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Des microbes et des hommes. Guerre et paix aux surfaces muqueuses

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Philippe Sansonetti

Des microbes et des hommes. Guerre et Paix aux surfaces muqueuses

Leçon inaugurale prononcée le jeudi 20 novembre 2008

Philippe Sansonetti

Texte intégral

1Monsieur l’Administrateur,
Mes chers collègues et confrères,
Mesdames, Messieurs.

2Merci Monsieur l’Administrateur et cher Pierre pour cette introduction élogieuse et chaleureuse. Merci, chers collègues de m’avoir jugé digne d’être membre de ce Collège. Ma très sincère gratitude à celles et ceux d’entre vous qui m’ont directement accompagné et soutenu dans ce projet de création d’une chaire de Microbiologie et maladies infectieuses.

La paix et ses compromis, l’homme hybride primate-microbes.

3L’homme évolue dans un monde microbien : bactéries, virus, virus de bactéries (les bactériophages), levures et champignons. Citons aussi les parasites mono et multicellulaires, même s’ils n’entrent pas dans la définition des microbes stricto sensu car ils sont une cause majeure d’infection. Dans cette leçon, je parlerai beaucoup des bactéries, car c’est sur elles qu’a porté l’essentiel de mon travail scientifique.

4Dès que les êtres vivants sont devenus multicellulaires, ils ont dû socialiser avec les microbes, premiers occupants de la planète, et établir avec eux un état de commensalisme, voire de symbiose. Les êtres multicellulaires modèles, comme le vers Caenorhabditis et la mouche Drosophila, ont un microbiote commensal – c’est le terme désormais utilisé pour définir la flore microbienne résidente – et sont sensibles à des pathogènes. Les systèmes gouvernant la gestion de cette interface, qui sont nés de l’adaptation de mécanismes parmi les plus fondamentaux du développement, ont été remarquablement conservés au cours de l’évolution, de l’insecte aux primates supérieurs. « Rien en biologie n’a de sens, sauf à la lumière de l’évolution », disait Theodosius Dobzhansky. La co-évolution homme-microbes ne s’est pas résumée à la reconnaissance et à l’éradication des pathogènes ; elle a aussi mené à la tolérance des microbiotes commensaux. La veille microbiologique de notre organisme est permanente. Si vis pacem, para bellum. C’est sous ce paradoxe que s’est forgé notre système immunitaire : « vaincre l’ignorance, apprendre la tolérance, ajuster la réponse à la gravité de la délinquance », c’est un défi sociétal que nous imposent les microbes.

5À côté des maladies infectieuses aiguës, on observe des colonisations chroniques ne donnant lieu à des complications significatives que dans un pourcentage limité de cas. Ainsi, dans les régions pauvres de la planète, la bactérie Helicobacter pylori, un pathogène gastrique, peut coloniser la population dès le plus jeune âge, mais elle ne donnera lieu à des complications (ulcère gastroduodénal, cancer de l’estomac) que chez une fraction limitée des individus. Faut-il la décrire comme un commensal violant la frontière, ou comme un pathogène furtif assurant sa survie prolongée ? Faut-il invoquer la susceptibilité variable des individus en fonction de leur bagage génétique, ou des facteurs environnementaux ? Probablement les quatre à la fois, ce qui souligne que la recherche dans le domaine des maladies infectieuses doit être multidisciplinaire.

  • 1 Human papillomavirus. Ce virus est responsable d’un très grand nombre de maladies sexuellement tran (...)

6Rappelons ici que près de 20% des cancers sont d’origine infectieuse, donc sujets à prévention efficace quand un vaccin est disponible. Que les opposants au vaccin contre l’hépatite B et les dubitatifs du vaccin HPV1 méditent ces faits.

7Pour compliquer ce schéma, certaines pathologies comme les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (la maladie de Crohn par exemple) reflètent une mauvaise gestion de l’interface avec notre microbiote commensal. L’analyse génétique de ces maladies commence à nous fournir des gènes candidats, qui sont autant de pistes orientant vers la nature moléculaire et cellulaire de cette interface. Va-t-il falloir revoir nos concepts et définitions des maladies infectieuses ? Susceptibilité génétique à des microorganismes de l’environnement habituellement non pathogènes, infections opportunistes des sujets immunodéprimés, infections plurimicrobiennes : les postulats de Koch souffrent des exceptions. Les voies de la co-évolution hôte-microbe restent souvent impénétrables, et seule une perspective évolutionniste fondée sur une vision de pression sélective mutuelle a un sens.

  • 2 François Jacob, Le Jeu des possibles. Essai sur la diversité du vivant, Fayard, 1981.

8« Les espèces qui survivent ne sont pas les espèces les plus fortes ni les plus intelligentes, mais celles qui s'adaptent le mieux aux changements », écrivait déjà Charles Darwin. « L’évolution procède comme un bricoleur qui pendant des millions et des millions d'années, remanierait lentement son œuvre, la retouchant sans cesse, coupant ici, allongeant là, saisissant toutes les occasions d'ajuster, de transformer, de créer », écrit François Jacob dans Le Jeu des possibles2. Sans cette lecture, on ne peut comprendre comment s’est développée notre interface avec les microbes : par exemple, comment une voie gouvernant le développement dorso-ventral de la mouche a pu devenir une voie de perception des microorganismes jusque chez les mammifères ; ou encore, comment un flagelle bactérien a pu se transformer en un appareil de sécrétion de toxines, ou vice versa. L’interface hôte-microbe a tout du bricolage de week-end et rien de l’Intelligent design. « La nature est prodigue en diversité mais pingre en innovations », disait encore Charles Darwin.

9Au fond, l’homme est un hybride primate-microbes. Nous hébergeons dix fois plus de bactéries que nous ne possédons de cellules somatiques et germinales. Le tractus intestinal héberge l’essentiel de ce microbiote, atteignant le chiffre astronomique de 1014 bactéries (cent mille milliards). L’extrapolation des résultats d’identification moléculaire indique que nous hébergerions de 15 à 30 000 espèces différentes. On peut donc considérer que la séquence du génome humain ne sera pas complète tant que l’on ne disposera pas de celle de son microbiome, soit probablement un pool de gènes 100 fois supérieur au génome humain. C’est une gageure, car le microbiote varie d’un individu à l’autre, d’une région à l’autre, d’un site anatomique à l’autre.

10Ces terrae incognitae, nouvelles frontières de la recherche microbiologique, font dès maintenant l’objet d’analyses métagénomiques par plusieurs consortiums nord-américains, européens, japonais et chinois. Mon premier cours sur le commensalisme microbien s’accompagnera d’un séminaire de notre collègue Joël Doré de l’INRA sur les attentes et les limites de ces analyses métagénomiques.

