1Monsieur l’Administrateur,
Cher Thomas Römer,
Mesdames et Messieurs,
Chers amis,

2Laissez-moi d’abord vous remercier, chers collègues, de me donner l’occasion de poursuivre mon aventure au sein de cette institution magnifique et si particulière qu’est le Collège de France1 ; de pouvoir ainsi continuer à transmettre ma passion pour les embryons et pour leurs origines, à montrer l’extra­ordinaire complexité des mécanismes en jeu, qui conduisent pourtant aux formes que nous considérons comme étant les plus simplement naturelles.

3Le titre de cette leçon inaugurale, Les Temps de l’embryon, est volontairement ambigu et peut être compris de deux façons différentes. Celles-ci font d’ailleurs écho aux deux origines des êtres vivants, d’une part leurs parcours ontogénétiques, à savoir notre origine développementale et, d’autre part, leurs histoires phylogénétiques, à savoir notre origine évolutive. En effet, le développement d’un embryon est avant tout une histoire de temps, même si celui-ci est invisible, imperceptible, et que sa lecture ne peut se faire qu’à travers l’observation des espaces autogénérés dans le temps par l’embryon, de la séquence des choses achevées en quelque sorte, comme l’avait argumenté Henri Bergson2.

4Par ailleurs, l’histoire de l’embryon au sein des sociétés humaines, celle de sa perception et de son statut ont également évolué de façon considérable avec le temps. Nous nous approchons d’une période dans laquelle notre société va se retrouver devant des choix inédits, touchant aux modifications les plus profondes possibles de l’embryon, à savoir celles qui impliquent son ADN ou — c’est encore plus étonnant, et plus déterminant peut-être sur les structures fondamentales de notre société — du transfert de la grossesse de la femme vers des systèmes intégralement ex utero. De la science-fiction, me direz-vous ? Oui, bien entendu, comme l’étaient les fécondations in vitro dans les années 1960 avant la naissance de Louise Brown en 1978 ; comme l’étaient également les modifications génétiques d’embryons humains au passage du millénaire, avant la naissance des jumelles chinoises Nana et Lulu en 2018. Le moment semble donc être venu pour notre société de consi­dérer ses embryons avec un peu d’attention.

5Aujourd’hui, j’aimerais d’abord évoquer ces différents temps du développement de l’embryon, puis dire quelques mots sur certains des grands chamboulements que nos embryons nous réservent dans les décennies à venir.

Les temporalités de l’embryon

Les différentes échelles temporelles

6La notion de temps, pour les biologistes du développement qui s’y intéressent, est un vrai casse-tête car l’embryon est fait d’enchevêtrements de référentiels temporels passant de l’ordre de la micro- ou de la milliseconde pour des processus biomoléculaires tels qu’une réaction redox dans un milieu liquide ou l’ubiquitination d’une protéine, de l’heure ou de la journée pour copier son ADN et faire une division cellulaire, jusqu’à deux ans pour une grossesse chez une mère éléphante. L’embryon est un lieu de rencontre des trois types de référentiels temporels définis par les Grecs anciens. En effet, s’il se développe dans le chronos, dans le temps qui se déroule, que nous mesurons chronologiquement, ce chronos est une accumulation d’événements particuliers, ayant tous leur propre kairos, c’est-à-dire des moments spécifiques, des opportunités qui se présentent, des petits mondes souvent fugaces à franchir pour basculer dans le monde suivant, qui tous ont des temporalités intrinsèques. Et tout cela, bien entendu, se passe dans un aiôn, un grand processus cyclique, celui des générations, qui lui-même est bâti sur des cycles de fréquences et d’amplitudes différentes. C’est une question ancienne, déjà abordée par Aristote et le concept de telos, à savoir l’existence d’une cause finale à la fabrication d’un être humain et par conséquent d’un temps nécessaire pour réaliser ce but — une vue aujourd’hui dépassée mais qui reste toutefois très présente sous de nombreuses formes dans notre société.

