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L’oncologie : de l’empirisme à la biologie intégrée

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Hugues de Thé

L’oncologie : de l’empirisme à la biologie intégrée

Leçon inaugurale prononcée le 8 janvier 2015

Hugues de Thé

Texte intégral

1Monsieur l’Administrateur,

2C’est avec beaucoup d’émotion que je prends la parole devant vous. Beaucoup d’autres que moi auraient pu prétendre à cette chaire, car la discipline regorge de scientifiques et de médecins de talent. Je remercie donc l’Assemblée des professeurs de la confiance qu’elle me témoigne et de l’honneur qu’elle me fait en m’accueillant dans cette institution multiséculaire. Je voudrais en particulier exprimer ma gratitude à Alain Prochiantz, qui a présenté et défendu ma candidature, mais aussi à Pierre Corvol, à Edith Heard et à tous les collègues qui l’ont soutenue.

3Mon parcours a été jalonné de maîtres exceptionnels dont les visions m’ont profondément influencé. La physiologie, discipline bernardienne par excellence, fut ma première passion, celle dont je n’ai jamais oublié les leçons. À travers le prisme de la néphrologie et de l’hypertension artérielle, Jean-Pierre Grünfeld, à Necker, m’initia à la physiopathologie. Il m’apprit comment appréhender les défauts des circuits de régulation physiologique, puis comment utiliser des médicaments pour réordonner ces systèmes, jusqu’à l’obtention d’un bénéfice clinique. Je fus aussi marqué par Claude Griscelli, explorateur visionnaire de maladies orphelines, qu’il analysait avec la rigueur et l’élégance des immunologistes. En 1985, je rejoignis le laboratoire de Pierre Tiollais, à l’Institut Pasteur, où j’allais découvrir le génie génétique. Cette pépinière de talents devait beaucoup à la personnalité et à la bienveillante exigence de son chef. Pierre Tiollais, qui reste mon maître et mon modèle par excellence, avait su créer une atmosphère exceptionnelle de liberté et de confiance, propice à l’éclosion de la créativité. Que ses collaborateurs et lui-même en soient profondément remerciés, car j’ai presque tout appris au long des six merveilleuses années passées dans son laboratoire. Enfin, l’optimisme débonnaire et la créativité débridée de Laurent Degos, que je rencontrai à l’hôpital Saint-Louis dès 1988, me marquèrent profondément. Ces remerciements s’étendent aussi à mes collaborateurs, en particulier Ali Saïb et Ali Bazarbachi, Jun Zhu, Valérie Lallemand et Julien Ablain. Qu’ils trouvent tous ici l’expression de mon amitié et de ma reconnaissance. Pendant trente ans, j’ai pu bénéficier d’un soutien constant de l’Inserm, du CNRS, de l’université Paris-Diderot, de l’Assistance publique, de la Ligue contre le Cancer et de l’ARC. Je les remercie très chaleureusement de leur générosité et de leur soutien, dont la continuité est essentielle aux réelles avancées de la recherche.

4L’oncologie est l’approche scientifique du cancer. Il peut paraître étrange de consacrer une chaire à une maladie. Si Antoine Lacassagne consacra tout son travail au cancer, il intitula sa chaire « Radio-biologie expérimentale » avant de reprendre la chaire de Médecine expérimentale. Après le décès de Charles Oberling en 1960, la cancérologie n’était plus directement représentée au Collège de France. Il n’est malheureusement pas nécessaire de rappeler que la lutte contre les cancers représente l’un des défis sanitaires majeurs que nous devons relever. L’incidence des cancers augmente régulièrement, en partie à cause du vieillissement de la population. Alain Fischer nous a montré les gains spectaculaires de longévité obtenus ces deux cents dernières années (Fischer, 2014). Ceux-ci sont principalement liés aux progrès de l’hygiène et à la lutte contre les microbes, les ennemis de l’extérieur. Le cancer est un des ennemis de l’intérieur, une maladie du désordre au cœur du vivant, une forme de vie cellulaire débridée dont l’exubérante immortalité menace l’intégrité de l’organisme. La mort physiologique fait partie du vivant, comme l’a si bien montré Jean-Claude Ameisen dans La Sculpture du vivant (Ameisen, 1999). Il en va malheureusement de même du cancer, maladie du désordre intrinsèquement liée au vieillissement. La cancérologie arrive à une phase de réelle maturité scientifique. Son étude a aussi permis de comprendre bien des aspects du fonctionnement des cellules normales et il est peu de domaines de la biologie qui n’aient été irrigués par les recherches initialement ciblées sur le cancer.

5Mon parcours en biologie et en cancérologie expérimentale a été profondément marqué par une idée simple : explorer le vivant avec la chimie et construire une théorie biologique a posteriori. En effet, très tôt, j’ai été fasciné par les interactions entre organismes vivants et substances chimiques, qu’elles soient naturelles ou ciselées de main d’homme. Plutôt que d’étudier l’inhibition d’enzymes ou de récepteurs présumés importants a priori, il me semblait plus judicieux d’inverser la perspective et d’utiliser les molécules actives, médicaments ou poisons, comme sondes pour interroger et décrypter les systèmes biologiques. Par exemple, l’opium fut connu des milliers d’années avant les récepteurs morphiniques, la digitaline bien avant la pompe sodium/potassium (Na/K), le curare avant les récepteurs nicotiniques... Pour identifier le principe chimique et son action inattendue, je misais sur le hasard, grand inspirateur des médecins et des biologistes.

6Je me propose de vous présenter un panorama historique de la biologie du cancer, puis un exemple particulier qui éclaire certaines des questions actuelles, et enfin une tentative de prospective.

Les premières approches

7Le cancer existe chez les animaux et même chez les plantes, ce n’est donc pas un mal moderne. Hippocrate utilise le mot carcinoma, « crabe » en grec, pour désigner les ulcères chroniques évolutifs et propose des cautères à base de pâtes d’arsenic pour les traiter. Il attribue les cancers à un déséquilibre des « humeurs » : c’est le début de la théorie endogène. Ambroise Paré recommande « l’extirpation du chancre » ou, à défaut, l’emplâtre avec des demi-animaux, à la manière d’un sacrifice biblique. Le xviiie siècle voit émerger l’anatomie pathologique, qui part de l’observation, d’abord macroscopique, puis microscopique, des lésions. Jean-Baptiste Morgagni, chirurgien de Padoue, comprend que les tumeurs forment un groupe de pathologies spécifiques. Avec Rudolf Virchow, l’analyse microscopique triomphe et le cancer devient définitivement une maladie de la cellule, l’unité de base du vivant : « Toute cellule naît d’une autre cellule. » Le cancer n’échappe pas à cette règle. Les cellules cancéreuses se divisent trop et bouleversent l’architecture des tissus sains. Leurs noyaux sont très anormaux, ainsi que leurs chromosomes. Les mitoses peuvent être tripolaires... L’anarchie règne. En 1914, le pathologiste Theodor Boveri écrit avec une incroyable perspicacité : « La tendance des cellules cancéreuses à une prolifération rapide pourrait venir de la prédominance des chromosomes qui favorisent la division. Il est aussi possible qu’il existe des chromosomes inhibant la division. La croissance indéfinie pourrait alors venir de leur perte. » L’anatomie pathologique décrit les différentes formes de cancer avec un impressionnant luxe de détails. Pour le grand morphologiste Charles Oberling, il faut « que se déchiffre le langage des coupes histo-pathologiques et que se dépiste la nature des cellules néoplasiques dissimulée dans le polymorphisme extravagant et déconcertant des croissances tumorales ». S’il n’est pas facile de décrire le désordre, il est plus difficile encore de le comprendre.