11Simplifions… Le microbiote intestinal comporte deux grands groupes : les firmicutes, bactéries à Gram positif anaérobies, et les bacteroidetes, bactéries à Gram négatif anaérobies. Les protéobactéries qui nous sont les plus familières, comme Escherichia coli, sont en fait ultraminoritaires – au moins à l’homéostasie, car dans des situations pathologiques, comme les maladies inflammatoires de l’intestin, les équilibres sont rompus et les bacteroidetes disparaissant au profit des protéobactéries. Qui est l’œuf, qui est la poule ? Est-ce la maladie inflammatoire qui cause le déséquilibre du microbiote, ou le déséquilibre qui cause la maladie inflammatoire ?

12J’ai dit « Simplifions … » ? Essayons. Le microbiote intestinal a une activité métabolique globale équivalente à celle d’un organe comme le foie. Cet organe surnuméraire a de nombreuses fonctions. Il maintient un effet de barrière contre les microorganismes allogènes, éventuellement pathogènes. Il assure l’homéostasie de la barrière épithéliale intestinale en stimulant sa restitution en cas d’altération, mais assure aussi le développement et le maintien du système immunitaire muqueux ainsi que du réseau vasculaire sous-épithélial. Il joue un rôle clé dans la nutrition et le métabolisme : hydrolyse et fermentation des polyosides complexes (particulièrement des sucres végétaux pour lesquels notre équipement enzymatique fait défaut), biosynthèse de vitamines, production d’acides gras à chaînes légères qui représentent une source nutritionnelle majeure pour l’épithélium, détoxification des xénobiotiques alimentaires. Il ne s’agit donc plus de commensalisme au sens générique du terme, mais bien d’une symbiose.

13Que serions-nous sans notre microbiote ! Peut-être devient-il cependant un handicap dans un monde occidental dominé par l’hygiène et le déséquilibre alimentaire. Cet organe surnuméraire pourrait-il nous rendre obèses ou diabétiques comme les travaux récents du groupe de Jeff Gordon aux USA le laissent entrevoir ?

14Nous nous sommes récemment engagés dans l’analyse moléculaire et cellulaire des mécanismes et des signaux par lesquels le microbiote régule l’homéostasie de l’axe crypto-villositaire intestinal, des cellules souches de la crypte aux cellules épithéliales différenciées de la surface ; nous cherchons aussi à comprendre comment cette homéostasie est rompue par les microbes pathogènes. L’ouverture de cette interface microbiologie-biologie du développement illustre la richesse des opportunités de recherche offertes par la microbiologie.

La guerre et ses confrontations, un programme génétique pour la virulence.

15Venons en maintenant aux pathogènes. Même s’ils sont minoritaires dans cet environnement microbien, leur impact est majeur : chaque année, les maladies infectieuses et parasitaires tuent environ 15 millions d’individus dont 12 millions d’enfants, sans parler de la morbidité et des séquelles dévastatrices laissées par certaines d’entre elles. Le coût économique et social de ce désastre est énorme, en particulier dans les pays du Sud où surviennent plus de 90 % des infections, freinant le développement des plus défavorisés d’entre eux. Mieux vaut connaître ces pathogènes pour mieux les combattre. Peut-on d’ailleurs tirer une ligne définissant d’un côté les bonnes bactéries – le microbiote – et d’un autre les mauvaises, celles qui sont pathogènes ?

  • 3 Charles Nicolle, Destin des maladies infectieuses, Felix Alcan, Paris, 1933.

16Charles Nicolle posait déjà cette question dans Destin des Maladies Infectieuses3, qui rassemble les leçons qu’il a données au Collège de France au début des années 1930. Au sein de la complexité du monde microbien, parmi les critères de forme, de voies métaboliques et de spécificités antigéniques – ce qu’il appelait « la mosaïque de pouvoirs » –, un seul critère émergeait de sa réflexion : « Ce qui fait la spécificité d’un agent pathogène, disait-il, ce sont ses propriétés virulentes. » En cela, il retrouvait Émile Roux : « La virulence d’un microbe est son aptitude de vivre dans l’organisme des êtres supérieurs et d’y sécréter des poisons. » Peu à peu, la théorie microbienne des maladies infectieuses de Louis Pasteur se précisait grâce aux travaux et à la réflexion de ses élèves et successeurs, y compris Elie Metchnikov dont nous avons célébré cette année le centenaire du Prix Nobel pour la découverte de la phagocytose ; grâce aussi aux travaux de Robert Koch et de son école, de Paul Ehrlich à Emil von Behring, ce dernier démontrant que la séroneutralisation de la toxine tétanique ou diphtérique était suffisante à inhiber la maladie, apportant la preuve magistrale d’un facteur de virulence signature moléculaire d’un pathogène. Et Charles Nicolle de conclure dans une formidable intuition : « Il y a donc de bonnes raisons de penser que la virulence est liée à un support matériel. Ne la voyons-nous pas subir parfois des variations brusques auxquelles on peut donner légitimement le sens et le nom de “mutations”, et ces variations subites se traduire, en dehors de l’adaptation à un être nouveau, par l’acquisition de propriétés pathogènes nouvelles vis-à-vis de l’espèce animale qu’elle [la bactérie pathogène] infecte ordinairement ? » 1932, tout y est ! … Tout sauf le support matériel.

17Presque concurremment, Frederick Griffith découvre à Londres la transformation chez le pneumocoque, permettant à trois chercheurs du Rockefeller à New York (Oswald Avery, Colin McLeod et Maclyn McCarty) de démontrer que le principe transformant de Griffith – capable de restaurer l’expression de sa capsule, donc sa virulence, à une souche acapsulée de pneumocoque – était détruit par l’enzyme DNase. Cette expérience prouvait que le support matériel de la virulence était l’acide désoxyribonucléique qui « accessoirement » devenait LE support de l’hérédité !

18On découvre rapidement que certains facteurs clés de la virulence, comme la toxine diphtérique, sont codés par des éléments génétiques mobiles comme le bactériophage bêta. Puis survient, dans les années 1950, la révolution de la génétique moléculaire : André Lwoff, Jacques Monod, François Jacob, Elie Wolmann et bien d’autres forgent les concepts et les outils qui vont permettre de faire se rejoindre, sinon Escherichia coli et éléphant, au moins Escherichia coli et microorganismes pathogènes.

