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Sida : la course aux molécules

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Sébastien Dalgalarrondo

Quatrième partie. Recherche clinique et activisme thérapeutique

10. La recherche clinique comme lieu de confrontation

Texte intégral

1La recherche clinique visant au développement de nouveaux médicaments est toujours le produit d’un compromis entre des intérêts économiques et des objectifs de santé publique. La recherche biomédicale pose donc de manière cruciale la question de l’articulation entre connaissance et intérêts. Après une description rapide de la prégnance de la notion de conflit d’intérêts dans ce domaine spécifique de recherche, nous tenterons de montrer qu’il est plus judicieux de s’intéresser à l’organisation de cette activité pour réfléchir et appréhender finement les limites d’une recherche où l’industrie pharmaceutique occupe une place centrale.

Les conflits d’intérêts comme symptômes

2Pour se donner une idée de la prédominance du problème des conflits d’intérêts dans le domaine de la recherche clinique, il suffit de passer en revue l’index thématique mensuel des journaux phares que sont le Lancet, le JAMA ou le NEJM. On constate dès lors qu’ils proposent au lecteur une rubrique « conflits d’intérêts », à côté de thèmes beaucoup plus prévisibles, tels que : « traitements du cancer » ou « chirurgie cardiaque ». Le problème des conflits d’intérêts dans la recherche clinique est un thème récurrent dans les journaux médicaux et a suscité de nombreuses prises de position. Dès lors, comment comprendre que des données produites dans le cadre très rigoureux d’essais contrôlés suscitent tant de méfiance et appellent à la mise en place de dispositifs normatifs de plus en plus perfectionnés et contraignants ?

3Pour comprendre pourquoi les essais contrôlés ne parviennent pas à neutraliser les intérêts économiques présents dans la recherche clinique, il faut revenir quelques instants sur les spécificités de cet outil de recherche. L’essai contrôlé moderne n’est qu’un moyen permettant de répondre à une question au travers d’un protocole, dans un temps donné et en mobilisant un nombre optimal de patients. Le degré de signification des résultats est attesté, entre autres, par un « p », qui signifie en statistique la probabilité qu’une différence observée entre deux alternatives ne soit due qu’au hasard. Les résultats produits par ces protocoles expérimentaux peuvent donc théoriquement circuler sans que le statut des promoteurs ne soit précisé et ne vienne atténuer ou accroître leur validité. Mais les laboratoires pharmaceutiques confient très souvent la présentation de ces résultats ou la signature des articles à des cliniciens prestigieux. Quelles sont la fonction et l’utilité de cette médiation ? Pour répondre à cette question, il faut prendre conscience de tout le travail de légitimation et d’argumentation nécessaire pour que des résultats s’inscrivent véritablement dans un débat thérapeutique existant. Les résultats chiffrés issus d’un essai clinique rigoureux ne parlent pas d’eux-mêmes. Ils ont besoin d’être mis en cohérence avec la réalité thérapeutique, et c’est justement le clinicien chargé de la présentation ou signataire de l’article qui effectue le plus souvent ce travail.

4Trois grands moments rythment la « vie » d’une donnée scientifique dans le domaine du médicament : sa production, sa publication et enfin son évaluation.

Détermination des questions et sélection des hypothèses

5Le premier travail de légitimation et d’argumentation à entreprendre concerne la pertinence de la question posée. En effet, les protocoles n’étant que des outils permettant d’invalider ou de valider une hypothèse, il est nécessaire de faire par ailleurs la démonstration que la question posée est susceptible de participer à la résolution d’une question thérapeutique contemporaine de l’essai. Sélectionner une question (Colditz et al., 1989 ; Miller et al., 1989) c’est en fait choisir, au-delà des stratégies médicamenteuses, un type de patients, un profil biologique et virologique, une période définie de test, des techniques d’analyse plus ou moins poussées, un comparateur, etc. Le clinicien doit donc tenter de démontrer que tous ces choix n’ont pas été faits dans l’objectif de présenter sous son meilleur jour la molécule, mais bien pour répondre concrètement à une question thérapeutique importante pour la communauté médicale. Il faut donc entendre par « question posée » l’ensemble des choix faits par le promoteur de l’essai susceptibles, s’ils ne sont pas argumentés, d’apparaître comme une construction habile à visée commerciale.

Publication des résultats

  • 1 On peut remarquer également que les scientifiques travaillant dans l’industrie pharmaceutique n’int (...)
  • 2 M. Angeli était à l’époque de cet éditorial rédactrice en chef du NEJM.
  • 3 Voir sur le même sujet les articles suivants : Brennan, 1994 ; Witt&Gostin, 1994 ; Yaphe et al., 20 (...)

