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Immunologie moléculaire

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Philippe Kourilsky

Immunologie moléculaire

Leçon inaugurale prononcée le vendredi 2 octobre 1998

Philippe Kourilsky

Texte intégral

Monsieur l’Administrateur,
Mes Chers Collègues,
Mesdames et Messieurs,

1L’immunologie au Collège de France a, jusqu’à ce jour, été professée par plusieurs personnalités illustres, sans qu’une chaire porte explicitement son nom. En créant une chaire d’Immunologie moléculaire vous avez, mes chers Collègues, donné à cette discipline un relief particulier. Cette chaire vient à la suite de la chaire de Biochimie cellulaire que François Gros occupait depuis 1974. Il se trouve que ce fut cet homme éminent qui guida mes premiers pas dans la recherche. Il fut pour moi, comme pour beaucoup, un maître, tant par l’éclat de son talent scientifique que par l’exemple de son inlassable générosité. En ce moment, pour moi si important, je suis heureux de lui rendre un hommage vibrant. Je suis fier d’exprimer ma reconnaissance à mes collaborateurs, à qui je dois tant. Je vous remercie de l’honneur que vous me faites. Il n’a d’égal que le devoir d’en être digne. Je suis pleinement conscient de l’ampleur de la tâche, et ce d’autant plus que la discipline que vous m’avez chargé d’enseigner est justement réputée pour sa complexité. Aussi vais-je commencer par en délimiter les contours.

Contours de l’immunologie moléculaire

2Le système immunitaire de l’homme comprend des centaines de milliards de cellules. On le compare parfois au système nerveux, parce qu’il est doté d’une mémoire et qu’il détecte des changements dans l’environnement et notamment l’intrusion des pathogènes à partir des zones superficielles : de la peau, des poumons, des intestins et des autres muqueuses. Ici pourtant, point de nerf, point d’axone, point de centre mais un immense réseau, un peu semblable aux réseaux de communication informatiques. Dans ses innombrables câblages, tout est affaire de mouvement. Des cellules migrent en tous sens par le sang ou par la lymphe. Elles établissent entre elles des contacts souvent fugaces. Ou encore elles échangent des signaux en sécrétant des molécules qui, en raison de leur demi-vie généralement brève, n’agissent qu’à courte distance. Toutes ces interactions font intervenir des molécules de structures complémentaires. Mais la spécificité du système immunitaire est fondée tout autant sur la complémentarité des structures que sur la dynamique des activations cellulaires : certains mécanismes de défense sont intrinsèquement dépourvus de spécificité, mais ils l’acquièrent en opérant au bon endroit et au bon moment.

L’immunité adaptative

3Les anticorps illustrent à la fois l’extrême spécificité et l’incroyable diversité du système immunitaire. Un anticorps reconnaît l’antigène congru parmi des millions d’autres. Par ailleurs, le nombre d’anticorps différents synthétisés par un même individu dépasse sans doute le milliard. Un gène code généralement pour une seule protéine, parfois pour un petit nombre, et il n’existe que 100 à 200 000 gènes chez l’homme. Il y a là un paradoxe dont la résolution constitue un épisode magnifique de l’histoire des sciences. L’explication a été trouvée dans le fait qu’un mécanisme génétique particulier opère dans les cellules B qui sont destinées à produire les anticorps. Quelques centaines de segments de gènes sont réarrangés au hasard de façon à produire deux chaînes, elles-mêmes assorties au hasard. C’est ainsi que naissent des myriades de cellules B porteuses chacune d’un anticorps de surface différent et qui circulent dans l’organisme. Tels les guetteurs du Désert des Tartares, la plupart ne verront jamais rien venir. Cet énorme gâchis est le prix à payer pour que, si un intrus se manifeste, il se trouve une ou quelques cellules B pour le reconnaître, ce qui déclenchera leur prolifération, puis une production massive d’anticorps complémentaires qui contribueront à le neutraliser. Après quoi, un certain nombre de ces cellules B spécifiques persisteront dans l’organisme de sorte qu’une deuxième intrusion provoquera une réponse plus rapide et plus vigoureuse. Cette mémoire immunitaire, qui peut durer plusieurs décennies, est le fondement de la vaccination. Le processus est sélectif. L’anticorps n’est pas moulé sur l’antigène comme on l’a cru longtemps. L’anticorps doté de la complémentarité ad hoc est sélectionné au sein d’une combinatoire immense qui préexiste à l’antigène. Combinatoires, hasard et sélection sont trois concepts dominants de l’immunologie, comme de la génétique et de la biologie toute entière. Au plan heuristique, on notera que, dans ce cas comme dans d’autres, la faute première de l’approche instructive était de sous-estimer l’ampleur des combinatoires. Il est remarquable que l’on réussisse presque toujours à faire fabriquer des anticorps contre n’importe quoi, de sorte que le système immunitaire est probablement capable de produire des anticorps contre des molécules qui n’existent pas encore mais qui seront peut-être, un jour, créées dans le cours de l’évolution ou par la main de l’homme. Ainsi le mécanisme aléatoire qui produit les anticorps finit-il par saturer le champ des possibles pour aboutir à un quasi-déterminisme.