19Stanley Falkow eut alors l’intuition que cette génétique moléculaire naissante allait permettre de déchiffrer le pouvoir pathogène des microbes. Dans son livre Infectious Multiple Drug Resistance publié en 1975, le dernier chapitre est consacré aux balbutiements de cette étude génétique, venant à la suite d’une revue exhaustive des travaux sur la génétique de la résistance des bactéries aux antibiotiques, qui était la problématique émergente des années 1970. Ce fut le commencement de la fin de la vague d’optimisme qui avait trop rapidement condamné les maladies infectieuses. Et c’est ainsi que, jeune interne des Hôpitaux de Paris, je décidai d’aller suivre les cours de l’Institut Pasteur pour acquérir, grâce en particulier à Agnès Ullmann, Aline Brachet et Yves Chabbert, les bases nécessaires pour entamer cette analyse. J’y reviendrai.

20Que nous ont appris la génétique moléculaire, puis la génomique des pathogènes ? Escherichia coli s’est avéré dès le début constituer un excellent modèle. Cette même espèce comporte en effet des isolats commensaux et des isolats pathogènes, ces derniers pouvant se décomposer en plusieurs pathovars intestinaux, urinaires, septicémiques, responsables de méningites. Il est vite apparu qu’au delà des propriétés métaboliques et antigéniques souvent prises en défaut, – ce que n’aurait pas renié Charles Nicolle –, chacun de ces pathovars a une signature génétique complexe correspondant à l’accrétion génomique d’éléments ; certains sont mobiles, les bactériophages et les plasmides ; d’autres sont fixés dans le chromosome mais probablement d’origine phagique : les « îlots de pathogénicité ». Cette pathogénicité s’est construite par sauts quantiques, sans oublier la « touche finale » de mise de l’ensemble de ce dispositif sous le contrôle d’une stricte hiérarchie de régulations répondant aux conditions environnementales (figure 1). Les séquençages et les analyses pangénomiques ont parfaitement confirmé ce concept, traduisant l’existence de flux constants de gènes. Une de mes leçons portera sur l’identité génétique et moléculaire des pathogènes.

Figure 1 : Mécanismes impliqués dans l’évolution des génomes bactériens

  • 4 Le virus responsable de la grippe aviaire.

21Des questions persistent bien sûr :
– Quelle est l’origine de ces gènes étrangers ?
– Ce modèle est-il vrai pour l’ensemble des pathogènes ? La réponse simple est : « souvent mais pas toujours ». Les organismes modèles sont des objets idéaux de recherche à condition de savoir en sortir.
– Enfin, les virus ont-ils subi une évolution génomique similaire ? Oui, sans doute, pour les grands virus ADN comme les Pox et les Herpes, qui ont acquis des gènes de leurs partenaires cellulaires leur servant essentiellement à leurrer notre système immunitaire. C’est moins clair pour les virus ARN, où les recombinaisons intra-espèce et la piètre fidélité de l’ARN polymérase contribuent à générer la diversité nécessaire à l’adaptation aux hôtes et aux sauts d’espèce. Que manque-t-il au « cahier des charges » du virus H5N14 pour causer une pandémie grippale ? Nous tâcherons d’y réfléchir.

  • 5 .Tolérogène : qui crée un état de tolérance immunitaire à un antigène ou à un microorganisme.

22Revenons au cœur du paradoxe du commensalisme et de la pathogénicité qui sont gérés par les mêmes systèmes de surveillance immunologiques. Les commensaux intestinaux établissent un subtil dialogue moléculaire avec l’épithélium à travers le filtre de mucus de surface, sur lequel ils sont établis en biofilms complexes. Ils sont maintenus à distance respectable par un gradient de facteurs antimicrobiens épithéliaux, et perçus en proximité et densité par l’échantillonnage permanent de molécules propres au monde procaryote. Ce dialogue moléculaire résulte, via l’analyse et le filtrage épithélial de ces signaux, en une situation tolérogène5 pour le microbiote. Des mécanismes sans doute très proches président à la tolérance des autres microbiotes, particulièrement le microbiote cutané.

23Les pathogènes disposent eux d’un arsenal de facteurs de virulence leur permettant d’accéder aux surfaces de l’hôte, d’y adhérer, éventuellement de les envahir, d’y injecter grâce à des systèmes dédiés des toxines qui vont assurer la subversion de la barrière épithéliale et de ses systèmes de défense immunitaire. L’ensemble de ces effets est perçu par l’hôte comme un signal de danger, d’un seuil d’alerte dépassé : d’où une réponse immunitaire innée inflammatoire microbicide (figure 2), mais aussi destructrice, largement responsable des symptômes et lésions de la maladie. Il est temps de parler de nos travaux sur Shigella.

  • 6 (1) PAMPs : “Pathogen-Associated Molecular Patterns”, molécules propres au monde procaryote (lipopo (...)

Figure 2a : Commensalisme6.

  • 7 NLR : “Nod-Like Receptors”, senseurs cytoplasmiques.

Figure 2b : Pathogénicité7.

Shigella, modèle de déchiffrage de l’identité virulente d’un microorganisme.

24En 1978, je contactai Léon LeMinor qui dirigeait l’Unité des Entérobactéries de l’Institut Pasteur et je lui fis part de mon désir d’appliquer mes connaissances toutes fraîches en génétique à l’étude d’un pathogène. Je choisis Shigella, la bactérie responsable de la dysenterie bacillaire, une colite inflammatoire aiguë marquée par des abcès et ulcérations reflétant la capacité de la bactérie de rompre l’épithélium intestinal et d’en envahir les cellules. La présence d’un bacille associé à un efflux massif de polynucléaires neutrophiles avait été décrite dans les selles des patients par Chantemesse et Widal, mais c’est le microbiologiste japonais Shiga qui identifia Shigella dysenteriae, le bacille qui porte son nom. Endémique, causée par Shigella flexneri et Shigella sonnei, la shigellose tue encore plusieurs centaines de milliers de nourrissons et d’enfants chaque année et elle est la première cause de malnutrition dans les régions les plus défavorisées. Épidémique, multirésistante, causée par Shigella dysenteriae 1 ou Bacille de Shiga, elle décime, comme le choléra, les camps de réfugiés avec des taux d’attaque et de mortalité très élevés. Scientifiquement, Shigella avait aussi un double avantage : très proche d’Escherichia coli, elle pouvait être manipulée génétiquement comme ce microorganisme modèle. Invasive, capable de pénétrer l’épithélium du colon humain, elle permettait de récapituler un grand nombre des étapes possibles de la virulence d’un microorganisme. Le choix s’avéra bon.

  • 8 Plasmide : élément génétique indépendant du chromosome bactérien, capable de réplication autonome, (...)
  • 9 Apoptose : mort cellulaire programmée n’impliquant pas la lyse cellulaire contrairement à la nécros (...)