6Lorsqu’un essai clinique est clôturé, que les analyses statistiques sont effectuées et que ses promoteurs ont effectué le travail de synthèse nécessaire à l’élaboration de recommandations thérapeutiques, une présentation synthétique des résultats est offerte à la communauté scientifique sous la forme d’une publication. Cette dernière est signée, comme nous avons pu le voir dans l’exemple du cas Concorde, par plusieurs catégories d’auteurs : des cliniciens, des méthodologistes, des membres du laboratoire, etc. La hiérarchie des signatures est fixée selon le niveau de contribution des auteurs et l’on retrouve dans la très grande majorité des cas des cliniciens dans les premiers rangs, les membres des laboratoires n’arrivant le plus souvent qu’en fin de liste. Au travers de ce processus de publication, l’essai voit son statut « d’outil industriel », créé par une firme en vue d’un enregistrement, relégué à l’arrière-plan. La présence des cliniciens aux premiers rangs des signatures parachève cette transformation. Là encore, on remarque la volonté des laboratoires de mettre en avant le travail des cliniciens afin de ne pas « brouiller », connoter ou déprécier les conclusions avancées dans l’article. Certains membres de laboratoires nous ont déclaré que ce que nous présentions comme une stratégie destinée à « mettre en confiance » le lectorat était aussi, dans bien des cas, une stratégie permettant d'augmenter les chances que l'article soit accepté pour publication dans une revue1 Le clinicien accréditerait ainsi la validité et l'honnêteté des résultats présentés par la simple apposition de sa signature. Si nous parlons d'honnêteté, c'est bien parce que la chasse aux conflits d'intérêts menée par les grandes revues médicales, que certains qualifient de véritable maccarthysme scientifique, repose sur un soupçon profond, basé sur des exemples passés, de manipulations intentionnelles des données de la part de cliniciens signataires. La déclaration d'intérêt est ainsi devenue depuis plusieurs années l'outil central mis en place par les journaux médicaux dans cette véritable croisade contre l'influence des firmes sur la qualité et la validité des résultats publiés dans la presse médicale (Krimsky & Rothenberg, 1998). En obligeant ainsi les cliniciens à mettre à jour tous les liens financiers qui les lient avec des laboratoires, les responsables des revues désirent restaurer la confiance entre lecteurs et auteurs. Cette disposition peut d'ailleurs dans certains cas limites obliger les responsables des revues médicales à donner la liste de ces « collaborations » rétribuées sur le site Internet du journal, tant elles sont nombreuses. La déclaration de ces liens financiers est d'autant plus importante pour certains responsables de ces journaux (Angeli, 2000)2, qu'ils récusent l'idée selon laquelle les échanges entre cliniciens et laboratoires pharmaceutiques relèveraient du registre valorisant du transfert de connaissances, comme dans le cas de la recherche fondamentale3. Pour ces observateurs critiques mais particulièrement bien informés, la technologie et le savoir-faire sont entièrement détenus par les laboratoires, et les cliniciens ne sont le plus souvent que des exécutants utiles d'un point de vue commercial et d'autant mieux disposés à répondre aux sollicitations des industriels que leurs carrières dépendent en partie du nombre et du prestige de leurs publications.

Contrôle et validation des données

  • 4 Pour une analyse fine du travail d’évaluation et du rapport complexe qui se noue entre évaluateurs (...)

7Une grande partie des essais mis en place par l'industrie pharmaceutique servent à la production des données nécessaires au dépôt d’un dossier d’AMM. Les agences chargées de cette évaluation ont été elles aussi confrontées à la problématique du conflit d’intérêts4. Ce travail d’expertise pose, au même titre que celui effectué par les cliniciens lors de la publication des résultats, la question de l’indépendance des scientifiques et plus généralement des risques d’influence. Les différentes agences d’enregistrement ont donc cherché à se préserver de ces biais, et la déclaration d’intérêt fut là aussi choisie comme riposte principale. Mais l’on perçoit facilement les limites d’un tel dispositif qui écarte de l’expertise des cliniciens qui, par leurs nombreuses collaborations avec l’industrie, ont pourtant acquis un savoir pertinent pour ce type d’évaluation.

