Génétique et prévention personnalisée
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Mots-clés : clopidogrel, maladie coronaire, syndrome d’Ehler Danlos
Texte intégral
1La démarche de prévention suppose une action d’anticipation, sinon de prédiction. Compte tenu des ressemblances familiales pour de nombreux traits, elle peut être tentée de s’appuyer sur les outils de la génétique. Depuis les dix ou vingt dernières années, cette possibilité a connu une véritable révolution, stimulée par le séquençage du génome humain, par l’accumulation de nombreuses connaissances génétiques, et par la possibilité nouvelle d'interroger le génome humain au moyen d’outils de plus en plus perfectionnés. Certains grands laboratoires disposent d’un accès à des puces permettant d'identifier pour chacun d'entre nous des millions de polymorphismes communs dans la population humaine. Ces polymorphismes peuvent être des polymorphismes ponctuels ou des polymorphismes de longueur, et également des variations, qui sont des séquences codantes, voire des variations épigénétiques. L’accès au génome humain devient ainsi non seulement un outil diagnostique de pathologies rares, mais aussi un nouvel outil de prédiction pour des maladies plus communes.
2Connaitre ses propres gènes est une démarche souvent vécue comme très attirante, assimilée à un accès à une information « invariante » cachée au plus profond de soi ; invariante, c’est-à-dire fixe tout au long de sa vie et donc opposée à des facteurs de risques variables (comme le niveau de pression artérielle et le taux de cholestérol) ou soumis à l’environnement et à des choix de vie (comme la consommation de tabac). Attirante encore, car procédant pour le médecin d’une prescription sophistiquée (activité nouvelle et savante), relevant pour l’individu d’une quête de soi, et enfin, pour l’opinion courante, de la recherche d’une forme de « vérité » qui serait inscrite au plus profond de nos gènes. N’a-t-on pas déjà entendu que le génome serait une sorte de « bible » des temps modernes ?
3Cet attrait se traduit, par exemple, par le développement de l’offre des autotests génétiques sur Internet. Des tests de paternité sont désormais accessibles pour moins de 100 dollars et actuellement environ 300 000 seraient pratiqués chaque année aux États-Unis. Sachant que probablement environ 30% de ces tests confirment une vraisemblable fausse paternité, on peut s’interroger sur les conséquences sociales de ces pratiques lorsqu’elles ne sont pas correctement encadrées. Toujours en suivant l’offre disponible en ligne1, on se voit proposer de connaître ses « ancêtres » par la génétique avec ce slogan : Revolutionary tools to complete your ancestry with your DNA (des outils révolutionnaires pour compléter votre généalogie grâce à votre ADN). Suivant son profil de variations génétiques, on peut avoir des informations sur ses origines (par exemple, issues d'Europe du Nord, du Sud, ou appartenant à une ethnie particulière). Mieux, Internet vous propose d’avoir des « amis » via la génétique ; ainsi le site deCODEme peut relier des personnes (frère, sœur, etc.), et même comparer les polymorphismes ou les variations génétiques de public friends célèbres (comme Karl Stefansson, Craig Venter et même James Watson !) avec celui de l’internaute testé. Bien sûr, ces aspects ludiques de génétique récréative n’entrent pas dans un cadre scientifique médical, mais ils méritent d’être cités ici puisqu’ils reflètent des pratiques consuméristes en matière de santé. Sur Internet, on trouve des offres d’analyse du génome pour établir des profils de risque personnalisés, par exemple concernant le diabète, les cancers ou les maladies cardiovasculaires. Il est nécessaire de se poser la question de leur pertinence.
La prédisposition aux maladies
4Du point de vue génétique, la prédisposition à une maladie relève de stratégies différentes suivant le type d’affection considéré : maladies mendéliennes, rares et sévères ; maladies communes à hérédité forte ; maladies communes à hérédité multifactorielle.