25Je montrai rapidement que le support génétique de l’invasion de Shigella était extrachromosomique : un grand plasmide8 de 220 kb permettait à la bactérie d’entrer dans les cellules épithéliales de l’hôte. Ce fut à cette époque la première preuve que l’invasivité pouvait être analysée génétiquement. Nanti de cette découverte, je partis en stage postdoctoral dans le groupe de Samuel Formal à Washington. En deux ans, je confirmai le rôle de ce plasmide, le transférai par conjugaison assistée chez Escherichia coli et – grâce à une approche de conjugaison interrompue utilisant des souches de Shigella Hfr donatrices dans ce même Escherichia coli – je cartographiai l’essentiel des loci chromosomiques, reconstruisis de toutes pièces une souche complètement virulente de Shigella et identifiai ainsi, outre le plasmide de virulence, l’ensemble des loci définissant l’identité génétique de Shigella en tant que pathogène : une sorte de génomique avant la lettre. C’est avec ces données qu’à mon retour commença la « saga Shigella » à l’Institut Pasteur. Avec Hélène d’Hauteville, Joëlle Mounier, Philippe Clerc, Tony Maurelli et Lina Bernardini, nous décrivions les éléments de bases de l’invasion cellulaire : clonage des séquences plasmidiques nécessaires à l’entrée de la bactérie dans les cellules par un processus de macropinocytose dépendant de l’actine cellulaire (figure 3a), découverte de la motilité intracytoplasmique et du passage de cellule à cellule des bactéries, phénotype totalement nouveau lui aussi lié à la mobilisation du cytosquelette d’actine cellulaire (figure 3b). Avec Arturo Zychlinsky, nous montrions pour la première fois qu’un pathogène bactérien programmait la mort par apoptose9 des macrophages qu’il infectait. Paradoxalement, ce processus s’accompagnait d’une libération massive de la cytokine pro-inflammatoire IL-1 beta du fait de l’activation de l’enzyme Caspase 1. Cette apoptose pro-inflammatoire fut considérée comme contradictoire et hérétique : l’apoptose ne pouvait être pro-inflammatoire car sa fonction première était l’élimination silencieuse de cellules permettant le remodelage tissulaire au cours du développement. Magie de la sémantique, il a suffi de renommer ce phénomène « pyroptose » pour que le concept soit accepté ! Mort et signalisation, nous étions au cœur du concept de perception du danger infectieux.

Figure 3a : Foyer d’entrée de Shigella par macrpinocytose dans une cellule épithéliale. Microscopie électronique à balayage.

Figure 3b : Motilité intracellulaire de Shigella dépendante de l’actine. (Plate-Forme de Microscopie Électronique, Institut Pasteur)

26La transition était en tout cas assurée entre génétique moléculaire, biologie cellulaire et immunologie, la cellule infectée s’avérant un excellent terrain commun d’études transdisciplinaires. La microbiologie cellulaire naquit à cette époque, inspirée dans notre cas par les avis pertinents de Patrice Boquet. Une interface microbes-cellules fut vite très féconde, en particulier à l’Institut Pasteur, dans d’autres modèles comme celui de Listeria remarquablement analysé par le groupe de Pascale Cossart. Les années 1990 virent la création de l’Unité de Pathogénie Microbienne Moléculaire, puis de l’Unité INSERM. D’excellents jeunes scientifiques me firent confiance : Claude Parsot, qui avec Robert Ménard et Abdel Allaoui fit émerger le concept d’appareil de sécrétion de type III ; Guy Tran Van Nhieu, qui a déchiffré les bases de la signalisation moléculaire de l’entrée de Shigella dans les cellules ; Armelle Phalipon qui a identifié les grandes lignes de la réponse immunitaire de l’hôte contre Shigella ; sans oublier Nancy Guillen, qui a eu la sagesse de choisir un autre pathogène entéroinvasif, Entamoeba histolytica, l’amibe pathogène ; et Régis Tournebize, qui a choisi de travailler sur Klebsiella et l’infection pulmonaire. Diversité d’abord.

27Je vais tenter de vous faire partager les grandes étapes de cette « saga Shigella ». Le plasmide de virulence porte un îlot de pathogénicité codant pour une seringue moléculaire ou appareil de sécrétion de type III, capable d’injecter dans la membrane cellulaire deux protéines IpaB et IpaC qui forment un translocateur capable d’injecter d’autres effecteurs moléculaires dans le cytoplasme cellulaire. Une fois entrée dans la cellule, la bactérie rompt la membrane vacuolaire et s’échappe dans le cytoplasme, où se déclenche un mouvement qui permet le passage de cellule à cellule via des protrusions ; d’où une colonisation « souterraine » rapide, protégeant la bactérie contre les défenses de l’hôte. Ces deux phénomènes, entrée et motilité, sont devenus deux paradigmes de la pathogénicité microbienne. Leur analyse a aussi contribué au développement rapide de l’imagerie cellulaire dynamique des interactions hôte-microbes. Dans ce domaine, l’observation précède souvent la découverte et la stimule. C’est pourquoi cette année mon enseignement se terminera par un symposium international sur l’imagerie in vitro et in vivo des processus infectieux sous le titre « Seing is believing ».

  • 10 Arp2/3 : protéine à 7 sous-unités régulant la nucléation et l’assemblage des filaments d’actine de (...)

28L’entrée est liée à la capacité du domaine C-terminal de l’invasine IpaC, maintenant ancrée dans la membrane cellulaire, d’activer les petites GTPases de la famille Rho, causant ainsi la nucléation de foyers de polymérisation de l’actine via la complexe Arp2/3. Ceci n’est cependant pas suffisant pour la constitution d’un foyer efficace. C’est le protooncogène c-src, recruté et activé par une autre séquence du domaine C-terminal d’IpaC, qui phosphoryle la cortactine, elle même causant l’assemblage massif de filaments d’actine via le complexe nucléateur Arp2/310 à distance du corps bactérien. Celui-ci peut alors être efficacement internalisé par macropinocytose. Chacune de ces étapes peut être imagée : sécrétion des protéines Ipa (grâce au travail de Jost Enninga), remaniement du cytosquelette, recrutement d’une molécule clé de la signalisation comme c-src.

  • 11 N-WASP : protéine à domaine acidique recrutant et activant Arp2/3

29La motilité est liée à l’ancrage sur la membrane externe bactérienne d’une protéine autotransporteur, IcsA, qui recrute la molécule N-WASP11 et l’active, ce qui conduit à la nucléation de l’actine via le complexe Arp2/3, la bactérie se mouvant dans le cytoplasme à la vitesse de ce processus de polymérisation. Ici encore, motilité intracellulaire et passage de cellule à cellule peuvent être imagés. Les bactéries pathogènes ont appris avant nous la biologie cellulaire.

