L’innovation thérapeutique : évolution et tendances
|L’innovation thérapeutique : évolution et tendances
Leçon inaugurale prononcée le jeudi 6 novembre 2014
Note de l’éditeur
La chaire annuelle d’Innovation technologique du Collège de France a été créée avec le soutien de la fondation Bettencourt Schueller.
Texte intégral
1Monsieur l’Administrateur,
Chers collègues,
Mesdames et Messieurs,
2Je suis particulièrement reconnaissant à l’Assemblée des professeurs du Collège de France de m’avoir choisi pour évoquer un sujet comme celui de l’innovation thérapeutique, à l’interface de nombreuses disciplines. Je vous remercie pour cette confiance, en soulignant plus précisément celle de Marc Fontecave.
3Mes remerciements vont également à la Fondation Liliane Bettencourt, qui soutient cette chaire annuelle d’Innovation technologique avec une grande conviction, permettant d’entrelacer recherche fondamentale et innovation, comme c’est particulièrement le cas pour le domaine du médicament, où de nombreux acteurs de formations différentes œuvrent ensemble sur des projets à long terme. Ceci est l’opposé de ce que l’on souhaite trop souvent, à savoir des innovateurs en petit nombre qui privilégient la mise au point de projets ayant la rentabilité la plus immédiate possible. L’innovation thérapeutique se situe à l’autre extrémité de l’échelle : elle nécessite des capitaux de plus en plus importants, très souvent au-delà d’un milliard d’euros, sur des périodes de temps de plus en plus longues, souvent au-delà d’une douzaine d’années.
4De cette leçon, vous pourriez ne retenir qu’une seule phrase : nous avons besoin de créateurs. Ceci semble banal, mais force est de constater que, depuis quelque temps, la recherche de nouveaux médicaments se fait dans des structures lourdes, avec de plus en plus de personnes, sans que la création soit au cœur du processus d’innovation. La création de nouveaux médicaments est souvent le fait d’équipes réduites fédérées autour d’un créateur, d’un chercheur capable de sortir des sentiers battus. En revanche, la nécessaire prise de précautions optimales pour éviter tous les risques inhérents aux essais cliniques chez l’homme – à grande échelle et sur des populations variées en termes de taille, de poids et souvent de métabolisme –, contribue et contribuera à mobiliser des effectifs de plus en plus importants qui interviennent au-delà de la phase de création proprement dite. En effet, comme dans l’aviation civile, le moindre accident provoqué par un médicament se remarque très vite et l’opinion publique ne s’accommode pas du moindre écart à la perfection.
5Avant de voir les tendances et de se poser certaines questions sur la façon d’améliorer la création de nouveaux médicaments, plus particulièrement en France, il n’est pas inutile de regarder, en quelques lignes, comment ont évolué le domaine de l’innovation thérapeutique et celui de l’industrie pharmaceutique depuis sa création (pour deux revues récentes sur l’innovation thérapeutique, voir Meunier, 2012 et Nicolaou, 2014).
Les prémices de l’industrie pharmaceutique
6Depuis le cours de « chymie » de Nicolas Lémery et sa description précise de la préparation du « cinabre artificiel » (sulfure de mercure) pour soigner l’asthme, l’épilepsie et la vérole, les chimistes, à la suite des alchimistes, ont essayé beaucoup de produits en espérant trouver la panacée (Lémery, 1757). Il faudra attendre le début du xixe siècle, avec la mise au point de méthodes efficaces d’extraction d’alcaloïdes, pour voir la préparation de principes actifs purifiés se déplacer des officines vers de petites usines de production. L’extraction de la quinine de l’écorce de quinquina en 1820 par deux pharmaciens parisiens, Pierre Joseph Pelletier et Joseph Bienaimé Caventou, qui permet d’obtenir un produit pur que l’on peut peser et dont on peut faire des préparations avec une posologie précise, est un très bon exemple des prémices de l’industrie pharmaceutique. Tout au long du xixe siècle, cette chimie d’extraction sera la base d’une pharmacopée différente de celle des herboristes. Les premières polémiques se font déjà jour : ces produits d’extraction, ces poudres blanches peuvent-elles avoir la même efficacité qu’une bonne décoction traditionnelle ? C’est la « médecine naturelle », la « médecine douce » contre la « médecine chimique ». C’est pourtant le début de la pharmacologie, qui donne la possibilité d’ajuster la dose du médicament pour obtenir un effet optimal en restant à distance de la dose toxique. Il faudra attendre le début du siècle suivant pour déterminer la structure de la quinine et en faire, pendant et après la Seconde Guerre mondiale, des analogues possédant tous un motif quinoléine comme dans la quinine. Sans le dire, la chimie bio-inspirée s’installe déjà.
Les débuts de l’industrie pharmaceutique et l’émergence des Big Pharma
7La chimie organique se met en place à la fin du xixe siècle avec la chimie des colorants, puis les synthèses organiques élaborées vont se développer à partir de la première moitié du xxe siècle. Cette évolution et l’utilisation de deux nouveaux concepts de la biochimie vont être à la base du développement de l’industrie chimique tout au long du xxe siècle. Le premier de ces concepts est celui de « clé-serrure », établi par Hermann Emil Fischer en 1894 pour décrire l’interaction d’un substrat avec une enzyme. Paul Ehrlich, en 1906, complète cette vision avec la notion de « récepteur », protéine dont l’activité peut être modulée par l’interaction avec une petite molécule. Ce couple « chimie-biochimie » va être la base de la construction des premiers groupes de l’industrie pharmaceutique des années 1900 à 1980. Les deux facettes, les deux savoir-faire, chimique et biochimique, se retrouveront dans des groupes qui ont, pour la plupart, disparu aujourd’hui. Par la suite, vers les années 1990, l’essor de la biologie moléculaire a conduit de nombreux industriels de la pharmacie à se séparer de leur branche « chimie » lors des opérations de fusion-acquisition. Qui se souvient de Rhône-Poulenc, ICI, Hoechst, Sandoz, Ciba-Geigy, Smith-Kline, Beecham, pour ne donner que quelques noms ? Très peu de ces groupes dépassaient 4-5 % du marché mondial des médicaments dans les années 1950-1960. Dès les années 1970-1980, les coûts de mise au point des médicaments s’envolent, dépassant l’équivalent de 200 à 300 millions d’euros d’aujourd’hui ; la tendance va donc être à la « consolidation du marché », pour reprendre le vocabulaire des économistes. C’est le début de la période des fusions-acquisitions et la constitution de grands groupes pharmaceutiques, surnommés « Big Pharma ». Par exemple, le groupe Sanofi se constitue au milieu des années 1970 en rachetant des entreprises familiales comme Labaz, Parcor, Clin-Midy, Delalande, Roger Bellon, au total une quarantaine de petites sociétés ayant chacune un ou deux produits en portefeuille, en somme des start-up avant la lettre ! La fusion avec Synthélabo, société créée par l’Oréal, se poursuivra en 2004 par la fusion avec Aventis, groupe issu lui-même de la fusion de Rhône-Poulenc-Rorer avec Roussel-Uclaf, déjà associé avec Marion-Merrell-Dow et Hoechst-Pharma. Bref, pendant de très nombreuses années, les processus de fusion-acquisition ont été au cœur des préoccupations de ces grands groupes industriels.