7Comment ces différents référentiels temporels communiquent-ils, comment ajuster leurs durées, leurs amplitudes et leurs fréquences, et comment ces temps sont-ils traduits en espace, en cellules, en tissus ? Ces questions restent l’un des grands défis actuels de l’embryologie moléculaire et cellulaire ainsi que de la génomique. Et ces différentes temporalités, d’où proviennent-elles ? Comment sont-elles mises en place à partir d’une seule cellule, d’un œuf fécondé bien au chaud dans l’ampoule tubaire d’une trompe de Fallope ou gisant dans les profondeurs d’un fond marin ? La réponse simple et pratique, nous la connaissons, bien entendu, c’est l’ADN — nos génomes —, ce support chimique qui porte notre information génétique et qui en assure la transmission à la fois entre nos cellules, mais également entre les générations. Ex ovo omnia (tout provient d’un œuf), ces mots fameux du physiologiste William Harvey en 1651 suggèrent déjà l’extraordinaire capacité de l’embryon à s’auto-organiser et, en particulier, à générer et à dérouler ses propres temporalités.

Le codage temporel de l’ADN

8Où donc se trouve le temps dans l’ADN ? Je vous rappelle que notre ADN est une longue double chaîne faite de la répétition de quatre molécules abrégées A, C, G et T, un polymère qui, chez les humains, dans chacune de nos milliards de cellules, contient plus de trois milliards de signes, soit l’équivalent de 1000 volumes de Marcel Proust ou de 50 mètres linéaires dans une bibliothèque. Ces 1000 volumes doivent tous être recopiés avec une grande précision, sans faute d’orthographe, de grammaire, de conjugaison, à chacune de nos divisions cellulaires, dont le nombre est estimé à une vingtaine de millions par seconde ; la première activité humaine est celle de copiste.

9La chronomique3 ou la recherche et l’étude, dans ce système de codage, de l’origine des temps du vivant est une discipline en pleine construction, en chantier, mais qui a déjà révélé les deux grandes catégories de mécanismes utilisés comme supports temporels et que nous mettons en œuvre dès notre conception. Le premier type de codage temporel fait appel à des mécanismes qui agissent « en trans », c’est-à-dire qui ne dépendent pas de la structure même de ce polymère d’ADN, mais plutôt du résultat de son activité de codage. Par analogie, on pourrait parler de « temporalités associées à des softwares ». Par exemple, un gène va produire une protéine A, qui elle-même va stimuler la production d’une autre protéine B, cette protéine B ayant un effet négatif sur la production de la protéine A, créant ainsi une oscillation, comme dans le cas du rythme circadien, ce rythme qui module notre physiologie au cours de la journée. Le principe très général de ces oscillations fut proposé par Alan Turing dans les années 1950 et de nombreuses horloges du vivant semblent fonctionner de cette façon, avec des temps dépendant par exemple des concentrations de ces molécules, de leurs demi-vies ou de leurs affinités pour des cibles particulières. Ainsi, une enzyme peut être activée de façon cyclique, ce qui va modifier l’activité d’une protéine particulière ou d’un complexe de protéines en rajoutant ou en enlevant par exemple un groupe phosphate, comme c’est le cas de l’oscillateur indispensable qui régule et accompagne nos divisions cellulaires.

10Le second type de mécanisme temporel codé par notre ADN relève de la structure même de ce polymère, de sa linéarité. Ce sont des référentiels « en cis » qui, par conséquent, sont inscrits plus profondément dans le hardware du système, pour reprendre cette analogie très approximative. Cela inclut bien entendu la fabrication même d’un ARN, un processus de lecture linéaire de l’ADN régulé dans le temps. En effet, nous lisons à peu près 50 lettres d’ADN par seconde, ce qui in fine déterminera la quantité d’ARN dans une cellule. Ces derniers seront lus par nos ribosomes afin de produire des protéines, là encore à travers un mécanisme progressif en cis lisant une cinquantaine de lettres d’ARN par seconde, soit un ajout d’une vingtaine d’acides aminés par seconde. Une protéine de taille moyenne sera donc produite en moins d’une minute.

11Un autre exemple en est le phénomène de grignotement progressif et linéaire des structures terminales de nos chromosomes, les fameux télomères. Ces petits bégaiements de codage marquent et protègent la fin de nos chromosomes ; leur longueur se réduit au fur et à mesure des divisions cellulaires et semble être liée à la survie et au bien-être de la cellule. C’est une sorte d’horloge de vie comptabilisant le nombre de divisions cellulaires et se rapprochant peu à peu, inéluctablement, de la fin du compte.