Le « cancer expérimental »

8Contrairement à la diversité des cancers humains sporadiques, l’expérimentation animale – « le cancer expérimental » – offre la possibilité d’observations contrôlées et reproductibles des effets d’inducteurs de tumeurs, qu’ils soient physiques, chimiques ou biologiques. Cette approche a permis de constituer une théorie exogène du cancer. À la suite de la révolution pasteurienne, qui recherche des bactéries ou des virus dans toutes les maladies, plusieurs chercheurs isolèrent, dans la première moitié du xxe siècle, des virus capables d’induire des cancers, parfois sur un mode quasi épidémique. En 1955, Oberling pensait que tous les cancers étaient d’origine infectieuse. On sait aujourd’hui que seulement 15 à 20 % d’entre eux le sont, particulièrement dans les pays du Sud. En 1911, Peyton Rous démontra la transmission quasi immédiate d’une tumeur chez la poule par des extraits acellulaires ayant des caractères de virus. Cinquante ans plus tard, il démontra que le virus du sarcome de Rous (Rous sarcoma virus ou RSV) change profondément le comportement des cellules en culture : celles-ci deviennent arrondies et poussent indéfiniment de manière désordonnée. ces anomalies des cellules cancéreuses (prolifération, immortalité, morphologie, métabolisme, différenciation) seront regroupées sous le terme de transformation cellulaire. Elles seront plus tard représentées sous forme de signes évoquant ceux du zodiaque, dans deux célèbres revues (Hanahan et Weinberg, 2000 ; 2011).

9Les dérivés du goudron sont fortement cancérigènes en application cutanée, ce qui explique le lien établi au xviiisiècle par Percival Scott entre suie et cancers du scrotum chez les ramoneurs. Les moutardes azotées, dérivées de gaz de combat, sont de très puissants inducteurs de tumeurs, tout comme les rayons X. Rayonnements ionisants et carcinogènes chimiques sont clairement inducteurs de mutations génétiques. Ces relations étroites, quasi consubstantielles, entre mutagènes et cancers éclipsèrent un temps la piste virale. Antoine Lacassagne apporta une contribution majeure à l’établissement des protocoles de radiothérapie entre 1920 et 1930. Il se détacha ensuite de ses activités cliniques, estimant que les médecins manquaient de rigueur scientifique dans l’utilisation des radiations. En effet, leur utilisation inconsidérée en médecine, non seulement contre les cancers, mais aussi contre les teignes ou le psoriasis, fit que beaucoup patients ou des pionniers de la radiothérapie succombèrent à des leucémies.

10Lacassagne s’intéressa ensuite aux facteurs endogènes capables de promouvoir le développement des cancers. Il démontra que l’injection de folliculine, un dérivé hormonal œstrogénique, provoque des cancers du sein, même chez les souris mâles. Cette observation constitue un réel changement de paradigme, car elle implique pour la première fois des facteurs internes à l’organisme, les hormones, et non pas les facteurs externes, que sont les rayons et les mutagènes. Il consacra la fin de sa vie à la recherche de l’antidote chimique capable de s’opposer aux effets des hormones. Aujourd’hui, un anti-œstrogène, le tamoxifène, est utilisé pour la prévention des cancers du sein chez certaines femmes à hauts risques. L’itinéraire de Lacassagne, moine-soldat, pacifiste et scientifique visionnaire, préfigure ainsi l’évolution de la discipline.

L’épidémiologie : une première approche des cancers humains

11L’épidémiologie sera une des premières manières de laisser le cancer expérimental au profit des cancers humains en comparant leurs incidences respectives (Peto, 2001). Au-delà des tumeurs individuelles, l’épidémiologie considère le monde comme un ensemble dont il faut décrypter la variance ; elle connaîtra d’immenses succès entre 1950 et 1980. Globalement, l’incidence des cancers augmente très fortement avec l’âge. Cependant, pour certains d’entre eux, elle reste la même durant toute la vie alors que, pour d’autres, elle présente un pic de fréquence chez l’enfant. Sir Richard Doll démontra que la consommation de cigarettes précède de trente ans l’apparition des cancers pulmonaires. Il établit aussi le bénéfice du sevrage tabagique, dans une célèbre étude d’épidémiologie interventionnelle.

12L’épidémiologie géographique révéla les liaisons dangereuses entre les infections virales et certains cancers (foie, col de l’utérus, nasopharynx). En Afrique et en Chine, le cancer du foie est souvent lié à l’infection néonatale par le virus de l’hépatite B. Les campagnes de vaccination à la naissance ont très largement fait diminuer ce type de tumeurs. L’infection chronique par la bactérie Helicobacter pylori favorise le développement des cancers gastriques. Plus qu’aucune autre approche, l’épidémiologie a contribué à faire baisser la mortalité grâce à l’élimination des toxiques et la protection contre les virus. Néanmoins, partout dans le monde, l’incidence globale des tumeurs augmente, alors que la mortalité diminue grâce au dépistage précoce et à meilleurs traitements. Cette augmentation est particulièrement nette pour certains types, sans que l’on en comprenne aujourd’hui les raisons. Des changements de mode de vie pourraient contribuer à l’émergence de nouvelles pathologies. Le combat n’est jamais terminé.

La découverte des oncogènes

13Grâce à des expériences d’hybridation entre le génome du RSV et celui de son hôte, J. Michael Bishop et Harold E. Varmus établissent en 1976 que ce virus a capturé un gène appelé Src, seul responsable de la transformation cancéreuse. Dans un formidable retournement, un facteur externe (le RSV) agit comme un simple outil permettant la vectorisation du gène Src, facteur intrinsèque qui fait partie du patrimoine génétique de tous les vertébrés. Le gène Src capturé et transmis par le virus est beaucoup plus actif que celui porté par les chromosomes, ce qui permet la croissance indéfinie des cellules infectées. Cette découverte provoque la ruée vers l’identification des gènes cellulaires capturés et domestiqués par les rétrovirus oncogènes. L’aventure du génome a de facto débuté par la découverte des gènes du cancer. Chez l’homme, l’oncogenèse virale, qui reste le modèle d’une cause externe, est beaucoup plus complexe : mutagénèse d’insertion, inflammation chronique, protéines virales oncogéniques, hyperstimulation antigénique...

14Les mutagènes constituent l’autre grand exemple de facteurs extrinsèques. On peut rendre cancéreuses des cellules normales avec de l’ADN extrait de cellules transformées par des agents chimiques, ce qui démontre formellement les bases génétiques de la transformation cellulaire. La première mutation mise en évidence fut celle du gène Ras, qui code une protéine servant de relais entre les capteurs de signaux de prolifération sur la membrane cellulaire et les effecteurs dans le noyau. Dans la plupart des tumeurs du pancréas, Ras présente des mutations ponctuelles de son site actif, qui rendent la protéine constitutivement fonctionnelle. Ces mutants transmettent ainsi des ordres de prolifération, même en l’absence de signaux de croissance provenant du milieu extérieur. Un deuxième front était ainsi ouvert dans la chasse aux oncogènes.