8Avec la disparition des groupes de taille moyenne, les créateurs-fondateurs, souvent des pharmaciens, sont éloignés des décisions au profit de managers et de financiers. Les personnes ayant des compétences scientifiques sont souvent reléguées à des positions dites « techniques », loin des comités exécutifs. Les businessmen veulent des projets à court terme, avec des objectifs de rentabilité d’autant plus stricts que ces fusions ont engendré un endettement parfois excessif.
9À mesure que la taille de ces « Big Pharma » augmente, les échelons hiérarchiques se multiplient et les organigrammes deviennent de plus en plus complexes, et souvent de plus en plus illisibles, conduisant à la multiplication des rapports d’activité (reporting). Tout le monde envoie des rapports à tout le monde et en reçoit de tout le monde. Cette complexification intervient au moment du développement de l’informatique de bureau. La révolution numérique a permis d’échanger des données entre scientifiques de plus en plus rapidement et d’accéder à toutes les publications scientifiques en quelques clics. Mais cette médaille a un revers : il devient de plus en plus facile d’inonder les ordinateurs personnels avec des directives, des rapports et des comptes rendus de toutes sortes. L’angoisse de ne pas être informé, ou de ne pas informer, conduit à la multiplication des échanges. Ce qui était difficile à l’époque du courrier et des circulaires imprimés devient vite un enfer à l’époque du numérique : les chercheurs sont amenés à passer de plus en plus de temps devant leurs écrans, s’épuisant à faire le tri entre l’information utile et celle qui devient un élément de perturbation dans le travail de création qui doit être celui du chercheur. Par ailleurs, la sous-traitance de nombreuses activités vers de petites entreprises extérieures contraint le chercheur de la Big Pharma à devenir un passeur de dossiers, de rapports, plus qu’une personne au fait de la science en marche. À tout cela s’ajoute la complexification croissante de la demande des autorités de régulation à l’échelon national, européen ou international. Peu à peu, les chercheurs s’éloignent des activités du laboratoire, de la réalité des expériences scientifiques, ce qui favorise une activité de routine plus qu’une activité créatrice, qui demande du temps et de la réflexion. Les chercheurs du secteur académique ont subi en partie cette évolution, mais leurs activités sont restées à l’échelle de l’équipe, avec des collaborations choisies entre équipes de tailles équivalentes, sans les contraintes imposées par des groupes industriels de dimension mondiale. De fait, les chercheurs universitaires peuvent s’affranchir, quand ils le souhaitent, de la loi des 35 heures et des RTT, alors que celle-ci s’applique de manière stricte aux centres de recherche industrielle installés en France. Depuis une dizaine d’années, les fermetures de centres de recherche de l’industrie pharmaceutique en France sont bien plus nombreuses que les ouvertures de nouveaux centres de recherche. Le chercheur a avant tout besoin de temps pour réfléchir, échanger des idées, discuter de projets de manière informelle afin de rester au mieux de sa forme intellectuelle et prendre des risques sur de nouveaux sujets. Évitons de transformer les chercheurs en « techno-chercheurs », un mélange entre technocrate et chercheur, ou en « buro-chercheur », un croisement entre un bureaucrate et un chercheur. Tous ces éléments ont contribué à diminuer l’efficacité de la recherche dans les grands groupes de manière notable au cours des vingt-cinq dernières années.
1990-2000 : déclin de la créativité dans les grands groupes pharmaceutiques
10Pour les raisons en partie évoquées ci-dessus, la créativité a diminué de manière significative à partir des années 1990-2000. Cela a été mis en évidence dans une étude publiée en 2009 par Bernard Munos, un chercheur formé en France et ayant fait sa carrière chez Eli-Lilly aux États-Unis (Munos, 2009). Alors qu’en 1950, 80 % des « nouvelles entités moléculaires » (c’est-à-dire des futurs médicaments) agréées par la Food and Drug Administration (FDA) provenaient des grandes compagnies et 20 % de petites sociétés pharmaceutiques, cette proportion est devenue 50/50 au cours des années 2005-2006 pour basculer de manière majoritaire en faveur des petites entreprises depuis cette date. La création tend à quitter les grands groupes, qui se positionnent maintenant davantage comme acheteurs de candidats-médicaments que comme créateurs. Cette évolution reporte la prise de risque maximale sur les petites entreprises, mais conduira les grands groupes à se mettre en difficulté dès lors qu’ils devront discuter du prix des nouveaux médicaments. Assurant le développement de la partie la moins risquée, même si les essais de phase III sont coûteux, il sera difficile pour les grands groupes, lors de la discussion avec les autorités de chaque pays, d’argumenter en faveur d’un prix élevé en expliquant que la mise au point du médicament a été le résultat de prises de risques du début à la fin de sa conception. Nous reviendrons sur ce point lors de la discussion sur la manière de financer les phases les plus risquées de l’innovation thérapeutique.
11La création de médicaments va-t-elle rester une affaire entre les États-Unis et l’Europe comme cela a été le cas jusqu’à présent ? Les délocalisations vers l’Inde ou la Chine ont essentiellement porté, au départ, sur la fabrication des intermédiaires de synthèse, puis les molécules finales et les génériques, ceci dans un petit nombre d’usines mettant parfois en danger l’approvisionnement en certains médicaments dès lors qu’une ou deux usines sont seules à approvisionner le marché mondial. Ce problème de sécurisation des approvisionnements a été souligné dans un avis récent de l’Académie nationale de pharmacie (Académie, 2013). Ces deux grands pays, l’Inde et la Chine, vont-ils se contenter de fabriquer des médicaments inventés ailleurs ? Difficile de le croire pour des pays qui, non seulement maîtrisent la conception et la fabrication de l’arme atomique, mais favorisent aussi l’excellence de la recherche dans leurs universités. Une étude récente publiée dans Chemical Engineering News en 2013 montre clairement la montée en puissance de la Chine dans le domaine médical (Tremblay, 2013). Le nombre de brevets déposés par les secteurs industriel et académique chinois est passé de 2500 environ en 2003 à plus de 15 000 en 2012, alors que, pour ces mêmes années, le nombre de brevets déposés par les États-Unis et l’Europe était en stagnation, passant tout juste la barre des 18 000. Quelle sera la qualité de ces brevets chinois, vont-ils conduire à des candidats-médicaments très innovants ? Nous aurons la réponse dans une dizaine d’années. Ce qui est sûr, c’est que la Chine fait tout pour être dans la course à l’innovation thérapeutique, et il ne faudra pas être surpris par cette évolution au cours de la prochaine décennie.
