Remarques sur l’évolution de la simplexité dans les modèles allostériques

1Il n’est pas nécessaire – ni même peut-être souhaitable – de donner une définition préalable, étroite et rigoureuse du terme de simplexité, qui ne pourrait qu’en diminuer la puissance suggestive et heuristique pour un grand nombre de disciplines. Dans le spectre des disciplines ici représentées, de la logique et des mathématiques à l’architecture, la physiologie des organismes représente une sorte de point nodal, en raison du fait bien connu que la conservation du tout domine le fonctionnement des parties, principe dont la formulation montre déjà qu’il s’agit d’un principe de simplexité. La conséquence en est qu’il est nécessaire de rapprocher la simplexité des solutions physiologiques et la simplexité construite dans les modèles, ou du moins de ne pas les séparer. Le point de vue adopté dans la présente contribution concerne les modèles et leur évolution à travers un exemple bien connu des biochimistes : celui des modèles allostériques du fonctionnement des protéines.

2Ces modèles constituent, en effet, à travers leur succession et leur discussion, des illustrations de la recherche de principes « simplexes », où l’augmentation de la complexité (diversité de sources, nombre de données) des données recueillies s’accompagne d’un affinement de la perception d’ensemble (simplification) de la réalité physiologique, le tout engendrant un processus que l’on peut baptiser « simplexification ». Mieux connaître la réalité physiologique amène à se poser la question : comment la physiologie (la nature vue par le physiologiste) a-t-elle résolu des problèmes complexes en adoptant des procédures de simplexification ? Le problème du transport des gaz respiratoires et des régulations qui s’y manifestent a été résolu par la nature en construisant des entités moléculaires d’ordre supérieur à partir de molécules préexistantes, selon le principe du bricolage moléculaire exposé par François Jacob, principe typique de simplexité puisqu’il affirme que des propriétés d’ordre supérieur apparaissent dans ces associations moléculaires en jouant un rôle plus important que les propriétés des entités constituantes isolées. L’exemple le plus classique et le mieux étudié parmi de très nombreux autres exemples est celui de la molécule d’hémoglobine, transporteur de gaz respiratoires chez de très nombreuses espèces animales, que l’on peut considérer parmi d’autres transporteurs analogues. Le problème de la structure et des fonctions de l’hémoglobine traverse toute l’histoire de la biochimie.

3L’évolution des modèles allostériques en biochimie est un exemple de « simplexification » au sens de la recherche de principes simplificateurs d’ordre supérieur dans le cas d’une croissance de la complexité perçue. La « transition allostérique » des protéines oligomériques (constituées de plusieurs sous-unités) désigne le phénomène par lequel l’effectuation d’une fonction physiologique a lieu par un changement de conformation d’ensemble de la protéine dans l’arrangement relatif de ses sous-unités. C’est ainsi que le transport de l’oxygène par l’hémoglobine (fixation progressive de quatre molécules d’oxygène sur chacun des sites de fixation des quatre sous-unités de l’hémoglobine, et libération de ces molécules) s’effectue au moyen d’un tel changement de conformation. Comment en pénétrer l’allure ? Il se trouve que les courbes de saturation de la molécule d’hémoglobine par l’oxygène en fonction de la pression partielle d’oxygène sont des sigmoïdes et présentent une symétrie. Il se trouve également que les données structurales produites par la cristallographie aux rayons X dans les années soixante donnaient à voir une molécule constituée de quatre sous-unités dans un arrangement symétrique, avec cependant des modifications de la conformation d’ensemble selon que la molécule était dans l’état oxygéné ou désoxygéné.

4Partant de ces données et d’autres, Jacques Monod, Jeffries Wyman, et Jean-Pierre Changeux ont élaboré en 1965 un modèle de la transition allostérique devenu très célèbre et qui a été fort discuté. Ce modèle reposait principalement sur l’idée de la conservation de la symétrie d’ensemble de la protéine au cours de la transition allostérique. En quoi un tel modèle est-il typique de la « simplexité » ? Parce que les premières données cristallographiques révélaient, à la grande surprise des biochimistes, une grande irrégularité dans le détail de la structure au niveau atomique, qui révélait une grande complexité dans les nombres et types d’interactions entre atomes stabilisant la structure moléculaire. Partant de cette complexité et irrégularité de la structure de chaque sous-unité (qui ne présente pas d’élément de symétrie), l’association de ces sous-unités produisait une structure d’ordre supérieur, plus régulière, caractérisée par une symétrie d’ensemble, dont Jacques Monod postula qu’elle était conservée au cours du changement conformationnel, lui-même caractérisé par un très grand nombre de modifications dans les interactions à l’intérieur de chacune des sous-unités et entre elles. Les équations correspondantes sont formulées dans le langage statistique de la thermodynamique et sont donc purement phénoménologiques. Le modèle exclut les conformations intermédiaires dissymétriques. Le modèle repose sur l’idée d’une oscillation spontanée entre les deux conformations symétriques, leur équilibre étant plus ou moins déplacé dans un sens ou dans l’autre selon les concentrations d’oxygène dans le milieu, cela en raison de la différence d’affinité pour l‘oxygène entre les deux conformations. Ce modèle est donc typiquement simplexe.

5Ce modèle a suscité un engouement considérable dans la communauté scientifique, engouement que l’on peut observer encore aujourd’hui, peut-être précisément en raison de sa simplexité. Cependant d’autres modèles furent proposés, reposant sur d’autres concepts. Le modèle d’ « adaptation induite » de Koshland reposait sur l’idée que la fixation de la première molécule d’oxygène sur la protéine entraînait une modification de la conformation propre de la sous-unité concernée et donc des interactions entre sous-unités propagées de proche en proche. Ce modèle reposait sur l’admission de conformations intermédiaires non symétriques entre les conformations extrêmes symétriques. Il est donc caractérisé par une moindre simplexité et une plus forte complexité que le modèle précédent. À ce point de la discussion, l’esprit de la thermodynamique statistique fut l’arbitre du débat en réintroduisant une simplexité de niveau supérieur. Jeffries Wyman fit remarquer en 1972 que, selon l’esprit statistique de la thermodynamique, tous les états conformationnels possibles sont dotés d’une certaine probabilité, non nulle, d’existence. L’ensemble de ces états peut être représenté sous la forme d’une matrice dont les colonnes extrêmes correspondent au modèle de Monod-Wyman-Changeux et dont la diagonale correspond au modèle de Koshland. Cette matrice des états possibles possède elle-même des propriétés de symétrie d’ordre supérieur. Un nouveau gain de simplexité est ainsi acquis, tout en restant de l’ordre de la phénoménologie. Cependant, les méthodes de simulation actuelle, qui permettent également de visualiser la transition allostérique, montrent l’oscillation très rapide de l’hémoglobine entre les deux conformations symétriques et confortent donc la pertinence du modèle de Monod-Wyman-Changeux, bel exemple de pensée simplexe.

6Qu’attendre de la simplexité sur le plan scientifique ? Il serait bon de faire une sorte d’inventaire des procédés de simplexification rencontrés dans la nature et d’en dégager quelques règles générales. Cela serait une importante contribution à la philosophie scientifique.