15Les cancérigènes chimiques peuvent provoquer des remaniements chromosomiques : pertes, translocations ou amplifications. Myc code pour une protéine régulant l’expression d’un ensemble de gènes essentiels à la prolifération cellulaire. Directement ciblé par les rétrovirus, comme par les réarrangements chromosomiques, il constituait donc un premier trait d’union entre les deux voies de transformation cellulaire (virale et chimique), pourtant a priori indépendantes.

Les anti-oncogènes ou suppresseurs de tumeurs

16Parallèlement à ces mutations activatrices, un second type d’altération va apparaître : la perte de fonction liée à une inactivation des deux copies (paternelle et maternelle) d’un gène. Dès les années 1970, Alfred Knudson, par une modélisation mathématique de données épidémiologiques comparant les formes familiales aux formes sporadiques du rétinoblastome, conclua que cette maladie devait être causée par la perte des deux copies d’un gène qui s’oppose à la prolifération cellulaire. Dans les formes familiales, une copie est déjà perdue dans toutes les cellules de l’organisme, ce qui explique la rapidité d’apparition comme le caractère multifocal de la maladie. Le gène impliqué, Rb, est un régulateur maître qui bloque la croissance cellulaire et dont la perte conduit immédiatement à l’immortalité des cônes rétiniens.

17La protéine P53 est le chef d’orchestre de la réaction au stress génotoxique, oxydant ou nutritionnel. Ce facteur de transcription va intégrer les informations de multiples capteurs de l’état de la cellule et activer des gènes qui vont aiguiller celle-ci vers la vie ou vers la mort. P53 peut aussi induire la sénescence, un arrêt irréversible de prolifération cellulaire impliqué dans le vieillissement physiologique. P53 est l’un des gènes majeurs du cancer. Il est inactivé dans près de la moitié des tumeurs, par mutation et/ou perte du gène. P53 a aussi un rôle important dans le contrôle du métabolisme. Beaucoup de cellules cancéreuses captent avidement les sucres. Elles ne les dégradent pas complètement, réutilisant les métabolites intermédiaires pour reconstruire des briques (nucléotides ou acides aminés) qui serviront à la croissance cellulaire. Cette caractéristique, décrite par Otto Warburg en 1924, est à la base de l’imagerie des tumeurs par le glucose radioactif.

Comment inactiver les anti-oncogènes ?

18Outre les mutations ou la perte, les gènes suppresseurs de tumeurs comme Rb et P53 sont aussi la cible privilégiée de certains virus oncogènes, comme ceux de la famille Papilloma, responsables des verrues ou des cancers du col utérin. Ces virus ne se répliquent que dans des cellules en prolifération. Ils possèdent des protéines qui inactivent Rb et/ou P53, ce qui leur permet de provoquer la prolifération cellulaire et de bloquer la sénescence résultant de cette mise en cycle brutale et inappropriée. De même que les rétrovirus jouèrent un rôle clef dans la découverte des premiers oncogènes, l’étude des protéines cellulaires se liant à des protéines virales permit de découvrir plusieurs anti-oncogènes, dont P53.

19Une dernière manière d’inactiver un gène suppresseur de tumeur est d’inhiber son expression. L’extinction épigénétique d’un gène de réparation de l’ADN (MLH1) est directement impliquée dans l’instabilité génétique à l’origine d’une forme de cancer du côlon. Des mutations de régulateurs maîtres de l’épigénétique, comme l’ADN méthyltransférase 3 (DNMT 3A), enzyme qui recopie les patrons de méthylation de l’ADN après sa réplication, sont directement impliquées dans l’initiation des leucémies myéloïdes. Certaines marques épigénétiques sont réversibles et des thérapeutiques ont déjà été utilisées avec succès.

Coopération et transformation multi-étape

20L’exemple du gène Src, dont la simple surexpression suffit à transformer une cellule normale en une cellule cancéreuse, est en fait très inhabituel. En général, la mutation d’oncogènes ou la perte d’anti-oncogènes ne crée qu’une petite expansion d’un clone cellulaire. Ex vivo, l’activation de Ras induit une rapide prolifération cellulaire, immédiatement suivie de sénescence par l’activation de P53. L’inactivation secondaire du gène P53 peut permettre à Ras d’exprimer tout son potentiel de transformation. Ainsi, avec la coopération des oncogènes, le petit clone devient une véritable tumeur. Le modèle le mieux caractérisé est probablement celui des cancers coliques dans lesquels Bert Vogelstein ordonna les mutations correspondant aux différentes étapes morphologiques de la transformation. La première étape est l’activation d’un régulateur maître de l’auto-renouvellement des cellules souches intestinales. Cette cancérogénèse multi-étape explique pourquoi le cancer frappe préférentiellement les sujets âgés.

21Récemment, le séquençage des génomes des cancers a permis de détecter ces mutations. Leur nombre est extrêmement variable, le spectre s’étendant des quelques mutations observées dans les leucémies ou les tumeurs de l’enfant, jusqu’aux tumeurs du côlon ayant inactivé le gène MLH1, pour lesquelles la dérive génomique est vertigineuse. Certaines anomalies ont des conséquences oncogéniques (drivers) et d’autres, plus nombreuses, ne sont que des accidents sans réelles conséquences fonctionnelles (passengers). À ce jour, on connaît environ cent cinquante gènes ayant les caractéristiques fonctionnelles de drivers (Vogelstein et al., 2013). Un à six sont activés ou inactivés dans une tumeur donnée. Certaines mutations de type driver sont indispensables non seulement au déclenchement de la transformation cellulaire, mais aussi à la survie des cellules cancéreuses : on parle alors d’addiction à l’oncogène.

22On a pu directement visualiser l’évolution clonale dans de véritables opérations d’archéologie cellulaire. La tumeur est une mosaïque de différents sous-clones partageant des altérations communes et d’autres altérations spécifiques (Burrell et al., 2013). La chimiothérapie génotoxique va induire la mort cellulaire et une nouvelle vague de mutations qui feront ensuite l’objet d’une sélection darwinienne drastique (Ding et al., 2012). Dans un vertigineux raccourci de l’évolution, celle-ci favorise la croissance des sous-clones les plus agressifs, souvent ceux qui portent le plus de mutations. Cette juxtaposition, au sein d’une même tumeur, de différents sous-clones cellulaires, est une des clefs des récidives.

Comment traiter les tumeurs ?

23Le désordre de la cellule cancéreuse, contrepoint de l’ordre fascinant du vivant, désempare les biologistes. L’usure progressive du patrimoine génétique permet certes de comprendre la cancérogénèse, mais pas de soigner les patients. En complément de la chirurgie, qui reste fondamentale dans beaucoup de situations, les travaux de Marie Curie, de Claudius Regaud et d’Antoine Lacassagne ont permis de trouver un autre type de traitement local : les rayonnements. Dès 1950, la radiothérapie est assistée par les premières chimiothérapies, qui permettent de traiter tout l’organisme. Celles-ci s’opposent à la synthèse de l’ADN, induisent des lésions de celui-ci ou bloquent la division cellulaire. Les fondements de la toxicité privilégiée des rayons ou de la chimiothérapie à l’égard des cellules cancéreuses ne sont pas encore compris, hormis un ciblage préférentiel des cellules en division rapide. Des travaux récents ont supposé que l’inhibition de certaines voies de réparation de l’ADN puisse aussi exercer une toxicité sélective envers les cellules tumorales (Bryant et al., 2005 ; Gad et al., 2014). Chimiothérapies et radiothérapies génotoxiques conduiront à de très grands succès dans le traitement des leucémies de l’enfant ou des cancers du testicule. À l’image de Janus, les rayons ou la chimiothérapie sont à la fois pro-cancérigènes et anticancéreux.

