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Des images médicales au patient numérique

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Nicholas Ayache

Des images médicales au patient numérique

Leçon inaugurale prononcée le jeudi 10 avril 2014

Nicholas Ayache

Note de l’éditeur

La chaire d’Informatique et sciences numériques du Collège de France reçoit le soutien de l’Institut national de recherche en informatique et en automatique (Inria).

Texte intégral

1Monsieur l’Administrateur,
Monsieur le Président d’Inria,
Chers collègues et amis,
Mesdames, Messieurs,

  • 1 Gérard Berry, Pourquoi et comment le monde devient numérique, Paris, Collège de France/Fayard, coll (...)
  • 2 à la suite de mes brillants prédécesseurs : G. Berry, « Penser, modéliser et maîtriser le calcul in (...)

2En 2008, dans sa leçon inaugurale, Gérard Berry nous expliquait « pourquoi et comment le monde devient numérique1 ». Il y évoquait déjà l’impact croissant de l’informatique en médecine, notamment à travers les développements les plus récents de l’imagerie. Aujourd’hui, c’est pour moi un immense honneur d’être invité dans ce lieu prestigieux, à la chaire annuelle d’Informatique et sciences numériques2, pour y présenter certaines des recherches les plus avancées en imagerie médicale computationnelle. Ce jeune champ de recherche, à la croisée de l’informatique et de la médecine, conçoit des logiciels d’analyse et de simulation des images médicales qui permettent de construire un modèle numérique du patient pour assister le diagnostic, le pro­nostic et la pratique thérapeutique.

Introduction

Un tableau remarquable

3Pour commencer, revenons quelques siècles en arrière pour assister à une autre leçon, immortalisée par Rembrandt en 1632 : La Leçon d’anatomie du docteur Tulp (fig. 1). Ce tableau nous enseigne un principe central en imagerie médicale : il ne suffit pas d’observer l’intérieur du corps humain pour comprendre son organisation et son fonctionnement. En effet, la dissection de la main révèle-t-elle le mystérieux mécanisme qui permet d’animer les doigts au moyen de muscles qui ne sont ni dans les doigts, ni dans la main ?

Figure 1

Figure 1

Rembrandt, La Leçon d’anatomie du docteur Tulp, 1632, huile sur toile, 169,5 × 216,5 cm, Mauritshuis, La Haye, Pays-Bas.

  • 3 Claude Bernard énonçait dans sa leçon d’ouverture au Muséum d’histoire naturelle en 1870 : « L’anat (...)

4Pour lever le mystère, il faut dépasser la simple observation, concevoir un modèle et le projeter sur le tableau. C’est un modèle bio­mécanique du bras et de la main, déjà dessiné par Léonard de Vinci, qui permet de découvrir comment la contraction de muscles situés sur l’avant-bras crée les forces mécaniques sur les tendons de la main, qui entraînent à distance le mouvement de nos phalanges. La projection de modèles abstraits – ici géométriques et biophysiques – est nécessaire pour comprendre les images du corps humain et pour passer d’une description de ses structures, l’anatomie, à une analyse de ses fonctions, la physiologie. Ce principe, enseigné par Claude Bernard3 ici même, va nous guider durant toute cette leçon.

5Les images du corps humain ont beaucoup évolué depuis 1632. En 1895, en produisant la première radiographie par rayons X de la main de son épouse, Wilhelm Röntgen exposait pour la première fois le squelette d’une personne vivante sans avoir à la découper. Cette découverte, qui lui valut le premier prix Nobel de physique en 1901, préfigurait le développement fulgurant de nouvelles formes d’imagerie médicale pendant tout le xxe siècle.

L’essor des images médicales

  • 4 TEP est une abréviation de tomographie par émission de positons ; TEMP, de tomographie d’émission m (...)

6Les images médicales sont aujourd’hui omniprésentes dans la pratique clinique courante et hospitalière. Elles servent à orienter le diagnostic puis à planifier et à guider l’intervention thérapeutique. La nature, le nombre et la résolution des images médicales ne cessent de croître grâce aux progrès constants des technologies d’acquisition d’images. Outre les radiographies, quatre grandes modalités d’imagerie sont couramment utilisées à l’hôpital : le scanner (tomodensitométrie par rayons X), l’IRM (imagerie par résonance magnétique), l’échographie (imagerie ultrasonore) et la scinti­graphie TEP ou TEMP4 (médecine nucléaire). Les images produites par ces quatre modalités sont volumiques : elles fournissent en chaque point du corps humain des informations mesurées dans un petit élément de volume appelé voxel (volume element), l’extension volumique du pixel (picture element).

  • 5 Voir D. Le Bihan, Le Cerveau de cristal, Paris, Odile Jacob, 2013.

7Ces informations sont structurelles ou fonctionnelles : le scanner mesure une densité d’absorption aux rayons X, l’IRM une fonction liée à la structure locale des protons, l’échographie une fonction liée à la propagation du son dans les tissus, et la scintigraphie la densité d’un traceur radioactif injecté dans le patient. Le monde de l’IRM est d’une richesse fascinante. L’IRM anatomique révèle dans le cerveau la matière blanche, la matière grise et diverses formes de lésions. L’IRM angiographique révèle les principaux vaisseaux grâce à l’injection d’un produit de contraste paramagnétique ; elle peut révéler des anomalies de perfusion. L’IRM de diffusion5, que nous retrouverons à plusieurs reprises dans cette leçon, mesure le parcours moyen des molécules d’eau pendant une unité de temps, et révèle les principaux faisceaux de fibres dans le cerveau ou dans les muscles. L’IRM spectro­scopique permet d’analyser le métabolisme local, tandis que l’IRM fonctionnelle révèle indirectement les régions actives du cerveau.

  • 6 M. Fink, Renversement du temps, ondes et innovation, Paris, Collège de France/Fayard, coll. « Leçon (...)

8Il existe encore bien d’autres modalités d’imagerie du corps humain, et de nouvelles modalités émergent régulièrement. Pour éviter un inventaire à la Prévert, contentons-nous d’évoquer l’élastographie6, qui permet de mesurer l’élasticité des tissus, l’imagerie micro­scopique in vivo, ainsi que l’imagerie des champs électriques et magnétiques produits par des organes comme le cœur et le cerveau.

Big Data

9Les images médicales contiennent beaucoup d’informations. L’image anatomique d’un organe, voire du corps entier, peut contenir plusieurs centaines de millions de voxels, stockés dans d’immenses tableaux de nombres. La quantité d’informations augmente rapidement lorsque plusieurs images sont acquises sur un même patient pour exploiter leur complémentarité. Ou bien lorsqu’on utilise des images espacées dans le temps pour suivre une évolution : il s’agit alors d’images 4D avec trois dimensions spatiales et une dimension temporelle. Ces images dynamiques permettent de capturer le fonctionnement et le mouvement des organes, ainsi que la progression d’une pathologie dans le temps.

  • 7 S. Abiteboul, Sciences des données : de la logique du premier ordre à la Toile, Paris, Collège de F (...)

10Comme si toutes ces images ne suffisaient pas, de grandes bases de données d’images deviennent progressivement accessibles sur la Toile (ce n’est plus celle de Rembrandt, mais celle d’Internet, que Serge Abiteboul nous a présentée en 20127). Ces images sont accompagnées de données anonymisées sur l’histoire du patient et sur sa pathologie, et peuvent être consultées à distance pour conforter un diagnostic ou pour des études statistiques.

Le rôle de l’informatique

11Face à cette multiplication des images médicales, l’informatique et les sciences numériques sont devenues indispensables pour exploiter de façon rigoureuse et optimale cette surabondance de données complexes, afin d’en extraire l’information cliniquement pertinente.

12Le cadre méthodologique qui permet d’unifier l’analyse et la simulation des images est celui du patient numérique (fig. 2). Il s’agit d’un ensemble de modèles computationnels du corps humain. Ces modèles computationnels combinent des données numériques et des algorithmes pour simuler in silico, c’est-à-dire par ordinateur, l’anatomie et la physiologie des tissus et des organes du corps humain. Ces algorithmes s’appuient eux-mêmes sur des modélisations mathématiques, biologiques, physiques et chimiques du vivant à différentes échelles spatiales et temporelles.

Figure 2

Figure 2

Le patient numérique.

13Les modèles computationnels qui dépendent de paramètres standard sont génériques : ils décrivent et simulent la forme et la fonction moyennes des organes dans une population. En les confrontant aux images médicales acquises in vivo et à l’ensemble des données disponibles pour un patient singulier, les paramètres du modèle générique peuvent être ajustés pour reproduire plus précisément la forme et la fonction des organes de cet individu. On passe alors d’un modèle computationnel générique à un modèle computationnel personnalisé.