12Ces deux types de référentiels temporels en trans et en cis sont souvent mis en œuvre de concert, ce qui ne simplifie pas la tâche. Par exemple, la télomérase, une protéine enzymatique qui va reconstruire les extrémités de nos chromosomes à chaque division cellulaire, en particulier dans nos cellules germinales, et qui va entretenir cette horloge linéaire en cis que sont nos télomères, est elle-même fabriquée en cis ailleurs que sur les télomères. Elle agira donc en trans, en flottant dans l’espace nucléaire et en étant activement recrutée sur ses sites d’action par d’autres protéines, indépendamment de la structure linéaire des chromosomes.

13Cette confusion dans les temps de la vie est renforcée par l’absence de vocabulaire, de qualificatifs précis autres que des unités de mesure, qui nous aideraient à déconstruire cette notion de temps dans des sous-domaines fonctionnels. Laissez-moi poser la question suivante : combien de temps faut-il pour faire un être humain ? À cette question, certains d’entre nous répondront : « quelques minutes » ! Mais une sage-femme répondra sans doute : « le temps d’une grossesse », neuf mois donc. Un ethnologue, par contre, répondra : « le temps d’une culture », 2000 ans peut-être, et une paléontologue dira « quelques centaines de millions d’années, le temps de l’apparition d’une espèce ». Et toutes et tous auront raison.

14La première spécialiste, la sage-femme, travaille dans la répétition ; elle vit dans la récurrence, dans le temps des cycles. En effet, les grossesses se succèdent inlassablement et le développement embryonnaire se répète à chaque génération, d’une façon presque immuable, puisque l’ADN de notre lignée germinale, c’est-à-dire de nos gamètes, fait l’objet d’une protection rapprochée toute particulière n’autorisant guère que moins d’une centaine de modifications de nos trois milliards de bases toute notre vie durant – 100 fautes de frappe dans les trois millions de pages que représente notre génome.

15L’ethnologue, en revanche, passe constamment du récursif au linéaire. Évidemment, les civilisations se succèdent aussi les unes aux autres, selon des processus là encore assez similaires les uns aux autres, mais chaque civilisation, chaque culture est unique, même s’il en est dont les fondements s’appuient sur les précédentes, ce qui est évidemment la signature d’un processus linéaire.

16La troisième spécialiste, elle, ignore la récurrence : la paléontologue travaille dans le chronos, un mouvement linéaire ininterrompu, celui de la grande histoire du vivant, une histoire dans laquelle rien ne se répète jamais. On n’y trouve que du neuf et de l’imprévisible. Ici, chaque étape est une émanation de la précédente, c’est la règle, sans exception.

17Or, en biologie, les systèmes récursifs sont accessibles. C’est d’ailleurs pour une grande partie ce qui en fait une science expérimentale. Ces systèmes sont disponibles à la démonstration puisque c’est chaque fois la même chose. Il en est ainsi de notre développement embryonnaire : on peut en étudier un aspect particulier, faire une hypothèse et la vérifier à la génération suivante. En revanche, les systèmes linéaires en biologie sont peu disponibles à la démonstration, aussi plausibles soient-ils. Il en est ainsi de la théorie de l’évolution des espèces, la théorie sur laquelle repose l’ensemble des sciences de la vie : l’importance de certains mécanismes, tout en étant justement reconnue correcte et évidente par tous les biologistes, est en fait formellement indémontrable d’un point de vue expérimental.

18Alors, dans quel espace-temps l’embryon se trouve-t-il ? Laissez-moi mentionner brièvement quelques-unes des grandes étapes dont nous, Homo sapiens, sommes redevables, en commençant par l’apparition du premier métazoaire, il y a 700 millions d’années. Ces quelques cellules collées ensemble, cette communauté de cellules préfigurent l’organisation extraordinairement plus complexe des animaux ayant une colonne vertébrale, les vertébrés, qui apparaîtront 200 millions d’années plus tard, il y a 500 millions d’années, et d’abord les poissons qui, après 150 millions d’années, s’affranchiront de leur milieu aquatique pour sortir sur la terre ferme. Commence alors le règne des tétrapodes, les vertébrés à quatre pattes, dont nous faisons partie.