Le travail de synthèse

8Cette notion que nous avons tenté de forger lors de l’analyse de l’essai Concorde permet de saisir, au-delà des trois moments forts décrits ci-dessus, un travail nécessaire, mais particulièrement fragile dès lors qu’il ne bénéficie pas d’un cadrage méthodologique rigoureux et qu’il s’apparente à un art qui peut prendre la forme d’une évaluation (FDA, EMEA) ou d’une recommandation thérapeutique élaborée à partir des résultats d’un essai (conclusion d’un article). En effet, si un essai répond à une question, celle-ci ne concerne qu’une catégorie de patients, elle n’est valide que pour une période donnée, celle de la durée du test, et est soumise à la précision des tests utilisés. Or, si cette mise en cohérence est indispensable, elle n’en demeure pas moins problématique. Cet exercice oblige en effet les cliniciens, le laboratoire mais aussi les experts chargés d’évaluer le rapport risque/bénéfice avant une éventuelle commercialisation, à faire dialoguer entre eux des essais et des résultats produits à des époques différentes, selon des protocoles particuliers et avec des techniques variables. Cette mise en cohérence oblige le plus souvent la personne chargée de ce travail à se lancer dans des raisonnements qui s’apparentent à des « paris sur l’avenir », à des conjectures ou des hypothèses très probables, autant d’énoncés et d’argumentations dans lesquels peut être réintroduit de l’intérêt. On comprend mieux dès lors la fonction et l’utilité de la médiation de ce type de discours ou de présentations par un clinicien reconnu, qui permet au laboratoire d’atténuer les soupçons d’un discours trop marketing et offre au clinicien l’occasion de faire une revue comparative et critique de la littérature existante. Cette activité, jugée très noble par les cliniciens, consiste à présenter de manière condensée l’état du savoir dans un domaine précis et de montrer ensuite la contribution de l’essai à ce débat. Au stade de la mise en cohérence et de la formulation d’hypothèses, nous ne sommes plus dans une dichotomie vrai/faux ou dans une démonstration probabiliste, nous sommes dans « l’art », celui de la médecine. Pour mieux appréhender ce que nous entendons précisément par le travail de synthèse, nous nous appuierons sur un exemple.

  • 5 M. Y. et E. R. Peay (1990, p. 475) ont démontré que les cliniciens « spécialistes » (en opposition (...)
  • 6 Précisons que l’hypothèse formulée par Roche s’avéra fausse et que les résistances croisées entre t (...)

9Lorsque le laboratoire Roche démontra que sa trithérapie AZT + ddC + saquinavir était supérieure à la bithérapie AZT + ddC, que fallait-il en conclure d’un point de vue thérapeutique ? Le laboratoire affirmait pour sa part qu’une trithérapie incluant son antiprotéase donnait des résultats bien supérieurs à une bithérapie standard et qu’elle retardait de façon significative l’évolution de la maladie et améliorait de 50 % la survie des patients. Après la publication de ces résultats encourageants, les cliniciens français furent en fait peu nombreux à modifier la thérapeutique de leurs patients pour les mettre sous cette trithérapie. Il fallut attendre les résultats des essais concernant les antiprotéases de Merck et Abbott pour que l’ère des trithérapies débute réellement. Il y eut donc un décalage évident entre la démonstration de l’essai et l’attitude de la majorité des cliniciens. Cet exemple montre que les résultats d’un essai doivent nécessairement être immergés dans un contexte thérapeutique pour pouvoir établir des « propositions thérapeutiques » susceptibles d’emporter l’adhésion des prescripteurs ou des évaluateurs lorsqu’il s’agit d’essais d’enregistrement. La figure du clinicien est ici parfaitement adaptée à ce type de travail, son savoir et son expérience lui donnent en effet toutes les qualités et la légitimité requises5. Mais reprenons le cas du saquinavir. L’objectif du laboratoire était de convaincre les médecins qu’une trithérapie, sur des patients asymptomatiques, améliorerait de 50 % leurs chances de survie. Mais en même temps que le laboratoire Roche diffusait ces données, Merck et Abbott avançaient des données préliminaires très encourageantes. Roche était donc dans l’obligation de proposer d’autres arguments. Il décida de communiquer très largement sur le profil particulier de son antiprotéase, qui devait permettre aux patients de passer sans risque de résistances croisées aux autres antiprotéases, si ces dernières se révélaient supérieures. Cette assertion/hypothèse basée sur des données considérées comme discutables par certains cliniciens fut largement relayée par les cliniciens participant aux essais du laboratoire Roche. On voit ici le travail de mise en forme, d’agglomération des données cliniques, biologiques, virologiques, nécessaire à l’inscription d’un essai dans un contexte thérapeutique en perpétuel changement6. Mais si Roche eut la possibilité de promouvoir son antiprotéase en s’appuyant sur cet argument, c’est parce qu’au même moment personne n’était capable de démontrer formellement que la caractéristique avancée par le laboratoire n’empêcherait en rien l’émergence de résistances croisées. Le laboratoire et ses relais « académiques » s’appuyèrent donc sur une hypothèse qui resta valide tant que le contraire ne fut pas démontré. C’est d’ailleurs là tout l’intérêt du travail de synthèse qui permet d’aller plus loin que les données fournies par un protocole en offrant aux futurs prescripteurs ou aux experts en charge de l’évaluation de la molécule candidate des propositions thérapeutiques susceptibles d’emporter leur conviction. Mais l’exemple de l’essai Concorde nous a montré la fragilité de ce travail et les risques qu’il soit dévoyé, dès lors que l’industriel, du fait de sa position dominante, mène et contrôle son exécution.