4Il existe une deuxième catégorie de cellules immunitaires dont la diversité est aussi confondante que celle des cellules B. Il s’agit des cellules T. Certaines d’entre elles règlent la synthèse des anticorps tandis que d’autres peuvent se différencier en cellules tueuses, capables de détruire spécifiquement d’autres cellules. Les cellules T portent à leur surface un récepteur dont les deux chaînes sont produites au hasard par des mécanismes semblables à ceux qui engendrent les anticorps. Toutefois, elles ne sont pas capables de sécréter leur récepteur. En outre, alors que les cellules B reconnaissent la quasi-totalité des formes possibles, les cellules T ne répondent qu’à un sous-ensemble assez restreint. Ce dernier porte l’empreinte des antigènes majeurs d’histocompatibilité qui émargent, chez l’homme, au complexe HLA. Comme leur nom l’évoque, ces molécules, très variables d’un individu à l’autre, sont responsables d’une grande partie des rejets de greffe. Leur découverte, à laquelle le nom de Jean Dausset est étroitement associé, a ouvert la voie à une autre épopée grandiose de l’immunologie, à laquelle j’ai eu le bonheur de participer. Lorsqu’on parvint à identifier, isoler et caractériser ces molécules, on s’aperçut que loin d’être de simples étiquettes apposées à la surface des cellules et chargées de décliner leur identité, elles jouaient un rôle central à l’intérieur même du système immunitaire. Leur fonction est maintenant largement connue. Elles exposent, à la surface des cellules qui les portent, des fragments de molécules. S’agissant de protéines, ces fragments sont des peptides qui proviennent de leur dégradation partielle. Rien, dans le vivant n’est éternel et ceci vaut pour les molécules aussi bien que pour les cellules et pour les organismes — et sans doute pour les espèces. Ce système de présentation de fragments constitue une dérivation branchée sur les circuits cataboliques qui opèrent de façon physiologique dans toutes les cellules. Ce que repèrent les cellules T, ce sont des fragments différents de ceux qui sont normalement exposés dans l’organisme, et donc, en général, des peptides distincts des peptides du soi. L’ensemble des peptides du soi présentés par les antigènes d’histocompatibilité constitue ce que, avec Jean-Michel Claverie, nous avons baptisé le « soi peptidique ». Cette composante du système immunitaire est essentielle pour comprendre la tolérance au soi puisque celle-ci résulte en première analyse de la destruction par mort programmée ou de l’inactivation des cellules T qui reconnaissent les peptides du soi. Ne restent que celles qui peuvent reconnaître des peptides étrangers, si et lorsqu’ils se présentent.

5La même approche conceptuelle conduit à élargir la notion de surveillance immunitaire. On n’imaginait pas jusqu’alors que l’intérieur des cellules vivantes pût être accessible au système immunitaire. Dès lors que toutes les cellules, ou presque, exposent à leur surface plusieurs milliers de peptides différents qui représentent un échantillon significatif de leur contenu en protéines, certaines anomalies internes peuvent être détectées. Ceci est particulièrement important pour les cellules tumorales. Celles-ci se divisent de façon anarchique, et sont le siège de dérèglements souvent caractérisés par la surproduction de protéines qui ne sont que peu, ou pas du tout exprimées dans la cellule normale d’origine. Ou alors, il peut s’agir de protéines mutées. L’émergence des peptides correspondants à la surface est donc susceptible de désigner spécifiquement les cellules tumorales aux foudres du système immunitaire et, notamment, aux cellules tueuses. À l’inverse, d’autres dérèglements peuvent conduire à la destruction de cellules fonctionnellement utiles ou indispensables, ce que l’on observe dans certaines pathologies auto-immunes.

6Comme je l’ai indiqué précédemment, les antigènes majeurs d’histocompatibilité sont très variables. Puisqu’ils sélectionnent un sous-ensemble de peptides dans l’ensemble des peptides possibles, ils présentent des sous-ensembles qui varient d’un individu à l’autre. Ceci affecte aussi bien le soi peptidique que la présentation des motifs étrangers. Il en résulte une inégalité devant les pathologies auto-immunes et les infections. Certains résistent mieux à tel pathogène et moins bien à tel autre. Cette différence de susceptibilité d’origine génétique a constitué un facteur de survie dans les épidémies dévastatrices qui ont jalonné l’histoire ; il faut espérer que le virus VIH-1, faute de vaccin ou de traitements appropriés, ne va pas en administrer une preuve contemporaine.

7Un esprit systématique pourrait être découragé par la difficulté de produire un catalogue complet, et de surcroît différent d’un individu à l’autre, des anticorps, des récepteurs de cellules T et des peptides constitutifs du soi peptidique. Cependant, les règles qui président à leur élaboration et à leur sélection sont de mieux en mieux comprises et les connaissances progressent rapidement. Il reste qu’un système complexe ne peut être réduit à la somme de ses éléments ou des interactions binaires qui opèrent en son sein. Ses propriétés globales, ou distribuées, doivent être appréhendées. On en est encore loin, si on prend la mesure des zones d’obscurité qui entourent encore des questions aussi fondamentales que celle de la tolérance au soi, comme l’ont mis en lumière, notamment, les travaux récents d’Antonio Coutinho et de Nicole Le Douarin sur le caractère dominant, et non seulement récessif, du phénomène. On s’en convaincra aussi par l’incapacité trop fréquente de prédire un comportement in vivo, i.e. en situation intégrée, à partir des résultats obtenus in vitro, en expérimentant avec des éléments isolés. Cette remarque prend tout son sens lorsqu’on analyse les résultats d’essais cliniques chez l’homme qui, trop souvent, pour des raisons d’inefficacité ou de toxicité, signent l’échec de thérapies prometteuses.

L’immunité innée

8Si j’ai commencé par évoquer les anticorps, les cellules T et les antigènes majeurs d’histocompatibilité qui sont au cœur de l’immunité dite adaptative, ce n’est pas pour égarer d’emblée l’auditoire dans les dédales de sa complexité. C’est au contraire parce que l’immunité adaptative a fourni une identité à l’immunologie, grâce à une construction théorique aussi originale qu’admirable. Il est important de noter qu’en contrepartie l’acquisition de cette identité a accéléré sa dissociation d’avec la microbiologie, d’où elle était issue.