30Une énigme demeurait : Shigella entre très inefficacement à travers le pôle apical de l’épithélium intestinal. La combinaison d’approches in vitro et in vivo nous a permis de montrer le rôle essentiel des cellules M de l’épithélium spécialisé recouvrant les follicules lymphoïdes associés à la muqueuse intestinale. S’il est facile de traverser ces cellules translocatrices, le dôme sous-épithélial est très riche en macrophages, créant un environnement délétère pour les bactéries. Ici prend son sens la pyroptose du macrophage permettant à Shigella de survivre et d’envahir le pôle basolatéral des cellules épithéliales, mais aussi de déclencher un processus inflammatoire déstabilisant la barrière épithéliale, facilitant ainsi son invasion.

31L’étape suivante est une claire illustration du potentiel éducatif de ces microorganismes. Nous avions observé avec Thierry Pédron qu’en position intracellulaire Shigella avait la capacité de reprogrammer la cellule épithéliale, l’amenant à exprimer des gènes proinflammatoires. Cette observation nous a amenés à découvrir, avec Dana Philpott, qu’un groupe de protéines à séquences riches en Leucine et fixant le GTP, les protéines Nod, étaient des senseurs intracytoplasmiques des bactéries et que leur agoniste microbien était le muropeptide, un fragment du peptidoglycane, le constituant majeur de la paroi bactérienne. À cette même époque, Jean-Pierre Hugot et Gilles Thomas montraient que les formes familiales sévères de maladie de Crohn étaient souvent associées à une mutation dans le gène Nod2. Nous avons immédiatement joint nos efforts et démontré que ces mutations entraînaient une perte de fonction de Nod2 en présence de son agoniste le muramyldipeptide. Et pourtant, comment une protéine Nod, en présence d’un muropeptide peut-elle entraîner une inflammation sévère au cours d’une infection par Shigella et entraîner de même une inflammation délétère lorsque, mutée, elle devient non fonctionnelle dans la maladie de Crohn ? Ce paradoxe nous replonge dans la dualité tolérance aux commensaux–réponse aux pathogènes. Nous parlerons de cela dans une de mes leçons.

  • 12 NALP : famille de protéines dont le rôle est d’organiser la réponse cellulaire à différents stimuli (...)

32Nous avions ainsi identifié un nouvel élément clé du dispositif de perception du danger microbien : l’irruption intempestive et incontrôlée dans le cytoplasme cellulaire de molécules étrangères d’origine bactérienne, prise comme témoin d’une agression par un pathogène. C’est sur ce type de situation que se dessine plus précisément la frontière entre commensaux et pathogènes. Il est apparu récemment qu’il s’agit d’un réseau complexe, incluant par exemple des protéines à hélicase comme Rig-1, capables de sentir la présence intracellulaire d’ARN viral double-brin, mais aussi des molécules comme les NALP12 capables de percevoir et signaler des éléments de danger plus génériques, non nécessairement microbiens : fuite de potassium, élévation de l’ATP, cristaux d’acide urique.

33Cette reprogrammation proinflammatoire de l’épithélium par Shigella assure la subversion de la barrière épithéliale, facilitant accès et invasion du pathogène. Elle entraîne aussi la mise en place de puissants mécanismes antimicrobiens : peptides cationiques antimicrobiens exprimés et sécrétés par l’épithélium, recrutement et migration transépithéliale de polynucléaires neutrophiles et de cellules dendritiques (figure 4).

Figure 4. Schéma de la rupture, invasion et destruction inflammatoire de l’épithélium intestinal par Shigella ;

34Il ne fut donc pas surprenant de constater que Shigella injectait dans les cellules, via l’appareil de sécrétion de type III, une série d’effecteurs codés par le plasmide de virulence : les protéines Osp et IpaH, qui sont des enzymes s’attaquant à des composants clés de la signalisation pro-inflammatoire. N’hésitons plus à parler de toxines. Dong Wook Kim et Claude Parsot ont montré que la protéine OspG était anti-inflammatoire, car se liant à la forme ubiquitinylée des enzymes E2 de transfert de l’ubiquitine impliqués dans la dégradation de IkappaB, le chaperon qui maintient inactif dans le cytoplasme le complexe de transcription pro-inflammatoire NF-kappaB. Laurence Arbibe a montré que la protéine OspF se concentrait dans le noyau de la cellule infectée, y déphosphorylait les MAPkinases et, de ce fait, entraînait la déphosphorylation de la queue N-terminale de l’histone H3, assurant l’hétérochromatinisation, donc l’inhibition, d’un certain nombre de promoteurs de gènes proinflammatoires,comme l’IL-8, puissant chimioattractant des polynucléaires neutrophiles. La régulation épigénétique de l’inflammation par une toxine, les bactéries l’ont fait ! La biologie du noyau fait donc irruption dans nos thématiques, ce d’autant qu’OspF régule drastiquement la migration transépitheliale des polynucléaires neutrophiles.

35Nous avons récemment montré avec Brice Spérandio et Thierry Pédron que ces effecteurs injectés supprimaient l’expression des peptides antimicrobiens et le recrutement des cellules dendritiques, créant des conditions optimales pour la colonisation de la muqueuse.

36Shigella proinflammatoire et antiinflammatoire, le Yin et le Yang de l’immunité innée maîtrisés par les bactéries : nous ne sommes pas au bout de nos surprises. On pensait que seuls les virus étaient intelligents.

  • 13 IgA sécrétoires : isotype d’anticorps capable d’être sécrété à travers l’épithélium muqueux.

37Nous n’avons pas encore parlé d’immunité adaptative. Armelle Phalipon a pu démontrer que les IgA sécrétoires13 étaient un composant majeur de la protection contre Shigella à deux niveaux : l’exclusion immune des microorganismes, qui ne peuvent interagir efficacement avec l’épithélium, et la diminution de l’inflammation épithéliale par l’interception de composants bactériens comme le lipopolyoside dans le compartiment de recyclage apical de la cellule épithéliale. Elle a pu récemment montrer que les protéines Osp étaient aussi des régulateurs de la réponse adaptative. La prochaine étape est de sortir de notre « épithéliocentrisme » chronique et de nous intéresser à l’effet de l’injection des effecteurs de Shigella dans les cellules immunitaires, surtout les cellules dendritiques présentatrices d’antigènes, et les lymphocytes B et T. L’Interféron gamma est un médiateur essentiel de la réponse innée et adaptative anti-Shigella ; les preuves d’une régulation négative de cette cytokine par le pathogène s’accumulent.