10La notion de conflits d’intérêts, omniprésente dans la recherche clinique, oblige donc les différents acteurs concernés par la mise sur le marché des médicaments à inventer de nouvelles normes censées garantir et éprouver la qualité du discours scientifique. Il nous semble toutefois important de préciser que l’ampleur du débat et sa vigueur ne doivent pas faire oublier qu’il existe par ailleurs des normes professionnelles censées garantir elles aussi la « bonne tenue » des débats et la qualité des informations produites. Comme nous le signalions plus haut, si les cliniciens acceptent, dans certaines conditions, d’orienter leurs présentations sur les points forts d’une molécule, de s’appuyer sur des transparents réalisés par les laboratoires pour faire leurs présentations etc., ceci n’a rien à voir avec des pratiques assimilables à de la manipulation ou à de la falsification. La prise en compte par les cliniciens des intérêts particuliers des laboratoires se déroule en effet au sein d’une communauté scientifique qui a développé par ailleurs des normes, des règles, une éthique visant au bon fonctionnement de la recherche clinique. Certes, la présence centrale et massive des laboratoires pharmaceutiques met à l’épreuve la pertinence de ces dispositifs normatifs. Mais l’ensemble des acteurs, l’industrie pharmaceutique y compris, ont conscience des limites à ne pas franchir. L’essai contrôlé n’a donc pas permis, comme l’avaient espéré les « réformateurs thérapeutiques » (Marks, 1999), d’expurger de la médecine les intérêts commerciaux ; il est devenu en fait un nouveau point d’articulation problématique entre connaissance et intérêts. Aussi, la forte visibilité du débat autour des conflits d’intérêts, la parution régulière d’ouvrages et d’articles de presse sur la domination des laboratoires pharmaceutiques dans la recherche, tendent selon nous à produire une vision biaisée. On comprend aisément que des journaux médicaux tentent d’endiguer au mieux ce risque. Il est tout aussi compréhensible de voir un discours critique se développer sur l’omniprésence de l’industrie pharmaceutique dans la médecine. Mais ceci ne doit pas faire perdre de vue que la recherche médicale et la recherche clinique fonctionnent et progressent malgré leurs imperfections. Le marketing prend, dans certaines configurations limites, le pas sur le scientifique. Mais le jeu des intérêts commerciaux est en définitive confiné dans des limites strictes. Dans une pathologie comme le sida, où chaque résultat est scruté avec attention par la communauté scientifique mais aussi et surtout par la concurrence, tout écart à la norme est susceptible de dénonciations publiques très préjudiciables, auxquelles aucun laboratoire ne souhaite bien évidemment être confronté. Mais surtout, en jetant un regard suspicieux sur toutes collaborations, cette notion anglo-saxonne s’apparente à une prothèse mal conçue empêchant d’aborder le problème structurel de la recherche clinique médicamenteuse : le désengagement historique des pouvoirs publics dans l’évaluation des thérapeutiques et sa conséquence, une recherche orchestrée par l’industrie pharmaceutique. Car si l’on considère que le travail de synthèse est l’essence même de la recherche clinique et que la rigueur des protocoles n’est qu’un moyen permettant d’effectuer cette synthèse à partir de données les plus robustes possibles, il est dès lors obligatoire de tourner son regard vers l’organisation de cette recherche. Car la qualité de ce travail de synthèse dépend fortement des rapports de force qui règnent au sein de la recherche biomédicale. Les dispositifs normatifs censés encadrer les risques de conflits d’intérêts s’apparentent dès lors à un traitement symptomatique qui ne tient pas compte du « mal » profond dont souffre cette activité. Sur un plan plus historique, il est intéressant de noter que les essais contrôlés modernes, pensés à l’origine comme des outils de contrôle du marché, sont devenus au fil des années un formidable outil de domination pour les industriels. En effet, les industriels sont souvent les seuls à pouvoir financer ces essais qui, du fait de l’augmentation des exigences édictées par les pouvoirs publics et de l’instauration d’un code des bonnes pratiques cliniques de plus en plus rigoureux, nécessitent la mobilisation de budgets très importants et sans rapport avec ceux dont disposent les agences publiques.