12Le déclin de l’innovation dans l’industrie pharmaceutique peut être également quantifié au regard du nombre de molécules agréées par la FDA pour un milliard de dollars, ce chiffre étant divisé par deux tous les neuf ans ! (Scannell et al., 2012). Pour cette somme, nous sommes passés de dix médicaments à un entre 1970 et le début des années 2000. À ce rythme-là, si les modèles et les méthodes d’innovation ne sont pas changés, la création de médicaments tiendra du miracle dans les années 2030-2040. Actuellement, plus de 90 % des essais cliniques de candidats-médicaments chez l’homme aboutissent à des échecs (Plenge et al., 2013). Il est urgent de remettre en cause les pratiques actuelles de recherche dans l’industrie pharmaceutique, faute de quoi les actionnaires, d’une part, et l’opinion publique, d’autre part, vont développer un sentiment profond d’insatisfaction.
Biopharmaceutiques versus petites molécules
13Avant les années 1980-1985, les outils thérapeutiques étaient classés en deux catégories : les vaccins et les médicaments. Ces derniers pouvaient être des produits chimiques extraits de plantes ou obtenus par synthèse totale. Avec la révolution de la biologie et de la génétique moléculaires, nous avons maintenant, à côté des vaccins classiques, deux classes de médicaments : les « petites molécules », faites par les chimistes, et les « biopharmaceutiques », créés par les biologistes moléculaires. Pendant longtemps, la biologie ne permettait pas de produire des protéines en grande quantité, la purification de protéines issues de l’extraction d’organismes vivants étant longue et fastidieuse. L’accès aux nucléases et aux ligases, associé à une compréhension de l’ensemble des processus biologiques au niveau réellement moléculaire (structures, séquençages, etc.) a permis la production industrielle d’anticorps monoclonaux et de protéines recombinantes constituant une nouvelle catégorie d’outils thérapeutiques : les « biopharmaceutiques ». Ces protéines thérapeutiques de grande taille, souvent très au-delà de la dizaine de milliers de Dalton, mettaient ipso facto les molécules des chimistes dans la catégorie des « petites molécules ». D’un côté les biologistes, de l’autre les chimistes ! Très vite, les anticorps monoclonaux ont trouvé leur place, en particulier dans le domaine de la cancérologie. La connaissance, au niveau moléculaire, des récepteurs de surface des cellules cancéreuses, la possibilité de mieux les différencier selon les types de cancer, d’un groupe d’individus à un autre, tout cela a permis de développer de nouveaux outils thérapeutiques, hors du champ des antitumoraux chimiques classiques, et d’accéder à une médecine plus personnalisée, fondée sur les données génétiques de chacun. Ceci a été rendu possible par le formidable développement des sciences en « -omiques » : génomique, protéomique, pharmacogénomique, toxicogénomique, métabolomique. Le coût de l’analyse complète de l’ADN d’une personne s’est effondré en une dizaine d’années : en 2001, le coût du séquençage du génome d’un individu était de l’ordre de 100 millions de dollars alors qu’en 2014, il est à peine au-dessus de 1000 dollars. Tout l’arsenal de la biologie et de la génétique moléculaires a contribué à favoriser très largement le domaine des biopharmaceutiques.
14Il y a encore très peu de temps, certains imaginaient que les petites molécules chimiques allaient peu à peu disparaître de la pharmacopée moderne au seul profit des biopharmaceutiques. De fait, il n’en est rien. L’analyse des agréments de la FDA aux États-Unis, depuis 1993, permet d’avoir une image précise de la situation (Mullard, 2014). Sur cette période de vingt ans, on compte 541 petites molécules et 84 biopharmaceutiques, soit un rapport de 6,44 à 1. Plus de 86 % des nouveaux médicaments sont des petites molécules issues de la chimie thérapeutique. Aucune tendance ne se dégage de cette analyse et ne laisse penser que cette situation va changer radicalement dans les dix ou quinze prochaines années.
15Il est donc important de ne pas réduire le financement des projets de chimie thérapeutique, comme cela a été souvent le cas au cours de la dernière décennie. Il serait dommage de considérer que ces petites molécules sont la marque du passé et ne représentent pas une part très importante de l’avenir du médicament. Une telle analyse reviendrait à s’en remettre trop largement à des pays comme la Chine ou l’Inde pour plus de 80 % de notre arsenal thérapeutique actuel. Notre pays consacre plus de 22 milliards d’euros par an au remboursement de médicaments via l’assurance-maladie ; autant créer et produire sur notre territoire une partie importante de ces médicaments.
16Par ailleurs, il serait risqué de considérer que les biopharmaceutiques appartiennent à un domaine magique dénué de désavantages. L’utilisation d’anticorps monoclonaux dans le traitement des cancers a permis de mettre en place une « médecine personnalisée », plus adaptée au type de tumeur à éliminer. Toutefois, la sélectivité n’est pas toujours parfaite, ce qui peut conduire à des effets indésirables comme cela a été observé avec certains inhibiteurs de l’angiogenèse (nécroses de tissus éloignés de la zone tumorale). Par ailleurs, le coût des traitements dépasse parfois la somme de 50 000 euros pour une prolongation de l’espérance de vie de parfois quelques mois seulement. Ainsi, des pays comme la Grande-Bretagne ont limité l’utilisation de quelques anticorps, considérant que le coût élevé et le rapport bénéfice/risque n’étaient pas assez favorables. Dès lors que les biopharmaceutiques doivent être utilisés dans des pathologies impliquant des traitements de longue durée, le coût devient un paramètre important. À titre d’exemple, le traitement de l’arthrite rhumatoïde avec des anticorps (étanercept, infliximab ou adalimumab) coûte entre 11 000 et 14 000 euros par an, soit le prix d’une voiture moyenne neuve chaque année (Meunier, 2012). Autre exemple, le coût du traitement d’une maladie génétique orpheline comme la maladie de Pompe (due à un déficit d’α-1,4-glucosidase) avec une enzyme recombinante produite par Genzyme est de l’ordre de 22 0000 euros par an. Ces sommes sont très éloignées du coût annuel des traitements utilisant des petites molécules (encore que certains traitements récents à l’aide de molécules chimiques simples dépassent les 50 000 euros, comme nous le verrons plus loin dans le cas de la sclérose en plaques).
17Dans le cas du sida, la barrière des prix a été suffisamment abaissée pour fournir les pays pauvres en médicaments anti-VIH, permettant ainsi de limiter la pandémie dans le continent africain ; la rentabilité des investissements nécessaires pour obtenir ces nouveaux médicaments étant assurée par un prix plus élevé dans les pays riches. Toutefois, ces mêmes pays riches doivent maintenant commencer à prendre en compte une stabilisation de leurs dépenses de santé. Aux États-Unis, en Allemagne et en France, les dépenses de santé pour l’année 2012 ont été respectivement de 17,9, 11,3 et 11,7 % du PIB, pratiquement inchangées par rapport à l’année 2009, les pourcentages ayant été respectivement de 17,7, 11,8 et 11,7 % (source : Banque Mondiale). Très clairement, l’introduction de nouvelles thérapies coûteuses ne pourra se faire sans une remise en cause du taux de remboursement de certains médicaments, ou bien qu’en affichant des priorités à l’intérieur des dépenses de santé, c’est-à-dire en considérant certains secteurs plus que d’autres.