14Comme dans la toile de Rembrandt, le modèle computationnel personnalisé peut-être projeté dans les images pour faciliter leur interprétation, et donc assister le diagnostic. Le modèle personnalisé permet aussi d’assister le pro­nostic en simulant l’évolution d’une pathologie ; puis d’assister la thérapie en planifiant et en simulant une intervention, voire en la contrôlant à l’aide d’images peropératoires. Voilà ce qui préfigure la médecine computationnelle de demain, au service du médecin et du patient.

La salle d’intervention du futur

15La salle d’intervention mise en place à l’Institut hospitalo-universitaire (IHU) de Strasbourg, dirigé par Jacques Marescaux, est une illustration de cette médecine computationnelle à venir : les images préopératoires servent à construire un modèle numérique et personnalisé du patient, qui permet de planifier et de simuler des interventions avec des logiciels de réalité virtuelle. Celle-ci permet par exemple de simuler les gestes de chirurgie laparo­scopique (ou cœlio­scopique) sur un foie virtuel avec un retour visuel et un retour d’effort, ou bien de s’entraîner à l’embolisation d’un anévrisme par voie endovasculaire, ou encore de se former à la délicate chirurgie de la cataracte de l’œil.

  • 8 Voir le colloque « Robotique et santé » organisé par J.-P. Laumond au Collège de France en 2012 : h (...)

16Pendant l’intervention, éventuellement robotisée8, les images peropératoires sont combinées aux images préopératoires grâce à des logiciels de réalité augmentée. Celle-ci permet de rendre le patient virtuellement transparent afin d’aider le praticien (chirurgien, endo­scopiste ou radio­logue) à ajuster ses instruments dans son corps.

Un voyage scientifique

17En préparant cette leçon inaugurale, je me suis demandé comment présenter au Collège de France les fondations algorithmiques, mathématiques et biophysiques de cette science des images médicales « en train de se faire ». Il est possible de choisir un découpage par spécialités cliniques (cardiologie, neuro-imagerie, oncologie, chirurgie, etc.) ou par méthodes et algorithmes (recalage, segmentation, morphométrie, indexation, etc.).

18Le Collège de France accueillant par tradition des médecins et des scientifiques, j’ai choisi de procéder à un mélange afin de faire apprécier à tous, je l’espère, ce domaine de recherche pluridisciplinaire. Et comme il n’est pas possible d’être exhaustif, ce pourquoi je sollicite par avance votre indulgence, je me suis limité à quatre exemples qui illustrent une certaine progression des modèles mis en œuvre pour interpréter les images (fig. 3). Les deux premiers, morpho­métrie et endo­micro­scopie, relèvent du domaine de l’anatomie computa­tionnelle. Les algorithmes utilisés s’appuient sur des modèles géométriques, statistiques et sémantiques du corps humain. Les deux exemples suivants, oncologie et cardiologie, relèvent de la physiologie computa­tionnelle. Leurs algorithmes s’appuient en plus sur des modèles biologiques, physiques ou chimiques du corps humain.

Figure 3

Figure 3

Anatomie et physiologie computationnelles.

  • 9 L’équipage du Voyage fantastique est embarqué dans un sous-marin miniature pour trouver un caillot (...)

19Un film de Richard Fleischer, Le Voyage fantastique (1966), m’avait marqué dans mon enfance. Il décrit l’histoire d’un équipage humain miniaturisé qui est injecté dans un malade pour une mission exploratoire et thérapeutique devant impérativement durer moins d’une heure9. Toutes proportions gardées – si j’ose dire –, c’est l’ambition de cette leçon de vous faire partager un « voyage scientifique » à l’intérieur du corps humain.

L’anatomie computationnelle

L’anatomie devient numérique

  • 10 William Harvey, Exercitatio anatomica de motu cordis et sanguinis in animalibus, Francfort, G. Fitz (...)

20Étudiée depuis l’Antiquité, c’est à la Renaissance que l’anatomie humaine fait des progrès considérables grâce aux dissections rigoureuses réalisées sur des cadavres par des médecins comme André Vésale (1514-1564) ou Ambroise Paré (1509-1590), tous deux contemporains de la création du Collège de France en 1530. Au xviie siècle, les études anatomiques exploitent l’observation micro­scopique des tissus en lien avec la physiologie. Elles confirment par exemple la fonction réelle du système vasculaire grâce à la projection de modèles théoriques de la circulation du sang10.

  • 11 K. H. Höhne et al., VOXEL-MAN 3D-Navigator. Inner Organs. Regional, Systemic and Radiological Anato (...)

21À la fin du xxe siècle, la National Library of Medicine (NLM) lance un projet inédit, le Visible Human Project, qui rend accessibles sur la Toile les images numériques des coupes anatomiques en haute résolution d’un corps cryogénisé, accompagnées d’un éventail d’images médicales volumiques acquises avant sa découpe. Ces images sont exploitées par des informaticiens du monde entier pour construire des représentations volumiques de la plupart des organes avec une précision exceptionnelle. Des atlas numériques comme Voxel Man11 permettent de naviguer en 3D dans le corps humain. Pour de nombreux spécialistes de l’anatomie, c’est une révolution visuelle. Mais ces reconstructions sont obtenues au prix de très fastidieux contourages manuels et ne décrivent qu’un seul individu. Avec de nouvelles données, il faut tout recommencer. Ce procédé ne fut testé aux États-Unis que sur un homme et une femme, et reproduit seulement sur quelques individus dans le monde.

L’anatomie devient statistique

22À l’aube du xxie siècle, une nouvelle approche se développe : on ne cherche plus à construire une représentation individuelle de l’anatomie mais plutôt une représentation statistique au sein d’une population. C’est le champ de recherche privilégié de l’anatomie computationnelle12. Or les images capturent deux aspects distincts de chaque structure anatomique : l’apparence et la forme. L’apparence correspond à la texture visuelle, c’est-à-dire à la distribution de l’intensité lumineuse à l’intérieur de la structure, tandis que la forme correspond à la géométrie de ses contours. Cette dualité est présente dans les images cérébrales d’une population d’individus. Nous observons que les anatomies se ressemblent mais sont toutes différentes. Comment les comparer ? Comment construire une représentation moyenne ? Comment mesurer leur variabilité ?

La morphométrie computationnelle

Formes anatomiques

  • 13 D’Arcy Thompson, On Growth and Form, Cambridge, Cambridge University Press, 1917.

23La variation des formes anatomiques entre individus ou durant la croissance avait déjà été étudiée par le biologiste et mathématicien D’Arcy Thompson dans un livre publié en 191713. Son approche consistait notamment à appliquer des transformations géométriques contenant un nombre limité de paramètres pour superposer les formes entre elles. C’est une approche similaire que propose dès le milieu du xxe siècle le neurochirurgien français Jean Talairach pour ajuster un atlas standardisé du cerveau à celui d’un nouveau patient. Sa méthode s’appuie sur quelques points caractéristiques et sur le calcul d’une transformation géométrique linéaire par morceaux. C’est un des premiers référentiels permettant de se repérer automatiquement dans le cerveau.

24Les approches modernes de la morphométrie computationnelle suivent cette piste et l’amplifient avec de puissants outils algorithmiques et mathématiques, appliqués à de grandes bases de données d’images. La plus typique consiste à extraire dans les images des singularités anatomiques décrites par des primitives géométriques (repères, lignes, tenseurs de diffusion, etc.), puis à mettre ces singularités en correspondance entre individus par recalage d’images. Il devient alors possible de calculer une représentation statistique des formes et des apparences.

25Cette tâche est rendue difficile par la forte complexité algorithmique du problème de mise en correspondance des primitives géométriques entre individus. Une autre difficulté provient du fait que formes et déformations ne sont en général pas décrites dans des espaces vectoriels mais dans des variétés géométriques. Les opérations classiques de calcul d’une moyenne ou d’une variance doivent être redéfinies. Ainsi, à la surface de la Terre – approximée par une sphère, qui est une variété géométrique de dimension 2 –, la position moyenne des villes n’est pas définie par leur barycentre euclidien – qui serait enfoui profondément sous la surface de la Terre –, mais par un point sur la sphère qui minimise un critère de distances géodésiques calculées le long de chemins minimaux.

Variétés géométriques

  • 14 X. Pennec, « Intrinsic statistics on Riemannian manifolds: basic tools for geometric measurements » (...)

26Plus généralement, la géométrie riemannienne fournit un cadre rigoureux aux calculs statistiques dans une variété de dimension quelconque en introduisant les outils mathématiques qui permettent non seulement, en chaque point, de passer de la variété à l’espace tangent et réciproquement, mais aussi de définir des distances géodésiques sur la variété14. Ceci vaut dans des espaces dont la dimension varie de quelques unités (2 pour la sphère, 3 pour les rotations et les repères orthonormés, 6 pour les tenseurs de diffusion et les déplacements rigides) à une infinité pour certaines classes de déformations (les difféomorphismes par exemple). Des algorithmes efficaces peuvent alors être utilisés pour moyenner rigoureusement une population d’images ou de formes, et pour quantifier leur variabilité par des mesures de covariance bien définies.

