu à l’existence de facteurs génétiques dans la schizophrénie, l’étiologie de cette maladie (ou de ce groupe de maladies) est encore inconnue. Dans le cas de la schizophrénie, la détection de facteurs de risque génétique pose des problèmes différents de ceux rencontrés pour la mise en évidence de mutations rares dans le cadre de maladies mendéliennes. Cette maladie à hérédité complexe implique la combinaison, chez un individu donné, de plusieurs variations génétiques pouvant affecter des gènes différents et ayant, chacune à leur niveau, un effet modeste. Chaque variation génétique considérée isolément n’est ni nécessaire ni suffisante au déclenchement de la maladie. La maladie n’apparaît que lorsqu’un certain seuil dit « de susceptibilité à la maladie » est dépassé. Ce seuil peut être atteint par l’action conjointe de facteurs génétiques et de facteurs environnementaux. Ce modèle fait appel à la notion de vulnérabilité, présente chez tous les individus, et présuppose l’existence d’une continuité entre le normal et le pathologique.

3Une des difficultés des études génétiques réside ainsi dans la définition claire du statut (malade ou bien portant) pour chaque sujet inclus. Il existe des individus porteurs du génotype à risque mais ne présentant pas la maladie (pénétrance ou expressivité incomplète) et des individus présentant la maladie mais non porteurs de ce génotype (phénocopies) (Campion, 2003). Dans ce contexte, la correspondance entre le génotype et le phénotype n’est pas très bonne. Il ne faut pas s’étonner que les analyses classiques de liaison génétique, menées depuis une dizaine d’années, aient échoué à localiser de façon reproductible des gènes impliqués dans le déterminisme de la maladie. En effet, outre une définition satisfaisante du phénotype, ces analyses reposent sur une connaissance préalable du mode de transmission de la maladie, ce qui n’est pas le cas pour la schizophrénie. De nombreux auteurs ont donc tenté d’identifier des phénotypes intermédiaires obéissant à un déterminisme génétique plus simple.

4Ces dernières années, les progrès de la neuropsychologie ont permis de cerner un certain nombre de déficits cognitifs sous-tendant des aspects différents de la symptomatologie schizophrénique. Ces déficits, interprétables en terme de dysfonctionnement du traitement de l’information au sein de réseaux neuronaux, sont eux-mêmes une conséquence d’anomalies élémentaires au niveau neurochimique ou électrophysiologique. À ces derniers niveaux, il est possible de définir des marqueurs phénotypiques (on parle alors d’endophénotype, par opposition au phénotype clinique, qui lui est directement observable) dont les caractéristiques sont les suivantes : 1) ces marqueurs sont associés à la maladie et témoignent de troubles élémentaires du traitement de l’information prédisposant à l’expression de la symptomatologie morbide ; 2) ils sont stables sur une période temporelle définie (ce qui permet des mesures reproductibles) et ils ne semblent pas être induits par les traitements neuroleptiques ; 3) dans les familles de patients, ils sont présents chez des apparentés présentant une pathologie du spectre ainsi que chez des sujets cliniquement sains. Ils ne définissent donc qu’un facteur de vulnérabilité vis-à-vis de l’affection ; 4) ils obéissent à un déterminisme génétique relativement simple.

5Plusieurs marqueurs biologiques répondant, à des degrés divers, aux critères de marqueurs de vulnérabilité génétique à la schizophrénie ont été décrits ces dernières années. Les deux les plus étudiés sont les troubles de la poursuite oculaire lente d’une part, les perturbations de l’inhibition (après habituation) de Fonde P50 des potentiels évoqués auditifs, d’autre part. L’étude de ces phénotypes intermédiaires et la meilleure compréhension des gènes impliqués permettra la mise en évidence de gènes candidats dans le cadre de la schizophrénie dont le déterminisme génétique complexe est difficile à appréhender à partir des seuls symptômes cliniques.

Filtrage sensoriel et onde P50 (Thibaut et al., 2003)

Aspects électrophysiologiques

6Au cours des années 1980, de nombreux travaux ont abouti à l’hypothèse selon laquelle certains symptômes schizophréniques résulteraient d’une anomalie du filtrage sensoriel, cette surcharge d’informations sensorielles se traduisant secondairement par un déficit attentionnel et des troubles cognitifs. Plusieurs paradigmes ont ainsi été utilisés pour étudier cette anomalie du filtrage sensoriel.

