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L’oncologie : de l’empirisme à la biologie intégrée

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Hugues de Thé

Introduction

Serge Haroche

Texte intégral

  • 1 Siddhartha Mukherjee, The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer, New York, Scribner, 2010  (...)

1La leçon inaugurale d’aujourd’hui porte sur le cancer, l’« empereur de toutes les maladies », comme le nomme le titre d’un livre dont je recommande la lecture à tous ceux que le cancer terrorise et fascine à la fois1. Il terrorise parce qu’il a été de tout temps un mal mystérieux et multiforme. Ses causes ont été longtemps inconnues et les remèdes pour le traiter empiriques et radicaux. Empiriques car ils étaient appliqués à l’aveugle, alors que les mécanismes de la maladie n’étaient pas connus, et radicaux parce qu’incapables de cibler la cause du mal, les médecins ont longtemps cherché à le combattre par la force brute : soit par la chirurgie, soit par des drogues toxiques qui, souvent, tuaient le malade par leurs effets collatéraux.

2Je viens de parler au passé car la situation est en train de changer, tant la compréhension de la maladie a fait, ces dernières décennies, grâce à la biologie moléculaire, des progrès décisifs. Et c’est là que l’aspect fascinant du cancer se manifeste. Nous avons appris, par une suite de découvertes fondamentales, que le cancer est en fait un dérèglement de notre « moi normal », une maladie dont la cause profonde est endogène, liée à des dysfonctionnements des mécanismes mêmes de la vie. L’histoire de toutes les cellules de notre corps est pilotée par des gènes qui en programment la différenciation, contrôlent la vitesse de leurs divisions et décident même de leur fin en organisant leur mort. Que des mutations se produisent dans ces gènes régulateurs et le processus normal de la division cellulaire peut se dérégler. Certains gènes dits « oncogènes » qui, dans la vie normale, contrôlent le rythme de la division cellulaire se mettent à donner des ordres accélérés, comme une pédale d’accélération bloquée au plancher d’une voiture, conduisant à une multiplication indéfinie des cellules et à la croissance de tumeurs ou, dans le cas des leucémies, à l’invasion du sang par un nombre croissant de globules blancs anormaux.

3Que d’autres gènes, dits « anti-oncogènes », dont la mission normale est d’inhiber la division cellulaire deviennent déficients, et c’est encore une accélération anormale de la division cellulaire qui se produit. Une fois la maladie amorcée, d’autres gènes encore conspirent à sa propagation. Ceux qui, dans un processus normal, contrôlent la vascularisation des organes favorisent aussi celle des tumeurs en leur apportant le sang nécessaire à leur croissance, et ceux qui gèrent le transport indispensable de certaines cellules d’une partie du corps à l’autre, par exemple pour lutter contre les infections, peuvent favoriser la migration des cellules cancéreuses et conduire à l’apparition de métastases.

4Ainsi, comprendre le cancer et comprendre la vie elle-même sont les deux faces d’une même médaille. Le cancer n’est pas hors de nous, causé par des agents exogènes comme les maladies infectieuses, mais en nous, potentiellement présent dans nos gènes susceptibles à tout moment de muter. Cela ne veut pas dire que des agents extérieurs ne puissent jouer un rôle dans le déclenchement de la maladie. Des substances chimiques ou des rayonnements peuvent, en modifiant des gènes, provoquer des cancers. Certains virus également, en parasitant notre ADN, peuvent y introduire des versions altérées de gènes normaux et amorcer la cancérisation. C’est d’ailleurs cette sensibilité de notre génome aux agents extérieurs qui a longtemps masqué la nature profonde du cancer, conduisant les chercheurs sur de fausses pistes exogènes.

5Les médecins n’ont bien sûr pas attendu de comprendre la nature profonde du cancer pour le combattre. Un cancérologue a illustré ce combat par une métaphore, avançant que ce n’est pas parce que quelqu’un ne comprend pas le fonctionnement du système digestif qu’il doit refuser de manger. La métaphore est pertinente car la chimiothérapie a longtemps été une sorte de cuisine, avec la mise au point de traitements à base d’une ou de plusieurs molécules dont les effets étaient évalués à la suite de longs tâtonnements, donnant aux patients des espoirs souvent déçus, parfois miraculeusement exaucés. Il n’a pas été non plus nécessaire de comprendre la nature de la maladie pour établir le rôle d’agents déclencheurs. La corrélation causale entre l’addiction à la cigarette et le cancer du poumon a été par exemple établie de façon irréfutable dès les années 1950.

6Nous avons de bonnes raisons de penser que nous sortons à présent de la longue période pendant laquelle l’empirisme dominait. La compréhension de plus en plus précise des dérèglements génétiques et biomoléculaires induisant les cancers révolutionne la cancérologie en l’orientant vers la recherche de molécules qui opèrent selon des mécanismes compris, pour cibler de façon spécifique telle ou telle étape du processus de cancérisation sans affecter les fonctionnements vitaux normaux. À plus long terme, l’ingénierie génétique consistant à réparer les gènes défectueux viendra peut-être s’ajouter à la panoplie thérapeutique, dans une procédure de médecine personnalisée, adaptée à la carte à chaque patient. L’espoir, non pas d’éradiquer une maladie qui n’est qu’un miroir déformant de la vie elle-même, mais de la contrôler, voire d’en faire une affection chronique avec laquelle nous vivrons jusqu’à un âge avancé pour finir par mourir avec le cancer et non de lui, n’est plus une utopie.