Une recherche clinique dominée par les industriels

11S’il nous semble nécessaire de dépasser la vision réductrice et improductive offerte par le prisme manichéen du conflit d’intérêts, c’est pour mieux souligner la place centrale occupée par l’industrie pharmaceutique dans la recherche clinique et les effets pervers engendrés par cette configuration. La compétition est un formidable moteur qui a contribué dans le cas du sida au développement de médicaments très efficaces, mais nous voudrions souligner ici qu’elle peut parfois aussi, même si cela est beaucoup moins visible et médiatisé, être un obstacle à la bonne marche de la recherche. Nous avons déjà précisé que les essais de développement ne sont qu’une première étape et qu’il est nécessaire d’effectuer des essais post-AMM, comme l’essai Concorde, pour pouvoir utiliser au mieux les médicaments disponibles et assurer ainsi l’efficience des prescriptions. Cette recherche est par nature limitée. En effet, toutes les combinaisons médicamenteuses ne peuvent être testées. Les cliniciens et les laboratoires sont en permanence obligés, en fonction du nombre de malades nécessaires, des moyens financiers et humains disponibles, de faire des choix, de privilégier des pistes. La recherche se développe dans un monde des possibles clos a priori, obligeant les chercheurs à sélectionner, de manière la plus rationnelle possible, dans un stock infini d’hypothèses, celles qui leur permettront de s’inscrire dans une démarche la plus efficiente possible. Le phénomène de limitation des possibles que nous désirons aborder et décrire est d’un autre ordre. Nous allons en effet nous attacher à mettre en évidence qu’une distribution asymétrique des ressources et du pouvoir entre les différents acteurs de la recherche clinique est à l’origine d’une restriction des possibles et que cette asymétrie donne naissance à ce que l’on pourrait décrire comme un « second univers des possibles ».

12L’existence d’organismes publics de recherche clinique tel que l’ANRS ou les ACTG aux Etats-Unis donne en soi une première indication. La recherche clinique initiée par les laboratoires permet l’enregistrement des molécules, mais elle doit être complétée par d’autres recherches pour que ces molécules soient utilisées au mieux et ce, dans des configurations différentes que celles qui ont permis leur enregistrement. Prenons un exemple simple : l’antiprotéase du laboratoire Merck fut enregistrée notamment parce qu’elle réduisait la mortalité et qu’elle obtenait de bons résultats au niveau biologique (augmentation des CD4) et virologique (les patients devenaient indétectables). Mais ces essais ne disaient rien sur le long terme : fallait-il poursuivre le plus longtemps possible le traitement sous trithérapie ou était-il possible d’alléger le traitement en enlevant au bout de quelques mois l’antiprotéase tout en préservant le même niveau d’efficacité ? Pour tester de telles hypothèses, il est nécessaire de réaliser des essais supplémentaires.

Une recherche incestueuse

13Pour comprendre ce que les cliniciens qualifient de recherche incestueuse, il faut partir d'une des spécificités des traitements du sida (que l'on retrouve dans d'autres pathologies, le cancer par exemple), l'obligation d'administrer aux malades des polychimiothérapies. Nous avons vu que les laboratoires investis dans le VIH ne disposent pas tous des molécules nécessaires à la confection de ce type de cocktails et qu'ils sont donc obligés, lorsqu'ils désirent montrer l'efficacité de leur molécule, de l'associer dans leurs essais à celles de laboratoires concurrents. Merck, par exemple, négocia avec Glaxo l'utilisation dans ses essais de développement du 3TC, à l'époque lui aussi en développement, et acheta sur le marché l'AZT. Autre exemple, autre stratégie, lorsque Roche développa son antiprotéase, il lui associa l'AZT (Wellcome) et la ddC (Roche), une autre molécule « maison ». Le choix de la ddC ne reposait pas sur une quelconque synergie entre cette molécule et l'antiprotéase de Roche. Il ne s'agissait pas d'un choix scientifique mais bien d'une stratégie commerciale. Le laboratoire espérait ainsi promouvoir au travers de cette trithérapie deux de ses molécules. Le phénomène incestueux devint au fil des concentrations entre laboratoires ou des accords commerciaux divers, un problème de plus en plus perturbant pour la bonne marche de la recherche. Ainsi, en 1996, après le rachat de Wellcome par Glaxo, cette nouvelle entité (qui devenait le leader mondial de la pharmacie) disposait de suffisamment de molécules pour se lancer dans une stratégie incestueuse de développement de ses nouvelles molécules. L'abacavir, enregistré en juillet 1999, fut quasi-exclusivement développé en association avec la bithérapie AZT + 3TC. Ce même laboratoire obtint en mars 1998 une AMM pour le combivir, un médicament contenant l'association AZT + 3TC suivi en décembre 2000 d'une AMM pour le trizivir contenant l'association AZT + 3TC + abacavir. Enfin, l'antiprotéase du laboratoire Glaxo-Wellcome, l'amprénavir, enregistrée en octobre 2000, fut elle aussi développée en association avec la bithérapie maison AZT + 3TC. Comme on peut le voir, la démarche incestueuse peut, lorsque les laboratoires disposent des molécules adéquates, structurer l’ensemble de la stratégie de développement et limiter de fait l’étude de polychimiothérapies inter-entreprises. Ce phénomène fut à plusieurs reprises dénoncé par certains cliniciens français. Les contraintes supplémentaires que cette attitude des laboratoires faisait peser sur les possibles de recherche sont progressivement apparues comme inacceptables. Cette recherche incestueuse a en effet pour conséquence logique d’écarter ou de retarder le test de combinaisons médicamenteuses dont on pourrait imaginer qu’elles soient supérieures d’un point de vue thérapeutique aux polychimiothérapies prescrites. Un laboratoire comme Glaxo-Wellcome, alors qu’il dispose dans son arsenal thérapeutique de toutes les classes de médicaments nécessaires à la mise au point d’une trithérapie « maison », est de ce fait peu enclin à collaborer avec d’autres laboratoires pour tester des combinaisons différentes. Et plus généralement, un laboratoire ne cherchera à collaborer avec un concurrent que si sa combinaison thérapeutique se révèle moins efficace que celles proposées sur le marché.