9L’immunologie plonge ses racines historiques dans la notion d’immunité. Les premières observations documentées sur la mémoire immunitaire et la protection de long terme qu’elle peut procurer remontent à Thucydide qui en fait état dans la description des ravages de la peste d’Athènes — dont on se demande aujourd’hui s’ils n’ont pas été provoqués par un virus de type Ebola. La mithridatisation immunisait contre le poison dont le nom latin était « virus ». Pasteur, comme Jenner, étaient préoccupés par le phénomène infectieux et c’est la théorie microbienne qui, à la fin du xixe siècle, a fourni un substrat à l’immunologie. Il n’est que temps de rapprocher à nouveau les deux disciplines, d’autant que leur séparation a gauchi la théorie immunologique. Celle-ci est devenue, si l’on peut dire, par trop égocentrique : elle s’est axée sur le soi, ignorant en quelque sorte le reste du monde, globalisé dans le concept de non-soi, sans que l’on cherche à détailler le contenu de ce dernier. Ce faisant, l’immunologie s’est trop éloignée de ses cibles et, notamment, des agents infectieux. Mais elle s’est en outre largement coupée de la dimension évolutive que la sélection darwinienne a pu imprimer dans le système immunitaire, et de démarches, souvent très efficaces, fondées sur un questionnement téléonomique. Après l’éclat des découvertes sur l’immunité adaptative, on constate aujourd’hui un intérêt grandissant pour les défenses naturelles regroupées dans l’immunité dite « innée ».

10Au début était probablement la phagocytose. La fonction phagocytaire est très ancienne et presque universellement répandue : on la trouve aussi bien chez l’homme que chez les plantes, les insectes ou les amibes. Des organismes primitifs se nourrissent de bactéries par phagocytose, ce qui suppose une forme de reconnaissance du non-soi. Comme Metchnikoff l’avait imaginé dès 1884, l’ingestion de microbes par des cellules phagocytaires constitue, pour beaucoup d’organismes, une ligne de défense très efficace. Certains phénomènes inflammatoires apparaissent comme un perfectionnement de la phagocytose lié au recrutement et à l’activation des cellules appropriées sur les lieux d’une lésion. Beaucoup d’autres mécanismes de défense sont apparus au cours de l’évolution : les systèmes de modification et de restriction de l’ADN chez les bactéries, la production de toxines et d’antibiotiques de toutes sortes ; des peptides antibactériens et antifongiques sont fabriqués par les plantes, les insectes, les grenouilles. Chez les poissons, les oiseaux et les mammifères, le système du complément constitue une barrière capitale contre les bactéries, tandis que les interférons fournissent une première ligne de défense contre les virus. Ici, la discrimination entre le soi et le non-soi est beaucoup plus simple : elle est, avant tout, d’ordre biochimique et traduit la ségrégation de capacités de biosynthèse au cours de l’évolution. Par exemple, les bactéries gram négatives portent à leur surface des lipopolysaccharides qu’elles sont seules à synthétiser et qui sont reconnus par des récepteurs spécialisés que l’on trouve à la surface de nombreuses cellules phagocytaires.

11À mesure que les molécules impliquées dans l’immunité innée ont été isolées et caractérisées dans différentes espèces, on a pu dater leur émergence et apprécier leur conservation. Celle-ci est souvent remarquable. Des gènes qui contrôlent l’activation des réponses immunitaires chez les mammifères ont des homologues fonctionnels chez la mouche, et l’homme synthétise des peptides antibiotiques ou « défensines » dont on avait crû un moment qu’ils étaient réservés aux espèces inférieures. Il semble qu’une bonne partie des mécanismes inventés au cours de l’évolution aient été conservés, et se soient par conséquent accumulés chez les organismes supérieurs. On aperçoit ici une voie d’accès pour appréhender l’architecture du système immunitaire de l’homme. On peut concevoir ce dernier comme une série de strates déposées et recomposées au cours de l’évolution dans une sorte de super-bricolage qui articule et réorganise non seulement des molécules, mais des systèmes défensifs diversifiés. Dans cette perspective, l’immunité adaptative apparaît comme un ajout relativement récent. À ce jour, on n’a pas trouvé, chez les poissons sans mâchoire, de gènes qui présentent une certaine homologie avec les gènes codant pour les anticorps et les récepteurs T. Ceux-ci ont dû émerger assez rapidement puisque le requin possède un système immunitaire adaptatif très développé. On comprend encore assez mal comment d’aussi nombreux gènes codant pour des produits interactifs ont pu émerger de façon quasi-simultanée dans l’échelle des temps évolutifs. Le système adaptatif possède deux propriétés dont ne dispose pas l’immunité innée : la capacité de répondre à n’importe quelle forme nouvelle, et la mémoire. Mais parce que les réponses adaptatives, en raison de leur nature sélective, requièrent la prolifération de cellules spécifiques initialement présentes en petit nombre, elles sont lentes. Il faut plusieurs jours, voire plusieurs semaines, avant qu’elles atteignent leur pleine efficacité. Elles relaient donc l’immunité innée, plus prompte, qui assure les premières défenses et leur prépare la voie.