7Afin de tester cette hypothèse, l’équipe de Freedman (1983) a développé un paradigme expérimental basé sur l’étude des mécanismes inhibiteurs neuronaux mis en jeu au cours de deux stimulations auditives identiques appliquées à très court intervalle. Le premier stimulus active les afférences excitatrices responsables de la réponse neuronale (réponse au stimulus conditionnant). Le premier stimulus active également des voies inhibitrices et, lorsqu’un second stimulus identique est perçu, ces dernières sont déjà activées et diminuent ainsi l’amplitude de la seconde réponse (réponse au stimulus test).

8Les potentiels évoqués recueillis au niveau du scalp résultent des modifications de l’activité électrique cérébrale consécutives à une stimulation sensorielle. Les potentiels évoqués auditifs dits de moyenne latence (survenant 40 à 60 millisecondes après le stimulus) et de survenue automatique en réponse à un stimulus auditif bref (clic) peuvent être mesurés au niveau du vertex. Ils se caractérisent par la présence d’une onde positive, dite onde P50, car elle survient 50 millisecondes après le stimulus.

9Ainsi, lorsque des paires de stimuli auditifs identiques sont présentées de façon répétée (500 millisecondes d’intervalle) et régulière à un sujet, on observe une diminution de l’amplitude de l’onde P50 d’au moins 50 % après le second stimulus chez le sujet normal.

10Chez les sujets schizophrènes, comparativement aux sujets témoins, on observe une moindre diminution, voire une absence de diminution d’amplitude du potentiel survenant après le second stimulus. Freedman et al. (1987) ont montré que si l’on exprime ces résultats en ratio de l’amplitude de la seconde onde P50 sur la première, 94 % des sujets normaux ont un ratio (test/conditionning) T/C <0,50, alors que 91 % des schizophrènes ont un ratio T/C> 0,50. Pour certains auteurs, le déficit d’inhibition observé serait corrélé avec le déficit des processus attentionnels sélectifs mesurés.

11Le déficit d’inhibition de l’onde P50 est observé à la fois dans les phases aiguës et lors des périodes de stabilité de la maladie. Un certain nombre d’études ne retrouvent pas de différence, en terme de déficit d’inhibition de l’onde P50, en fonction de la symptomatologie clinique mesurée à l’aide de différentes échelles d’évaluation des symptômes positifs et négatifs. Cependant Boutros et al. (1991) retrouvent des ratios T/C plus élevés chez les schizophrènes indifférenciés et désorganisés comparés aux paranoïdes. Notre équipe a rapporté des valeurs moyennes de ratio T/C plus élevées chez des schizophrènes classés comme « négatifs » (à l’aide de l’échelle Positive and Negative Syndrome Scale) comparativement à des « non négatifs », mais la proportion de ratios considérés comme anormaux (qualitativement) reste identique dans les deux groupes (Louchart-de la Chapelle et al., 2005).

12Bien que les schizophrènes non traités présentent une amplitude moindre des ondes P50 par rapport aux sujets témoins et que le traitement neuroleptique classique normalise ces amplitudes, les deux ondes P50 sont également affectées, et le ratio reste anormal après traitement chez ces patients. En revanche, les neuroleptiques atypiques (et surtout la clozapine) améliorent le déficit d’inhibition de l’onde P50.

13L’existence de perturbations du paradigme de l’onde P50 chez les sujets schizotypiques apporte des arguments complémentaires en faveur du caractère-trait de ce marqueur.

Aspects génétiques

14Plusieurs études ont montré qu’une proportion significative des apparentés (symptomatiques ou non) de sujets schizophrènes présentait une défaillance des mécanismes de filtrage sensoriel (environ 50 % d’entre eux).