5Les maladies dites « mendéliennes » sont liées à des mutations sur un gène unique, le plus souvent dans le cadre de pathologies rares et sévères qui peuvent être de transmission autosomique dominante, récessive, ou liée aux chromosomes sexuels. C’est le cas des myopathies, de la mucoviscidose ou des hémophilies, pour ne citer que les exemples les plus connus. Ces affections sont bien connues des pédiatres, qui comptent parmi les fondateurs de la génétique, notamment en France. Ces maladies sont qualifiées de « rares » ; mais, compte tenu du fait qu’il existe des milliers de maladies rares, on trouve dans la population des millions de personnes atteintes. Une approche populationnelle est donc pertinente.
6Pour le deuxième groupe, celui des maladies à hérédité forte, on évoque l’existence d’un facteur de susceptibilité : la présence de la mutation ou de variations génétiques moins rares entraîne une susceptibilité à développer la maladie, mais sans nécessairement la voir apparaître ; c'est un lien assez net avec les maladies mendéliennes. Pour le troisième groupe, celui des maladies dites « communes », à hérédité multifactorielle, il en va autrement : le profil génétique passe par des dizaines ou des centaines de variations pouvant chacune avoir un effet faible mais qui, combinées l'une à l'autre, sous l’influence de l'environnement, ou combinées à des facteurs encore inconnus, font en sorte que telle personne se trouve un peu plus à risque qu’une autre de développer ici un diabète, ailleurs une maladie coronaire ou un asthme. On comprend alors que, suivant le type d’affection considéré, les outils génétiques peuvent être de pertinence très hétérogène dans les calculs de risque.
7Dans le cas d’une maladie mendélienne avec hérédité forte, la recherche génétique est encadrée par la loi de façon stricte. La possibilité de faire des analyses ciblées sur une transmission de maladie n’est autorisée qu’après avoir reçu les personnes en consultation, généralement multidisciplinaire. Le conseil génétique est remboursé par la collectivité et on fait en sorte que le test ne soit proposé que si son résultat induit a priori une modification de prise en charge dans un sens bénéfique. A contrario, la recherche en contexte de maladies multifactorielles à hérédité complexe est pratiquée de façon non encadrée via Internet, avec des tests non pris en charge par la collectivité et de fiabilité inconnue.
Le syndrome d’Ehlers Danlos, exemple de maladie rare
8Le syndrome d’Ehlers Danlos vasculaire est une maladie rare à transmission autosomique touchant le gène du collagène III ; on compte un cas pour 200 000 personnes. Les personnes atteintes ont une mutation sur un gène (le procollagène III, qui est responsable de la triple hélice de collagène) avec pour conséquences des vaisseaux anormalement fragiles (diminution de la résistance au stress mécanique). Leurs artères développent des anévrismes ou des dissections (rupture) ; le tube digestif (côlon sigmoïde) ou l’utérus peuvent également être touchés. La transmission se fait sur un mode vertical (transmission autosomique dominante) ; les sujets qui ont la mutation vont développer la maladie. Cette affection est sévère avec un âge moyen de 1re complication se situant à 27 ans ; la médiane de survie est de 48 ans ; on considère qu’à l'âge de 50-60 ans la grande majorité des patients ont présenté au moins une complication. Les tests génétiques permettent de reconnaître cette maladie souvent méconnue et donnent des indications sur sa sévérité, l'atteinte pouvant être en partie reliée au niveau génétique. Dans ce cas, la génétique permet l’identification de la mutation, donc la certitude diagnostique et la prise en charge adaptée. Elle permet aussi la recherche de la mutation familiale chez des apparentés symptomatiques ou asymptomatiques dans le cadre du conseil génétique familial. Parmi les mesures de prise en charge, citons ici les possibilités nouvelles offertes par un traitement bêtabloquant qui, au regard des premières évaluations, semble bénéfique2.
La maladie coronaire, une affection concernant la population générale
9La maladie coronaire est un bon exemple de pathologie multifactorielle concernant la population générale. Aux classiques facteurs de risque environnementaux (tels le manque d'exercice, le tabac ou l'alimentation, pour ne citer que ceux-là) s’ajoute le poids de nombreux (voire très nombreux) gènes intervenant en tant que facteur causal ou favorisant de cette maladie très répandue. La génétique offre-t-elle des perspectives intéressantes pour la mise en place d’une prévention spécialisée ?