38Cette saga a abouti non seulement à déchiffrer l’identité génétique et moléculaire de Shigella en tant que pathogène, mais aussi à faire émerger des systèmes et des concepts d’intérêt plus général dans le domaine des maladies infectieuses et inflammatoires. Dans la tradition pasteurienne, nous avons tenté de dégager des applications pertinentes de ces recherches. Nous poursuivons un programme de développement d’un vaccin oral contre la dysenterie bacillaire. Une série de souches candidates génétiquement atténuées ont été construites, ménageant tolérance et immunogénicité, afin de développer un vaccin vivant aisément administrable oralement dans les régions endémiques. La mutation centrale porte sur le gène icsA. Une fois ce gène délété, la bactérie perd sa capacité de passage de cellule à cellule, donc de colonisation globale de l’épithélium. Nous avions montré chez le singe macaque l’absence de symptôme clinique suivant l’administration orale de ces candidats vaccinaux et une traversée épithéliale au niveau des structures lymphoïdes associées à la muqueuse recto-colique : un scénario idéal pour un vaccin oral, amenant en particulier à la production d’IgA sécrétoires protectrices. Ces candidats vaccins ont subi des essais cliniques chez l’homme, ou ceux-ci sont en cours, initialement au Walter Reed, à Fort Detrick, au St Georges Vaccine Institute à Londres, plus récemment avec Christine Sadorge et Marie-Lise Gougeon à l’Institut Pasteur et Odile Launay au Centre de Vaccinologie Cochin-Pasteur. Il faut maintenant préparer les essais de phase III, d’efficacité en régions endémiques. Dans cette perspective, avec Yves Germani, nous mettons en place un programme intégré d’étude des maladies entériques pédiatriques graves en zones d’endémie via le réseau international des Instituts Pasteur. Il comprend la mise au point de tests de diagnostic rapide des pathogènes entériques par immunochromatographie sur un support exposé directement au matériel pathologique, une analyse épidémiologique de l’incidence de la maladie et de son impact sur la santé de l’enfant, l’identification enfin de sites pour ces futures phases III vaccinales.

39Mais nous avons d’autres fers au feu. Armelle Phalipon, en collaboration avec Laurence Mulard, développe une approche très innovante de vaccin parentéral impliquant la synthèse chimique des antigènes polyosidiques complexes du lipopolyoside de la surface de Shigella, dont on sait qu’ils sont l’antigène protecteur dominant. Nous développons d’autres approches avec des partenaires industriels, le vent tourne… La shigellose est passée du statut peu enviable de maladie ignorée à celui, très envié, de maladie négligée.

Émergence des maladies infectieuses : de la fatalité au volontarisme et à l’anticipation.

40Finalement, l’émergence des maladies infectieuses est-elle fatale ? « Il y aura donc des maladies nouvelles, disait Charles Nicolle. C’est un fait fatal. Un autre fait, aussi fatal, est que nous ne saurons jamais les dépister dès leur origine. Lorsque nous aurons notion de ces maladies, elles seront déjà toutes formées, adultes pourrait-on dire. Comment les reconnaîtrons-nous ces maladies nouvelles, comment soupçonnerons nous leur existence avant qu’elles aient revêtu leur costume de symptômes ? » Qu’est-il advenu de ces prévisions faites avant l’introduction des agents anti-infectieux et de la plupart des vaccins ? Elles ont été totalement confirmées.

41Un article récent de Nature par Kate Jones et ses collaborateurs collige la survenue de 335 émergences infectieuses entre 1940 et 2004, dont une centaine dans les années 1980, largement en rapport avec l’immunodéficience du SIDA. La majorité est enregistrée dans les régions de hautes latitudes, reflétant sans doute sous-identification, sous-déclaration et sous-publication dans les pays du Sud. On observe une prédominance des zoonoses, les trois quarts étant transmises à partir de la faune sauvage (VIH, Lassa, Marburg, Ebola, SRAS). Les étiologies bactériennes y apparaissent majoritaires, du fait d’un biais de publication d’émergences en rapport avec l’acquisition de résistances aux antibiotiques.

42Pour l’avenir, les conditions de survenue de nouvelles émergences persistent, à l’origine desquelles prédominent les facteurs socio-économiques, environnementaux et écologiques. Ceci vaut pour les pays industrialisés : dangers de la chaîne alimentaire industrielle et développement d’environnements de complexité croissante comme les systèmes d’aération des grands complexes, paradis pour Legionella pneumophila, et l’environnement hospitalier qui combine le risque nosocomial et le risque de la multirésistance aux antibiotiques. La pandémie mondiale de staphylocoques résistants à la méthicilline, l’apparition de la résistance à la vancomycine d’abord chez les entérocoques, puis maintenant chez les staphylocoques, sont autant d’exemples d’émergences permanentes dont les coûts sociétaux sont astronomiques.

43Les régions défavorisées de la planète – deux milliards d’individus déshérités vivent avec moins d’un dollar par jour – paieront le plus lourd tribut à l’émergence infectieuse dans le futur. Les facteurs de risque sont la poursuite soutenue de la croissance de la population au moins jusqu’en 2050, la concentration croissante de ces populations privées d’éducation et d’hygiène à la périphérie des mégapoles, l’invasion croissante des zones forestières augmentant les chances de rencontre de nouveaux vecteurs et d’animaux sauvages réservoirs d’agents infectieux. Par ailleurs, l’introduction mal contrôlée d’une chaîne alimentaire industrielle et le développement de structures hospitalières aux standards non maîtrisés dans les pays économiquement émergents favorisent le développement, à une échelle inconnue dans nos régions, d’infections alimentaires et nosocomiales à germes multirésistants.

44Le concept d’une frontière Nord-Sud dans la survenue d’infections émergentes est absurde, voire dangereux. L’augmentation soutenue des voyages et des échanges (2,1 milliards de passagers aériens en 2006) a transformé la terre en un village global où les agents infectieux circulent aussi librement que les individus. Il n’a pas fallu longtemps pour que le virus du SRAS saute d’une province retirée de la Chine à Hong Kong, puis à Toronto.