15L’étude de modèles animaux a permis de mieux appréhender la physiopathologie de cette onde P50 et des mécanismes inhibiteurs cérébraux mis en jeu lors du paradigme expérimental. Chez le rat, l’onde N40 (équivalent de l’onde P50) diminue également à la présentation du second stimulus auditif. Bickford et al. (1995) ont localisé les mécanismes de filtrage de l’onde N40 au niveau de la région CA3 de l’hippocampe. Par ailleurs, le blocage sélectif des récepteurs cholinergiques nicotiniques de type N2, et en particulier de la sous-unité alpha 7, diminue l’efficacité des mécanismes inhibiteurs, mimant les résultats obtenus chez les patients. Ces récepteurs nicotiniques sont situés au niveau des interneurones GABAergiques de l’hippocampe et du thalamus (lequel participe au filtrage des informations sensorielles à destination du cortex). Chez les patients schizophrènes et leurs apparentés, la nicotine améliore transitoirement le déficit d’inhibition de l’onde P50. Or, les schizophrènes présentent une très forte prévalence de dépendance à la nicotine.

16Il est donc tentant de spéculer que, chez l’homme, une anomalie d’expression ou de structure du gène codant cette sous-unité alpha 7 du récepteur nicotinique à l’acétylcholine (CHRNA 7) puisse jouer un rôle dans la défaillance des mécanismes cérébraux inhibiteurs. Le locus du gène codant pour cette sous-unité est situé en 15q 13-14. Une étude récente, portant sur neuf familles présentant plusieurs sujets schizophrènes, fait état d’une liaison génétique entre un polymorphisme, situé à proximité de ce gène, et l’absence de diminution — ou la faible diminution — de l’onde P50 après le second stimulus (Freedman et al, 1997). Un faisceau d’arguments convergents confère donc à ce gène le statut de gène candidat responsable du déterminisme du trait.

17Nous avons initié l’étude moléculaire de ce gène à partir d’une population de 70 patients et de 77 sujets témoins chez lesquels le paradigme de l’onde P50 a été enregistré. Cette étude a posé plusieurs problèmes technologiques car le gène CHRNA 7 est partiellement dupliqué et il existe un nombre de copies variable selon les individus. Nous souhaitions particulièrement étudier une délétion de deux paires de bases au niveau de l’ехоn 6 du gène dupliqué qui provoque l’apparition d’un codon Stop d’arrêt de la traduction au niveau de l’exon 7, la protéine tronquée ainsi synthétisée n’ayant pas la capacité de participer à la formation d’un canal ionique fonctionnel. La détection d’une délétion de deux paires de bases dans un exon ne semble pas être un problème pour les techniques de biologie moléculaire actuelles. Néanmoins, le fait que le gène CHRNA 7 soit partiellement dupliqué dans le génome, que cette duplication concerne intégralement la séquence de l’exon ciblé et que des délétions génomiques complètes de cette région aient été observées chez certains individus ajoute un niveau de complexité important.

18Nous avons dû créer un outil permettant à la fois d’estimer la part relative de la délétion de deux paires de bases (pb) par rapport à l’allèle normal et la quantité d’exons 6 présents chez chaque individu. Cet outil utilise les propriétés de la PCR quantitative (dosage relatif entre les allèles avec délétion et sans délétion) de plusieurs amplifications simultanées (dosage du nombre de copies de l’exon 6 de CHRNA 7 par rapport à un marqueur externe).

19L’utilisation de cette technique innovante a permis de montrer que la délétion de deux pb constitue un facteur de risque pour l’anomalie du filtrage sensoriel objectivée par le paradigme de l’onde P50. Cela implique que le système cholinergique joue un rôle dans le contrôle des mécanismes attentionnels défaillants dans la schizophrénie (Raux et al., 2002). Nous avons également retrouvé une association entre un polymorphisme situé au niveau du promoteur du gène CHRNA 7 et le filtrage sensoriel normal. Il s’agit soit d’un effet protecteur de ce polymorphisme, soit, plus probablement, d’un déséquilibre de liaison entre ce polymorphisme et le gène causal pour l’anomalie de filtrage sensoriel (Houy et al., 2004).

Perturbation des mouvements oculaires (poursuite oculaire lente et paradigme des antisaccades)

20Les mouvements de poursuite oculaire lente sont mis en jeu pour suivre des yeux une cible se déplaçant de moins de 40° par seconde. La cible vient se projeter sur la fovea de l’œil grâce au système saccadique, puis le système de poursuite lente stabilise l’image sur la fovea en calquant la vitesse de l’œil sur celle de la cible. Les études réalisées chez les sujets schizophrènes se sont focalisées sur la poursuite oculaire lente et sur le système saccadique.