10S’il cherche la réponse sur Internet, le consommateur est invité à le croire puisqu’il peut trouver des sites vendant des bilans génétiques cardiovasculaires, comme par exemple l’offre dite « cardioscan » faite par le site deCODEme3. À condition d'utiliser sa carte de crédit, l’internaute se voit proposer la mesure d’un certain nombre des polymorphismes génétiques ayant montré une association avec la pathologie. Sans rentrer dans le détail sur le fait que lesdits polymorphismes sont ou non véritablement associés à la maladie coronaire sur la base de différentes études scientifiques, admettons que nous en soyons au stade de la lecture du résultat du test. Que signifie avoir 39,8% de chance d'avoir une maladie coronaire vs 42% pour les autres ?
11En fait, la prédiction de la maladie nécessite au moins quatre prérequis. Le premier est d’identifier avec exactitude (au moyen d’études d'association) les variations, les polymorphismes à risque dans des populations bien déterminées (validées). Le deuxième est de connaître de façon fiable l'estimation du niveau de risque attribuable à chacun de ces polymorphismes. Le troisième élément est d’évaluer si cette information supplémentaire constitue véritablement une donnée pertinente sur le risque encouru par la personne ; par exemple, additionnelle aux notions déjà apportées par l’âge, le niveau de pression artérielle ou le tabagisme, dont on sait qu’elles pèsent déjà beaucoup dans la balance du risque cardiovasculaire. Le quatrième élément est la confirmation de la prédiction sur des études prospectives qui montreraient l'utilité de l'utilisation a priori de ces polymorphismes dans la prise en charge d’un individu donné. En effet, les données dont nous disposons sont dans la très grande majorité des cas issus d’études rétrospectives avec toujours l’existence de biais d’analyse. Au total, nous sommes loin d’une prédiction fiable, puisque les tests sont proposés actuellement à partir des deux premiers prérequis seulement.
12Il y a quatre ans, une publication portant sur des études de génome entier, ayant comparé des polymorphismes génétiques chez les porteurs d’une maladie coronaire (infarctus du myocarde) par rapport à des sujets non atteints, a montré que certaines régions chromosomiques étaient associées à cette maladie, en particulier sur la région du chromosome 94. Cette donnée a été retrouvée dans plusieurs études où les variations génétiques sont associées à des risques relatifs de l’ordre de 1,3. Les polymorphismes correspondants sont situés dans une région qui n'est pas directement codante, et qui est proche d'un ARN non codant et de deux gènes codant pour des inhibiteurs de cyclines impliqués dans la division cellulaire. Autrement dit, le critère 2 (association) vu plus haut paraît extrêmement stable par rapport à la maladie coronaire et a été confirmé sur des méta-analyses. Mais cette donnée peut-elle permettre de prédire valablement la maladie par une approche génétique ? La réponse est négative : il faut, en effet, faire la différence entre la sensibilité d'un test, sa spécificité, sa valeur prédictive positive et sa valeur prédictive négative (pour le test SNP 9p21, respectivement à 55 %, 53 %, 54 % et 55 %). Ici, lorsque le test est positif, il est effectivement plus fréquent chez les malades que chez les non malades. Inversement, lorsque le test est négatif, il est moins fréquent chez les malades que chez les non malades. Mais, puisque sensibilité et spécificité sont proches de 50 %, faire le test revient à « lancer une pièce en l’air et jouer à pile ou face », notamment lorsque l’on considère un seul polymorphisme. Maintenant, comme expliqué, on n'a évidemment pas un infarctus du myocarde parce que l'on a un seul polymorphisme de susceptibilité ; il y a aussi de multiples facteurs d’environnement et de modes de vie. Cela a été étudié par Steven Humphries5 sur une large population d'hommes, qui donne la distribution des sujets qui ont en moyenne cinq polymorphismes de susceptibilité. Les personnes à moindre risque en ont deux ou trois, les moins chanceuses huit à dix. Sur la figure 1, la droite diagonale en pointillés représente le niveau de surrisque que l'on peut avoir en fonction de ces polymorphismes de susceptibilité. Avec 10 polymorphismes de susceptibilité, le niveau de surrisque est de 1,5. À l'inverse, avec deux polymorphismes seulement, le niveau de surrisque baisse environ de moitié. Cela dit, cette différence s’opère sur une échelle de valeur très faible et, en définitive, en ajoutant un génotype par rapport à un autre, le niveau de surrisque ne change pratiquement pas.