IRM de diffusion

  • 15 P. Guevara, C. Poupon, D. Rivière, Y. Cointepas, M. Descoteaux, B. Thirion et J.-F. Mangin, « Robus (...)

27Les métriques riemanniennes sont très utilisées dans les IRM de diffusion, en particulier pour améliorer les images et reconstruire les principaux faisceaux de fibres, et établir ainsi des cartes de connectivité cérébrale. De telles cartes, comme celles qui sont établies par exemple au centre Neurospin de Saclay15, contiennent aujourd’hui des millions de faisceaux de fibres, et l’analyse statistique de leur distribution permet d’étudier entre autres les anomalies de connectivité chez des patients souffrant de certaines maladies cérébrales.

Atlas statistiques

  • 16 P. Fillard, V. Arsigny, X. Pennec, K. M. Hayashi, P. M. Thompson et N. Ayache, « Measuring brain va (...)

28Le cadre de la géométrie riemannienne peut être utilisé pour calculer la variabilité de la forme du cortex cérébral dans une base d’IRM de la tête16. Les primitives géométriques utilisées sont des lignes définies par les sillons corticaux. Cette étude a confirmé et surtout permis de quantifier des résultats connus de façon plus qualitative par les neuro-anatomistes. Elle a pu être appliquée à d’autres images et à d’autres organes.

  • 17 J. Yelnik, E. Bardinet, D. Dormont, G. Malandain, S. Ourselin, D. Tandé, C. Karachi, N. Ayache, P.  (...)

29Les applications d’un atlas numérique sont nombreuses : à l’IHU de la Pitié-Salpêtrière, dans les équipes d’Yves Agid, un atlas des noyaux gris centraux est ajusté à l’IRM de patients parkinsoniens pour guider l’implantation d’électrodes de stimulation électrique au centre du cerveau17. Des atlas anatomiques peuvent être utilisés en radiothérapie pour exclure de l’irradiation les régions à risque. Dans chaque cas, une représentation de l’anatomie est superposée à l’image du patient pour guider l’intervention, comme une carte routière que l’on superpose à une image aérienne pour mieux l’interpréter.

  • 18 H. Lombaert, J.-M. Peyrat, P. Croisille, S. Rapacchi, L. Fanton, F. Cheriet, P. Clarysse, I. Magnin (...)

30L’anatomie computationnelle ne se limite pas à l’étude du cerveau. On peut construire un atlas statistique des ventricules cardiaques à partir d’IRM anatomiques et d’IRM de diffusion. Ces dernières permettent de quantifier la structure spatiale des fibres cardiaques18, dont la géométrie très particulière joue un rôle essentiel dans l’activité électrique et mécanique du cœur, nous y reviendrons plus loin.

Évolution temporelle et maladie d’Alzheimer

  • 19 Source : Inserm, 2014.

31Les exemples précédents s’attachaient à des populations de formes 3D statiques, acquises à un instant donné. Or, un des enjeux actuels de l’anatomie computationnelle est de modéliser des populations de formes dynamiques, évoluant avec le temps. Pour l’illustrer, considérons le suivi de patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Cette maladie, initialement décrite par le médecin Alois Alzheimer en 1906, est aujourd’hui un enjeu de santé publique. La prévalence dans les pays développés augmente fortement avec l’âge et atteint 20 % au-dessus de 80 ans. Il y aurait en France plus de 860 000 malades, et en l’absence de traitement efficace, ce chiffre pourrait atteindre 1,3 million en 202019.

32La maladie d’Alzheimer est caractérisée par un processus de dégénérescence du cerveau qui provoque une perte de neurones et de synapses. Cette perte entraîne une atrophie accélérée de certaines régions du cerveau, qui est visible sur l’IRM. La mesurer précisément est délicat, car l’atrophie pathologique n’est que de quelques pourcents par an, et la différence entre l’atrophie due au vieillissement normal et l’atrophie due à la maladie peut être plus faible encore.

Quantifier l’atrophie du cerveau

  • 20 O. Colliot, « Bio­marqueurs IRM de la maladie d’Alzheimer : apport du traitement des images », in J (...)

33Or, quantifier automatiquement l’atrophie du cerveau20 peut servir non seulement à mesurer objectivement l’efficacité de nouveaux médicaments, mais aussi à tester ceux-ci plus tôt dans le cours de la maladie. Pour cela, plusieurs équipes dans le monde développent des algorithmes de traitement d’image spécifiques, en s’appuyant notamment sur de grandes bases de données accessibles sur la Toile – ADNI aux États-Unis, et plus récemment CATI en France, dont la gestion est coordonnée par le Commissariat à l’énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), l’université Pierre-et-Marie-Curie (UPMC) et l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (ICM).

Exploiter le recalage d’images

34Parmi les approches prometteuses pour le calcul de l’atrophie, celle-ci est fondée sur le recalage d’images. On considère deux images I1 et I2 acquises à plusieurs mois d’intervalle sur la même personne, puis on recherche une transformation T très régulière et inversible (un difféomorphisme) pour déformer continûment la première image I1 vers la seconde I2.

35Le problème peut-être posé comme l’optimisation d’une énergie composée de deux termes. Le premier terme mesure une ressemblance entre l’image déformée T(I1) et l’image cible I2. Cette ressemblance atteint son maximum lorsque les deux images ont exactement les mêmes intensités en chaque voxel. Le second terme mesure la régularité de la transformation géométrique T. L’optimum d’énergie correspond ainsi à un compromis entre, d’une part la ressemblance souhaitée entre l’image déformée et l’image cible, et, d’autre part l’ampleur de la déformation nécessaire pour obtenir cette ressemblance.

  • 21 T. Vercauteren, X. Pennec, A. Perchant et N. Ayache, « Diffeomorphic demons: efficient non-parametr (...)

36Le paramétrage du difféomorphisme joue un rôle important dans la qualité et le réalisme de la déformation obtenue. Les difféomorphismes sont généralement paramétrés par le champ des vitesses tangentes aux trajectoires des déformations. L’algorithme de recalage des démons difféomorphes21 se limite à des champs de vitesse stationnaires et procède par itérations successives. Ces démons – qui font référence aux démons de Maxwell, bien connus des physiciens – sont placés en chaque voxel d’une image pour la déformer, à chaque itération de l’algorithme, dans la direction qui optimise le critère d’énergie. Il est ainsi possible d’étudier les images acquises sur un patient à plusieurs années d’intervalle. L’algorithme de recalage permet de reconstituer une évolution très régulière de l’image du cerveau sur toute cette durée. Comme la transformation géométrique est très régulière, on peut calculer ses dérivées spatiales, puis l’atrophie apparente d’une région du cerveau en intégrant des opérateurs différentiels adéquats.

Un micro­scope informatique

  • 22 M. Lorenzi, N. Ayache, G. B. Frisoni et X. Pennec, « LCC-demons : a robust and accurate symmetric d (...)

37L’informatique joue ici un rôle comparable à celui du micro­scope pour révéler et amplifier des détails invisibles à l’œil nu dans les images originales. Ces mesures individuelles peuvent s’étendre à une population d’individus. Pour cela, il faut transporter les champs des vitesses dans un référentiel commun, par exemple un atlas moyen du cerveau. On peut extrapoler les évolutions capturées sur un intervalle de temps limité (par exemple une année sur une base de données de 70 malades) en prolongeant la déformation calculée sur un intervalle plus long de cinq années dans le passé et le futur, afin d’amplifier les processus évolutifs et de les rendre encore plus visibles. On peut calculer un modèle moyen d’atrophie pour différentes populations et les comparer entre elles. On détecte ainsi des différences statistiquement significatives entre l’évolution du cerveau de deux populations de participants qui répondent différemment à un marqueur biologique, le dosage du peptide bêta-amyloïde (1-42) dans le liquide céphalo-rachidien22.

  • 23 Les courants mathématiques sont issus de la théorie de la mesure géométrique et servent ici à génér (...)
  • 24 S. Durrleman, X. Pennec, A. Trouvé, J. Braga, G. Gerig et N. Ayache, « Toward a comprehensive frame (...)
  • 25 T. Mansi, I. Voigt, B. Leonardi, X. Pennec, S. Durrleman, M. Sermesant, H. Delingette, A. M. Taylor (...)

38Ces travaux sont encore très préliminaires : il s’agit, dans l’esprit du Collège de France, d’une recherche « en train de se faire ». Ils permettent néanmoins d’imaginer les futurs outils informatiques à la disposition des centres de neuro-imagerie, d’une part pour le diagnostic et le suivi individuel des patients, et d’autre part pour évaluer l’effet de nouveaux médicaments non seulement sur les symptômes mais surtout sur la structure et la fonction du cerveau. La mesure des transformations anatomiques ne se limite pas à la maladie d’Alzheimer. Elle permet aussi de quantifier l’évolution des lésions de sclérose en plaques. Avec d’autres méthodes, impliquant notamment des courants mathématiques23, il est possible de caractériser l’évolution morphologique du cerveau pendant la première enfance pour détecter précocement d’éventuelles anomalies liées à l’autisme24. En cardiologie, on peut aussi modéliser l’évolution morphologique du ventricule droit chez les enfants souffrant d’une tétralogie de Fallot – une maladie génétique –, afin de déterminer le moment opportun d’une intervention chirurgicale25.