Le rôle pionnier des leucémies, pionnières dans la compréhension de la transformation cellulaire

24Comment peut-on sublimer la masse d’informations acquises dans les trente dernières années en nouvelles stratégies thérapeutiques ? Comment peut-on réordonner un système devenu fou ? Peut-on cibler les oncogènes ? Quel est le poids relatif de chaque lésion ? Comment explorer les combinaisons thérapeutiques ? Comment utiliser le système immunitaire ? Peut-on découvrir de nouvelles indications à de vieux médicaments ? À travers l’exemple des leucémies, je voudrais proposer quelques réponses à ces questions, sans prétendre qu’elles aient nécessairement une valeur générale pour tous les cancers.

25Les leucémies (« sang blanc » en grec) sont liées à une prolifération anormale de certaines cellules sanguines qui envahissent la moelle osseuse et bloquent la fabrication des éléments normaux. Les leucémies furent les premières tumeurs à être classifiées sur des critères biologiques, leur exploration étant facilitée par un accès et une génétique simples. En France, leur étude fut remarquablement organisée par Jean Bernard à l’hôpital Saint-Louis. Dès les années 1960, Peter Nowell découvrit l’existence d’un chromosome particulier, le chromosome Philadelphie, dans la plupart des leucémies myéloïdes chroniques. Plus de deux cent cinquante remaniements récurrents entre deux chromosomes (translocations chromosomiques) ont été décrits dans les leucémies. Dans beaucoup de cas, la translocation va définir une maladie spécifique (Mitelman, Johansson et Mertens, 2007). Pour les leucémies dérivées des lymphocytes, la cassure chromosomique conduit en général à la surexpression d’un gène intact (comme Myc dans le lymphome de Burkitt) à la suite d’une erreur dans le processus normal de recombinaison des gènes des immunoglobulines. Dans les leucémies myéloïdes, les translocations couplent deux gènes qui se retrouvent fusionnés l’un à l’autre, créant ainsi une protéine hybride, chef d’orchestre de la transformation leucémique, outil diagnostique, pronostique et cible thérapeutique.

La leucémie aiguë promyélocytaire

26Je vais maintenant présenter une maladie dont la compréhension procède de ricochets entre observations génétique, biologie cellulaire et modèles animaux. Fruit d’une intense collaboration internationale s’étalant sur près de trente ans, cette maladie est aujourd’hui guérie par des thérapeutiques ciblées (de Thé et Chen, 2010).

27La leucémie aiguë promyélocytaire avait un pronostic redoutable. Les anthracyclines, agents de chimiothérapie s’intercalant entres les bases de l’ADN, permirent à Jean Bernard d’obtenir les premières guérisons à Saint-Louis dans les années 1970. L’acide rétinoïque, dérivé de la vitamine A, est une hormone et un puissant morphogène. En 1981, Théodore Breitman montre qu’il provoque la différenciation ex vivo des cellules de leucémie promyélocytaire (Breitman, Collins et Keene, 1981) : la morphologie des cellules leucémiques se modifie rapidement, passant des gros noyaux caractéristiques des cellules immatures aux noyaux segmentés des granuleux, mimant ainsi la différenciation normale de la lignée myéloïde. Laurent Degos avait observé, dans d’autres types de leucémies, que de très faibles doses d’un antimétabolite pouvaient conduire à des rémissions cliniques. Dans ce cas, des cellules d’apparence normale portaient les stigmates génétiques de la transformation, suggérant l’implication d’un mécanisme de différenciation des cellules leucémiques, plutôt que de cytotoxicité (Tilly et al., 1986). Était-il donc possible de provoquer des rémissions cliniques avec des agents différenciants ? Alors que des essais réalisés avec des rétinoïdes synthétiques avaient été infructueux en Occident, Wang Zheng-Yi réussit à induire des rémissions cliniques avec l’hormone naturelle, l’acide tout-trans-rétinoïque (Huang et al., 1988). La thérapeutique par différenciation était née. Ces rémissions sont malheureusement presque toujours transitoires et c’est la combinaison entre acide rétinoïque et anthracyclines qui permettra d’obtenir jusqu’à 70 % de guérisons.

PML/RARA, moteur de la transformation et de la réponse thérapeutique

28Ces rémissions induites par une hormone constituaient un véritable miracle auquel il fallait trouver une explication ! L’acide rétinoïque modifie profondément le destin cellulaire en se fixant à des récepteurs spécifiques. En présence d’acide rétinoïque, ceux-ci activent l’expression de gènes-cibles. Janet Rowley avait découvert une translocation entre les chromosomes 15 et 17, spécifique de cette maladie. Après que j’eus cloné l’un des récepteurs de l’acide rétinoïque (RAR) lors de ma thèse, Laurent Degos me suggéra d’explorer l’état du gène RAR alpha (RARA), grossièrement localisé dans la région chromosomique ciblée par la translocation. Je retrouvai immédiatement l’idée de la biologie guidée par la chimie. Un réarrangement génétique et une expression anormale de RARA chez tous les malades furent mis en évidence avec Paola Ballerini et Christine Chomienne à Saint-Louis. Le clonage et la caractérisation moléculaire du gène de fusion PML/RARA furent ensuite réalisés avec Anne Dejean dans le laboratoire de Pierre Tiollais. PML/RARA, que l’on retrouve chez presque tous les malades, fusionne PML, un organisateur de domaines intranucléaires, à l’un des récepteurs à l’acide rétinoïque, RARA. Cette protéine de fusion présente toutes les caractéristiques d’un gène maître de la transformation responsable de la leucémogenèse. L’incidence de cette leucémie est constante au cours de la vie, impliquant l’existence d’un seul événement génétique limitant (PML/RARA) dans la transformation (Vickers, Jackson et Taylor, 2000 ; Welch et al., 2012). Celui-ci exerce un effet dominant négatif aussi bien sur l’expression des gènes que sur l’organisation nucléaire. Puisque l’acide rétinoïque se fixe à PML/RARA, il s’agit du premier exemple de thérapeutique ciblée sur la protéine responsable de la transformation. Ce ciblage spécifique de PML/RARA explique que l’acide rétinoïque n’ait pas d’effet majeur sur les autres leucémies. Cependant, derrière l’apparente simplicité de l’identification d’un gène maître et de son ciblage thérapeutique se cachait un paradoxe âprement discuté avant même les premières explorations de RARA. Comment l’altération structurale d’un récepteur dans une maladie pouvait-elle conduire à une hypersensibilité à son hormone ? La logique aurait voulu que ce soit une résistance. L’élucidation de ce paradoxe dura plus de vingt ans.