Figure 1

D’après Steven Humphries et al, « Coronary heart disease risk prediction in the era of genome-wide association studies : current status and what the future holds », Circulation, 2010, 121(20), p. 2235-2248 ; doi: 10.1161
13Steven Humphries est allé plus loin dans son modèle, en reprenant les équations de Framingham et en ajoutant – ou pas – un polymorphisme du chromosome 9p21 (associé avec l'infarctus du myocarde). L’ajout d’un polymorphisme ne change que très peu le score de risque établi par la classification de Framingham (voir figure 2).
Figure 2

D’après Steven Humphries et al, « Coronary heart disease risk prediction in the era of genome-wide association studies : current status and what the future holds », Circulation, 2010, 121(20), p. 2235-2248 ; doi: 10.1161
La pharmacogénétique et l’exemple du clopidogrel
14Au delà de la prédiction de la maladie, il est possible d’anticiper la réponse d’un individu à un traitement au moyen de tests génétiques. Cette pharmacogénétique s’applique dans l'exemple du clopidogrel, un antiagrégant couramment utilisé pour prévenir les thromboses coronaires (en particulier après angioplastie) après infarctus du myocarde ou en cas d'insuffisance coronaire aiguë récente. Le clopidogrel est un bloqueur d'un récepteur plaquettaire à l’ADP P2Y12, qui est une prodrogue nécessitant une biotransformation via le cytochrome P-450 et l’isoenzyme CYP2C19 pour être active. Sa pharmacodynamie présente une grande variabilité interindividuelle, puisque les variants génétiques de CYP2C19 influencent la capacité de métabolisme du clopidogrel, la concentration du métabolite actif et l’inhibition plaquettaire. Concrètement, il existe des modifications de concentration de la molécule et de son activité suivant les polymorphismes génétiques. Les porteurs du polymorphisme génétique (environ 20% de fréquence dans la population) répondent moins bien au traitement antiagrégant, avec pour conséquence un surrisque de thrombose après angioplastie. Ceci peut être corrigé par l’augmentation des doses du médicament pour les personnes dont on connaîtrait le polymorphisme6. Cette médecine personnalisée vis-à-vis de ce traitement anti-plaquettaire largement utilisé après angioplastie – et bientôt disponible sous forme de générique – a très récemment confirmé son intérêt dans une étude prospective utilisant l’informatique génétique sur le gène CYP2C19 dès les premières heures après angioplastie, avec l’orientation vers une drogue non métabolisée par le cytochrome en cas de génotype à risque7. On voit donc que les applications de pharmacogénétique en pathologie cardiovasculaire comme dans le cancer devraient faire partie d’une prise en charge optimale dans le futur.