21Le système saccadique génère des mouvements oculaires qui permettent à l’œil de se déplacer rapidement pour aller d’une cible à une autre. Plusieurs types de saccades ont été décrits : des saccades volontaires (il s’agit de mouvements intentionnels des yeux destinés à regarder un tableau par exemple), réflexes (il s’agit de mouvements réflexes des yeux en réponse à un stimulus visuel d’apparition soudaine) et enfin spontanées. En général, les saccades apparaissent lorsque la cible se déplace de manière inattendue ; cependant, il existe également des saccades lors de la poursuite oculaire lente, en particulier pour corriger la position des yeux par rapport au mouvement de la cible, si nécessaire. Parfois, les saccades peuvent au contraire perturber la poursuite oculaire lente, et des saccades intrusives, traduisant probablement une défaillance des mécanismes inhibiteurs, viennent alors altérer la poursuite oculaire.

Poursuite oculaire lente

22La poursuite oculaire lente (mesurée par une technique électro-oculographique ou par réflectométrie infrarouge) est habituellement caractérisée par le gain (rapport de la vélocité de l’œil par rapport à celle de la cible). Alors que chez les sujets normaux le gain de poursuite est proche de 1, il est significativement réduit chez les schizophrènes. Selon les études, ce trouble de la poursuite oculaire lente concerne 52 à 86 % des schizophrènes contre seulement 6 à 8 % des sujets issus de la population générale. Cette anomalie est stable, indépendante de l’état clinique et du traitement neuroleptique (Campion, Thibaut et al., 1992).

23La réduction du gain observée chez les sujets schizophrènes a été rapportée par la majorité des auteurs à un dysfonctionnement du système de poursuite ; en effet, les saccades observées sont essentiellement des saccades de correction tentant de pallier les défaillances ou le retard de la poursuite lente. Outre les difficultés à maintenir une poursuite oculaire lente correcte en présence de la cible, les sujets schizophrènes ont également un retard à l’initiation de la poursuite. La physiopathologie du trouble de la poursuite lente chez le schizophrène, ainsi que ses substratums anatomique et biochimique, restent encore difficiles à cerner. Cela est dû à la complexité des réseaux neuronaux qui gèrent de façon intégrée cette fonction, ainsi qu’à l’absence de mesure analytique suffisamment précise pour déterminer, au sein d’une telle architecture cognitive, l’étape de traitement de l’information qui est déficiente. Différentes hypothèses ont été émises : dysfonctionnement de la mémoire de travail au niveau du cortex préfrontal (défaut d’activation de l’aire oculomotrice frontale), déficit fonctionnel du comparateur cérébelleux, dysfonctionnement des connexions entre le cortex frontal et les sources d’informations temporales et pariétales.

24Diverses études ont fait état d’une prévalence des anomalies de la poursuite oculaire lente comprise entre 32 et 50 % chez les apparentés au premier degré de patients schizophrènes présentant également des troubles de personnalité de type schizotypique, mais aussi, à un degré moindre, chez ceux qui sont indemnes de trouble psychiatrique. Grove et al. (1992), à partir d’une analyse de ségrégation, font l’hypothèse qu’un gène majeur expliquerait deux tiers de la variance dans les scores de poursuite.

25Enfin, Arolt et al. en 1996 ont montré l’existence d’une liaison génétique entre le trouble de poursuite lente et des marqueurs situés sur le bras court du chromosome 6 dans des familles de schizophrènes.

Paradigme des antisaccades

26Parmi les saccades volontaires ou intentionnelles, un type de paradigme a été particulièrement utilisé pour leur étude dans la schizophrénie : le paradigme des antisaccades. Au cours de ce paradigme, on demande au sujet de fixer une diode centrale et, lorsqu’une cible s’allume sur un côté, aléatoirement à droite ou à gauche, de regarder le plus rapidement possible symétriquement du côté opposé. Cette tâche implique, à partir d’une consigne mémorisée, la gestion de deux étapes : dans un premier temps, l’inhibition de la saccade réflexe non désirée et, dans un deuxième temps, la génération d’une saccade volontaire du côté opposé à la diode, encore appelée antisaccade. On analyse le nombre d’erreurs (nombre de fois où le sujet regarde du côté de la cible plutôt que du côté opposé), la latence de l’antisaccade et la précision de l’antisaccade lorsqu’elle est achevée. L’exécution de ce paradigme, qui est anormale chez les schizophrènes, nécessite l’intégrité des cortex préfrontal et pariétal (Pierrot-Deseilligny et al., 1994 et 2003).