29Un premier modèle postula que la fusion de PML à RARA altérait les capacités de contrôle de l’expression génétique par ce dernier. Schématiquement, RARA est un puissant activateur de la réponse transcriptionnelle à l’acide rétinoïque et de la différenciation. À l’opposé, PML/RARA se comporte comme un répresseur constitutif de l’un et de l’autre. Ces effets inhibiteurs de PML/RARA sont contrecarrés par les doses thérapeutiques d’acide rétinoïque, permettant alors l’activation des gènes cibles et la différenciation. Ce modèle de thérapeutique transcriptionnelle constitue l’image en miroir du traitement des cancers du sein ou de la prostate par des anti-œstrogènes ou des anti-androgènes. En plus de ses effets sur la transcription, PML/RARA a un effet délétère sur PML. La protéine PML normale organise des domaines sous-nucléaires, sortes de compartiments qui recrutent de nombreuses protéines et régulent l’activité de P53. Dans les leucémies, PML/RARA désorganise ces domaines et émousse la fonction de P53, contribuant ainsi à la transformation.

L’arsenic ouvre une nouvelle piste

30Une deuxième découverte chinoise allait profondément remettre en question ce modèle. En effet, cette maladie est aussi miraculeusement sensible à l’arsenic. L’oxyde d’arsenic est probablement le plus vieux médicament du monde, connu depuis plus de trois mille ans. Au xixe siècle, Thomas Fowler, et plus tard Paul Ehrlich, mirent au point des préparations à base d’arsenic qui furent très largement prescrites pour traiter la syphilis et, plus tard, certaines maladies parasitaires. Suivant les premières observations faites à Harbin avec des préparations de médecine traditionnelle chinoise riches en arsenic, Chen Zhu, élève de Wang Zheng-Yi, démontre formellement qu’une solution pure de trioxyde d’arsenic a des effets cliniques spectaculaires. Au niveau cellulaire, on observe un mélange de différenciation et de mort uniquement dans le cas des leucémies promyélocytaires (Zhu, Chen, Lallemand-Breitenbach et de Thé, 2002). Des travaux indiens et iraniens ultérieurs démontreront la guérison définitive de 70 % des malades par l’arsenic en monothérapie.

31À nouveau la question du « comment » s’imposait pour expliquer l’efficacité et la spécificité extraordinaires de cet agent d’un autre âge. À l’occasion d’une mission en 1995, une très étroite collaboration se noua avec Chen Zhu. Elle se poursuit encore activement vingt ans plus tard. Zhu Jun, un jeune médecin de l’hôpital Rui Jin, ancienne université des jésuites restée francophone, vint à Paris pour explorer ce mystère. Presque immédiatement, nous découvrons que l’arsenic provoque la dégradation de PML/RARA (fig. 1). En revanche, l’arsenic n’a aucun effet sur la régulation de l’expression génétique par RARA ou PML/RARA, ce qui remet profondément en cause le modèle de guérison par activation de la transcription ! De plus, de manière concomitante à l’activation transcriptionnelle, l’acide rétinoïque dégrade aussi PML/RARA. Avec Chen Zhu, nous faisons alors le pari que c’est la disparition de la protéine PML/RARA, seule propriété commune à l’acide rétinoïque et à l’arsenic, qui est responsable du bénéfice clinique (Quignon, Chen et de Thé, 1997). Après la disparition de PML/RARA, l’ordre ancien est retrouvé : in vivo, la répression des gènes cibles s’estompe, PML reforme des corps nucléaires et les cellules leucémiques se différencient. Le ciblage et la destruction du chef d’orchestre de la transformation leucémique, PML/RARA, illustraient la pensée du théoricien militaire Sun Tzu : « Ce qui est de la plus haute importance dans la guerre, c’est de s’attaquer à la stratégie de l’ennemi.»

Figure 1

Figure 1

L’acide rétinoïque (AR) et l’arsenic (As) induisent la dégradation de la protéine PML/RARA dans les cellules leucémiques. Analyse par immunodétection (western blot) réalisée avec un anticorps reconnaissant RARA.

Comment l’arsenic et l’acide rétinoïque dégradent-ils PML/RARA ?

32Alors que Alexander Varshavsky venait de démontrer le rôle de la dégradation protéique dans l’homéostasie cellulaire et Aaron Ciechanover celui de l’étiquetage des protéines par l’ubiquitine dans leur dégradation par le protéasome, la dégradation de PML/RARA par les deux agents thérapeutiques soulevait deux questions : la disparition de PML/RARA est-elle vraiment liée à la réponse thérapeutique et quel en est le mécanisme biochimique ? L’acide rétinoïque dégrade aussi son propre récepteur par un mécanisme de rétrocontrôle négatif, assez général parmi les facteurs de transcription (fig. 1). Élucider le mécanisme de dégradation de PML/RARA par l’arsenic représenta une tâche beaucoup plus ardue. L’arsenic se fixe spécifiquement sur certaines protéines au niveau d’un atome de soufre présent sur les résidus de cystéine, très abondants par exemple dans la kératine des cheveux. La fixation de l’arsenic sur les cystéines inhibe aussi un grand nombre d’enzymes, en particulier celles impliquées dans le contrôle du stress oxydant. Ainsi, l’administration d’arsenic provoque un stress oxydant aigu.

33L’arsenic se fixe sur la protéine PML normale et aussi sur PML/RARA (Jeanne et al., 2010 ; Zhang et al., 2010). PML semble être un senseur du stress oxydant qui provoque la formation de ponts inter-protéiques entre deux atomes de soufre. La polymérisation de PML qui en résulte favorise la formation des corps nucléaires PML. Ceux-ci semblent être des domaines spécialisés dans l’étiquetage des protéines au peptide appelé « SUMO », cousin de l’ubiquitine. Ainsi, l’agrégation de PML et PML/RARA par l’arsenic provoque leur marquage par SUMO. Il s’ensuit un étiquetage secondaire par l’ubiquitine et la dégradation par le protéasome (Lallemand-Breitenbach et al., 2008 ; Tatham et al., 2008). Il est aussi remarquable qu’inattendu que ces deux médicaments miracles se fixent spécifiquement à l’une et à l’autre des parties constitutives de la fusion PML/RARA pour induire sa dégradation (fig. 2). On retrouve des mutations sur ces domaines de liaison chez des patients résistants à l’acide rétinoïque ou à l’arsenic, preuve génétique que PML/RARA est bien leur cible directe.

Figure 2

Figure 2

Schéma résumant les mécanismes impliqués dans la dégradation de PML/RARA par le protéasome. L’acide rétinoïque se fixe à la partie RARA puis induit un changement de conformation qui conduit à l’association avec le protéasome (Zhu et al., 1999). L’arsenic se fixe sur la partie PML et induit une série de modifications post-traductionnelles qui conduisent aussi à l’association avec le protéasome (Jeanne et al., 2010 ; Lallemand-Breitenbach et al., 2008 ; Zhang et al., 2010).