Thérapie génique et thérapie cellulaire
18Les biopharmaceutiques couvrent d’autres domaines nouveaux, hors de celui des anticorps, comme ceux de la thérapie génique et de la thérapie cellulaire. Dans le premier cas, il faut bien reconnaître que l’approche avec des oligonucléotides n’a pas donné les résultats escomptés. En dépit d’efforts de recherche très importants, force est de constater que les cellules sont peu enclines à accepter du matériel génétique exogène et que les différentes méthodes de transfection utilisées à ce jour ne permettent pas d’envisager un développement majeur dans les prochaines années, sauf découverte conceptuelle importante.
19En revanche, la correction de maladies génétiques rares est devenue possible. Il existe maintenant de nombreux médicaments capables de guérir ou d’éliminer les symptômes de nombreuses maladies orphelines. Citons le cas du Kalydeco, agréé en 2012 par la FDA, qui permet de traiter une forme rare de fibrose pulmonaire due à une mutation ponctuelle dans une protéine régulatrice membranaire (Wood et al., 2013). Cette maladie génétique touche 1200 personnes aux États-Unis et 1100 en Europe. Le coût du traitement annuel est de 294 000 dollars par an. Avec l’avènement de la génétique moléculaire, les patients touchés par une maladie rare, qui étaient hors du champ de la pharmacologie classique, peuvent maintenant espérer accéder à un traitement. La thérapie génique à l’aide de rétrovirus permet de corriger des défauts génétiques dans des cas de sévères déficiences immunitaires (enfants-bulles, voir Cavazzana-Calvo et al., 2000).
20En 2011, sur les 35 médicaments agréés par la FDA, 10 concernaient des traitements pour des maladies orphelines et 9 pour la cancérologie (FDA report, 2011). Ces deux domaines représentaient, en 2011, 54 % du total des innovations. Si cette tendance – ces efforts croissants sur les maladies orphelines et la cancérologie – devait s’accentuer, elle laisserait une place de plus en plus limitée aux autres pathologies touchant de plus grands nombres de patients.
21En ce qui concerne la thérapie cellulaire, la préparation de cellules souches pluripotentes à partir de cellules adultes normales, permettant d’éviter le recours aux cellules embryonnaires humaines (aujourd’hui limité pour des raisons éthiques), est une avancée très importante qui devrait conduire à de nouvelles méthodes de régénération tissulaire (Shinya Yamanaka, prix Nobel 2012 ; voir, pour une revue récente avec des rappels historiques sur la différentiation et la reprogrammation cellulaires, Sanchez-Alvarado et Yamanaka, 2014). Des résultats préliminaires ont déjà été obtenus chez l’animal dans le traitement de déficiences en plaquettes sanguines, de la maladie de Parkinson, de dommages de la moelle épinière et de la dégénérescence maculaire. Les premiers essais chez l’homme devraient intervenir rapidement et seront d’autant plus faciles que les cellules utilisées seront celles des patients eux-mêmes, utilisées après induction pour éviter tout problème de rejet.
Biopharmaceutiques ou petites molécules : les deux, mais le meilleur des deux !
22À la question de savoir si les biopharmaceutiques vont supplanter les petites molécules, comme cela était évoqué par certains au début des années 2000, il est raisonnable de constater qu’il n’en est rien. Comme nous venons de le voir, les petites molécules vont continuer à occuper plus de 80 % du marché des médicaments. Les budgets consacrés aux médicaments et les dépenses de santé ayant probablement atteint un plateau dans les pays développés, il sera nécessaire à l’avenir de faire les meilleurs choix dans les deux domaines, en évitant de développer l’un au détriment de l’autre.
23Notons que la montée en puissance des sciences en « -omiques » a conduit à donner une place prépondérante à la recherche biologique sur les « cibles » en laissant un peu de côté la recherche de nouvelles molécules. Dans ce contexte, il serait important et nécessaire de veiller à équilibrer, entre chimistes et biologistes, la composition des différents comités chargés des appels à projets et de leur évaluation dans le domaine du médicament. Ceci permettrait de poursuivre le développement des petites molécules, dont nous avons vu qu’elles constituent, et continueront à constituer, l’essentiel de l’arsenal thérapeutique aux États-Unis et en Europe.
24Abandonner plus de 80 % de nos médicaments à des pays comme l’Inde ou la Chine serait une erreur en termes scientifiques et/ou économiques. En France, le budget annuel de l’Assurance maladie consacré au médicament est de l’ordre de 22 milliards d’euros. En laisser la plus grande partie uniquement à la charge de nos importations dans le futur serait un renversement néfaste par rapport à la situation passée ou même présente. Le chiffre d’affaires de la production de médicaments en France est de l’ordre de 50 milliards d’euros et 50 % de cette valeur est exportée.
25L’industrie pharmaceutique française ne doit pas négliger l’embauche de chimistes dans ses laboratoires de recherche, faute de voir sa compétence et sa créativité en chimie thérapeutique diminuer au fur et à mesure des années.
26Dans les deux cas, biopharmaceutiques ou petites molécules, il faut maintenir le développement de modèles animaux expérimentaux pertinents avec une forte prédictivité, en termes d’activité pharmacologique et toxicologique, avant les premiers essais chez l’homme. Quelle que soit la part croissante prise par les études in silico ou in vitro, il faut absolument valider l’activité pharmacologique et surtout établir les seuils de toxicité chez l’animal avant toute expérimentation chez l’homme. L’Europe vient d’interdire l’utilisation d’animaux pour l’industrie de la cosmétologie et certains groupes de pression très actifs rêvent de mettre en place la même interdiction dans le domaine du médicament. Il n’est pas inutile de garder en mémoire le procès de Nuremberg en 1946, où l’expérimentation de produits chimiques directement sur l’homme a été considérée comme un crime contre l’humanité. Dans le domaine de l’expérimentation animale, il faut mettre en avant tous les progrès qui ont été faits au cours des vingt dernières années pour minimiser le nombre d’animaux utilisés. Seuls des produits dont l’activité pharmacologique et la toxicité ont été étudiées in vitro peuvent faire l’objet d’études chez l’animal. Il faut malheureusement noter que cette éthique n’est pas respectée pour les drogues illicites, produits d’une préparation mal définie, coupés avec des produits d’origine souvent inconnue et « expérimentés » directement chez l’homme. Ceci n’est un pas encouragement à l’utilisation de drogues illicites, aussi pures soient-elles, mais le constat d’une réalité dont on parle peu.
La robotisation dans la recherche pharmaceutique
27Dans les années 1990, la robotisation de l’industrie manufacturière a permis la conception et le développement intensif de robots légers et adaptés à des manipulations de laboratoire de recherche. C’est grâce à ces robots de laboratoire qu’il a été possible de créer des collections importantes de produits chimiques, de les classer et de les utiliser dans des expériences, elles-mêmes robotisées, de criblage à haut débit (high-throughtput screening en anglais ou HTS) sur des cibles pharmacologiques, récepteurs ou enzymes (pour une discussion récente sur les méthodes HTS, voir Jorgensen, 2012).