L’endo­micro­scopie computa­tionnelle

39Si l’analyse informatique des images joue un rôle comparable à celui du micro­scope, pourquoi ne pas en introduire un directement au sein du corps humain ? C’est exactement ce que permettent les dispositifs d’endo­micro­scopie, une invention industrialisée par l’entreprise française Mauna Kea Technologies, dirigée par Sacha Loiseau, grâce à laquelle on peut visualiser, avec une résolution de l’ordre du micron, les cellules vivantes de notre corps.

40Cette prouesse technique est réalisée en injectant la lumière d’un laser dans une sonde flexible au bout de laquelle un dispositif optique permet d’acquérir une coupe des tissus à une profondeur typique de quelques dizaines de microns. La sonde, pourtant constituée de plusieurs dizaines de milliers de fibres optiques individuelles, est suffisamment fine (entre moins d’un millimètre et quelques millimètres de diamètre) pour être introduite dans le canal opérateur d’un endo­scope – ou même dans une aiguille – et pour observer, pendant la procédure clinique, l’architecture cellulaire des tissus à la fréquence d’environ douze images par seconde.

41La réalité des images endo­micro­scopiques rejoint presque la fiction du Voyage fantastique. L’imagerie endo­micro­scopique permet d’examiner les cellules du tube digestif, des canaux biliaires, du pancréas, des bronches et de leurs alvéoles, de la vessie, etc. On peut observer la microcirculation et voir les globules rouges se faufiler dans des capillaires à peine plus larges qu’eux.

42Ces nouvelles « biopsies optiques » autorisent un diagnostic immédiat pendant l’intervention, sans qu’il soit nécessaire d’envoyer un échantillon de tissu au laboratoire d’anatomopathologie. Mais pour confier l’analyse d’images micro­scopiques au gastro-entérologue pendant une endo­scopie, ou au chirurgien pendant une intervention au bloc opératoire, il faut aider le praticien à interpréter ces nouvelles images. C’est précisément le rôle de l’informatique et des sciences numériques.

43Pour améliorer en temps réel les images brutes acquises par la sonde optique, on peut d’abord supprimer la trame discrète créée par le faisceau de fibres optiques et prolonger l’image grâce à des algorithmes d’interpolation sophistiqués, tout en corrigeant en permanence les principales distorsions géométriques ainsi que les fluctuations de l’intensité au sein des fibres. Tous ces algorithmes s’appuient sur une modélisation fine de la physique du processus d’acquisition.

44Une deuxième amélioration est fournie par un algorithme de construction de mosaïques. Une séquence d’images est acquise en faisant glisser la sonde sur une large zone de tissus à analyser. L’algorithme détecte les zones communes entre les images et optimise une mosaïque globale en faisant appel à la géométrie riemannienne dans un espace de déformations admissibles. Le résultat permet d’augmenter le champ de vision tout en préservant, voire en augmentant la résolution originale des images (super-résolution numérique). Les grandes mosaïques ainsi reconstruites peuvent rassembler des milliers d’images et couvrir des zones de tissus de taille suffisante pour être visibles dans les modalités d’imagerie macro­scopique comme l’IRM ou le scanner. C’est une piste prometteuse pour fusionner, à l’avenir, des images multi-échelles.

Atlas intelligent

  • 26 B. André, T. Vercauteren, A. M. Buchner, M. B. Wallace et N. Ayache, « Learning semantic and visual (...)

45Une troisième amélioration, d’ordre sémantique, correspond au concept d’« atlas intelligent26 ». On abandonne la recherche d’une représentation moyenne de chaque classe d’images et on prend le parti de conserver toutes les images d’une base de données avec leurs interprétations fournies par des experts. En présence d’une nouvelle image, un algorithme explore l’atlas intelligent pour y retrouver les images les plus similaires et bénéficier des interprétations associées. Cela se passe un peu comme si l’on ouvrait un atlas papier directement à la bonne page en présence d’une nouvelle image à interpréter.

46Afin qu’il soit possible de les comparer automatiquement, les images sont indexées par une signature numérique composée à partir d’un ensemble de mots visuels. Ces mots sont des vecteurs de nombres qui caractérisent en différents points de l’image la distribution locale de l’intensité. Ils doivent posséder la propriété d’être invariants malgré certaines transformations de l’image, en particulier celles qui ne modifient pas l’interprétation clinique de celle-ci : les translations ou les rotations, une variation affine de l’intensité, éventuellement un changement d’échelle modéré.

47On peut alors mesurer efficacement la ressemblance entre deux images en calculant la distance entre leurs signatures. Lorsque cette distance est faible, on en déduit que les deux images sont visuellement similaires et que leur interprétation clinique est probablement voisine. Ainsi, lorsque les images de la base de données les plus proches de l’image de la requête correspondent toutes à des polypes bénins, il est très probable que l’image de la requête corresponde elle aussi à un polype bénin.

48La donnée d’une mesure de ressemblance visuelle entre images permet de projeter la base de données dans un nouvel espace, la variété des images, dans laquelle les distances sont liées à la ressemblance. Si l’on observe une projection de la base d’images de polypes du côlon sur une telle variété en deux dimensions, on remarque que certaines régions ne contiennent qu’une seule classe de polypes. Une telle représentation peut-être utilisée non seulement pour découvrir des structures a priori inconnues dans de grandes bases de données d’images, mais aussi pour optimiser la classification des images.

49Aujourd’hui, les atlas intelligents ne sont en général que des prototypes de recherche, mais des produits cliniques devraient voir le jour prochainement. L’accélération constante de la vitesse de calcul des ordinateurs, la baisse régulière du coût de leurs mémoires et l’accès toujours plus rapide aux réseaux de données planétaires devraient entraîner la généralisation des atlas intelligents à de nombreuses formes d’images médicales, notamment en neuro-imagerie, où les recherches sont très avancées.

La physiologie computationnelle

50Les modèles d’analyse d’image que je vous ai présentés jusqu’à maintenant sont principalement de nature géométrique, statistique ou sémantique ; ils permettent de capturer l’apparence, la forme et le nom des structures anatomiques. Pour appréhender la physiologie des organes, d’autres modèles doivent être introduits, de nature biologique ou physico-chimique. C’est ce que nous allons découvrir dans les deux exemples suivants, qui traitent respectivement de l’oncologie et de la cardiologie computationnelles.

L’oncologie computationnelle

Les tumeurs cérébrales

51Considérons les tumeurs cérébrales, et plus précisément les gliomes, qui en sont la forme majoritaire. Contrairement à la maladie d’Alzheimer, la fréquence des gliomes est faible (5 cas pour 100 000 personnes), mais cette maladie touche des personnes plus jeunes avec un pic entre 50 et 60 ans. Les gliomes sont la troisième cause de décès chez les jeunes adultes, et le second cancer chez l’enfant après la leucémie. Les gliomes sont visibles dans les images cérébrales, en particulier dans l’IRM, où diverses séquences révèlent le centre de la tumeur – qui contient éventuellement un cœur nécrosé –, une région proliférante en périphérie immédiate – souvent riche en nouveaux vaisseaux –, ainsi que la zone de l’œdème, qui s’étend autour de la tumeur et qui peut contenir des cellules tumorales infiltrantes.

La modélisation computationnelle

52Grâce à la modélisation informatique, on cherche à quantifier l’évolution passée du gliome entre deux examens, puis à extrapoler spatialement l’infiltration courante de la tumeur au-delà de sa frontière visible lors du dernier examen, et enfin à prédire l’évolution future. Cette démarche permet de personnaliser le diagnostic et la thérapie en fonction de la dynamique propre à chaque patient.

53Les processus biologiques à l’œuvre dans la formation et la progression des tumeurs sont très complexes. Ils font l’objet de nombreux travaux de modélisation en bio­mathématiques, depuis l’échelle moléculaire (gènes, protéines, enzymes) jusqu’à l’échelle micro­scopique des cellules, puis de l’échelle micro­scopique des cellules à l’échelle macro­scopique de l’organe. Dans cette dernière gamme, qui correspond aux échelles spatiales de l’imagerie médicale, la tumeur se développe pendant une première phase de croissance, dite « avasculaire » ; puis les besoins en nutriments des cellules tumorales déclenchent la formation de nouveaux vaisseaux autour de la tumeur, révélés dans l’IRM par l’injection d’un produit de contraste. Ces nouveaux vaisseaux accompagnent alors la phase de croissance vascularisée de la tumeur, généralement macro­scopique.