La preuve par la souris

34La communauté scientifique restera longtemps partagée entre les modèles impliquant la réactivation transcriptionnelle et ceux privilégiant la dégradation. Chez l’animal, l’utilisation de rétinoïdes activant l’expression des gènes, mais incapables de dégrader PML/RARA, permit de prouver que la perte de ce dernier est bien la cause de la guérison. Ceci contribua à mettre en exergue un deuxième découplage essentiel à la compréhension de la réponse thérapeutique : celui de la différenciation des cellules leucémiques et de la perte de leur immortalité. Si la différenciation des cellules souches normales s’accompagne toujours de la perte de leur immortalité, il n’en va pas ainsi pour les cellules leucémiques (Nasr et al., 2008). Schématiquement, l’induction de la différenciation est le reflet de l’activation transcriptionnelle des gènes cibles de PML/RARA. La perte de l’immortalité nécessite quant à elle la dégradation de PML/RARA. Celle-ci permet la reformation des corps PML et l’activation de P53, qui va éliminer les cellules leucémiques (fig. 3). PML et P53 sont toutes deux indispensables à la guérison dans des modèles animaux de la maladie (Ablain et al., 2014). Ainsi, si c’est PML/RARA qui induit la maladie, il semble que ce soit PML qui permette sa guérison en rétablissant un programme de mort et de sénescence dépendant de P53.

Figure 3

Figure 3

Modèle physio­pathologique expliquant l’action de l’acide rétinoïque. PML/RARA a une double fonction : répression de la transcription des gènes et désorganisation des corps nucléaires PML. En réponse à l’acide rétinoïque (AR), la réactivation transcriptionnelle est responsable de la différenciation cellulaire. La dégradation de PML/RARA par l’acide rétinoïque ou l’arsenic permet la reformation des corps nucléaires, l’activation de P53 et l’élimination des cellules leucémiques. Adapté de Ablain et al., 2014.

35Si l’acide rétinoïque et l’arsenic dégradent PML/RARA, l’arsenic peut aussi cibler la forme normale de PML en favorisant la reformation des corps et en amplifiant l’activation de P53, avant que PML ne soit lui-même dégradé. Cet agent aurait donc la singulière propriété d’inactiver l’oncogène (PML/RARA) par dégradation et, simultanément, d’activer le suppresseur de tumeur (PML). La découverte d’une mutation sur le site de liaison à l’arsenic de PML chez un patient ayant présenté de multiples rechutes suggère que, chez les patients comme chez les souris, la forme normale de PML contribue aussi à la réponse à l’arsenic (Lehmann-Che, Bally et de Thé, 2014). Ce double ciblage explique probablement pourquoi l’arsenic seul, contrairement à l’acide rétinoïque, permet de guérir 70 % des patients.

Antagonisme ou synergie ?

36L’analyse de la différenciation avait montré un antagonisme entre arsenic et acide rétinoïque. En revanche, si c’est bien la perte de PML/RARA qui est impliquée dans la réponse thérapeutique, acide rétinoïque et arsenic devraient être synergiques, car les deux voies de dégradation qu’ils activent sont indépendantes. Dans des modèles animaux, l’action des deux médicaments se potentialise fortement, aussi bien pour la régression tumorale que pour la survie (fig. 4). Des études cliniques menées d’abord à Shanghaï par Chen Zhu, puis confirmées ailleurs, ont formellement démontré le bénéfice clinique de l’association des deux médicaments en première ligne, permettant même la guérison définitive de la quasi-totalité des malades de risque standard, sans chimiothérapie génotoxique (Hu et al., 2009 ; Lo-Coco et al., 2013 ; Shen et al., 2004 ; Zhu et Huang, 2014 ; fig. 5). Le vieux rêve d’Ehrlich ou de Lacassagne d’une guérison par des molécules ciblant directement le moteur de la maladie prenait corps.

Figure 4

Figure 4

L’acide rétinoïque et l’arsenic ont une action synergique qui permet d’éliminer définitivement la maladie chez la souris. A) Régression tumorale évaluée par imagerie non invasive. NT : non traitée, AR : acide rétinoïque, As : Arsenic. B) Survie démontrant l’éradication de la maladie chez des souris ayant bénéficié du traitement combiné (Lallemand-Breitenbach et al., 1999).

Figure 5

Figure 5

Survie de patients présentant une leucémie aiguë promyélocytaire sans hyper­leucocytose traités par une association (a) d’acide rétinoïque et d’arsenic sans chimiothérapie ou (b) d’acide rétinoïque et de chimiothérapie (Lo-Coco et al., 2013). Des données similaires ont été obtenues avec une formulation orale d’arsenic (Zhu et Huang, 2014).

37Le caractère quasi monogénique de la maladie et la stabilité de son génome expliquent l’absence de mutants résistants de novo, et donc la guérison. La stricte dépendance à PML/RARA, couplée au fait que PML et RARA ne sont pas des gènes essentiels, rendait possible une inactivation par dégradation chimique de PML et/ou RARA avec un très grand index thérapeutique. Par sa simplicité, cet exemple rejoint l’élégance des modèles physiques ou mathématiques. C’est Hubert Curien, je crois, qui disait qu’une théorie scientifique doit être belle pour être vraie. En médecine, une théorie doit aussi faire la preuve de son efficacité thérapeutique. Dans la tradition bernardienne, l’existence de modèles animaux reproduisant fidèlement la physio­pathologie de la maladie a joué un rôle central dans l’élucidation des mécanismes de la transformation et de la réponse thérapeutique.

Exception ou précurseur ?

38Ce modèle de l’ordre restauré par la chimie donne l’espoir que les miracles obtenus ces cinquante dernières années dans le domaine des maladies infectieuses et cardiovasculaires puissent progressivement s’étendre à certaines maladies malignes. En effet, un exemple assez proche est fourni par la leucémie myéloïde chronique induite par le chromosome Philadelphie, qui conduit à la fusion des gènes Bcr et Abl. En 2001, un médicament capable de bloquer l’activité enzymatique anormale de la protéine Bcr/Abl est mis sur le marché. Ce médicament et ses nombreux cousins permettent des rémissions de très longue durée, mais pas encore de guérisons. En effet, l’instabilité génétique de cette maladie explique l’apparition retardée d’une résistance thérapeutique liée à l’expansion de clones de cellules exprimant des mutants de Bcr/Abl incapables de fixer l’inhibiteur (Sawyers, 2004). La thalidomide, médicament tristement célèbre pour induire des malformations chez le fœtus, active un complexe de dégradation des protéines. Ses cibles sont des régulateurs clefs du développement dont la disparition explique la sensibilité à la thalidomide de plusieurs maladies hématologiques (Kronke et al., 2014 ; Lu et al., 2014). Ainsi, au-delà de la leucémie promyélocytaire, la dégradation induite pourrait être une nouvelle stratégie thérapeutique.

Prospective : classer et cibler

39Si le cancer traduit l’irruption du désordre dans le génome d’une cellule, le désordre n’est pas le chaos. Il reste une logique implacable perdue dans le bruit, celle de la survie et de la croissance. Un immense travail de classification des tumeurs, fondé sur des mutations, des pertes, des amplifications, des changements épigénétiques, est en cours. Ces explorations mettent en évidence des parentés moléculaires entre tumeurs d’organes différents qui pourraient servir de base à de nouvelles classifications. Un à six drivers sont activés dans une tumeur donnée. Ceux-ci peuvent à leur tour converger sur des voies maîtresses de la survie ou de la prolifération, comme l’a bien montré l’analyse des lymphomes (Staudt, 2010). À l’extrême dispersion des mutations dans le génome, on pourra peut-être un jour opposer la convergence des voies de régulation.