28La société GlaxoSmithKline (GSK) a passé sept ans à identifier et à évaluer sans succès plus de trois cents produits de gènes bactériens comme cibles potentielles en utilisant des méthodes de criblage robotisé et des collections de composés chimiques de grande taille. Les détails de ce travail alliant génomique et robotique ont été publiés et ont probablement contribué à amener d’autres grands groupes pharmaceutiques à se désengager de la recherche de nouveaux antibiotiques, les risques d’échecs étant considérés comme trop élevés (Payne et al., 2007).
29Vingt ans plus tard, force est de reconnaître que les méthodes HTS n’ont pas conduit à de nombreuses découvertes. Cette robotisation permet tout au plus d’assurer certaines tâches répétitives, sans jamais réduire les effectifs des personnels de recherche, comme cela avait pu être en partie rêvé par les dirigeants des grands groupes pharmaceutiques. L’échec est en partie lié à la faiblesse de variété structurale des collections de produits chimiques provenant d’un nombre limité de réactions chimiques. Une diversification de ces collections devrait améliorer la qualité des hits obtenus. Un article de Macarron et al. publié en 2011 donne une vision plus positive des méthodes de HTS.
30Toutefois, et afin de tenir compte de paramètres de pharmacologie cellulaire dans la sélection des molécules, la tendance est au développement d’une méthode de criblage mettant en jeu, non pas des cibles isolées, mais des composants cellulaires ou des cellules entières, ce qui introduit ainsi un aspect phénotypique et pharmacodynamique dans la sélection des futurs candidats-médicaments.
Évolutions récentes en chimie thérapeutique
31Depuis 1970-1990, la chimie thérapeutique a fortement bénéficié du développement rapide des nouvelles méthodes d’analyse physique. Alors que la résonance magnétique nucléaire (RMN) des années 1960 autorisait seulement l’étude de molécules organiques simples, la technologie actuelle permet d’analyser des molécules très complexes allant jusqu’aux protéines de taille supérieure à 10 000 daltons à partir d’échantillons obtenus en très faibles quantités. La spectrométrie de masse s’est étoffée avec différentes méthodes d’analyse à haute définition des échantillons permettant, à titre d’exemple, d’étudier les interactions de petites molécules avec des protéines. Quant à la cristallographie, la rapidité pour déterminer les structures de petites molécules fait de cette méthode une quasi-routine, dès lors que l’on obtient des monocristaux diffractant un tant soit peu. Parallèlement, la structure à haute résolution des protéines ou des enzymes est devenue très accessible et a été étendue à toutes sortes de protéines, y compris membranaires, réputées pour se dénaturer facilement lors des étapes de purification. Toutes ces améliorations de méthodes physiques, devenues précises et facilement accessibles, associées aux méthodes de calcul rapide de la chimie théorique, permettent de faire des études de qualité de la relation structure-activité, assurant ainsi une meilleure optimisation d’inhibiteurs d’enzymes ou d’interactions protéine-protéine (études de docking). Cet ensemble contribue largement à assurer un avenir important aux « petites molécules » comme agents thérapeutiques.
32Une idée fausse circule souvent dans le milieu de l’industrie pharmaceutique : « nous avons assez de molécules, il suffit de regarder sur les étagères ». Fink et Reymond ont calculé qu’il est possible de créer plus de 26 millions de molécules contenant au plus 11 atomes de carbone, d’azote, d’oxygène ou de fluor, en utilisant des méthodes de synthèse classiques. De cet espace chimique, seulement 63 850 ont été préparées, soit 0,24 % des possibilités ! Nous sommes loin d’avoir exploré tout cet univers (Fink et Reymond, 2007). Les futures générations de chimistes ne se trouveront pas face à un horizon bouché. Par ailleurs, n’oublions pas que les produits naturels sont également une source directe d’inspiration pour la création de nouveaux médicaments – 49 % des molécules agréées comme médicaments entre 1981 et 2002 étaient des produits naturels ou des dérivés. La chimie bio-inspirée va continuer à trouver toute sa place dans la découverte de nouvelles molécules actives (Meunier, 2008).
33Une autre idée fausse concerne l’informatique. D’aucuns pensent que la création de nouveaux médicaments va passer par un brassage des données existantes dans les différentes et nombreuses banques de données. L’innovation thérapeutique, une affaire de big data (données massives) ? Certainement pas. Ce serait trop simple. La découverte de nouveaux médicaments se fera avec des créateurs entourés d’équipes efficaces et maîtrisant non seulement les outils de la chimie et de la biologie, mais aussi les outils informatiques pour calculer, confirmer, analyser, comparer, tout en étant conscients que la puissance des ordinateurs ne pourra remplacer l’instant magique de l’association d’idées, propre à la création humaine.
34Un autre domaine s’ouvre, celui de la biologie synthétique. Attention, non pas celle qui consiste à préparer de nouveaux micro-organismes, bactéries ou virus pour les rendre plus ou moins pathogènes et créer de nouvelles propriétés biologiques, mais celle qui correspond à la vision du chimiste souhaitant transformer une levure ou une bactérie en « petite usine ». Cette biologie synthétique permet de préparer de manière efficace des composés chimiques dont la synthèse totale serait fastidieuse ou génératrice de nombreux sous-produits de réactions (peu compatible avec les principes de la « chimie verte », économe en temps et en énergie, et minimisant la formation de déchets).
35Un très bel exemple de biologie synthétique est celui de la synthèse de l’acide artémisinique, un précurseur important dans la synthèse de l’artémisinine. Ce produit naturel, extrait des feuilles d’armoise annuelle, Artemisia annua, une plante utilisée en médecine traditionnelle chinoise depuis plus de quinze siècles pour traiter les crises de paludisme, est maintenant au cœur des associations d’agents thérapeutiques permettant de traiter les souches de Plasmodium falciparum résistantes aux antipaludiques classiques. Toutefois, le rendement de son extraction à partir des feuilles d’armoise reste modeste et très dépendant des conditions de culture de la plante. C’est dans ce contexte que la société Amyris, soutenue par la fondation Bill et Melinda Gates, a modifié une levure, Saccharomyces cerevisiae, en introduisant dans son génome les éléments codants pour six enzymes (cytochrome P450, réductase, aldéhyde déshydrogénase, etc.) permettant ainsi de produire l’acide artémisinique en quantité importante, à savoir 25 g/litre de milieu de fermentation (Paddon et al., 2013). À partir de cet intermédiaire clé, il est possible en quatre étapes chimiques de préparer l’artémisinine à l’échelle de la tonne dans une usine que la société Sanofi vient de construire au Maroc. La production visée, 40 à 50 tonnes par an, devrait couvrir un tiers des besoins mondiaux en artémisinine1.
Que faire quand tous les médicaments classiques seront vendus sous forme de génériques ?