54À l’échelle macro­scopique de l’IRM, un modèle computationnel de croissance tumorale comprend au moins trois composantes combinées entre elles. La première composante est géométrique et décrit, à partir de l’IRM du patient, la forme des principales structures anatomiques du cerveau. La deuxième composante est bio­mécanique : elle décrit les lois de comportement des tissus afin de simuler la déformation du cerveau créée par la progression tumorale. Enfin la troisième composante est physiopathologique et décrit dans chaque voxel l’évolution d’une densité de cellules tumorales.

  • 27 O. Clatz, M. Sermesant, P.-Y. Bondiau, H. Delingette, S. K. Warfield, G. Malandain et N. Ayache, «  (...)

55Plusieurs études ont montré que l’évolution de cette densité à partir de conditions initiales pouvait-être calculée, en première approximation, par une équation différentielle de réaction-diffusion27. Le terme de diffusion exprime l’infiltration locale des cellules tumorales et s’appuie sur les tenseurs mesurés par l’IRM de diffusion. Ces tenseurs privilégient une infiltration anisotrope le long des faisceaux de fibres de matière blanche, alors qu’ils imposent dans la matière grise une infiltration beaucoup plus faible et isotrope (sans direction privilégiée). Le terme de réaction modélise la multiplication cellulaire, qui est réglée par une loi logistique : l’évolution est d’abord exponentielle, avant de s’infléchir pour tendre vers une asymptote.

  • 28 T. Colin, H. Fathallah-Shaykh, J.-B. Lagaert et O. Saut, « A multilayer grow-or-go model for GBM: e (...)

56Ce modèle en apparence très simple permet déjà de simuler des évolutions tumorales macro­scopiques assez réalistes, en particulier de reproduire l’infiltration anisotrope de certains gliomes et la déformation des tissus qui en résulte. Le modèle peut être enrichi28, si l’on introduit par exemple plusieurs classes de cellules pathologiques (proliférantes, quiescentes, nécrosées) évoluant sous l’action d’équations de réaction-diffusion différentes et couplées. Les cellules se multiplient, migrent et peuvent changer de catégorie en fonction de règles de transition statistiques guidées par la vascularisation locale des tissus. Cette vascularisation évolue elle-même en fonction de la densité des cellules proliférantes et d’autres facteurs. De tels modèles permettent ainsi de simuler, toujours à une échelle macro­scopique, et de façon plus réaliste, l’évolution complexe des tumeurs cérébrales, avec l’apparition d’un cœur nécrosé, de l’angiogenèse et d’un œdème infiltrant.

La personnalisation

57La personnalisation de la composante physiopathologique est délicate, car les densités des cellules pathologiques ne sont pas directement visibles sur les images. Il faut recourir à des observations indirectes, en étudiant par exemple comment évolue la frontière visible de la tumeur entre deux examens espacés dans le temps, et supposer que cette frontière visible correspond à une surface d’isodensité tumorale. Lorsque le modèle est correctement personnalisé, il permet de prédire une évolution sur plusieurs mois.

58On constate dans de nombreux exemples que la prédiction est réaliste, et qu’elle privilégie une infiltration le long des faisceaux de fibres de la matière blanche, mesurés par l’IRM de diffusion. Les recherches actuelles cherchent à inclure davantage d’images, notamment des IRM de perfusion et de spectro­scopie, voire des images d’endo­micro­scopie, pour personnaliser avec plus de confiance les modèles computationnels et mieux prendre en compte l’hétérogénéité de nombreux gliomes.

Simuler la thérapie

  • 29 J. Unkelbach, B. H. Menze, E. Konukoglu, F. Dittmann, M. Le, N. Ayache et H. A. Shih, « Radiotherap (...)

59Sous certaines conditions, le modèle personnalisé permet également de prédire l’infiltration courante de la tumeur au-delà de sa frontière visible. Des études sont en cours pour évaluer l’utilisation des modèles précédents dans des protocoles de radiothérapie, afin d’optimiser spatialement l’irradiation des tissus en fonction de la densité prédite des cellules tumorales29. On pourrait ainsi passer d’un protocole de dosimétrie standard, qui inclut une marge de sécurité constante de 2 cm autour de la partie visible de la tumeur, à un protocole plus personnalisé, prenant en compte l’infiltration anisotrope prédite par le modèle.

  • 30 C. Audigier, T. Mansi, H. Delingette, S. Rapaka, V. Mihalef, P. Sharma, A. Kamen, D. Carnegie, E. B (...)

60D’autres travaux ne se limitant pas aux gliomes modélisent aussi l’effet d’autres formes de thérapie : chimiothérapie, chirurgie ou thermothérapie. Prenons comme exemple la modélisation de l’ablation par radiofréquence d’une tumeur hépatique. Cette intervention se pratique en insérant une aiguille au cœur de la tumeur. La position optimale de l’aiguille et la durée de l’intervention dépendent des transports thermiques, qui sont fortement influencés par le réseau vasculaire hépatique propre à chaque patient. Ils sont modélisés grâce à l’imagerie préopératoire et à la mécanique des fluides computationnelle30.

61Une fois validés, de tels modèles aideront le praticien à préparer son intervention, puis à la contrôler en temps réel, en comparant les résultats de la simulation à la réalité. Ces informations pourront être superposées aux images du patient pour passer d’une réalité augmentée anatomique à une réalité augmentée physiologique.

Des tumeurs virtuelles pour apprendre

62Que peut-on faire de plus avec un modèle computationnel de tumeurs ? On peut simuler des images de tumeurs virtuelles, dont on fait varier les paramètres à volonté. Les images simulées servent alors à entraîner des algorithmes d’apprentissage statistique. Ceux-ci cherchent à établir des relations statistiques entre les images observées et les paramètres du modèle sous-jacent. Or, pour que ces algorithmes d’apprentissage soient efficaces, il faut les exécuter sur de grandes bases d’images. Ceci est très coûteux sur des données réelles, puisqu’il faut qu’un expert évalue sur chaque image les paramètres inconnus. La simulation permet précisément de lever ces difficultés.

63Il reste ensuite à transposer les résultats de cet apprentissage « virtuel » à des images réelles, ce qui a été réalisé avec succès en vision par ordinateur pour reconnaître la position et les gestes d’une personne en face de caméras à partir de millions d’images de synthèse simulées grâce à un modèle computationnel d’humanoïde articulé. C’est cette approche qui a été utilisée pour mettre au point le produit Kinect de Microsoft. Des algorithmes similaires sont utilisés par une jeune pousse d’Inria – l’entreprise Thérapixel –, qui permettent au chirurgien de manipuler sans contact les images médicales de son patient au bloc opératoire.

  • 31 E. Geremia, B. H. Menze, M. Prastawa, M. A. Weber, A. Criminisi et N. Ayache, « Brain tumor cell de (...)
  • 32 A. Prakosa, M. Sermesant, H. Delingette, S. Marchesseau, E. Saloux, P. Allain, N. Villain et N. Aya (...)

64Dans un même cadre conceptuel, des centaines de tumeurs virtuelles ont été simulées pour créer des images de synthèse correspondant à différentes séquences d’IRM. Ces séquences sont utilisées conjointement pour entraîner des algorithmes d’apprentissage statistique à prédire la densité des cellules tumorales, d’abord sur de nouvelles images de synthèse, puis sur des images réelles, avec des résultats prometteurs31. Cette approche peut être généralisée à d’autres modèles ; elle permet de construire à partir d’une séquence d’images cardiaques réelles une séquence d’images simulées reproduisant fidèlement le mouvement prescrit par un modèle numérique du cœur32. En faisant varier les paramètres biophysiques du modèle, on peut ainsi créer un nombre illimité de séquences d’images pour entraîner des algorithmes d’apprentissage statistique en cardiologie.

La cardiologie computationnelle

65L’exemple précédent est une bonne transition pour aborder la dernière illustration de cette leçon inaugurale, dédiée aux avancées récentes de la cardiologie computationnelle.

Un enjeu de santé publique

  • 33 N. Ayache, H. Delingette et M. Sermesant, « Le cœur numérique personnalisé », Bulletin de l’Académi (...)

66Les maladies cardiovasculaires restent la première cause de mortalité dans le monde. Elles sont responsables en Europe de plus de 4 millions de décès chaque année. Pour réduire cette mortalité et améliorer la prise en charge des patients, l’informatique et les sciences numériques peuvent apporter une aide décisive33 : d’abord en intégrant dans un modèle computationnel personnalisé du cœur les mesures très hétérogènes provenant des images cardiaques anatomiques et fonctionnelles ainsi que les signaux électriques et hémodynamiques mesurés sur le patient (comme à l’IHU de Bordeaux, dirigé par Michel Haïssaguerre) ; ensuite en utilisant ce modèle personnalisé du cœur pour mieux évaluer la fonction cardiaque, ainsi que différentes stratégies thérapeutiques. Pour atteindre ces objectifs, un modèle computationnel du cœur doit rassembler plusieurs composantes. Celles-ci sont principalement de nature géométrique, électrique et mécanique, et doivent être personnalisées à partir des images et des autres signaux disponibles.