Utilisation de l'ensemble du génome
15L’étude de l'ensemble du génome va être de plus en plus facilement disponible, pour des raisons de coûts (environ 5 000 dollars actuellement) et de technique, permettant l’analyse des polymorphismes communs, des variants rares et la recherche de mutations. Se pose donc la question de savoir s’il devient possible d'intégrer toutes les données correspondantes. Ceci a été étudié au niveau cardiovasculaire dans un travail récent8. Les auteurs ont fait l’analyse du génome d’une personne âgée de 40 ans, sans symptôme particulier, mais qui présente un certain nombre d'antécédents familiaux (anévrisme de l'aorte et maladie coronaire chez le père et l’oncle ; décès assez précoce, de cause cardiaque, chez un neveu). Environ 2,7 millions de polymorphismes ont été analysés chez ce sujet, à la fois pour des variations fréquentes dans la population générale, mais aussi pour des variations rares et des mutations nouvelles. Parmi les résultats très nombreux, il a été trouvé : un polymorphisme de lipoprotéine A, susceptible d'augmenter le risque de maladie coronaire ; une mutation pour l'hémochromatose et la mucoviscidose (la personne est hétérozygote pour ces deux pathologies récessives) ; et une mutation sur des gènes qui peuvent favoriser des atteintes cardiaques (une dysplasie arythmogène du ventriculaire droit et une cardiomyopathie hypertrophique). L’ensemble de ces données pose des problèmes d’interprétation d’une grande complexité, tant pour les médecins que pour la personne elle-même : si elle souhaite des enfants, faut-il proposer le génotypage de la future mère en vue d’évaluer le risque de transmission d’hémochromatose et de mucoviscidose ? Si l’on connaît ses polymorphismes pharmacogénétiques, faut-il lui donner une carte l’informant de telle ou telle précaution à prendre vis-à-vis de tel ou tel médicament (en l’occurrence les bêtabloquants et les antivitamines K dans cet exemple) ?
16Les auteurs de ce travail sont allés plus loin encore en regardant, pour chacune des grandes pathologies (obésité, maladie coronaire, diabète, dépression, cancer de la prostate, maladie d’Alzheimer, rhumatisme, etc.), le niveau de risque initialement prédit en fonction de l'âge et du sexe, corrigé de l’impact donné par l’information sur le polymorphisme génétique (sachant que l'analyse par polymorphisme est théoriquement possible). Au total, cette analyse de l'ensemble du génome fournit une masse considérable d'informations qui soulèvent de nombreuses questions, parmi lesquelles la validation des génotypes à risque lorsqu’il s’agit de polymorphismes et de variants de signification inconnue.
17Pour un sujet donné, il est donc possible d’appliquer des algorithmes de risques sophistiqués, plus ou moins faux ou justes. Ils préfigurent ce que sera le futur de la médecine, comprenant la possibilité de prélèvements à distance, de résultats online et de dialogues sur écran avec un professionnel. Est-ce que cela est souhaitable ? C’est en tout cas une réflexion à suivre, sachant qu’elle sera de plus en plus complexe, notamment avec les informations issues des données de l’épigénétique ou des microARN, dont nous n’avons pas parlé.
18On retiendra qu’en matière de risque prédictif comme de thérapeutiques, la génétique suscite aujourd’hui beaucoup d’enthousiasme, tant auprès de l’opinion publique que des acteurs de santé et des marchés financiers, mais que celui-ci est encore hors de proportion avec ses résultats actuels.
Notes de bas de page
1 Site 23andMe consulté en décembre 2011.
2 K.T. Ong et al., « Effect of celiprolol on prevention of cardiovascular events in vascular Ehlers-Danlos syndrome : a prospective randomised, open, blinded-endpoints trial », Lancet. 2010, 376(9751), p. 1476-1484.
3 Visite du site en décembre 2010.
4 N.J. Samani et al, « Genomewide association analysis of coronary artery disease », New England Journal of Medecine, 2007, 357(5), p. 443-453.
5 S.E. Humphries et al, « Coronary heart disease risk prediction in the era of genome-wide association studies : current status and what the future holds », Circulation, 2010, 121(20), p. 2235-2248.
6 J.L. Mega et al, « Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis », Journal of the American Medical Association (JAMA), 2010, 304(16), 1821-1830.
7 J.D. Roberts et al, « Point-of-care genetic testing for personalisation of antiplatelet treatment (RAPID GENE) : a prospective, randomised, proof-of-concept trial », Lancet, 2012, 379(9827), p. 1705-1711.
8 E.A. Ashley et al., « Clinical assessment incorporating a personal genome », Lancet, 375(9725), p. 1525-1535.
Auteur
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