27Des données récentes montrent qu’à l’instar de la poursuite lente, ce trait est transmis au sein des familles, qu’il pourrait être sous contrôle génétique et constituer un marqueur de vulnérabilité pour la schizophrénie (Clementz et al., 1994). En effet, environ 70 % des patients schizophrènes et 25 à 50 % de leurs apparentés au premier degré non-schizophrènes ont de mauvaises performances au paradigme des antisaccades, et ce d’autant plus que le proband schizophrène présente de mauvaises performances aux antisaccades. Les sujets schizotypiques ont également des performances moindres comparativement aux témoins.

Corrélations entre différents paradigmes

28Nous avons tenté de rechercher des relations entre les différents paradigmes détaillés précédemment dans notre cohorte comportant 81 sujets schizophrènes et 25 parents non-schizophrènes de sujets atteints de schizophrénie, comparativement à 60 sujets témoins. En effet, nous nous interrogions sur l’existence possible de parentés physiopathologiques entre ces différents marqueurs : rôle du cortex préfrontal dans la genèse des mouvements oculaires (poursuite lente et antisaccades) ; mécanismes d’inhibition communs en ce qui concerne le paradigme de l’onde P50 (inhibition de la deuxième réponse à deux stimuli auditifs identiques présentés à très court intervalle) ; les antisaccades (inhibition de la saccade réflexe vers la cible alors que le sujet doit regarder le plus rapidement possible du côté opposé à la cible). Enfin, nous souhaitions savoir si la mesure simultanée de plusieurs marqueurs permettrait de contribuer au diagnostic de schizophrénie.

29Les performances lors de la poursuite oculaire lente, de l’étude du paradigme des antisaccades et du paradigme de l’onde P50 des potentiels évoqués auditifs ont été catégorisées en valeurs normales et anormales (cut-off = moyenne ± 1 DS). La poursuite oculaire lente (évaluée par la mesure du gain) et le nombre d’erreurs au paradigme des antisaccades sont corrélés chez les schizophrènes et leurs apparentés non-schizophrènes. Un dysfonctionnement cortical préfrontal commun pourrait être incriminé. Par contre, les deux paradigmes censés mesurer l’inhibition, le paradigme de l’onde P50 (mesure du ratio T/C) et celui des antisaccades (nombre d’erreurs), ne sont pas corrélés (Louchart-de la Chapelle et al., 2005). Ces deux paradigmes permettent d’évaluer des mécanismes différents à l’origine de l’inhibition (filtrage sensoriel précoce dans le cadre du paradigme de l’onde P50 et inhibition d’une saccade réflexe inappropriée dans le cadre du paradigme des antisaccades).

30En outre, lorsque les trois paradigmes sont utilisés comme outil diagnostique afin de différencier les sujets témoins, les patients schizophrènes et leurs apparentés non-schizophrènes, le paradigme de Tonde P50 et celui des antisaccades se révèlent les plus performants. Les odd ratios calculés pour tenter d’évaluer le risque relatif de développer une schizophrénie chez un sujet donné sont proches de 10 pour chacun de ces deux paradigmes. À terme, ces paradigmes pourraient être utilisés pour compléter l’évaluation d’un patient dans le cadre d’une phase prodromique de schizophrénie.

Paradigme de reconnaissance des visages

31La reconnaissance des visages est associée à l’apparition d’une onde négative postérieure survenant 170 millisecondes après l’apparition du stimulus (N170). Cette onde correspondrait non seulement à l’analyse des traits du visage nécessaire à la reconnaissance, mais également à sa différenciation des autres visages. La reconnaissance de son propre visage est plus rapide que celle d’un visage étranger. L’amplitude de cette onde dépend du degré de familiarité du visage pour un individu donné (Caharel et al., 2002).

32Une étude préliminaire est actuellement en cours afin d’analyser l’onde N170 chez des patients schizophrènes, comparativement à des sujets témoins, selon le degré de familiarité du visage présenté. Si l’existence d’une différence de traitement de l’information est confirmée entre les deux groupes de sujets, ce paradigme pourra être analysé comme un endophénotype potentiel.