La compétition, moteur de la recherche ?

  • 7 Le Dr Vittecoq est responsable du Groupe de travail Médicaments et sida (GTMS) à l’Agence française (...)

14Au phénomène d’une recherche incestueuse viennent s’ajouter les effets pervers d’une compétition acharnée entre industriels. En fonction de l’évolution de la thérapeutique, des molécules disponibles et du type de patients à traiter (naïfs de traitement, pré-traités, en échec, etc.), les industriels peuvent apparaître tour à tour comme des concurrents ou des alliés de circonstance. Les propositions de collaborations formulées par un laboratoire concurrent sont donc étudiées au cas par cas, et les réponses nourries de calculs économiques et de considérations commerciales. Ceci peut retarder ou rendre impossible le test d’associations. Ce fut notamment le cas de l’association indinavir (Merck) + ritonavir (Abbott). Ces deux molécules avaient montré in vitro une forte synergie, laissant espérer que leur association, à des doses moindres, pourrait avoir un effet virologique supérieur à chacune d’entre elles prise séparément. Merck, en tant que leader sur le marché des antiprotéases (à la fin des années 1990), n’avait aucune raison de tester cette possibilité. Son antiprotéase se vendait très bien, elle était reconnue comme très efficace et comme possédant moins d’effets indésirables que celle d’Abbott. À l’inverse, Abbott, moins bien placé sur le marché, cherchait à associer à son antiprotéase une deuxième, capable de « potentialiser » l’effet virologique du ritonavir, tout en diminuant les effets indésirables. Il fut donc décidé par ce laboratoire de démontrer qu’une dose de ritonavir associée à une faible dose d’indinavir était susceptible de donner des résultats supérieurs. Pour faire cette démonstration, Abbott ne prit pas contact avec Merck, certain qu’il se heurterait à un refus, et mena ses études de manière discrète. Merck vécut pour sa part cette initiative comme une véritable attaque commerciale. Il considérait en effet que la dose d’indinavir établie par le laboratoire Abbott n’était pas la bonne. Soucieux de préserver sa place de leader, Merck lança donc ses propres études et démontra qu’une dose d’indinavir associée à une faible dose, cette fois-ci de ritonavir, donnait aussi d’excellents résultats. Une controverse par transparents interposés se développa pendant plusieurs mois au fil des conférences, devant des cliniciens perplexes. Aucun des deux laboratoires ne désirait apparaître comme le « faire-valoir » de l’autre et voir sa molécule administrée à de faibles doses. Le Dr Vittecoq7 déclarait à ce sujet lors d’une journée de réflexion organisée en 2002 par le TRT-5 : « Ces ambiguïtés du travail transversal expliquent la saga du développement des antiprotéases boostées, c’est-à-dire associées au ritonavir. Ces associations non reconnues dans l’AMM n’ont pas fait l’objet d’un développement cohérent et ceci explique les difficultés pour recommander des doses. [...] Il faudrait savoir allier l’intelligence de la recherche biologique à l’efficacité et ne pas sacrifier à la loi des marchés et à la logique commerciale. [...] On l’aura compris, il est très délicat d’innover en partenariat industriel ». Inutile de préciser que cette recherche « sans but scientifique », inefficiente et parfois même inéthique, mobilise un nombre conséquent de patients.