12La découverte des micro-organismes ne remonte qu’à un peu plus d’un siècle. Elle est donc récente, et c’est peut-être la raison pour laquelle, même aujourd’hui, on sous-estime souvent leur omniprésence, leur abondance et leur diversité. On trouve des bactéries par millions dans le sol, dans la mer, dans les geysers et jusque dans les roches profondes. Commensales ou pathogènes, elles habitent la plupart des êtres vivants. Bactéries, virus et parasites transitent souvent non seulement d’un individu mais d’une espèce à l’autre. Les porcs et les volailles sont le réservoir habituel de la grippe asiatique, et le virus VIH-1 est très probablement issu du singe. Il faut imaginer l’homme des origines immergé dans ce monde de microbes, protégé par son seul système immunitaire avant que l’hygiène et une médecine d’une certaine efficacité l’aident dans ce combat incessant. On doit considérer que l’immunologie est au cœur d’équilibres écologiques singuliers, où d’invisibles prédateurs se développent aux dépens d’organismes macroscopiques qu’ils parasitent, détruisent ou débilitent. Cette perspective introduit une symétrie au plan évolutif : si certains traits du système immunitaire ont été sélectionnés en réponse aux attaques des pathogènes, certaines caractéristiques de ces derniers ont été sélectionnées de façon à leur permettre d’échapper aux défenses des organismes qu’ils attaquent. Les stratégies retenues à cette fin par les agents infectieux sont d’une diversité stupéfiante. Certains virus bloquent la présentation des antigènes par les molécules d’histocompatibilité dans les cellules qu’ils infectent et se rendent ainsi quasi-invisibles. D’autres virus sont variables, comme le virus de la grippe, ou plus encore le virus VIH-1 qui, grâce à un taux de mutation élevé, donne naissance à des variants qui échappent à l’étau immunitaire. Il en va ainsi pour Plasmodium falciparum, le parasite responsable de la malaria dont les mutants d’échappement successifs débordent le système immunitaire dans un processus cyclique corrélé aux célèbres fièvres quartes. Ce macabre duo entre les organismes vivants et les pathogènes qui les infectent est vieux comme le monde, et ne peut avoir de fin. Le réservoir des agents infectieux est gigantesque. Des mutants émergent sans cesse. Des pathogènes nouveaux peuvent naître à tout instant, comme l’apparition du virus VIH-1 l’a récemment démontré. C’est peut-être pour améliorer la survie face à ces désastres du hasard que le système immunitaire s’est appliqué à exploiter le hasard. L’immunité adaptative oppose aux variations aléatoires de l’environnement un jeu de structures aléatoires dont la diversité tente d’anticiper l’imprévisible.

L’immunologie moléculaire

13Les contours de l’immunologie étant ainsi cernés, qu’en est-il de l’immunologie moléculaire ? S’agit-il stricto sensu de l’étude des molécules du système immunitaire et de leurs interactions ? Sans doute. Une partie importante de l’immunologie s’occupe de récepteurs et de leurs ligands, et de la transmission des signaux depuis la surface des cellules jusqu’à leur noyau. C’est aujourd’hui l’un des champs de la biologie où on voit le mieux comment des agrégats moléculaires s’assemblent et se dissocient dans des combinatoires hautement spécifiques. Mais ce n’est pas cette vision restrictive que je retiens. L’immunologie moléculaire n’est pas un domaine spécialisé de l’immunologie. Elle désigne, au contraire, l’inscription de l’immunologie dans la mouvance de la biologie moléculaire ; ce qui, de fait, en élargit le cadre.

14En un demi-siècle, la biologie moléculaire s’est développée de façon spectaculaire. L’étude des macromolécules du vivant était la seule manière de pénétrer les mécanismes spécifiques qui œuvrent au sein des cellules et des organismes. Dans les années 1970, l’émergence du génie génétique a doté la biologie moléculaire d’un nouveau jeu d’outils qui étaient indispensables pour qu’elle puisse progresser : une méthode d’analyse systématique des gènes, et donc des protéines codées par ces derniers. Elle peut désormais prétendre, à terme, décrire de façon exhaustive les éléments constitutifs des êtres vivants, débordant ainsi l’aspect réductionniste que l’on avait prêté aux approches moléculaires initiales. C’est le sens des opérations de séquençage, regroupées autour du totem que représente aujourd’hui le séquençage complet du génome de l’homme. D’ici peu, une grande part des gènes qui interviennent dans les systèmes immunitaires de l’homme et de la souris auront été identifiés et seront — à moins que trop d’intérêts économiques n’y fassent obstacle — accessibles aux chercheurs dans des banques de données. Cela entraînera, en immunologie comme ailleurs, de sérieux bouleversements et ne manquera pas d’accroître les interfaces avec d’autres champs disciplinaires, dont la biologie du développement, l’endocrinologie, l’étude du système nerveux et l’évolution.

15L’impressionnante accélération des connaissances produites par les approches moléculaires a eu pour résultat de faire entrer la biologie dans la sphère des sciences « dures ». Celles-ci revendiquent deux attributs majeurs : l’exactitude et l’utilité. C’est en 1975 que l’on a déchiffré, pour la première fois, la séquence d’un segment d’ADN. Cela revenait à déterminer la formule chimique d’un gène. Dès lors, la biologie moléculaire avait droit au qualificatif de « science exacte ». Si on examine la trajectoire suivie par la physique et la chimie, on voit clairement comment l’exactitude est corrélée à l’utilité. Après une phase de dénombrement et d’identification des éléments pertinents, s’est ouverte une période de manipulations : physiciens et chimistes ont commencé à la fois à construire de nouveaux objets d’étude, de nouvelles molécules ou des assemblages de molécules, et à créer des artefacts en vue d’applications « utiles ». En biologie, par un curieux raccourci de l’histoire, ce fut la même méthodologie, le génie génétique, qui ouvrit, simultanément plutôt que séquentiellement, l’espace des connaissances et l’ère des manipulations. L’embrasement des biotechnologies s’est ainsi trouvé si rapproché des foyers du savoir que la réflexion sociale eut peu de temps pour éclore et mûrir. Sans doute est-ce l’une des raisons qui explique, au-delà d’interrogations légitimes, l’ampleur de craintes peu fondées comme celles qui s’expriment à propos de la manipulation génétique des plantes.