Région 22q11 et filtrage sensoriel

33Récemment, un locus impliqué dans le déterminisme d’une autre anomalie de filtrage sensoriel (inhibition de la réaction de sursaut) a été localisé sur le chromosome 22 dans une région de 3 Mb délétée dans le cadre du syndrome de DiGeorge. Ce syndrome, caractérisé au cours des années 1980, touche un enfant sur 4 000. Il associe diverses manifestations cliniques et s’accompagne fréquemment d’un retard mental léger et de troubles psychiatriques. Parmi les patients atteints du syndrome de DiGeorge, la prévalence de la schizophrénie est anormalement élevée et s’élèverait jusqu’à 20 à 30 % selon certaines études.

34Nous avons entrepris une étude détaillée de cette région chromosomique chez des patients schizophrènes. Si les techniques classiques d’analyse permettent d’identifier des mutations ponctuelles des gènes, elles ne permettent pas de caractériser de manière fine des microdélétions. Nous avons de nouveau utilisé une technique de PCR quantitative afin de procéder à l’étude de 23 gènes de la région 22q11 chez un groupe de 63 patients schizophrènes. Une délétion hétérozygote isolée du gène PRODH (proline deshydrogénase) a été identifiée chez deux patients schizophrènes, alors que chez d’autres patients des mutations ponctuelles de ce même gène ont été mises en évidence. Le gène PRODH assure la synthèse de la proline deshydrogénase, enzyme impliquée dans la dégradation de la proline. Chez tous ces patients, une augmentation modérée du taux sanguin de proline accompagnait l’anomalie génétique (Jacquet et al., 2002).

35Ces mêmes altérations génétiques ont été retrouvées par notre équipe chez trois enfants souffrant d’hyperprolinémie de type 1, maladie métabolique rare caractérisée par une hyperprolinémie importante et un retard mental sévère (Jacquet et al., 2003). Chez ces enfants, les mutations concernent les deux copies du gène PRODH et la déficience de l’activité de la proline déshydrogénase est complète alors que, chez les patients schizophrènes, une seule copie du gène est touchée et l’hyperprolinémie est modérée. Récemment, notre équipe a également montré que l’existence d’une hyperprolinémie élevée chez les patients atteints de syndrome de DiGeorge, ou délétion 22q11, était associée à la présence d’un retard mental sévère (Raux et al., 2007). Chez les patients atteints de délétion 22q11, alors qu’il n’existe qu’une seule copie du gène PRODH, l’hyperprolinémie n’est présente que dans environ 50 % des cas.

36L’identification de cette corrélation entre une forme de schizophrénie et l’altération du métabolisme de la proline ouvre des perspectives pour la compréhension des désordres biologiques à l’origine de la maladie. À cet égard, il convient de noter que chez l’animal l’exposition à des taux élevés de proline produit des effets toxiques sur les neurones hippocampiques. Les souris hyperprolinémiques présentent une anomalie de l’inhibition de la réaction de sursaut, phénotype également associé à la schizophrénie.

37Ces travaux apportent un ensemble d’arguments identifiant le gène PRODH comme un facteur de risque chez une minorité de patients schizophrènes. Il est cependant possible que, dans la région 22q11, d’autres facteurs de risque génétique soient présents comme le gène codant la catécholamine-O-méthyltransférase (enzyme intervenant dans le catabolisme de la dopamine). Dans une étude incluant 188 schizophrènes — 63 patients présentant un trouble schizo-affectif, 69 sujets ayant un trouble bipolaire et 114 sujets témoins —, nous avons observé que l’hyperprolinémie constituait un facteur de risque pour le trouble schizo-affectif (odd ratio : 4,6). Environ 50 % des sujets hyperprolinémiques (toutes pathologies confondues) présentaient au moins un réarrangement chromosomique sur le gène PRODH (Jacquet et al., 2005).

Conclusion

38La caractérisation préalable de régions candidates ou de gènes candidats nous semble constituer une stratégie de recherche plus prometteuse que le criblage systématique du génome pour chercher à identifier des facteurs génétiques dans la schizophrénie. Dans cette perspective, nous avons étudié, d’une part, des phénotypes intermédiaires (tels que les paradigmes utilisant les mouvements oculaires ou les potentiels évoqués auditifs de moyenne latence) quantifiables, héritables et associés à la maladie et, d’autre part, des remaniements chromosomiques associés à des maladies comportant des symptômes schizophréniques (exemple du syndrome de DiGeorge). La collaboration que nous avons établie avec l’équipe de psychologie du Pr. Mellier nous a permis d’identifier de nouveaux candidats dans notre recherche d’endophénotypes. Il faut cependant garder présent à l’esprit que si l’identification de gènes candidats pour la schizophrénie offre des perspectives intéressantes en termes de compréhension de la physiopathologie de la maladie, parallèlement, l’identification de facteurs génétiques de risque de développer la maladie ne caractérise un risque significatif qu’au seul niveau d’une population et non à l’échelle individuelle.