36Tout « l’héritage » des médicaments des années 1980-1995 est maintenant devenu le domaine des « génériques ». En 2010, plus de 60 % des médicaments vendus aux États-Unis étaient des génériques. À la même période, ce chiffre n’était que de 25 % en France. Il est certain que cette tendance va s’accentuer au fil des ans et, d’ici à la fin de la décennie, toutes les molécules actives ayant perdu la protection de leurs brevets seront vendues sous forme de génériques. Une tentation serait de « nous reposer sur nos lauriers » et de considérer que nous avons assez de médicaments pour guérir l’essentiel des maladies habituelles. Cette attitude – « nous avons assez dépensé pour nos médicaments » – serait une erreur pour de nombreuses raisons essentielles. Nous avons besoin de renouveler notre arsenal thérapeutique pour obtenir de nouveaux médicaments toujours plus efficaces et peu coûteux, afin de maintenir un accès durable aux médicaments.
37Dans le domaine du traitement de la douleur, nous sommes encore tributaires de l’aspirine et du paracétamol (115 000 tonnes par an dans le monde), ou de la morphine dans les cas les plus difficiles, de « vieilles molécules » dans les trois cas.
38Il nous faut lutter contre de nombreux agents pathogènes devenus résistants aux médicaments classiques. C’est particulièrement le cas pour les antibactériens où notre arsenal a entre trente et soixante-dix ans. Là encore, nous nous sommes reposés sur nos lauriers depuis plus de vingt ans. De nombreuses sociétés pharmaceutiques ont cessé la recherche sur de nouveaux antibiotiques.
39Avons-nous des antiviraux efficaces pour faire face à des virus très pathogènes comme celui d’Ebola ou du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) ? Non, et il faut une épidémie importante d’Ebola dans l’ouest de l’Afrique depuis le début de 2014 pour que nous prenions conscience que de telles molécules nous manquent terriblement.
40Et dans le domaine des maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson notamment), nous sommes également en pénurie de molécules efficaces. La barrière hémato-encéphalique laissera passer plus facilement des petites molécules respectant les règles de Lipinsky (Lipinsky et al., 2001) que des anticorps monoclonaux. Dans le domaine de la maladie d’Alzheimer, entre 2002 et 2012, 99,6 % des 413 essais cliniques de nouveaux agents thérapeutiques ont échoué. Si l’on exclut la mémantine, agréée en 2003, nous atteignons 100 % d’échec. À titre de comparaison, le taux d’échec en cancérologie est de 81 % seulement (Cummings et al., 2014). Personne ne nie que la maladie d’Alzheimer, maladie neurodégénérative liée à l’âge, est actuellement l’un des besoins de santé les plus importants dans tous les pays où l’on observe une augmentation de la durée de vie. Que doit-on faire ? Renoncer en considérant que tout a été essayé ou, au contraire, accentuer nos efforts en privilégiant les projets les plus novateurs, en prenant des risques scientifiques sur de nouveaux modèles animaux non transgéniques afin de cribler de manière plus efficace de nouveaux candidats-médicaments pour cette maladie qui n’est pas d’origine génétique dans plus de 96 à 98 % des cas (Ceccom et al., 2012). Devant les difficultés qu’implique la recherche de nouveaux médicaments contre cette maladie, qui touche actuellement plus de 44 millions de personnes dans le monde, il est tentant de soutenir essentiellement des travaux sur la description biologique de la maladie et la mise au point de biomarqueurs, y compris pour prédire son avènement chez des personnes non encore touchées. Cette dernière option n’est pas sans poser une question importante : quel serait l’impact sur ces personnes à qui l’on sera peut-être en mesure, dans un délai plus ou moins court, d’indiquer qu’elles ont une très forte probabilité de développer un Alzheimer dans les dix prochaines années de leur vie, tout en sachant qu’il n’existe pas de traitement efficace au moment de cette annonce ? Il serait plus raisonnable de porter les efforts sur la recherche de nouveaux médicaments avant de faire du prédictif. La plupart des médicaments conçus pour traiter les maladies psychiatriques ont été découverts entre 1950 et 1980 alors que notre connaissance du fonctionnement cérébral était encore très rudimentaire.
Faire une place aux créateurs
41Dans la recherche de nouveaux médicaments, comme dans les autres domaines de la recherche académique, il est important de faire une place importante aux créateurs. Trop de chercheurs ont été transformés, de manière progressive, avec ou sans leur consentement, en chercheurs « normés ». Cette transformation s’est faite progressivement, au fur et à mesure que la taille des structures de recherche a augmenté et que les gouvernances ont suivi la mode des « réseaux ». Depuis plus de trente ans, la tendance est au regroupement des équipes dans des structures de plus en plus lourdes, avec des organigrammes de plus en plus compliqués. La communauté européenne, en voulant créer des liens entre les différents pays, a largement contribué à mettre en place des réseaux de laboratoires avec ses programmes-cadres successifs. Autour des grands instruments de la physique, les groupements de chercheurs se sont faits naturellement, sous la pression de la science elle-même (la construction des grands anneaux de collision en physique des particules n’est pas le fait de petites équipes). Mais la création de médicaments est rarement le résultat de larges réseaux ; au contraire, elle se fait très souvent au cœur d’une équipe. Les réseaux interviennent plus tard, dans les phases de développement clinique des candidats-médicaments, par la mise en contact des équipes de différents centres hospitaliers, de plusieurs pays, la phase de création proprement dite étant déjà passée.
42Par ailleurs, la culture du « risque zéro » amène à disperser les efforts et les crédits de recherche sur de nombreux projets sans audace. Il faut au contraire prendre des risques avec des personnes de talent, quitte à savoir arrêter les projets dès lors que la période sans résultat devient trop longue. Il ne s’agit pas de donner une prime à l’échec, mais au contraire de soutenir les plus créatifs.
Préserver la sérendipité, c’est-à-dire le regard attentif du chercheur
43Nous souhaitons tous mener notre recherche de la manière la plus rationnelle possible, avec des esprits scientifiques bien formés. Mais force est de constater que la découverte de médicaments s’est parfois faite en dehors de la raison, comme le résultat d’un hasard heureux et du regard attentif d’un chercheur. C’est la sérendipité. En 1928, à Londres, Alexander Fleming aurait pu jeter ses cultures de bactéries contaminées par un champignon, sans se poser la question de savoir pourquoi la multiplication de ses souches s’était arrêtée ! Son observation attentive est à la base de la découverte des antibiotiques.
44À coté de cet exemple exceptionnel, il ne faut pas oublier que la découverte d’un médicament peut provenir d’une erreur. C’est le cas du paracétamol, un analgésique mis sur le marché en 1955, mais dont la découverte remonte à 1880, à l’hôpital de Strasbourg, en médecine interne, quand le chef de service Adolf Kussmaul demande à deux jeunes assistants, Arnold Kapp et Paul Hepp, de traiter les patients fiévreux avec du naphtalène. La fièvre des premiers patients ainsi traités diminue, mais pas celle de nouveaux patients traités avec un second lot de naphtalène. La pharmacie Kopp avait, par erreur, fourni de l’acétanilide la première fois. Les deux jeunes médecins ont rapidement publié en 1886 cette observation clinique, ouvrant la voie à l’utilisation de l’acétophénitidine, puis à l’acétaminophène ou paracétamol, c’est-à-dire le métabolite hydroxylé de l’acétanilide utilisé initialement (Sneader, 2005).