16L’immunologie moléculaire doit donc être entendue comme recouvrant les applications de l’immunologie et, au premier chef, la vaccination. Dans ses débuts, la vaccination fut développée de façon empirique, sans référence aux mécanismes immunologiques sous-jacents. Lorsqu’on sut doser les anticorps, on put dégager des corrélations entre l’efficacité de certains vaccins et ce qu’il est convenu d’appeler — vestige de la théorie des quatre humeurs en médecine — l’immunité humorale. Dans un deuxième temps, les outils de la biologie et de la génétique moléculaires, furent appliqués aux pathogènes, et permirent d’identifier et de produire de nouveaux antigènes vaccinants. Un des premiers grands succès du génie génétique fut ainsi la production d’un vaccin recombinant dirigé contre le virus de l’hépatite B. Depuis dix ou quinze ans, c’est la recherche immunologique qui occupe le devant de la scène vaccinale. C’est que l’empirisme ne suffit plus. Les vaccins qui ont déjà vu le jour apparaissent rétrospectivement comme des vaccins relativement faciles. On rencontre aujourd’hui des difficultés considérables dans le développement de vaccins dirigés contre des agents qui provoquent des infections chroniques, comme les virus de l’herpès, ou contre des pathogènes éminemment variables, comme le virus grippal. Le virus VIH-1 et plusieurs autres microbes, notamment le parasite responsable de la malaria, conjuguent les deux difficultés. Alors que les anticorps constituaient la référence vaccinale exclusive, on prête aujourd’hui beaucoup d’attention aux réponses cellulaires et, notamment, aux cellules tueuses spécifiques. On suppose ces dernières capables de détruire les cellules infectées, parfois de façon latente, qui constituent des réservoirs de pathogènes inaccessibles aux anticorps.

17Le champ des applications de l’immunologie ne cesse de s’étendre. De nouveaux agents infectieux émergent. On découvre aussi que des pathologies répandues sont liées à des infections. Depuis quelques années seulement, il est établi que la bactérie Helicobacter pylori est la cause de la majorité des ulcères de l’estomac. On soupçonne maintenant Chlamydia pneumoniae d’intervenir dans l’athérosclérose et on n’écarte pas l’hypothèse que certains diabètes soient liés à des infections. En outre, la vaccination thérapeutique, et non plus préventive, ouvre des perspectives considérables. La frontière entre les deux n’est pas aussi tranchée qu’on pourrait le croire. Beaucoup de vaccins ne bloquent pas radicalement une infection en induisant une immunité dite stérilisante : ils permettent à l’organisme de réagir plus vite et plus vigoureusement, de façon à éviter qu’elle s’installe. La question de savoir si on peut, par des procédés proches de la vaccination, éradiquer une infection chez des porteurs asymptomatiques, est devenue cruciale, notamment pour le virus VIH-1. Beaucoup d’agents pathogènes qui provoquent des infections chroniques accroissent considérablement les risques de cancers. C’est le cas des virus du papillome, des hépatites B et C, ou d’Helicobacter pylori pour les cancers du col de l’utérus, du foie ou de l’estomac. Il est ainsi prouvé que la vaccination contre l’hépatite B prévient effectivement les cancers du foie liés à l’infection virale. Enfin, depuis une dizaine d’années, on comprend beaucoup mieux la nature des antigènes associés aux tumeurs. Certains, en particulier, sont en fait des peptides provenant de protéines dont l’expression est déréglée dans les cellules cancéreuses et qui peuvent être la cible de cellules tueuses. En peu de temps, ces notions ont été transposées dans des protocoles d’immuno-intervention et de nombreux essais cliniques sont en cours. On saura d’ici quelques années si les espoirs placés dans l’immunothérapie des cancers sont fondés ou non.

18La variole a tué trois cent millions de personnes avant d’être éradiquée par la vaccination. L’impact général de cette dernière sur la santé publique est considérable. Pourtant, d’énormes besoins demeurent, à la mesure de la pression exercée par les agents infectieux. Ceux-ci provoquent chaque année 17 millions de morts, le tiers des décès qui se produisent sur la planète, dont une majorité d’enfants. On estime que 2 milliards d’individus ont été en contact avec le bacille tuberculeux. Il existe 350 millions de porteurs chroniques du virus de l’hépatite B dont plusieurs dizaines de millions développeront tôt ou tard une hépatite grave ou un cancer. Des centaines de millions d’hommes sont exposés à des parasites mortels ou débilitants. Plus de dix millions d’individus sont déjà morts du SIDA alors que l’épidémie a débuté depuis moins de vingt ans et que nul ne peut en prévoir la fin. Avec le développement de la résistance aux antibiotiques, l’hôpital, même dans les pays industrialisés, est devenu un lieu à haut risque pour certaines infections. Il est vrai que les désastres sanitaires touchent surtout les régions pauvres du monde et que la faim vient en tête des grands scandales humanitaires. Mais les carences de la vaccination occupent sans conteste le deuxième rang. Comment en arrive-t-on à accepter que plus d’un million d’enfants meurent chaque année de maladies comme la rougeole pour lesquelles des vaccins existent et ne valent que quelques centimes ? De la recherche sur les vaccins, dont l’efficacité n’est plus à démontrer, à l’immunothérapie de pathologies graves, y compris des cancers, qui suscite des espoirs scientifiquement fondés, les chantiers ne manquent pas. Les perspectives d’applications de l’immunologie sont considérables.