Un modèle géométrique

67La composante géométrique décrit la structure du muscle cardiaque dans un maillage discret qui peut contenir plusieurs millions d’éléments. Cette structure inclut la forme des ventricules et des oreillettes, ainsi que la distribution spatiale des fibres cardiaques. Celles-ci proviennent de l’atlas anatomique construit par les méthodes d’anatomie computationnelle évoquées précédemment. Cet atlas est ajusté au patient par recalage d’images.

Un modèle électrophysiologique

  • 34 Voir le site internet du VPH Institute : www.vph-institute.org.
  • 35 A. F. Frangi, D. R. Hose, P. J. Hunter, N. Ayache et D. Brooks, « Guest editorial. Special issue on (...)

68La deuxième composante est électrophysiologique. Depuis les modèles pionniers de Denis Noble à Oxford, de nombreux modèles biophysiques ont été proposés pour simuler l’activité électrique du cœur, d’abord dans le cadre du projet international Physiome puis du consortium européen Virtual Physiological Human34. Mais seuls peuvent être personnalisés des modèles macro­scopiques dont les échelles spatiales et temporelles sont compatibles avec celles des images et des signaux électriques disponibles35.

  • 36 C. C. Mitchell et D. G. Schaeffer, « A two-current model for the dynamics of cardiac membrane », Bu (...)

69C’est le cas du modèle proposé par C. Mitchell et D. Schaeffer36, qui décrit l’évolution d’un potentiel d’action macro­scopique par un système réduit d’équations différentielles de réaction-diffusion. Ces équations intègrent dans chaque élément de volume les effets combinés des courants transmembranaires des ions sodium, calcium et potassium, qui évoluent avec des dynamiques temporelles différentes. La direction des fibres cardiaques est prise en compte par une matrice de diffusion qui favorise une propagation des ondes de dépolarisation dans la direction des fibres cardiaques. Ce modèle contient un nombre raisonnable de paramètres et peut être personnalisé efficacement par des algorithmes d’optimisation. Une fois personnalisé, ce modèle computationnel peut reproduire avec une précision de quelques millisecondes la propagation des ondes de dépolarisation et de repolarisation sur l’ensemble du myocarde.

La simulation électrique personnalisée

70Le modèle électrophysiologique ainsi personnalisé permet de simuler dans les ventricules, autour de cicatrices cardiaques dues à un infarctus par exemple, l’effet d’une excitation électrique isolée à différentes fréquences, et ainsi de tester le risque d’apparition de courants de réentrée, qui peuvent entraîner une tachycardie ventriculaire puis une fibrillation responsable de la mort subite du patient. Cette électrophysiologie virtuelle personnalisée n’en est qu’à ses débuts, mais elle illustre déjà son potentiel pour mieux prédire les risques d’arythmie, et guider ainsi le choix de cibles d’ablation, ou encore pour évaluer l’intérêt d’implanter un coûteux défibrillateur cardiaque chez le patient.

Un modèle bio­mécanique

71Pour animer le modèle cardiaque, il faut adjoindre aux modèles précédents une composante bio­mécanique. Celle-ci doit transformer le passage de l’onde électrique en une contraction des fibres cardiaques. Or, le cœur est un matériau complexe, à la fois actif, non linéaire, viscoélastique, anisotrope et quasi incompressible. Des modèles électromécaniques ont été proposés à diverses échelles par plusieurs chercheurs.

  • 37 D. Chapelle, P. Le Tallec, P. Moireau et M. Sorine, « Energy-preserving muscle tissue model », Inte (...)

72Le modèle d’Inria développé à l’initiative de Michel Sorine37 s’inspire des travaux pionniers de Hill et Maxwell, et intègre une analyse biophysique multi-échelle, depuis les moteurs ATP de l’échelle moléculaire, en passant par les sarcomères de l’échelle micro­scopique, puis les faisceaux de fibres cardiaques de l’échelle méso­scopique, jusqu’aux tissus du muscle cardiaque dans sa globalité. Des équations différentielles permettent alors de simuler la contraction des fibres cardiaques au passage du potentiel d’action électrique précédent, puis la relaxation active de ces fibres pendant la phase de repolarisation du myocarde. Les équations sont résolues sur le maillage géométrique des ventricules en imposant des conditions aux limites qui prennent en compte les principales phases physiologiques du cœur. Ce modèle numérique du cœur reproduit ainsi avec réalisme le mouvement caractéristique de contraction et de torsion du myocarde.

73Les équipes d’Inria, en collaboration avec celles de Reza Razavi, à l’hôpital St Thomas de Londres, ont personnalisé les paramètres mécaniques en ajustant, d’une part le mouvement simulé au mouvement mesuré dans les images cardiaques, et d’autre part les pressions simulées aux pressions mesurées dans les ventricules. C’est un problème délicat car le nombre de paramètres mécaniques augmente rapidement si l’on autorise leur variation spatiale, ce qui est souhaitable pour détecter des pathologies. Sa résolution fait appel à des méthodes très avancées d’assimilation de données et d’automatique non linéaire.

74Le cœur numérique ainsi personnalisé permet non seulement d’évaluer des paramètres physiologiques importants, comme les courbes de pression-volume des ventricules ainsi que des mesures locales de contractilité apparente, mais aussi de comparer les paramètres physiologiques obtenus, comme par exemple dans le cas d’une insuffisance cardiaque, avec ceux d’un précédent examen ou avec ceux d’un cœur de référence.

Du simulateur au stimulateur

75Le cœur numérique permet également de simuler certaines formes de thérapie, comme la resynchronisation des ventricules avec un stimulateur cardiaque. Prenons pour exemple le cas d’une patiente souffrant d’un bloc de branche gauche – un défaut de conduction du signal électrique qui provoque la contraction asynchrone des deux ventricules. Le modèle computationnel est personnalisé à partir des images ainsi que des mesures de potentiel électrique et de pression intraventriculaire. Les cicatrices cardiaques, révélées par l’imagerie avec un produit de contraste, sont prises en compte. On simule ensuite l’effet d’un stimulateur cardiaque biventriculaire, qui resynchronise l’activité électrique des deux ventricules. Ceci permet de prédire le bénéfice attendu pour la patiente, ici l’amélioration significative de la dérivée de la pression intraventriculaire, et de son maximum, qui est un bon indicateur de la fonction cardiaque.

76L’enjeu clinique est important, car on estime aujourd’hui qu’environ 30 % des patients auxquels on implante un stimulateur biventriculaire ne répondent pas au traitement. La simulation permettra probablement à l’avenir de réduire ce taux d’échec non seulement en améliorant la sélection des patients, mais aussi en optimisant l’implantation et le réglage des stimulateurs. Ces premiers résultats de simulation sont encourageants même s’ils ne sont pas encore transposables à une grande échelle, car la personnalisation des modèles requiert des mesures invasives de pression et d’électro­physiologie intra­ventriculaires. Celles-ci devront à terme être remplacées par des mesures non invasives, par exemple une simple tension cardiaque, et des courants thoraciques mesurés par une veste d’électrodes. La prise en compte du réseau vasculaire et du métabolisme cardiaques viendra affiner la modélisation numérique du cœur, ainsi que la prise en compte plus précise des interactions entre le sang et les tissus. Des prototypes de tels modèles sont en cours de développement dans plusieurs laboratoires académiques et industriels. Ils pourraient conduire à une utilisation clinique dans les toutes prochaines années.

Le système vasculaire numérique

  • 38 plus précisément la réserve de débit fractionnaire (fractional flow reserve ou FFR). Voir : www.hea (...)

77Certains modèles computationnels font déjà l’objet d’essais cliniques à une large échelle. C’est ainsi qu’une jeune pousse de Stanford simule les écoulements sanguins personnalisés dans des vaisseaux coronaires reconstruits à partir des images scanner du patient. Le logiciel prédit avec suffisamment de précision la diminution de la pression le long des artères coronaires38, une donnée essentielle pour planifier l’implantation d’une prothèse vasculaire (stent) au niveau d’un rétrécissement coronaire (sténose). Cette mesure virtuelle de la pression évite de faire subir au patient une mesure réelle au moyen d’un cathéter endovasculaire, un geste invasif qui comporte des risques ; c’est donc un avantage considérable pour le patient.

Conclusion

  • 39 E. Zerhouni, Les Grandes Tendances de l’innovation biomédicale au xxie siècle, Paris, Collège de Fr (...)

78Loin d’avoir été exhaustif, notre voyage touche à sa fin, et il faut maintenant conclure. De la toile de Rembrandt à celle d’Internet, des images médicales au patient numérique, cette leçon inaugurale nous a permis d’entrevoir, je l’espère, comment l’informatique et les sciences numériques pouvaient contribuer aux progrès de la médecine et, notamment, accompagner le passage d’une médecine normalisée et réactive à cette médecine plus personnalisée, prédictive et préventive qu’Elias Zerhouni avait évoquée dans sa leçon inaugurale en 201139.