19Assez rapidement, il y a 150 millions d’années, ces conquérants vont acquérir un système de développement interne, à température constante, à l’abri des prédateurs, qui caractérise les mammifères. Ces mammifères développeront ensuite un système de placenta, qui date d’il y a 50 millions d’années et, très vite, il y a à peine 10 millions d’années, nos cousins les grands singes feront leur entrée en scène. On estime à quelque quatre millions d’années notre séparation d’avec les Australopithèques, ces cousins si proches de nous, soit un peu plus de 150 000 générations. Avec cette notion de génération, nous entrons là dans la récurrence, dans le temps des choses qui se répètent, qui nous sont familières. Imaginez que, si une génération, au lieu de vingt ans, durait un jour, comme chez les insectes éphémères, les Australopithèques seraient apparus il y a 400 ans, au milieu du xvii^e siècle. C’est à cette époque que naît Nicolas Hartsoeker qui, quelques années plus tard dans son Essai de dioptrique4, tentera d’expliquer la suite des générations à travers l’idée de préformation des embryons, les homunculī/homuncules étant déjà formés et prêts à croître, emboîtés les uns dans les autres comme des poupées russes.

20En effet, la notion de génération comme résultant d’un processus entièrement répétitif et non de la réalisation successive de quelque chose de préexistant ne sera acceptée que bien plus tard et, aujourd’hui encore, l’impact de cette théorie de la préformation sur notre pensée du développement est omniprésent, ne serait-ce qu’à travers les mots que nous utilisons pour le qualifier en français ou dans d’autres langues (sviluppo, Entwicklung, desarrollo), dont toutes les étymologies suggèrent une ouverture, un désenroulement de quelque chose qui préexiste. Cela illustre, de façon inconsciente peut-être, la difficulté que nous avons à comprendre et à admettre qu’il s’agit au contraire de la répétition d’une émergence progressive, d’une entité insoupçonnable à son origine. Ex ovo omnia.

21Indépendamment de son histoire et des nombreuses théories qui l’ont accompagnée, la notion de génération nous rapproche de la réalité de la vie et de la mort, de ces questions qui sont tellement importantes pour l’individu, mais tellement négligeables pour l’espèce. Comme vous l’avez sans doute entendu, certains prévoient, dans le siècle à venir, de prolonger la durée de vie d’une bonne dizaine, voire de centaines d’années a minima dans certains pays développés. Il sera en revanche plus difficile de diminuer le temps global d’une grossesse, qui est fixé quant à lui de façon assez précise pour chaque espèce, ce qui est en soi une question fascinante et également très compliquée. En effet, ce temps de développement intra-utérin spécifique à chaque mammifère est généralement perçu comme étant aligné sur le chronos, un temps linéaire où à chaque jour suffit sa peine. Cependant, des enfants prématurés naissant après huit mois seulement ne souffrent pas bien entendu d’un déficit d’un neuvième d’eux-mêmes, ce qui souligne que ces neuf mois de grossesse ne sont pas divisés en neuf tranches égales.

La fabrication de l’embryon

22La fabrication d’un embryon — notre ontogenèse — est un processus complexe dans lequel des mécanismes issus de bricolages évolutifs se succèdent sans aucune autre raison que celle d’une logique a posteriori. Et pourtant, le fait pour l’embryon de ne pas savoir où il va ne signifie pas qu’il y va d’une façon aléatoire ou chaotique. Tout semble relativement bien réglé et le développement se déroule avec précision et méthode, dans l’espace et dans le temps. Au cours de cette véritable épopée, l’embryon travaille parfois beaucoup, d’autres jours il se repose. Cela commence doucement, par quelques cellules se divisant pendant à peu près une semaine puis, rapidement, l’embryon s’implante dans l’utérus et on attaque le gros œuvre, la fabrication des structures, la tête, le haut, le bas, l’avant, l’arrière ; tout cela est fait entre la deuxième et la sixième semaine, quelques semaines d’agitation, de frénésie, pendant lesquelles une boule de cellules que nos collègues anglais appellent un pré-embryon devient soudainement un organisme qu’on appellera dès lors un fœtus. Ensuite, les sept mois restants seront faits de croissance, de la fabrication de quelques glandes qui nous aideront à vivre et du développement de cet énorme cerveau qui, semble-t-il, nous caractérise.