L’utilité de la science

19On pourrait donc croire, avec quelque naïveté, que l’utilité de l’immunologie, comme l’utilité de la science en général, est une évidence qui s’impose à tous. Il n’en est rien. La polémique qui entoure aujourd’hui, en France, la vaccination contre l’hépatite B nous rappelle à la réalité sociale. Activement propagée au départ par quelques journalistes peu scrupuleux, attisée par les opposants à la vaccination, la rumeur s’est répandue que le vaccin pouvait provoquer ou aggraver des maladies neurologiques telles que la sclérose en plaques. Des associations de victimes présumées se sont créées, ont saisi la justice. Des fabricants de vaccin ont été condamnés. Très récemment, en France, les pouvoirs publics ont décidé de suspendre la vaccination des adolescents en milieu scolaire, ce qui ne manquera pas d’avoir un impact sur la vaccination générale. Or rien à ce jour dans les données de pharmacovigilance, ni en France, ni à l’étranger, n’établit, au plan statistique, un lien de causalité. Au plan de l’épidémiologie, le taux de sclérose en plaques n’est pas augmenté chez les porteurs chroniques du virus, dont l’incidence croît du Nord au Sud, alors que celle de la sclérose en plaques décroît. Au demeurant, on comprend mal comment le phénomène serait confiné à l’hexagone, alors que, à l’instigation de l’Organisation Mondiale de la Santé, la vaccination est activement poursuivie dans le monde, où plus de 600 millions de personnes ont reçu le vaccin. Dans toute vaccination de masse, il est inéluctable que des coïncidences se produisent entre l’acte vaccinal et la survenue d’une maladie. Ceci étant, dans de tels concours de circonstances, l’absence comme l’existence d’une relation causale sont également difficiles à établir. Des études statistiques de plus en plus nourries peuvent conduire à réduire la fourchette du risque ou à le confiner à une sous-population de plus en plus restreinte. Mais le risque de la vaccination ne peut et ne pourra jamais être tenu pour rigoureusement nul.

20La polémique sur le vaccin contre l’hépatite B mérite, à mes yeux, d’être analysée avec attention parce qu’elle a une portée plus générale. Elle illustre plusieurs comportements que l’on retrouve dans d’autres affaires qui ont récemment agité l’opinion publique, dans les domaines de l’écologie et de la santé publique notamment. Elle montre tout d’abord l’existence de failles dans le système médiatique et de dérapages de l’information, ainsi que la difficulté de les corriger, en dépit des efforts d’une grande partie de la presse. Elle fournit un exemple du rôle nouveau joué par les associations de consommateurs dans la vie publique et, particulièrement, dans l’espace judiciaire. Elle est surtout révélatrice de nouvelles attitudes par rapport au risque et à la gestion des risques, symbolisées par l’émergence récente et la popularité croissante du principe de précaution. Mais ce dernier, tout porteur qu’il est d’une intention généreuse, est quasi vide de contenu tant que la notion de risque n’est pas mieux précisée. Le mouvement actuel qui cherche à prendre en compte non seulement les risques avérés mais les risques potentiels, les risques de risque, croise nécessairement la question des avancées technologiques, de l’innovation en général, et de l’utilité de la science dans son ensemble. Or, dans la recherche des responsabilités touchant à des drames liés à des technologies effectivement mises en œuvre, ou à des risques hypothétiques associés à la mise en pratique d’innovations, on voit que la science est souvent contestée, voire mise au banc des accusés. Une double interrogation s’impose donc à l’homme de science qui, de bonne foi, a la conviction de faire œuvre utile et d’agir dans le sens du bien public. La place de la science a-t-elle évolué et comment ? En outre, et surtout si la donne sociale a changé, quel est son rôle et quelle doit être son action ?

Un schisme culturel

21La science a longtemps bénéficié d’une image très positive. Celle-ci est-elle en voie de se dégrader ? Pourquoi le concert des voix contestataires est-il aujourd’hui plus audible ? La science aurait-elle fauté ? Ou assistons-nous au développement d’un malentendu social sur sa nature et son rôle ? J’estime pour ma part que les déclarations outrancières que l’on entend sur les méfaits de la science, comme les discours sincères et pathétiques qui la rendent responsable des pires abominations sont radicalement faux. Ils reposent sur des torsions de sens qui chargent la science de significations qui lui sont étrangères. Fondamentalement, ils méconnaissent la science. Je n’aurai pas la naïveté de proposer, de cet état de fait, une interprétation unique, pas plus que je ne cherche à promouvoir une vision angélique de la science. Mais je voudrais ici insister sur un point qui me paraît pertinent parce qu’il touche aux missions du Collège de France.