  • 40 Les cours, les séminaires et le colloque de clôture associés à cette chaire (http://www.college-de- (...)

79Les progrès futurs de la recherche sur le patient numérique reposeront en grande partie sur des avancées algorithmiques et mathématiques en traitement d’image, sur les progrès de la modélisation numérique de l’anatomie et de la physiologie du corps humain, et sur les méthodes et algorithmes de personnalisation des modèles à partir de mesures40. Ils profiteront vraisemblablement de nouvelles technologies d’acquisition des images médicales et de l’amélioration prévisible des performances du matériel informatique, tant en vitesse de calcul qu’en capacité de stockage et de transmission des informations.

80Plus largement, les progrès de la recherche en médecine computationnelle continueront à s’appuyer sur un triangle vertueux dont chaque sommet est important. Le premier sommet désigne une recherche académique pluridisciplinaire, associant informatique et sciences numériques avec d’autres sciences (mathématiques, biologie, physique, chimie, etc.). Le deuxième sommet désigne un partenariat clinique, indispensable pour résoudre des problèmes médicaux pertinents et valider les solutions proposées. Enfin, le troisième sommet désigne un partenariat industriel, incontournable pour transformer les prototypes de laboratoire en produits homologués. Les frontières entre ces trois mondes ne sont pas étanches ; leurs interactions continueront à être riches d’enseignements et fertiles en innovations.

81La recherche en imagerie médicale computationnelle et en interventions guidées par ordinateur (qui inclut la robotique médicale) est portée par une jeune communauté internationale de chercheurs qui partagent une même école de pensée et qui ont créé la société savante MICCAI (Medical Image Computing and Computer Assisted Intervention). La conférence éponyme, créée en 1998, rassemble chaque année sur un continent différent plus de mille participants, dont environ 40 % sont des doctorants. La plupart de ces jeunes doctorants trouvent après leur thèse un emploi académique ou industriel dans ce domaine scientifique en plein essor, et un nombre croissant d’entre eux participent à la création ou au développement de nouvelles entreprises.

82Pour terminer, je souhaite remercier l’Assemblée des professeurs du Collège pour l’immense honneur qu’elle m’a témoigné en m’élisant à cette chaire annuelle, et tout particulièrement Gérard Berry, qui a proposé ma candidature. Je souhaite également remercier la direction d’Inria pour son soutien, notamment son président Michel Cosnard et son directeur général adjoint Antoine Petit. Je souhaite à cette occasion saluer la mémoire de Gilles Kahn, ancien président d’Inria, qui avait encouragé de façon visionnaire le développement de l’informatique dans les sciences du vivant.

83Je remercie tous ceux qui ont joué un rôle éminent dans mon parcours scientifique, notamment mon directeur de thèse Olivier Faugeras ainsi que Sir Mike Brady.

84Je souhaite également remercier tous les membres de mon équipe de recherche, en particulier tous les doctorants avec lesquels j’ai eu et j’ai toujours le plaisir de travailler ; plusieurs d’entre eux sont devenus des collaborateurs très proches, de brillants chercheurs, et des amis. Je remercie également chaleureusement tous nos collaborateurs académiques, cliniques et industriels, en France et à l’étranger. Je remercie enfin mes amis, ainsi que ma famille pour son soutien, notamment mon épouse et mes enfants, ainsi que mon frère et mes parents.

Figure 4

Figure 4

Imagerie médicale computationnelle.

© Asclepios-Inria.

Je souhaite remercier toutes les personnes qui ont relu des extraits de ce texte, notamment : Serge Abiteboul, Laurent Ayache, Gérard Berry, Olivier Colliot, Hervé Delingette, Emmanuelle Fleury, Emmanuel Mandonnet, Xavier Pennec, Maxime Sermesant, Tom Vercauteren. Je remercie également l’ensemble des services du Collège de France et de mon institut de recherche Inria pour leur précieuse assistance. Je remercie enfin le Conseil européen de la recherche (European Research Council / ERC) pour le financement du projet de recherche avancée MedYMA (2012-2017) dédié à la modélisation biophysique et à l’analyse des images médicales dynamiques.

Bibliographie

  

Ayache Nicholas, Clatz Olivier, Delingette Hervé, Malandain Grégoire, Pennec Xavier et Sermesant Maxime, « Asclepios: a research project-team at Inria for the analysis and simulation of bio­medical images », in Bertot Yves, Huet Gérard, Lévy Jean-Jacques et Plotkin Gordon (dir.), From semantics to computer science: essays in honour of Gilles Kahn, Cambridge University Press, 2009, p. 415-436.

Ayache Nicholas, Delingette Hervé, Golland Polina et Mori Kensaku (dir.), Medical Image Computing and Computer-Assisted Intervention – MICCAI 2012, partie I-II-III, Lecture Notes in Computer Science (LNCS), vol. 7510, 7511 et 7512, Springer, 2012.

Ayache Nicholas, Delingette Hervé et Sermesant Maxime (dir.), Functional Imaging and Modeling of the Heart, 5th International Conference Functional Imaging and Modeling of the Heart/FIMH, Nice, France, 3-5 juillet 2009, LNCS, vol. 5528, Nice, France, Springer, 2009.

Ayache Nicholas, Lions Jacques-Louis et Ciarlet Philippe (dir.), Handbook of Numerical Analysis, vol. 12 : Computational Models for the Human Body, Elsevier, 2004, 670 p.

Paragios Nikos, Duncan James et Ayache Nicholas (dir.), Handbook of Biomedical Imaging: Methodologies and Clinical Research, Springer, 2015, 500 p.

Annexes

Les enregistrements audio et vidéo de la leçon inaugurale sont disponibles sur le site du Collège de France : http://www.college-de-france.fr/​site/​nicholas-ayache/​inaugural-lecture-2014-04-10-18h00.htm

Notes

1 Gérard Berry, Pourquoi et comment le monde devient numérique, Paris, Collège de France/Fayard, coll. « Leçons inaugurales », no 197, 2008.

2 à la suite de mes brillants prédécesseurs : G. Berry, « Penser, modéliser et maîtriser le calcul informatique », 2009 ; M. Abadi, « La sécurité informatique », 2011 ; S. Abiteboul, « Sciences des données », 2012 ; B. Chazelle, « L’algorithmique et les sciences », 2013.

3 Claude Bernard énonçait dans sa leçon d’ouverture au Muséum d’histoire naturelle en 1870 : « L’anatomie descriptive est à la physiologie ce qu’est la géographie à l’histoire, et de même qu’il ne suffit pas de connaître la topographie d’un pays pour en comprendre l’histoire, de même il ne suffit pas de connaître l’anatomie des organes pour comprendre leurs fonctions. » (Claude Bernard, Leçons sur les phénomènes de la vie communs aux animaux et aux végétaux, Paris, J.-B. Baillière et fils, 1885, p. 6.)

4 TEP est une abréviation de tomographie par émission de positons ; TEMP, de tomographie d’émission monophotonique.

5 Voir D. Le Bihan, Le Cerveau de cristal, Paris, Odile Jacob, 2013.

6 M. Fink, Renversement du temps, ondes et innovation, Paris, Collège de France/Fayard, coll. « Leçons inaugurales », no 204, 2009.

7 S. Abiteboul, Sciences des données : de la logique du premier ordre à la Toile, Paris, Collège de France/Fayard, coll. « Leçons inaugurales », no 226, 2013, URL : http://books.openedition.org/cdf/506.

8 Voir le colloque « Robotique et santé » organisé par J.-P. Laumond au Collège de France en 2012 : http://www.college-de-france.fr/site/jean-paul-laumond/symposium-2011-2012.htm.

9 L’équipage du Voyage fantastique est embarqué dans un sous-marin miniature pour trouver un caillot de sang dans le cerveau et le détruire…

10 William Harvey, Exercitatio anatomica de motu cordis et sanguinis in animalibus, Francfort, G. Fitzeri, 1628.

11 K. H. Höhne et al., VOXEL-MAN 3D-Navigator. Inner Organs. Regional, Systemic and Radiological Anatomy, Berlin, Springer, 2000.

12 U. Grenander et M. Miller, « Computational anatomy: an emerging discipline », Quarterly of Applied Mathematics, vol. 56, no 4, 1998, p. 617-694.

13 D’Arcy Thompson, On Growth and Form, Cambridge, Cambridge University Press, 1917.

14 X. Pennec, « Intrinsic statistics on Riemannian manifolds: basic tools for geometric measurements », Journal of Mathematical Imaging and Vision, vol. 25, no 1, 2006, p. 127-154, DOI : 10.1007/s10851-006-6228-4.

15 P. Guevara, C. Poupon, D. Rivière, Y. Cointepas, M. Descoteaux, B. Thirion et J.-F. Mangin, « Robust clustering of massive tractography datasets », NeuroImage, vol. 54, no 3, 2011, p. 1975-1993, DOI : 10.1016/j.neuroimage.2010.10.028.