Bibliographie

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Raux, G., Bonnet-Brilhault, F., Louchart, S., Houy, E., Gantier, R., Levillain, D., Allio, G., Haouzir, S., Petit, M., Martinez, M., Frebourg, T., Thibaut, F. et D. Campion. 2002. « The-2 bp Deletion in Exon 6 of the ‘Alpha 7-like’ Nicotinic Receptor Subunit Gene is a Risk Factor for the P50 Sensory Gating Deficit ». Molecular Psychiatrj, 7(9) : 1006-1011.

Raux, G., Bumsel, E., Hecketsweiler, B., Van Amelsvoort, T., Zinkstok, J., Manouvrier Hanu, S., Fantini, C., Breviere, G. M., DiRosa, G., Pustorino, G., Vogels, A., Swillen, A., Legallic, S., Bou, J., Opolczynski, G., Drouin Garraud, V, Lemarchand, M., Philip, N., Gérard Desplanches, A., Carlier, M., Philippe, A., Nolen, M. C., Heron, D., Sarda, P., Lacombe, D., Coizet, C., Alembik, Y., Layet, V., Afenjar, A., Hannequin, D., Demily, C., Petit, M., Thibaut, F, Frebourg, T. et D. Campion. 2007. « Involvement of Hyperprolinemia in Cognitive and Psychiatric Features of the 22ql1 Deletion Syndrome ». Human Molecular Genetics, 16(1) : 83-91.

Thibaut, F (éd.). 2003. Génétique de la schizophrénie. Paris, Éd J. Libbey Eurotext.

Liste des investigateurs

Psychiatrie : Services Hospitalo-Universitaires de Rouen, Lyon et Caen.

Rouen (CHU, CH du Rouvray, CH de Dieppe) : Gabrièle Allio, Cécile Bellegou, Gaël Fouldrin, Sadeq Haouzir, Emmanuelle Houy-Durand, Gaelle Opolczynski, Michel Petit, Amélie Tillaux-Lefebvre, Florence Thibaut.

Lyon (CH le Vinatier, EA 3092) : Thierry d’Amato, Jérôme Lerond, Jean Dalery.

Caen (CHU) : Pascal Delamillieure, Sonia Dollfus.

Électrophysiologie : Laboratoires d’électrophysiologie de Rouen et Caen.

Rouen (CH du Rouvray. Direction : D. Levillain et D. Morcamp) : Angélique Belmont, Sandrine Louchart, Mustapha Mezerai, Irène Nkam, Ophélie Siwek, Florence Thibaut.

Caen : CHU (Direction : P. Denise).

Génétique moléculaire (INSERM U 614, IFRMP 23, UFR Médecine de Rouen. Direction : T. Frebourg. Responsables de l’équipe psychiatrie : D. Campion et F Thibaut) : Dominique Campion, Hélène Jacquet, Grégory Raux, Florence Thibaut.

Biochimie (CHU de Rouen) : Évelyne Gaudrin, Annie Morel, Bernadette Hecketsweiler.

Génétique clinique (CHU de Rouen. Direction : T. Frebourg) : Valérie Drouin, Géraldine Joly.

Psychologie (Laboratoire PSY. CO-EA 1780, UFR de Sciences, Mont-Saint-Aignan.
Direction : D. Mellier. Responsable d’équipe : M. Rebaï) : Christian Bernard, Stéphanie Caharel, Arnaud Leleu, Mohamed Rebaï.

Epidémiologie génétique (INSERM Epi 0006, Evry) : Maria Martinez.

Auteur

INSERM U614, Service Hospitalo-Universitaire de Psychiatrie CHU C. Nicolle et CH du Rouvray, Rouen,
florence.thibaut@chu-rouen.fr

© Éditions de la Maison des sciences de l’homme, 2008

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