22La science, dès ses origines, a produit non seulement des connaissances et des moyens de concevoir et d’élaborer des outils et des artefacts, mais aussi des représentations de la réalité qui appartiennent à la culture collective. Quel philosophe, quel intellectuel ne s’interroge pas, comme le scientifique, sur les notions d’espace, de temps, d’ordre et de désordre, de déterminisme et de hasard, et maintenant de gènes et d’hérédité ? La science a toujours nourri la pensée comme le langage et continue de le faire. Mais voici une caractéristique principale de notre époque. Depuis plusieurs décennies, à mesure que la physique était envahie de représentations non intuitives, que les domaines de la science se diversifiaient et se spécialisaient, avec une complexification du langage qui fait obstacle à la communication, le champ de la culture s’est lui-même morcelé. Une véritable tranchée a fini par se creuser entre la science et le reste de la culture. Les scientifiques trop souvent enfermés dans leur spécialité, ne dominant même plus l’ensemble de la culture scientifique, n’ont pu la combler. Il en est résulté qu’une proportion beaucoup trop importante de la population dite cultivée se trouve aujourd’hui totalement dépourvue de culture scientifique. Une mention particulière doit être faite des intellectuels : philosophes, journalistes, avocats et juges, hommes politiques et autres. Hors un trop petit nombre, ils sont à peu près ignorants de la chose scientifique — au point que, bien souvent, ils ne reconnaissent pas les scientifiques comme faisant partie de leur sphère. Comme le note Gerald Holton, au lieu d’éprouver une certaine familiarité à l’égard de la science, ils la méconnaissent. Du coup, ils ne maîtrisent plus les éléments d’une représentation adéquate du monde. Démunis, placés sur la défensive, ils en sont souvent réduits à formuler des critiques infondées, et parfois acculés à de vaines constructions intellectuelles. Or, entendus au sens large, ils constituent dans la société un corps intermédiaire dont la tâche est précisément de réfléchir aux représentations du monde, de proposer des actions ou des limites à l’ensemble des citoyens, d’en contrôler la mise en œuvre et d’en réprimer les abus. Avant même de se mettre au travail, ce corps intermédiaire est partiellement disqualifié par son manque de culture scientifique. Les indispensables débats sur la science et ses applications se trouvent ainsi fragilisés par des interprétations erronées et de faux problèmes.

Combler le fossé culturel

23Si l’on n’y prend garde, ce schisme culturel pourrait, à la longue, s’avérer délétère. L’ignorance engendre souvent la peur et parfois le rejet. Pour certains, la science devient un adversaire ; considérée comme étant dans l’opposition, elle est en butte à cette rhétorique habituelle en politique où l’on cherche, même si les objectifs sont voisins, à dévaloriser l’opposant, au prix d’une exagération des différences légitimée par le désir de vaincre. Les débats tournent donc au rapport de force. La science est alors considérée comme un instrument de puissance. Il apparaît essentiel de la contrôler, naturel d’imposer des moratoires et normal de vouloir maîtriser ce qui ne peut l’être, en particulier l’imprévisible progression de la connaissance, dont certains pans devraient être interdits a priori. Or si la science contient des germes de pouvoir, ce sont bien ses applications qui sont porteuses d’une puissance réelle. Il n’est donc pas surprenant que ceux qui prêtent à la science un pouvoir effectif la décrivent le plus souvent comme asservie à la technique, privée d’autonomie, et incluse dans un magma technoscientifique lui-même dépendant de forces occultes ou indomptables, comme le grand capital. Il est parfaitement exact que les applications de la science privilégient l’exercice du pouvoir économique, militaire et étatique. Mais le contrôle, par les voies démocratiques, des forces et des intérêts en jeu requiert précisément une réflexion et une élaboration idéologique où le corps intermédiaire des intellectuels joue un rôle essentiel. Sa défaillance et les contresens auxquels il est perméable font courir à la démocratie le risque de mal gérer et de mal contrôler les applications de la science et les progrès de la technique. Tel est l’effet le plus pervers du hiatus entre science et culture. Exclure la connaissance scientifique du champ de la culture revient à faire de cette dernière un instrument de pouvoir aux mains de quelques uns, sans qu’un contre-pouvoir bien instruit permette de définir démocratiquement les limites de ses applications. À l’inverse, inclus dans la culture et par-là même partagé, le savoir scientifique est remis à la collectivité, avec les potentialités de pouvoir dont il est porteur, et permet l’élaboration de contre-pouvoirs intelligents capables de contrôler les fruits de la technique.

24Bien entendu, la nécessité de disposer de structures crédibles au sein desquelles l’information scientifique et technique est distribuée, réfléchie, discutée et qualifiée a déjà été prise en compte. On y a surtout répondu jusqu’ici par la création d’instances hybrides qui s’efforcent de rassembler l’avis des experts tout en diluant et en minorant leur influence. La naissance de Comité Consultatif National d’Éthique, et de l’Office Parlementaire des Choix Technologiques, la tenue récente d’une Conférence de Citoyens sur les organismes génétiquement modifiés, illustrent ce principe avec un succès souvent remarquable. Mais leur émergence n’est, à mon sens, que le signe annonciateur de l’ouverture d’un vaste champ d’expérimentation sociale. De façon plus générale, nous assistons, je crois, à un élargissement et à des modifications structurelles de l’espace public de dialogue qui sont provoquées ou rendues nécessaires par toute une série de phénomènes sociaux. L’évolution stupéfiante des technologies de l’information et l’utilisation qui en sera faite auront forcément un impact social considérable. Il se pourrait que, face au pouvoir potentiellement exorbitant des médias, un contrepoids qui respecte l’indispensable liberté de la presse soit trouvé dans l’accroissement de l’exercice de la critique par les consommateurs d’information. Pour ce qui nous intéresse ici, on constate que les consommateurs d’applications de la science veulent de plus en plus savoir ce qu’ils consomment et même ce qu’ils vont consommer, et entendent de moins en moins que l’on décide à leur place. Enfin, la gestion par anticipation des risques technologiques ne peut être qu’une démarche participative et, à ce titre, profondément politique. Au total, il apparaît clairement que l’élargissement du débat public s’inscrira dans une modification des pratiques démocratiques. Mais, bien entendu, ce n’est pas parce qu’une décision est prise de façon démocratique qu’elle est bonne. S’agissant de choix technologiques et des risques prévisionnels associés à l’innovation, la diffusion de la culture scientifique apparaît donc, pour l’avenir, essentielle et même, si l’on peut dire, de plus en plus indispensable.