40Il existe effectivement quelques points nodaux de la transformation correspondant à des fonctions centrales de la cellule : Ras pour les signaux de prolifération, Myc pour le contrôle transcriptionel de la division, Rb pour le cycle cellulaire et P53 pour la résistance au stress… Cependant, à l’exception notable de P53, ces gènes sont absolument essentiels pour la survie des cellules normales, rendant impossibles leurs inactivations pharmacologiques totales. La stratégie idéale reste néanmoins d’interrompre la signalisation de la chaîne de commandement, le primum movens de la prolifération et de l’auto-renouvellement. Dans beaucoup de modèles animaux de cancer, la perte ou l’inactivation du gène à l’origine de la transformation entraînent une régression rapide, souvent accompagnée de différenciation cellulaire, de sénescence et parfois même d’une réponse immunitaire protectrice (Gabay, Li et Felsher, 2014).

41Dans les tumeurs humaines, il reste à identifier, puis à cibler les drivers auxquels la tumeur présente une véritable addiction. L’identification des premières mutations, l’existence de formes familiales, la constance de l’activation de la voie, les approches de criblage fonctionnel par inactivation génique, les cribles chimiques, l’analyse a posteriori d’essais cliniques ou de régressions spectaculaires inexpliquées, peuvent tous y contribuer. Aidée de la bio-informatique, cette génomique fonctionnelle peut évoluer vers la biologie des systèmes, qui cherche à modéliser mathématiquement le vivant.

42On a cherché à rééduquer la cellule cancéreuse, à la forcer à redevenir normale. On peut forcer la différenciation avec des agents jouant sur la transcription de manière globale (hormones, agents déméthylant l’ADN, inhibiteurs d’histones déacétylases et déméthylases). Néanmoins, si la différenciation morphologique peut parfois être obtenue, elle s’accompagne rarement d’une efficacité clinique durable. D’autres médicaments ciblent les enzymes assurant les cascades de signalisation des facteurs de prolifération. De nombreuses combinaisons associant ces thérapeutiques ciblées, entre elles ou avec des chimiothérapies conventionnelles, sont en cours d’évaluation.

Hétérogénéités cellulaires

43Le processus cancéreux se définit par l’immortalité et donc par l’expansion sans limite des tumeurs. Cependant, de nombreux travaux ont montré que toutes les cellules d’une tumeur n’étaient pas immortelles. Comme dans les tissus normaux, il peut exister une hiérarchie permettant de définir des cellules souches dont dérivent toutes les autres (Gabay, Li et Felsher, 2014). Cette hétérogénéité pourrait expliquer la faible efficacité de certaines chimiothérapies. Une telle hiérarchie fonctionnelle souligne l’importance des études menées dans les modèles animaux, qui permettent d’aborder au mieux cette hétérogénéité.

44Les cellules cancéreuses ne sont pas le seul constituant de la tumeur. Très tôt, les pathologistes ont décrit un tissu de soutien, le stroma, qui ancre le cancer dans l’organisme, lui apporte des nutriments et assure son développement, dans un remarquable rapport symbiotique. À la différence des cellules cancéreuses, le stroma ne porte pas de mutations génétiques. Comme le Ying et le Yang, d’innombrables échanges d’information ont lieu entre les deux compartiments de la tumeur. Les enzymes protéolytiques ou facteurs angiogéniques nécessaires à l’expansion tumorale sont souvent sécrétés par le stroma. La tumeur instruit aussi son stroma, qui développe des marques épigénétiques particulières. Celles-ci changent au fur et à mesure que la maladie évolue.

45Parallèlement aux approches ciblant directement les réseaux de signalisation de la cellule tumorale, d’autres stratégies vont chercher à instrumentaliser les cellules du stroma dans le but de rompre l’équilibre symbiotique entre les deux constituants de la tumeur. Après de longs balbutiements, l’immunothérapie est entrée dans une phase décisive. La première approche fut la greffe de moelle, étrangère mais compatible, qui provoque une intense réaction immune contre la tumeur. On ne comprend toujours pas pourquoi un système immunitaire hétérologue s’attaque plus à la tumeur qu’aux tissus normaux. L’équilibre entre ces deux cibles, greffon contre l’hôte ou greffon contre la maladie, conditionne l’index thérapeutique et reste précaire. Néanmoins, de très nombreux malades ont pu bénéficier de ces thérapeutiques.

46L’autre approche, qui a permis les résultats cliniques les plus spectaculaires, est la restauration d’une immunité préexistante. L’instabilité du génome génère d’innombrables mutations, dont certaines peuvent provoquer une réponse immune. Cette réponse immunitaire protectrice va être progressivement désactivée par l’expression de récepteurs spécifiques capables de l’inhiber (CTLA4, PD1). En bloquant la réponse immunitaire, ceux-ci permettent l’expansion de la tumeur. Ces récepteurs inhibiteurs peuvent être eux-mêmes inactivés par des anticorps, ce qui réactive alors une réponse antitumorale efficace. À ce jour, les succès les plus nets ont été observés dans le traitement des mélanomes, un des types tumoraux portant le plus de mutations et connu pour être spontanément immunogène. Les traitements ciblés s’imposeront peut-être dans les maladies ayant un driver prédominant (leucémies, sarcomes, tumeurs pédiatriques) alors que l’immunothérapie pourrait être plus active contre les maladies ayant une pléiade de mutations coopérant pour la transformation.

Le hasard en biologie et en médecine

47Contrairement aux mathématiques ou à la physique, le vivant s’est construit grâce à une lente évolution, accélérée par des crises écologiques adaptatives. François Jacob a souligné le rôle du hasard, du « bricolage » dans la construction du vivant (Jacob, 1977). Nos protéines sont des mosaïques assemblées à partir de tesselles ancestrales. On retrouve la même parcimonie dans la réutilisation des chaînes de signalisation. Les interactions séquentielles et ordonnées entre les protéines qui les constituent, véritables rouages d’horlogerie, sont très fortement conservées. La même cascade de signalisation est utilisée aussi bien pour la défense des plantes que pour la morphogénèse de l’œil de mouche ou la croissance des mélanomes ! Ce recyclage des mêmes cascades de signalisation à des fins distinctes rend possible l’utilisation de médicaments existants dans des indications très éloignées de celles pour lesquelles ils avaient été conçus. Les inhibiteurs du protéasome, initialement synthétisé pour protéger les muscles des sportifs lors d’une immobilisation forcée, ont révolutionné la thérapeutique du myélome. L’interféron ne s’oppose pas seulement à la réplication des virus : il a aussi une activité antileucémique. Les inhibiteurs de B-Raf, une protéine de signalisation en aval de Ras, sont actifs non seulement contre les mélanomes, mais aussi contre les leucémies à tricholeucocytes qui partagent le même driver. Les anti-angiogéniques, créés pour asphyxier le stroma tumoral, ont révolutionné le traitement de la dégénérescence maculaire rétinienne. Face à l’extrême diversité des cancers, toute la palette de la pharmacopée sera probablement nécessaire pour bloquer la maladie. Analyser les effets de combinaisons médicamenteuses sur des modèles in vivo sera une étape essentielle.