16 P. Fillard, V. Arsigny, X. Pennec, K. M. Hayashi, P. M. Thompson et N. Ayache, « Measuring brain variability by extra­polating sparse tensor fields measured on sulcal lines », NeuroImage, vol. 34, no 2, 2007, p. 639-650, DOI : 10.1016/j.neuroimage.2006.09.027.

17 J. Yelnik, E. Bardinet, D. Dormont, G. Malandain, S. Ourselin, D. Tandé, C. Karachi, N. Ayache, P. Cornu et Y. Agid, « A three-dimensional, histological and deformable atlas of the human basal ganglia. I. Atlas construction based on immunohistochemical and MRI data », NeuroImage, vol. 34, no 2, 2007, p. 618-38, DOI : 10.1016/j.neuroimage.2006.09.026.

18 H. Lombaert, J.-M. Peyrat, P. Croisille, S. Rapacchi, L. Fanton, F. Cheriet, P. Clarysse, I. Magnin, H. Delingette et N. Ayache, « Human atlas of the cardiac fiber architecture: study on a healthy population », IEEE Transactions on Medical Imaging, vol. 31, no 7, 2012, p. 1436-1447, DOI : 10.1109/TMI.2012.2192743.

19 Source : Inserm, 2014.

20 O. Colliot, « Bio­marqueurs IRM de la maladie d’Alzheimer : apport du traitement des images », in J.-P. Tillement et al. (dir.), Vieillissement et démences. Un défi médical, scientifique et socio-économique, Paris, Lavoisier, coll. « Rapports de l’Académie nationale de médecine », 2014, chap. 3, p. 25-34.

21 T. Vercauteren, X. Pennec, A. Perchant et N. Ayache, « Diffeomorphic demons: efficient non-parametric image registration », NeuroImage, vol. 45, no 1, suppl. 1, 2009, p. S61-S72, DOI : 10.1016/j.neuroimage.2008.10.040.

22 M. Lorenzi, N. Ayache, G. B. Frisoni et X. Pennec, « LCC-demons : a robust and accurate symmetric diffeomorphic registration algorithm », NeuroImage, vol. 81, no 1, 2013, p. 470-483, DOI : 10.1016/j.neuroimage.2013.04.114.

23 Les courants mathématiques sont issus de la théorie de la mesure géométrique et servent ici à généraliser des distributions de probabilité à des champs de vecteurs.

24 S. Durrleman, X. Pennec, A. Trouvé, J. Braga, G. Gerig et N. Ayache, « Toward a comprehensive framework for the spatiotemporal statistical analysis of longitudinal shape data », International Journal of Computer Vision, vol. 103, no 1, 2013, p. 22-59, DOI : 10.1007/s11263-012-0592-x.

25 T. Mansi, I. Voigt, B. Leonardi, X. Pennec, S. Durrleman, M. Sermesant, H. Delingette, A. M. Taylor, Y. Boudjemline, G. Pongiglione et N. Ayache, « A statistical model for quantification and prediction of cardiac remodelling: application to tetralogy of Fallot », IEEE Transactions on Medical Imaging, vol. 9, no 30, 2011, p. 1605-1616, DOI : 10.1109/TMI.2011.2135375.

26 B. André, T. Vercauteren, A. M. Buchner, M. B. Wallace et N. Ayache, « Learning semantic and visual similarity for endomicroscopy video retrieval », IEEE Transactions on Medical Imaging, vol. 31, no 6, 2012, p. 1276-1288, DOI : 10.1109/TMI.2012.2188301.

27 O. Clatz, M. Sermesant, P.-Y. Bondiau, H. Delingette, S. K. Warfield, G. Malandain et N. Ayache, « Realistic simulation of the 3D growth of brain tumors in MR images coupling diffusion with biomechanical deformation », IEEE Transactions on Medical Imaging, vol. 24, no 10, 2005, p. 1334-1346, DOI : 10.1109/TMI.2005.857217.

28 T. Colin, H. Fathallah-Shaykh, J.-B. Lagaert et O. Saut, « A multilayer grow-or-go model for GBM: effects of invasive cells and anti-angiogenesis on growth », Bulletin of Mathematical Biology, vol. 76, no 9, p. 2306-2333, DOI : 10.1007/s11538-014-0007-y.

29 J. Unkelbach, B. H. Menze, E. Konukoglu, F. Dittmann, M. Le, N. Ayache et H. A. Shih, « Radiotherapy planning for glioblastoma based on a tumor growth model: improving target volume delineation », Physics in Medicine and Biology, vol. 59, no 3, 2014, p. 747-70, DOI : 10.1088/0031-9155/59/3/747.

30 C. Audigier, T. Mansi, H. Delingette, S. Rapaka, V. Mihalef, P. Sharma, A. Kamen, D. Carnegie, E. Boctor, M. Choti, D. Comaniciu et N. Ayache, « Lattice Boltzmann method for fast patient-specific simulation of liver tumor ablation from CT images », in : Medical Image Computing and Computer Assisted Intervention – MICCAI 2013, Springer, coll. « Lecture Notes in Computer Science », vol. 8151, 2013, p. 323-330, DOI : 10.1007/978-3-642-40760-4_41.

31 E. Geremia, B. H. Menze, M. Prastawa, M. A. Weber, A. Criminisi et N. Ayache, « Brain tumor cell density estimation from multi-modal MR images based on a synthetic tumor growth model », in : Medical Computer Vision. Recognition Techniques and Applications in Medical Imaging, Springer, coll. « Lecture Notes in Computer Science », vol. 7766, 2013, p. 273-282, DOI : 10.1007/978-3-642-36620-8_27.

32 A. Prakosa, M. Sermesant, H. Delingette, S. Marchesseau, E. Saloux, P. Allain, N. Villain et N. Ayache, « Generation of synthetic but visually realistic time series of cardiac images combining a biophysical model and clinical images », IEEE Transactions on Medical Imaging, vol. 32, no 1, 2013, p. 99-109, DOI : 10.1109/TMI.2012.2220375.

33 N. Ayache, H. Delingette et M. Sermesant, « Le cœur numérique personnalisé », Bulletin de l’Académie nationale de médecine, vol. 195, no 8, 2011, p. 1855-1867.

34 Voir le site internet du VPH Institute : www.vph-institute.org.

35 A. F. Frangi, D. R. Hose, P. J. Hunter, N. Ayache et D. Brooks, « Guest editorial. Special issue on medical imaging and image computing in computational physiology », IEEE Transactions on Medical Imaging, vol. 32, no 1, p. 1-7, 2013, DOI : 10.1109/TMI.2012.2234320.

36 C. C. Mitchell et D. G. Schaeffer, « A two-current model for the dynamics of cardiac membrane », Bulletin of Mathematical Biology, vol. 65, 2003, p. 767-793, DOI : 10.1016/S0092-8240(03)00041-7.

37 D. Chapelle, P. Le Tallec, P. Moireau et M. Sorine, « Energy-preserving muscle tissue model », International Journal of Multiscale Computational Engineering, vol. 10, no 2, 2010, p. 189-211, DOI : 10.1615/IntJMultCompEng.2011002360.

38 plus précisément la réserve de débit fractionnaire (fractional flow reserve ou FFR). Voir : www.heartflow.com.

39 E. Zerhouni, Les Grandes Tendances de l’innovation biomédicale au xxie siècle, Paris, Collège de France/Fayard, coll. « Leçons inaugurales », no 217, 2011, URL : http://books.openedition.org/cdf/403.

40 Les cours, les séminaires et le colloque de clôture associés à cette chaire (http://www.college-de-france.fr/site/nicholas-ayache) approfondissent les fondations algorithmiques, mathématiques et biophysiques de cette jeune discipline, tout en illustrant son caractère pluridisciplinaire et ses avancées les plus récentes. On y retrouve des scientifiques et des médecins de spécialités variées au chevet du patient numérique.

Table des illustrations

Titre Figure 1
Légende Rembrandt, La Leçon d’anatomie du docteur Tulp, 1632, huile sur toile, 169,5 × 216,5 cm, Mauritshuis, La Haye, Pays-Bas.
URL http://books.openedition.org/cdf/docannexe/image/4085/img-1.png
Fichier image/png, 3,5M
Titre Figure 2
Légende Le patient numérique.
URL http://books.openedition.org/cdf/docannexe/image/4085/img-2.png
Fichier image/png, 58k
Titre Figure 3
Légende Anatomie et physiologie computationnelles.
URL http://books.openedition.org/cdf/docannexe/image/4085/img-3.png
Fichier image/png, 24k
Titre Figure 4
Légende Imagerie médicale computationnelle.
Crédits © Asclepios-Inria.
URL http://books.openedition.org/cdf/docannexe/image/4085/img-4.png
Fichier image/png, 11M

Auteur

Professeur invité sur la chaire annuelle d’Informatique et sciences numériques (2013-2014)

© Collège de France, 2015

Conditions d’utilisation : http://www.openedition.org/6540