45S’il fallait citer un facteur supplémentaire de risque d’émergence infectieuse pour le futur, réfléchissons au vieillissement général des populations. En 2050, près d’un tiers de la population européenne aura plus de 65 ans. Cette tendance au vieillissement existe tout autant dans les pays émergents. L’incidence des maladies infectieuses augmente massivement aux âges extrêmes de la vie et l’efficacité des vaccinations y diminue. Avec l’âge, la lymphopoïèse régresse, la qualité des signaux d’activation diminue, et surtout le thymus – chargé d’éduquer les lymphocytes à remplir leur fonction de reconnaissance de nouveaux antigènes – involue. Le pool des lymphocytes susceptible d’être engagé dans la reconnaissance de nouveaux antigènes, donc de nouveaux agents infectieux, s’effondre et les quelques cellules disponibles s’épuisent à lutter contre des infections virales chroniques comme celles liées aux virus de la famille Herpes. Si ce dernier mécanisme se confirme, le développement et l’utilisation de vaccins contre ces infections deviendrait prioritaire : la vaccination comme prévention de la sénescence du système immunitaire est un nouveau paradigme à réfléchir. Il est urgent d’envisager de retarder l’âge de la retraite du système immunitaire.

46Le contrôle des maladies infectieuses ne sera possible que si nous réussissons à créer, à l’échelle de l’ensemble de la planète, les conditions d’une vraie « transition sanitaire ». Ce concept intriqué comporte des exigences aussi diverses que la découverte d’anti-infectieux innovants, la mise au point de vaccins contre les grandes maladies endémiques, l‘amélioration des conditions sanitaires des ghettos suburbains, le renforcement de réseaux de veille et de réaction rapide à l’émergence, recentrés vers le Sud. Internet nous a sans doute sauvés du SRAS. Le temps est aussi venu d’une veille anticipatrice dans les zones à risque de transmission de microorganismes de la faune sauvage à l’homme. Antoine Gessain de l’Institut Pasteur donnera un séminaire sur cette veille moléculaire au passage des rétrovirus en Afrique. Il faut enfin consolider un modèle économique durable prenant en compte les maladies infectieuses. Les partenariats public-privé engagés ces dernières années, incluant de grandes fondations, sont un indiscutable progrès permettant de soutenir des projets ciblés de contrôle d’une maladie. Mais c’est aux États d’assumer la responsabilité de cette lutte sur le long terme par l’éducation et la prévention. Les moyens à consacrer peuvent sembler énormes. Ils sont dérisoires en regard du coût d’une épidémie, voire d’une pandémie : le SRAS a coûté 60 milliards de dollars à l’économie des pays d’Asie. Et qui calculera jamais le réel coût humain et matériel de la pandémie de SIDA ?

La recherche, pari gagnant dans la maîtrise des maladies infectieuses.

47La recherche est le meilleur investissement que nous puissions proposer : microbiologie, humaine et vétérinaire, une et indivisible, physiopathologie et immunologie, épidémiologie et sciences humaines, technologies de l’information et modélisation des épidémies, ingénierie de nouveaux outils diagnostics, mise au point de nouveaux médicaments et vaccins. Lorsqu’il faisait dire à sa reine rouge parlant à Alice : « It takes all the running you can to keep in the same place », Lewis Carroll résumait formidablement notre situation face au monde microbien à qui sa diversité et sa rapidité d’évolution permettent de s’adapter à toutes les situations que nous tentons de lui imposer. Si nous n’avançons pas, le recul sera fatal. Permettez-moi de citer ici l’introduction du rapport « Sciences et technologies » de l’Académie des sciences sur la maîtrise des maladies infectieuses, que nous avons récemment coordonné avec Gérard Orth : « La recherche fondamentale est garante de l’acquisition d’un socle de connaissances dont la qualité et la diversité doivent largement assurer l’état de préparation. Les maladies infectieuses offrent à la recherche fondamentale d’excellents paradigmes d’approches intégrées et transdisciplinaires pour l’étude de processus biologiques complexes. C’est la recherche qui permettra de réduire la marge d’incertitude qui existe dans l’appréciation du risque infectieux et sur laquelle se fonde l’application du principe de précaution. »

48Le contrôle des maladies infectieuses est un tout complexe et intriqué. Prenons le cas des vaccins. Trois commandements sont essentiels.

49Ne pas baisser la garde. Au début des années 1970 au Royaume Uni, suite à une campagne virulente contre le vaccin anti-coquelucheux perçu comme mal toléré, la couverture vaccinale du pays s’est effondrée : l’incidence de la coqueluche, qui était proche de zéro, est brutalement repartie à la hausse. Seul le rattrapage d’une couverture vaccinale correcte, grâce à l’usage de vaccins mieux tolérés, a permis de contrôler la résurgence. Cette expérience et le retour actuel de la coqueluche chez les jeunes adultes nous montrent que seul le maintien d’une couverture vaccinale à vie permet le contrôle d’une maladie. L’éradication de la variole a été rendue possible par un certain nombre de caractéristiques propres à cette maladie et à son virus, qui ne sont pas nécessairement réunies pour d’autres pathogènes qui persistent dans notre environnement et ré-émergent dès que nous baissons la garde.

50Ne pas baisser les bras. On observait en 2000 une situation médicalement et éthiquement inacceptable : un million d’enfants dans les pays défavorisés mourraient chaque année de rougeole ou développaient une poliomyélite, alors que des vaccins très efficaces étaient disponibles. Un effort international coordonné par l’OMS, impliquant de forts partenariats public-privé, a permis de ramener ces chiffres à 250 000 en 2006, laissant espérer le contrôle de ces maladies. Le volontarisme paie en santé publique.

51Ne pas baisser de régime en recherche. Prenons l’exemple de la vaccination contre la méningite à méningocoque C. Un extraordinaire effort de recherche académique et industrielle a permis d’amener sur le marché des vaccins dits « polyosidiques conjugués » qui s’avèrent très efficaces sur les bactéries capsulées comme Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae et Hemophilus influenzae. Le Royaume Uni a pu contrôler son endémie de méningite à méningocoque C grâce à ce type de vaccin au delà de ses espérances. Les données épidémiologiques montrent la survenue d’une incidence nulle avant même la date prévue par les projections les plus optimistes. Ceci
est dû au fait inattendu que ces vaccins non seulement protègent contre la maladie mais diminuent aussi considérablement le portage ; d’où le nouveau concept de « herd protection ». Ces vaccins issus de la recherche font mieux que la nature. La mise sur le marché de nouveaux vaccins se poursuit d’ailleurs à un rythme soutenu, mais que de manques et de besoins pour de nouveaux concepts de vaccins et d’adjuvants pour les pathogènes complexes comme Plasmodium, BK et VIH. Seule l’immunologie et la microbiologie fondamentales seront en mesure d’y contribuer efficacement.