Nécessité d’une recherche académique

15Les agences publiques de recherche devraient donc être le lieu d’une recherche libérée des contraintes commerciales. Mais la constitution de cet espace protégé rencontre plusieurs difficultés. La première et la plus importante est d’ordre économique. Il suffit en effet de regarder le budget de l’ANRS alloué à la recherche clinique pour s’apercevoir rapidement que ses dirigeants sont obligés de créer des partenariats avec l’industrie pharmaceutique pour financer les essais qu’ils désirent initier. Un fonctionnement de l’ANRS en complète autarcie réduirait de manière inacceptable sa capacité de recherche et l’obligerait à ne mettre en place que des essais pilotes, ne comportant qu’un nombre très réduit de patients. De plus, l’ambition de l’ANRS étant d’inscrire sa recherche dans l’actualité thérapeutique, elle doit obtenir des laboratoires pharmaceutiques les molécules « prometteuses » encore en développement. Ces négociations ne sont jamais faciles et l’essai Concorde, qui portait mal son nom, n’a pas favorisé l’émergence d’un climat de confiance. Les laboratoires ne manquent pas de bonnes raisons pour légitimer leurs refus. Ils craignent par exemple que ces protocoles ne perturbent le bon déroulement de leurs essais de développement. Ils craignent surtout que les essais mis en place par les agences publiques ne viennent troubler la stratégie de développement qu’ils ont minutieusement élaborée et que des informations inopportunes perturbent l’évaluation réalisée par les agences d’enregistrement. Mais plus généralement, les industriels lancés dans une course contre la montre appréhendent tout prêt de molécule comme un risque. L’ANRS a, à sa mesure, joué un rôle régulateur en France. Toutefois, les sommes nécessaires à la réalisation de ces essais plaident pour une organisation européenne de la recherche. Le projet de création d’un organisme européen de recherche clinique sur le VIH n’a pour l’instant pas abouti et les agences nationales sont donc toujours obligées de négocier avec les multinationales de la pharmacie la faisabilité d’essais « académiques ». La liberté d’initiative des cliniciens, confrontés dans le domaine du médicament à des multinationales puissantes, est pourtant intimement liée à l’existence de telles structures. Mais les agences publiques sont également victimes des multiples fusions entre laboratoires qui les obligent parfois à renégocier des partenariats qu’elles croyaient pourtant acquis. Ces bouleversements de dernière minute retardent la mise en place des essais et peuvent dans certains cas rendre obsolètes ou infaisables des protocoles. Car les agences publiques sont elles aussi contraintes par le temps et doivent, pour ne pas perturber les plans de développement des industriels, débuter leurs protocoles à des moments précis, des fenêtres d’opportunité, pour pouvoir conserver une certaine attractivité à leurs essais et recruter facilement des patients. On le voit, la recherche publique, au-delà des problèmes de financement, doit également s’inscrire dans le tempo de la recherche internationale initié par les multinationales de la pharmacie. Un laboratoire qui ne désire pas prêter sa molécule en développement n’a donc pas besoin d’afficher ostensiblement son opposition et il lui suffit le plus souvent de faire durer les négociations pour arriver à ses fins. Dans une pathologie où l’arsenal thérapeutique est en constante évolution, les projets d’essais doivent aboutir rapidement sous peine de devenir caducs ou éthiquement inacceptables. Cette pratique, dénoncée par les responsables de l’ANRS, a l’avantage supplémentaire de n’offrir que peu de prise à la critique et de protéger ainsi les industriels d’une dénonciation publique. Les hésitations d’un laboratoire font en effet rarement la une des journaux.

  • 8 Charge virale supérieure à 30 000 copies/ml et taux de CD4 inférieur à 200.
  • 9 Cette faiblesse de la recherche publique est accentuée par l’incapacité des agences d’enregistremen (...)