45Un autre exemple concerne l’utilisation du diméthylfumarate (le simple ester méthylique d’un diacide en C4 avec une double liaison de configuration trans en son milieu) pour traiter par voie orale la sclérose en plaques, ce qui représente une véritable avancée thérapeutique. Comment cette molécule, de composition et de structure aussi banales, est-elle en passe de devenir un des médicaments de première intention pour le traitement de cette maladie auto-immune du système nerveux central, qui touche entre 2 et 10 personnes sur une population de 10 000 individus ? Pour des raisons impliquant plusieurs paramètres, une production non contrôlée d’anticorps entraîne une perte de myéline le long des axones des neurones, la myéline jouant le rôle d’isolant lors de la propagation de l’influx nerveux le long de l’axone. Selon le type de neurones touchés, les symptômes ne sont pas les mêmes. Différentes approches thérapeutiques ont été développées : il s’agit soit d’anticorps pour moduler la réaction immunitaire, soit d’antimitotiques comme la mitoxantrone ou bien de corticoïdes, sans qu’aucun de ces traitements ne soit totalement efficace et satisfaisant. En mars 2013, la FDA a agréé le diméthylfumarate pour le traitement de la sclérose en plaques (Nicholas, 2014). En avril 2014, soit treize mois après sa mise sur le marché, les ventes de ce médicament, commercialisé par la société Biogen-Idec sous le nom de Tecfidera, ont dépassé le chiffre de 1,3 milliard de dollars, ce qui en fait un des « grands médicaments » du moment. La société Biogen-Idec vend cette molécule à près de 150 dollars par jour (posologie de deux fois 120 mg/jour), soit 54 750 dollars par an. Ce prix a probablement été calculé par rapport à celui du Fingolimod (Novartis), dont le coût annuel du traitement est de 60 000 dollars. Est-il raisonnable d’atteindre un coût aussi élevé pour un traitement dont on sait que le prix ne peut pas être justifié par le coût très faible du produit chimique même ? Est-ce le coût de la recherche originale menée par Biogen-Idec ?
46D’où vient l’idée d’utiliser le diméthyfumarate en pharmacologie ? D’un chimiste allemand, W. Schweckendiek, qui décida en 1959 de traiter son propre psoriasis avec différents esters de l’acide fumarique, pensant ainsi compenser une insuffisance d’acide fumarique selon l’une des hypothèses de l’époque sur l’origine du psoriasis (Kokelj et al., 2009). Ceci a conduit à la commercialisation d’un mono-ester de l’acide fumarique (Fumaderm) par la société allemande Fumapharm en 1994. Cette même société initia en 2003-2004, en association avec Biogen-Idec, les premiers essais du diméthylfumarate pour traiter par voie orale la sclérose en plaques (Adis R&D, 2005). Dès les premiers résultats positifs, Biogen-Idec racheta Fumapharm en 2006 et poursuivit les essais cliniques jusqu’à l’accord de la FDA en 2013. La mise sur le marché de cette molécule innovante, pour traiter une maladie difficile à maîtriser jusqu’alors, est à mettre au crédit d’une bonne recherche clinique, allant au-delà d’une première application, plus qu’à des études biologiques poussées. Ce n’est que maintenant que les études du mécanisme d’action de ce médicament sont engagées et commencent à mettre en évidence la stimulation de l’hème-oxygénase-1 impliquée dans l’augmentation de l’activité des cytokines. Une réduction de la toxicité du glutamate est également proposée (Nicholas, 2014).
47Il faut noter que dans les demandes actuelles d’essais cliniques pour l’élaboration de nouvelles molécules, il est aujourd’hui nécessaire de mettre en avant, en première position du dossier, le mécanisme d’action, puis la pharmacologie et ensuite la toxicologie. Il y a encore peu de temps, l’ordre des priorités était différent : pharmacologie, toxicologie et mécanisme d’action. L’activité pharmacologique et les études de toxicité doivent rester les deux premiers critères de sélection d’un candidat-médicament avant son entrée en clinique humaine. Le mécanisme d’action est un élément complémentaire aux deux premiers. Il faut laisser de la place à l’innovation et aux approches originales, car un excès de rationalité pourrait à terme réduire notre capacité d’innovation thérapeutique.
Place de la France dans l’innovation thérapeutique
48Alors que la France était l’un des premiers créateurs de médicaments dans les années 1960, avec les États-Unis et la Suisse, force est de constater qu’elle a largement décroché depuis une quinzaine d’années.
49Sur la liste des 27 médicaments ou agents de diagnostic agréés par la FDA en 2013 (voir fig. 1, ci-dessous), un seul produit provient d’un laboratoire français : il s’agit du Dotarem, un agent de contraste de la société Guerbet. Les États-Unis se taillent la part du lion, suivis de la Grande-Bretagne, de l’Allemagne et du Japon. La Suisse ne fait pas mieux que la France, et l’on peut penser que c’est la signature du transfert des centres de recherche des grands laboratoires bâlois vers les États-Unis effectué depuis la fin des années 1990. Pour l’année 2014, aucun médicament venant d’un laboratoire français n’a été agréé par la FDA.
50En France, la tendance est à la fermeture des laboratoires de recherche pharmaceutique. Aucun grand groupe pharmaceutique de taille internationale n’a implanté de centre de recherche significatif en France depuis vingt ans. Nous devons nous poser la question de savoir pourquoi nous avons perdu notre attractivité dans le domaine de la recherche pharmaceutique. Nous avons proposé quelques éléments de réponse au début de cette leçon (loi des 35 heures, RTT notamment). Un autre point concerne la faiblesse de la création de nouvelles entreprises pharmaceutiques en France et la difficulté pour les jeunes sociétés à passer de la phase préclinique à la phase IIa, celle de la mise en évidence de l’activité pharmacologique chez les premiers patients, c’est-à-dire la preuve de concept chez l’homme. Cette période difficile est souvent appelée la « vallée de la mort » en référence aux premières traversées de la Death Valley par les pionniers de l’Ouest américain. Les grands groupes pharmaceutiques attendent les molécules à la sortie de cette « vallée de la mort », au moment où les risques deviennent bien moindres.
51Par ailleurs, la complexification de la réglementation du développement des candidats-médicaments et la mise en place de plus en plus de précautions ont considérablement allongé la période de temps entre le dépôt du brevet et la mise sur le marché. Ce temps est maintenant de l’ordre de 12 à 13 ans, en moyenne. Cet allongement de la mise au point des médicaments est très souvent hors de portée des sociétés de capital-risque qui doivent rendre compte de l’utilisation des fonds mis à leur disposition au bout de 7-8 ans. Aux États-Unis, des « Business Angels » aux moyens puissants et des fondations privées assurent souvent le démarrage de projets innovants avant la participation du capital-risque à ces mêmes projets, réduisant ainsi la durée de leur intervention.