48Il existe plusieurs exemples où l’analyse de réponses cliniques surprenantes a permis de découvrir des thérapeutiques actives, puis d’en élucider le mécanisme. En effet, à coté des approches expérimentales systématiques, qui gardent toute leur valeur, beaucoup de découvertes ont une origine accidentelle. Mais, suivant la célèbre formule de Louis Pasteur, « dans les champs de l'observation, le hasard ne favorise que les esprits préparés ». Oberling affirmait qu’il fallait « repenser toute la pathologie en créant une médecine expérimentale à l’échelle cellulaire ». Suivant les succès de la pharmacologie des régulations extracellulaires (hormones) et ceux de la communication intercellulaire (psychotropes), la restauration des signalisations intra­cellulaires sera l’un des défis de la médecine de demain. Pour y parvenir, nous avons besoin de médecins libres et créatifs, à l’esprit rigoureux, comme j’ai eu la chance d’en rencontrer plusieurs. Ceux-ci doivent être capables de faire coexister des recommandations cliniques de plus en plus rigides, des connaissances biologiques plus complexes et la créativité nécessaire pour faire émerger des approches thérapeutiques dont les bénéfices cliniques soient de réels sauts quantiques. La médecine reste un art, celui de proposer, dans un très vaste éventail de situations de souffrance, des solutions à la carte s’appuyant le plus possible sur des modèles physio­pathologiques et validées par une médecine fondée sur les preuves (evidence-based medicine).

Santé publique et recherche médicale

49Cet exposé serait incomplet si je n’évoquais pas les implications de cette vision des cancers pour la santé publique. Les premières associations de lutte contre le cancer apparaissent dès 1790 en Angleterre. Les grands centres spécialisés regroupant pathologistes, radio­thérapeutes, physiciens et chirurgiens voient le jour partout dans le monde après la Première Guerre mondiale, avec la prise de conscience que le cancer est un fléau social, au même titre que la tuberculose ou la syphilis. Dans une maladie plurielle, la prise en charge doit être multidisciplinaire et associer des compétences complémentaires.

50Le coût du traitement a explosé en trente ans. Des choix seront nécessaires et certains pays ont déjà établi des critères d’utilité rigoureux. Le prix d’un médicament correspond-t-il au service médical rendu ou au coût de la recherche ? L’arsenic, dont les coûts de développement et de fabrication ont été quasi nuls, pose ce problème éthique avec une particulière acuité (Cyranoski, 2007). Il sera probablement toujours difficile et coûteux de prendre en charge des cancers avancés. Ceci devrait nous rendre collectivement beaucoup plus vigilants sur les cancérigènes connus, comme le tabac, et toujours favoriser la prévention et le dépistage.

51En 2008, les journalistes de Newsweek affirmaient que nous avions collectivement perdu la guerre contre le cancer lancée en 1971 par le président américain Nixon. La simplicité du traitement de la leucémie promyélocytaire par la combinaison d’acide rétinoïque et d’arsenic permet maintenant la guérison de tous les malades partout dans le monde. Les succès à venir seront probablement une longue suite de petites victoires. L’exemple de l’hématologie maligne suggère que la diversité des tumeurs est telle qu’il faudra sans doute des années pour trouver les thérapeutiques adaptées à chaque situation. Cette extrême disparité des cancers posera peut-être un jour des problèmes d’organisation des soins similaires à ceux des maladies orphelines !

52La recherche translationnelle, située à la frontière entre la médecine et la biologie, se doit d’enrichir les deux disciplines. Pour cela, la création par l’Inserm, il y a dix ans, d’une filière de formation mixte, médicale et scientifique, soutenue par de généreux mécènes, constitue une avancée de la plus grande importance. Cette double formation (MD/PhD) est un atout décisif pour détecter les observations privilégiées qui vont permettre à la science d’emprunter de vertigineux raccourcis. L’hôpital universitaire est le lieu par excellence de ce type d’observation. Par sa richesse et sa variété, la médecine est une formidable formation à la biologie. On ne compte plus les biologistes qui furent médecins avant de se consacrer entièrement à la recherche. La recherche nécessite de la passion, de la confiance, de la créativité, beaucoup de temps et un peu de chance. En médecine comme en biologie, il faut prendre garde à ce que l’hyper-réglementation, née de l’illusion de tout comprendre, ne freine durablement l’avancée des connaissances. Il est impossible de prévoir les ruptures et essentiel de laisser une part significative de liberté à la recherche, comme cela a toujours été la tradition au Collège de France.

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Annexes

Les enregistrements audio et vidéo de la leçon inaugurale sont disponibles sur le site du Collège de France : http://www.college-de-france.fr/​site/​hugues-de-the/​inaugural-lecture-2015-01-08-18h00.htm

Table des illustrations

Titre Figure 1
Légende L’acide rétinoïque (AR) et l’arsenic (As) induisent la dégradation de la protéine PML/RARA dans les cellules leucémiques. Analyse par immunodétection (western blot) réalisée avec un anticorps reconnaissant RARA.
URL http://books.openedition.org/cdf/docannexe/image/4742/img-1.png
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Titre Figure 2
Légende Schéma résumant les mécanismes impliqués dans la dégradation de PML/RARA par le protéasome. L’acide rétinoïque se fixe à la partie RARA puis induit un changement de conformation qui conduit à l’association avec le protéasome (Zhu et al., 1999). L’arsenic se fixe sur la partie PML et induit une série de modifications post-traductionnelles qui conduisent aussi à l’association avec le protéasome (Jeanne et al., 2010 ; Lallemand-Breitenbach et al., 2008 ; Zhang et al., 2010).
URL http://books.openedition.org/cdf/docannexe/image/4742/img-2.png
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Titre Figure 3
Légende Modèle physio­pathologique expliquant l’action de l’acide rétinoïque. PML/RARA a une double fonction : répression de la transcription des gènes et désorganisation des corps nucléaires PML. En réponse à l’acide rétinoïque (AR), la réactivation transcriptionnelle est responsable de la différenciation cellulaire. La dégradation de PML/RARA par l’acide rétinoïque ou l’arsenic permet la reformation des corps nucléaires, l’activation de P53 et l’élimination des cellules leucémiques. Adapté de Ablain et al., 2014.
URL http://books.openedition.org/cdf/docannexe/image/4742/img-3.png
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Titre Figure 4
Légende L’acide rétinoïque et l’arsenic ont une action synergique qui permet d’éliminer définitivement la maladie chez la souris. A) Régression tumorale évaluée par imagerie non invasive. NT : non traitée, AR : acide rétinoïque, As : Arsenic. B) Survie démontrant l’éradication de la maladie chez des souris ayant bénéficié du traitement combiné (Lallemand-Breitenbach et al., 1999).
URL http://books.openedition.org/cdf/docannexe/image/4742/img-4.png
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Titre Figure 5
Légende Survie de patients présentant une leucémie aiguë promyélocytaire sans hyper­leucocytose traités par une association (a) d’acide rétinoïque et d’arsenic sans chimiothérapie ou (b) d’acide rétinoïque et de chimiothérapie (Lo-Coco et al., 2013). Des données similaires ont été obtenues avec une formulation orale d’arsenic (Zhu et Huang, 2014).
URL http://books.openedition.org/cdf/docannexe/image/4742/img-5.png
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Auteur

Professeur au Collège de France, chaire d’Oncologie cellulaire et moléculaire

© Collège de France, 2015

Conditions d’utilisation : http://www.openedition.org/6540

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