52Un dernier mot, optimiste, sur l’impact extraordinaire de la recherche sur le contrôle des maladies infectieuses. Trois exemples.
– La généralisation par l’Établissement Français du Sang du Diagnostic Génomique Viral, qui est un pur produit de la recherche (PCR, découverte et séquence du génome des virus concernés), a permis d’amener la sécurité transfusionnelle en France à un niveau jamais atteint.
– Le domaine des anti-viraux, qui était marqué par la rareté de médicaments efficaces et non toxiques, a vu récemment, grâce à un effort considérable de recherche stimulé en partie par la flambée du SIDA, la mise à disposition de nouvelles molécules très innovantes, actives sur un spectre élargi de virus. Ce domaine a d’ailleurs été plus vivace que celui des antibactériens, antifongiques et antiparasitaires pour lesquels les besoins d’innovations restent énormes.
– Enfin, ce sont la découverte du VIH à l’Institut Pasteur (qui vient d’être honorée par l’attribution du Prix Nobel à Françoise Barré et Luc Montagnier) et les travaux fondamentaux sur la biologie du rétrovirus (qui ont immédiatement suivi, y compris son séquençage) qui ont permis la mise au point des tests diagnostiques et des traitements pour le contrôle de la maladie. Ancrage dans la médecine, maintien d’une connaissance large du monde microbien, capacité de mobilisation rapide de la science fondamentale et des moyens qui la soutiennent sont les paramètres indispensables du succès. Louis Pasteur nous en a légué les clés au travers d’un modèle organisationnel réactif de la recherche biomédicale dont la modernité transcende les époques. Son modèle comporte aussi le soutien à une recherche appliquée, rebaptisée « translationnelle », visant à convertir la masse phénoménale de connaissances fondamentales en outils pertinents pour le contrôle des maladies infectieuses et parasitaires. C’est une exigence humanitaire, économique et éthique.

53Je voudrais dire un immense merci à toutes les collaboratrices et collaborateurs que je n’ai pu citer, particulièrement les étudiants et post-docs, à celles et ceux qui m’ont appris la médecine et la science, à ma famille, à mes amis et collègues ici présents, à ma mère et mon père qui n’est plus là, à Nicole, mon épouse.

54Laissez moi vous quitter avec Charles Nicolle, auquel je dédie modestement cette leçon : « La connaissance des maladies infectieuses enseigne aux hommes qu’ils sont frères et solidaires. Nous sommes frères parce que le même danger nous menace, solidaires parce que la contagion nous vient le plus souvent de nos semblables. »

55Et avec Joshua Lederberg, récemment décédé. Prix Nobel à 33 ans pour la découverte à 22 ans de la recombinaison génétique bactérienne, visionnaire planétaire du monde microbien, il était le conseiller de la NASA pour la microbiologie : « We live in evolutionary competition with microbes, bacteria and viruses –- there is no certainty that we will be the winners. » Loin de moi le désir d’altérer le message d’optimisme par lequel je désirais conclure cette leçon inaugurale ! Je pense que Josh voulait simplement nous rassurer sur le fait que, là où nous finirons tous un jour, les microbes prendront soin de nous avec professionnalisme et efficacité.

56Je vous remercie.

Annexes

Leçon inaugurale de Philippe Sansonetti au Collège de France, 20 novembre 2008 : https://archive.org/​details/​CdfLiSansonetti

Notes

1 Human papillomavirus. Ce virus est responsable d’un très grand nombre de maladies sexuellement transmissibles et des cancers du col de l’utérus.

2 François Jacob, Le Jeu des possibles. Essai sur la diversité du vivant, Fayard, 1981.

3 Charles Nicolle, Destin des maladies infectieuses, Felix Alcan, Paris, 1933.

4 Le virus responsable de la grippe aviaire.

5 .Tolérogène : qui crée un état de tolérance immunitaire à un antigène ou à un microorganisme.

6 (1) PAMPs : “Pathogen-Associated Molecular Patterns”, molécules propres au monde procaryote (lipopolysaccharide, peptidoglycane, flagelline, etc.) dont la reconnaissance permet à l’hôte de discriminer entre monde procaryote et eucaryote. (2) TLRs : “Toll-Like Receptors”, molécules impliquées dans la perception des PAMPs. (3) DC : cellules dendritiques ; MΦ : macrophages. (4) Treg : lymphocytes T régulateurs.

7 NLR : “Nod-Like Receptors”, senseurs cytoplasmiques.

8 Plasmide : élément génétique indépendant du chromosome bactérien, capable de réplication autonome, voire de transfert.

9 Apoptose : mort cellulaire programmée n’impliquant pas la lyse cellulaire contrairement à la nécrose, mais sa fragmentation.

10 Arp2/3 : protéine à 7 sous-unités régulant la nucléation et l’assemblage des filaments d’actine de la cellule.

11 N-WASP : protéine à domaine acidique recrutant et activant Arp2/3

12 NALP : famille de protéines dont le rôle est d’organiser la réponse cellulaire à différents stimuli environnementaux, y compris certains composés bactériens. La cellule va répondre en libérant de l’interleukine-1 et ainsi stimuler une cascade de médiateurs et des manifestations cliniques inflammatoires.

13 IgA sécrétoires : isotype d’anticorps capable d’être sécrété à travers l’épithélium muqueux.

Table des illustrations

Légende Figure 1 : Mécanismes impliqués dans l’évolution des génomes bactériens
URL http://books.openedition.org/cdf/docannexe/image/197/img-1.jpg
Fichier image/jpeg, 132k
Légende Figure 2a : Commensalisme6.
URL http://books.openedition.org/cdf/docannexe/image/197/img-2.jpg
Fichier image/jpeg, 268k
Légende Figure 2b : Pathogénicité7.
URL http://books.openedition.org/cdf/docannexe/image/197/img-3.jpg
Fichier image/jpeg, 244k
Légende Figure 3a : Foyer d’entrée de Shigella par macrpinocytose dans une cellule épithéliale. Microscopie électronique à balayage.
URL http://books.openedition.org/cdf/docannexe/image/197/img-4.jpg
Fichier image/jpeg, 172k
Légende Figure 3b : Motilité intracellulaire de Shigella dépendante de l’actine. (Plate-Forme de Microscopie Électronique, Institut Pasteur)
URL http://books.openedition.org/cdf/docannexe/image/197/img-5.jpg
Fichier image/jpeg, 228k
Légende Figure 4. Schéma de la rupture, invasion et destruction inflammatoire de l’épithélium intestinal par Shigella ;
URL http://books.openedition.org/cdf/docannexe/image/197/img-6.jpg
Fichier image/jpeg, 456k

© Collège de France, 2009

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