23Cette non-linéarité dans la progression du développement, sur laquelle nous allons revenir, cette accumulation de petits kairos improbables trouve un écho, comme souvent, dans l’histoire des espèces et de notre évolution, qui fut également faite de phases distinctes, de grandes stases évolutives où rien de notable ne semble s’être passé, entrecoupées par des périodes d’évolution rapide, d’emballements, d’équilibres génétiques instables à résoudre. Cette vue un peu chaotique d’une histoire qui, suite à la contribution majeure de Darwin, nous est apparue pendant longtemps comme un grand continuum, fut formalisée dans la théorie des équilibres ponctués proposée par Stephen Jay Gould et Niles Eldredge en 19725. Cette possibilité avait en fait déjà été suggérée — d’une façon étonnamment claire, bien qu’englobée dans une théorie pour le moins peu convaincante — par l’architecte et photographe orientaliste français Pierre Trémaux dans un ouvrage de 1865 intitulé Origine et transformations de l’homme et des autres êtres6 qui, comme le mentionne Karl Marx dans une lettre adressée à Friedrich Engels le 7 août 1866, dans laquelle il lui recommande la lecture de cet ouvrage, « représente un progrès très important par rapport à Darwin7 ». Il écrit : « Les deux principales propo­sitions sont : que ce ne sont pas les croisements qui, comme on le croit, produisent les différences, mais à l’inverse l’unité de type des espèces [donc des croisements intraspécifiques qui renforcent le périmètre d’une espèce]. En revanche la formation de la Terre est, elle, une cause de différenciation (non pas la seule, mais la base principale). Le progrès, qui chez Darwin est purement accidentel, est présenté ici comme nécessaire sur la base des périodes de l’évolution du corps terrestre8. » Karl Marx, sans surprise, termine sa lettre en notant : « Dans les applications politiques et historiques, c’est bien plus riche que Darwin9. » Engels aura toutefois une opinion différente et plus précise de ces travaux10, probablement suite à une farfelue « théorie du sol » qui fait l’essentiel de l’ouvrage de Trémaux.

24Pierre Trémaux fait là référence à ces grands événements qui caractérisent le passage d’une ère géo­logique à une autre, qui souvent coïncidèrent avec des phénomènes soit d’extinction, soit d’apparition d’espèces, telle la grande extinction des dinosaures au Crétacé, il y a 65 millions d’années, suite peut-être à l’impact d’une météorite et à une activité volcanique intense, une extinction qui sera suivie par l’émergence de nombreuses nouvelles espèces. Il illustre sa pensée par un schéma temporel centrifuge où l’on voit que les formes, les espèces se séparent aux points de transition des grandes périodes géologiques. Celles-ci sont illustrées par des cercles concentriques reflétant par exemple cette période du Crétacé, période qui dura tout de même une centaine de millions d’années, représentée par une tranche séparant le Jurassique de l’Éocène, une longue stase sans événements de spéciation, selon Pierre Trémaux.

25Gould et Eldredge y virent davantage une accélération du passage d’un équilibre génétique complexe vers un autre, dont la causalité relèverait plus de ce que nos collègues physiciens appellent une « criticalité auto-organisée » que d’une conséquence directe de grands changements climatiques ou géologiques. En quelque sorte, ce serait une façon de résoudre un déséquilibre génétique sans avenir en transitant vers un autre déséquilibre génétique, prometteur celui-ci, qui éventuellement serait stabilisé par des croisements intraspécifiques.