Créer une fondation pour financer le développement des candidats-médicaments dans les domaines à risque
52Dans un pays comme la France, il devient de plus en plus difficile de financer cette « vallée de la mort » dans les domaines thérapeutiques considérés comme trop risqués ou même moins rentables que d’autres (maladies neurodégénératives, maladies émergentes, etc.). Osons rêver ! Pourquoi ne pas mettre en place une fondation privée à but non lucratif, reconnue d’utilité publique, avec un statut similaire à celui des fondations de coopération scientifique créées en 2006 pour soutenir l’excellence de la recherche en milieu universitaire ? Afin de pouvoir assurer le développement de plusieurs projets présentés par des jeunes sociétés ayant fait tout le travail d’innovation en amont de la « vallée de la mort », une telle fondation devrait disposer d’une force de frappe réelle de l’ordre de 1 à 2 milliards d’euros. Comment trouver une telle somme d’argent, en France, dans une période difficile ? Certainement pas avec des dons limités à 50 000 euros, défiscalisés à 75 % dans le cadre de l’ISF, ou des dons défiscalisés à 66 % dans la limite de 20 % du revenu imposable. Si l’on souhaite mettre en place une fondation ayant une puissance comparable à celle de la Wellcome Trust en Grande-Bretagne, il faut proposer aux contribuables imposés à l’ISF des dons plafonnés à 1, 2 ou 3 millions d’euros défiscalisés à 75 ou 80 %. Dans le respect de la biodiversité sociale, c’est aussi une façon de garder sur le territoire national des personnes riches souhaitant participer au développement de nouveaux médicaments qui seront utiles pour tous.
53Une telle fondation n’a pas vocation à perdre inexorablement de l’argent dans des projets à risque, sans aucun retour financier. Dans le développement pharmaceutique, la valeur d’un candidat-médicament est largement décuplée dès lors que la phase II est franchie avec succès. De nombreux grands groupes industriels souhaitent faire l’acquisition de nouveaux agents thérapeutique à ce stade, pour assurer ensuite les études cliniques de phase III et la mise sur le marché du nouveau médicament. Lors du rachat d’un projet après une phase II positive, la forte valeur ajoutée serait à partager entre la fondation et la jeune société innovante. En cas d’échec de la phase II, les pertes seraient prises en charge par la fondation, permettant ainsi à la jeune société de relancer un nouveau projet, si l’équipe initiale présente les qualités requises. Une très bonne équipe d’innovation peut mener deux ou trois projets différents dans le domaine du médicament. La fondation étant à but non lucratif, elle aurait la capacité d’assumer des risques que peu de structures industrielles privées peuvent accepter tant la pression du risque zéro est grande dans tous les domaines.
54Quelle serait la gouvernance pour une telle fondation ? Beaucoup de projets conduisent à la création de nouvelles structures dont la gouvernance est immédiatement confiée à des personnes très intelligentes, mais sans compétences réelles. Le conseil d’administration et l’équipe dirigeante d’une telle fondation doivent faire une place prépondérante à des personnes ayant une réelle compétence dans le domaine de l’innovation. Une grande fondation ne peut se développer et survivre de manière crédible qu’avec une gouvernance solide ayant une vision stratégique sur le long terme.
Financer la recherche et l’innovation, c’est choisir le « bon carré »
55Permettez-moi de terminer cette leçon inaugurale en vous présentant le « carré de Pasteur ». De quoi s’agit-il ? Très souvent, les décideurs de grandes entreprises ou les hommes politiques hésitent sur le financement de la recherche et de l’innovation : où faut-il mettre les moyens financiers ? Comment faire ? La réponse a été déjà donnée par un économiste de l’université de Princeton, Donald E. Stokes, doyen de la Woodrow Wilson School of Public and International Affairs de 1974 à 1992.
56Peu avant son décès en 1997, il avait publié un petit ouvrage sur la manière dont le financement de la recherche universitaire s’était développé aux États-Unis après la Seconde Guerre mondiale. Son titre : Pasteur’s Quadrant. Je garde en mémoire un schéma qui illustre de manière lumineuse les différentes façons de soutenir la bonne recherche et l’innovation. L’auteur définit quatre zones et deux axes représentant la qualité croissante, l’un en recherche fondamentale et l’autre en recherche appliquée (voir une adaptation de ce schéma, fig. 2).
57Stokes associait des noms à trois de ces quatre zones : pour illustrer l’excellence en recherche fondamentale, Niels Bohr, le physicien danois, connu dans le monde entier pour son modèle atomique, proposé en 1913 et permettant de comprendre la structure des atomes ; Thomas Edison, exemple d’un inventeur ayant déposé plus de mille brevets dans le domaine de l’électricité ; enfin, Louis Pasteur pour le carré d’excellence, à la fois en recherche fondamentale et appliquée. Quelle belle reconnaissance pour le chercheur penché sur les tartrates et jetant les bases de la chiralité, ou l’homme de terrain capable de sélectionner les bonnes levures pour la bière ! Pasteur et le vaccin contre la rage. Stokes en fait son héros, le montre en exemple pour les décideurs et lui accorde la meilleure place dans son ouvrage, Pasteur’s Quadrant. La quatrième zone dans le schéma de Stokes était laissée en blanc. Il s’agit clairement de la zone à éviter : tout financement y serait voué à l’échec.
58Financer la recherche et l’innovation, c’est choisir le bon carré !
Cette leçon n’aurait pu se faire sans le travail de recherche effectué au Laboratoire de chimie de coordination du CNRS à Toulouse depuis 1979 avec de nombreux collègues (Anne Robert, Jean Bernadou et Geneviève Pratviel, entre autres), et de nombreux doctorants et post-doctorants. Je tiens à les remercier tous très sincèrement. Je n’oublie pas les discussions passionnées avec Claude Paoletti sur la pharmacologie au début des années 1980 et l’amitié accordée par Pierre Potier, un créateur de médicaments. Je tiens à remercier Jean-Marc Paris pour nos échanges sur la structure de mon cours au Collège de France, ainsi que Claudine Meunier, mon épouse, et Anne Robert pour leurs relectures attentives.
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Annexes
Les enregistrements audio et vidéo de la leçon inaugurale sont disponibles sur le site web du Collège de France : http://www.college-de-france.fr/site/bernard-meunier/inaugural-lecture-2014-11-06-18h00.htm.
Notes
1 http://chemistry.berkeley.edu/publications/news/2014/artemisinin_reaches_african_children.php
Table des illustrations
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Titre | Figure 1. Vingt-sept médicaments ou « agents de diagnostic » agréés par la FDA en 2013. |
URL | http://books.openedition.org/cdf/docannexe/image/4438/img-1.png |
Fichier | image/png, 61k |
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Titre | Figure 2. Le « carré de Pasteur », d’après Donald E. Stokes. |
URL | http://books.openedition.org/cdf/docannexe/image/4438/img-2.png |
Fichier | image/png, 15k |
© Collège de France, 2015