Le rôle de l’homme de science

25Il importe donc de réintégrer la connaissance scientifique dans le corpus de la culture. La tâche est complexe et beaucoup s’y consacrent. Même s’il n’est qu’un intervenant parmi beaucoup d’autres, l’homme de science doit, lui aussi, s’y employer. Mais comment ? En France, depuis 1982, les statuts des chercheurs de la fonction publique leur font obligation de partager leur savoir. Mais cette mission de communication est, le plus souvent, entendue comme un mandat d’expert. Elle est conçue comme univoque et non comme faisant partie intégrante d’un échange. Il y a là un contresens qu’il importe de corriger. L’homme de science réclame des autres qu’ils fassent l’effort de s’instruire pour mieux appréhender la technique et la science. De façon symétrique, il aura à s’informer sur la technique et sur l’aval de la technique, sur les espoirs, les craintes et les critiques du public.

26L’acceptation de ce dialogue n’est pas sans conséquences. D’abord, l’homme de science se trouve alors investi d’une responsabilité éthique d’une toute autre dimension que celle qui consiste à vérifier l’exactitude et l’honnêteté des expériences conduites dans son laboratoire. Il est aussi mis en position personnelle paradoxale : dans la recherche et l’approfondissement des connaissances, il joue les premiers rôles, selon des règles fondées sur la compétition et l’élitisme. Mais s’il s’engage dans le dialogue social, il devra se mettre en position de servir et non de dominer, d’être à l’écoute de l’autre, de prendre en considération ses problèmes et ses attentes. L’exercice n’est ni sans difficultés, ni sans risques. Certains y ont perdu leur concentration et leur profondeur de pensée. Mais ces dangers, d’ordre personnel, ne sont pas les plus graves. Si, dans ce rôle second, l’homme de science adopte des attitudes de puissance et développe des discours de pouvoir, il contribuera à creuser le fossé culturel plutôt qu’à le combler. Inattentif, il pourra, de façon inadvertante ou délibérée, se faire le vecteur de messages scientistes qui légitimeront les attaques en retour de l’anti-science. Pire encore, en cette époque où se développe une sorte de génétomania, nous ne devons pas oublier que l’eugénisme des années 1930, qui fournit de l’humus au nazisme, fut promu ou soutenu par une partie de la sphère scientifique. Trop d’hommes de science se livrent en public à des extrapolations imprudentes et infondées de résultats de la science. Ils deviennent les véhicules d’idéologies dangereuses, telles que la sociobiologie, au lieu de monter la garde pour appeler sans relâche à la rigueur et alerter contre les dérives idéologiques.

27La science doit retrouver sa place dans la culture, mais elle doit occuper sa juste place, qui n’est pas de dominer. De tous les reproches adressés à la connaissance scientifique, indépendamment de ses applications, celui qui me frappe le plus, et que l’on entend formuler de plusieurs manières, est celui de sa prétendue « indiscrétion ». Quelle est-elle donc ? Faut-il entendre qu’il y a des limites à la connaissance et que la science les transgresse ? Ce discours, qui évoque les interdits religieux, est simplement irrecevable. Il porte atteinte à l’humanité dans l’homme et ne trouve généralement de semblant de justification que par l’introduction artificielle d’un lien qui rendrait inéluctable les utilisations néfastes de la connaissance. Mais il existe une deuxième interprétation. Ceux qui redoutent l’indiscrétion de la science peuvent exprimer la crainte que la science soit trop envahissante et s’impose comme le mode dominant, voire exclusif, d’appréhension de la connaissance et de l’expérience humaines. Il est vrai que la science a disqualifié un certain nombre de représentations du monde et, de ce fait, constitue une contrainte pour les cosmologies. Mais, même si, par exemple, la science a pesé sur les représentations utilisées par les religions et a été pour cette raison souvent combattue par ces dernières, elle ne dit rien et ne peut rien dire sur l’existence de Dieu. Et qui prétendra que l’émerveillement devant la vie est amoindri par la connaissance que nous avons maintenant des gènes ?

28En élargissant le champ du savoir, la science ouvre de nouveaux espaces poétiques, mais à la condition qu’elle occupe sa juste place et que ceux-ci ne soient pas dévastés en son nom par des idéologies qui lui sont étrangères.

29Une réflexion de Mallarmé me revient en mémoire :

L’homme, puis son authentique séjour terrestre,
échangent une réciprocité de preuves.
Ainsi le Mystère !

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30Comme je l’ai développé dans un ouvrage récent, l’évolution qui a conduit à l’émergence de l’homme lui a, dans le même temps, livré en quelque sorte la science en partage. Partager le savoir et les fruits de la recherche entre dans la mission historique du Collège de France. Celle-ci reste extraordinairement actuelle. De par sa structure même, le Collège de France a toujours intégré la science dans son espace culturel. Vous permettrez, mes chers Collègues, au dernier venu que je suis, d’exprimer le vœu que, dans l’accomplissement de notre mission contemporaine, nous continuions d’être le modèle d’une communauté ouverte et généreuse qui contribue à promouvoir la réinscription de la science dans la culture.

31Le cours, cette année, sera consacré aux fondements des réponses immunitaires et de la vaccination.

© Collège de France, 1999

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