16Le cas des essais mis en place par l’ANRS pour répondre à la situation des patients en échec thérapeutique est particulièrement éclairant. Les chiffres les plus récents (deuxième trimestre 2000, source DMI 2) montrent qu’il y aurait en France entre 1 600 et 2 300 patients en échec biologique majeur8. Parmi eux, 1 100 à 1 600 ont été exposés à au moins sept molécules antirétrovirales au cours de leur suivi. Il est donc urgent pour eux d’avoir accès à de nouvelles thérapies, mais surtout, qu’une recherche soit rapidement menée afin d’utiliser au mieux (en recyclant parfois d’anciennes molécules avec de nouvelles) ces dernières « bouées thérapeutiques ». On comprendra rapidement que ces malades, du fait même de leur petit nombre, n’intéressent pas réellement les industriels qui préfèrent développer leurs nouvelles molécules dans le cadre de polychimiothérapies de première intention (pour des patients naïfs de tout traitement) ou de seconde intention (pour des patients faiblement prétraités). À la logique du nombre, il faut ajouter les risques inhérents à la mise en place d’essais sur des patients multitraités en échec thérapeutique. En menant ou en participant à ce type de protocoles, les laboratoires s’exposent inévitablement à l’émergence de données peu flatteuses, alors même que tout est fait pour exposer sous son meilleur jour la molécule candidate en lui faisant franchir sans encombre un tunnel de tests « taillés sur mesure ». L’ANRS a très vite compris que cette question de l’échec thérapeutique ne serait jamais abordée par l’industrie et s’est donc lancée dans une construction complexe de partenariats visant à l’obtention de nouvelles molécules afin d’implémenter des protocoles de taille réduite mais susceptibles, au-delà des résultats, d’offrir aux patients français en échappement une alternative de soin. Mais là encore, la longueur des négociations et les volte-face inattendues de certains laboratoires ont placé l’agence publique dans une position difficile. Les projets durent être modifiés et les poly-chimiothérapies recomposées au gré des refus. Cet épisode récent de l’histoire de l’ANRS a une fois de plus mis à jour l’existence d’un espace de recherche contraint. Ce type d’essais correspond pourtant au cœur même de la mission d’une agence publique, qui par ses initiatives doit procurer aux médecins le « complément » de connaissances nécessaire à un usage efficient des molécules et produire des réponses éprouvées pour les patients orphelins d’un système de recherche structuré par des objectifs économiques. Les pays occidentaux, en parvenant à obliger les industriels à se conformer à un cahier des charges strict pour pouvoir accéder au marché ont cru ou fait semblant de croire, que ces industriels réaliseraient dans un même élan les études stratégiques nécessaires à l’efficience des prescriptions. Ils pensaient ainsi reporter sur le privé des études que les industriels ne sont prêts à réaliser que lorsqu’elles semblent a priori à leur bénéfice9. La recherche clinique académique apparaît dès lors comme une activité subordonnée qui doit pour exister s’accommoder des exigences industrielles dont elle est censée, par ailleurs, pallier les insuffisances.

Notes

1 On peut remarquer également que les scientifiques travaillant dans l’industrie pharmaceutique n’interviennent que très rarement dans les médias pour parler de leurs médicaments et que ce sont les cliniciens qui sont le plus souvent sollicités ou présentés par les laboratoires comme les porte-paroles légitimes.

2 M. Angeli était à l’époque de cet éditorial rédactrice en chef du NEJM.

3 Voir sur le même sujet les articles suivants : Brennan, 1994 ; Witt&Gostin, 1994 ; Yaphe et al., 2001 ; Johns et al., 2003.

4 Pour une analyse fine du travail d’évaluation et du rapport complexe qui se noue entre évaluateurs et industriels, voir Boris Hauray (2003).

5 M. Y. et E. R. Peay (1990, p. 475) ont démontré que les cliniciens « spécialistes » (en opposition aux généralistes) exerçant en milieu hospitalier étaient beaucoup plus sensibles à l’opinion de leurs confrères qu’à l’information délivrée par les visiteurs médicaux. « [...] It is also reasonable to expect that the more a doctor’s practice involves treating seriously ill patients with new, relatively high risk drugs, the more important become the opinions oftrusted colleagues with knowledge of and experience with these drugs. »

6 Précisons que l’hypothèse formulée par Roche s’avéra fausse et que les résistances croisées entre tous les inhibiteurs de la protéases furent par la suite avérées. Devenir résistant au saquinavir impliquait donc une résistance similaire aux autres antiprotéases. Glaxo-Wellcome adoptera en novembre 2000, lors de la mise sur le marché de son antiprotéase, la même stratégie.

7 Le Dr Vittecoq est responsable du Groupe de travail Médicaments et sida (GTMS) à l’Agence française du médicament et a, à ce titre, une très bonne connaissance des stratégies de développement mises en œuvre par les industriels.

8 Charge virale supérieure à 30 000 copies/ml et taux de CD4 inférieur à 200.

9 Cette faiblesse de la recherche publique est accentuée par l’incapacité des agences d’enregistrement d’exiger des laboratoires qu’ils réalisent les essais post-AMM qu’ils s’étaient pourtant engagés à mettre en œuvre lors de l’enregistrement de leur molécule.

© Éditions de l’École des hautes études en sciences sociales, 2004

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