7Lorsqu’il s’agit de santé, il est impossible de dissocier la recherche fondamentale de ses applications. Biologistes et médecins sont motivés autant par le besoin de comprendre que par la volonté de soigner. Ces deux motivations ne sont pas indépendantes. L’efficacité des traitements est subordonnée à l’acquisition des connaissances fondamentales sur la maladie, qui survient souvent de façon imprévisible. Des progrès essentiels sur la compréhension des mécanismes du cancer sont venus d’études aussi inattendues que celles sur la reproduction des oursins ou sur un sarcome rare affectant les poules. L’histoire de la recherche sur le cancer nous donne ainsi une leçon valable pour d’autres domaines de la science. Même lorsque la demande de la société est forte, il est impossible de court-circuiter la recherche fondamentale et de limiter les financements à des projets finalisés.

8La méthode a été essayée dans les années 1970 aux États-Unis avec le lancement d’un grand plan cancer, annoncé en fanfare par le président Nixon et doté de centaines de millions de dollars de crédits. Ce plan donnait la priorité à des essais cliniques massifs et à la recherche des hypothétiques virus du cancer. Il était censé vaincre une maladie dont les mécanismes n’étaient pas connus, de l’éradiquer pour ainsi dire par la force brute de l’argent et de la technologie, un peu comme si on était parti à la conquête de la Lune sans connaître les lois de Newton. Mesuré à l’aune des buts fixés, ce fut un échec. Heureusement, une petite partie des crédits engagés servit à des chercheurs qui travaillaient librement en marge de ce projet grandiose sur des questions qu’ils s’étaient eux-mêmes posées. Ce sont ces chercheurs qui firent des découvertes fondamentales sur la nature de la maladie, ouvrant la voie à des thérapies novatrices. La leçon mérite d’être méditée par ceux qui pensent que la recherche fondamentale est un luxe et que l’on peut, dans l’urgence, programmer l’acquisition des résultats, qu’il s’agisse d’une question de santé publique, du renouvellement des sources d’énergie ou du réchauffement climatique.

9Hugues de Thé, l’oncologue que nous accueillons aujourd’hui au Collège de France, a commencé sa carrière à l’Institut Pasteur, l’a poursuivie à l’Inserm, avant d’être nommé professeur à l’université Paris VII et de diriger un laboratoire à l’hôpital Saint-Louis. Ses travaux, couronnés par de nombreux prix et reconnus par son entrée à l’Académie des sciences en 2011, illustrent les facettes prometteuses de la cancérologie que je viens d’évoquer. Ses recherches sur le traitement d’une forme rare de leucémie sont en effet un des succès remarquables de la nouvelle approche thérapeutique consistant à utiliser des molécules simples pour cibler une phase biologique bien précise du processus cancéreux. L’utilisation paradoxale d’un poison, l’arsenic, comme remède relève d’une arme de la médecine traditionnelle – soigner le mal par le mal –, mais la place dans un contexte résolument scientifique en explicitant le mécanisme qui fait de ce poison, en combinaison avec l’acide rétinoïque, un médicament puissant et efficace. Le traitement contre cette forme de leucémie peut servir de modèle à des approches thérapeutiques d’autres formes de cancers. Dans toute sa démarche, Hughes de Thé a montré comment la recherche fondamentale et la mise au point des traitements pouvaient se combiner en une approche translationnelle exemplaire. Chez lui, comme chez tous les grands médecins, la curiosité du chercheur est indissociable de la compassion du clinicien.

10La recherche sur le cancer s’appuie sur la biologie, la génétique et la chimie, voire sur les statistiques et l’informatique. Vous aurez l’occasion, Hughes de Thé, de collaborer au Collège de France avec des collègues travaillant dans des domaines complémentaires du vôtre. Les relations de votre chaire avec celles de Médecine expérimentale et d’Épigénétique, ainsi qu’avec la chaire annuelle Liliane Bettencourt d’innovation thérapeutique sont évidentes. Vous en établirez aussi avec d’autres équipes, celles du Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CIRB), de la chaire de Chimie des processus biologiques, voire celle de la chaire d’Informatique. Ces liens, d’autant plus forts que vous allez installer un laboratoire au Collège de France, illustreront une fois de plus le fait que la mise en commun des connaissances provenant de sciences différentes leur permet de s’enrichir mutuellement. Je vous donne maintenant la parole pour que vous nous présentiez la leçon inaugurale de votre chaire d’Oncologie cellulaire et moléculaire.

Notes

1 Siddhartha Mukherjee, The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer, New York, Scribner, 2010 ; traduction française de Pierre Kaldy, L’Empereur de toutes les maladies. Une biographie du cancer, Paris, Flammarion, 2013.

© Collège de France, 2015

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