26Cette vue évolutive de complexification progressive mais hétérogène, avec des abandons, des surprises, des petites victoires, ce schéma pourrait être celui du développement embryonnaire. Et l’une de ces transitions abruptes les plus critiques pour l’embryon est la gastrulation, cette période particulièrement agitée au cours de laquelle il réalise son plan d’organisation et acquiert son architecture définitive de fœtus. Cette architecture de base est très similaire au sein de chacun des grands taxons vertébrés, comme l’avaient remarqué les zoologistes allemands Karl Ernst von Baer et en particulier Ernst Haeckel, contemporain de Pierre Trémaux. Dans son ouvrage de 1874 Anthropogenie oder Entwickelungsgeschichte des Menschen11, il note que tous les vertébrés, à l’issue de ce processus de gastrulation, se ressemblent beaucoup plus qu’à leurs stades respectifs d’adulte, stades auxquels les caractéristiques des espèces particulières se seront matérialisées. Il qualifiera ce stade de variabilité minimale de « stade pharyngula ».

27Cette idée d’un stéréotype d’animal qui, pendant son développement, va acquérir des caractéristiques uniques par des modifications, des variations de mécanismes universels, transparaît déjà dans les écrits de Denis Diderot qui, dans ses Pensées sur l’interprétation de la nature en 1754 — Lamarck n’a alors que 10 ans et Darwin n’est pas né —, note : « Quand on considère le règne animal, et qu’on s’aperçoit que, parmi les quadrupèdes, il n’y en a pas un qui n’ait les fonctions et les parties, surtout intérieures, entièrement semblables à un autre quadrupède, ne croirait-on pas volontiers qu’il n’y a jamais eu qu’un premier animal prototype de tous les animaux dont la Nature n’a fait qu’allonger, raccourcir, transformer, multiplier, oblitérer certains organes12 ? »

28C’est en 1874, année de la publication de l’ouvrage de Ernst Haeckel, que l’anatomiste suisse Wilhelm His va considérer cette question par l’autre extrémité en se demandant comment ce point de convergence, cette image du quadrupède ancestral de Diderot, peut être atteinte par des embryons précoces qui, au demeurant, sont très différents les uns des autres : « La question la plus pressante est de savoir comment, à partir de points de départ si différents, les [similarités] observées aux stades suivants peuvent émerger13. » En effet, les embryons vertébrés très précoces, peu après la fécondation, sont aussi différents les uns des autres que le sont les formes adultes. Pensez par exemple à un œuf de poisson pondu en milieu aquatique ou à un œuf d’oiseau à l’intérieur d’un oviducte, puis dans un nid, ou d’un œuf protégé dans une trompe de Fallope mammifère. Wilhelm His pose ici la question fondamentale du « comment (mécanistique : wie) » ces embryons font-ils pour atteindre ce stade de « similarité » (His utilise le mot Aenlichkeiten, qui peut être interprété différemment selon le contexte, comme « ressemblance », « similarité », « similitude »), contrairement à Haeckel qui semble avoir embelli ses schémas pour mieux les adapter à sa vision très personnelle. Quelles sont les raisons de ce rapprochement des formes qui, lui, est réel, et par quels mécanismes est-il réalisé ?

Le sablier phylotypique

29Les connaissances moléculaires qui se sont cristallisées dans les années 1980 ont conduit à la formalisation du « sablier phylotypique » en 199414 (en anglais developmental hourglass), qui illustre les différents niveaux de contraintes évolutives, de possibilités de variations appliquées sur les mécanismes de développement des animaux vertébrés, ces contraintes étant maximales pendant la période d’organisation du plan corporel. Il s’agit là, en quelque sorte, d’un passage obligé pour tous les animaux vertébrés, un passage au cours duquel ils acquièrent leur qualification de vertébrés, cette base commune minimale sur laquelle se construiront les adaptations spécifiques aux espèces.

Le sablier phylotypique

30La nature mécanistique de ces contraintes est encore sujette aujourd’hui à des débats intéressants. Au minimum, le passage obligatoire dans ce goulot d’étranglement doit refléter l’existence de processus à la fois nécessaires et communs à toutes ces espèces et montrant très peu de capacités évolutives, donc une résistance à la variation et au changement. L’une des raisons évoquées pour l’existence de ce rétrécissement phylotypique est que cette séquence de développement fait appel à deux référentiels temporels — nous y revenons — intimement liés l’un à l’autre, mais l’un agissant principalement en trans et l’autre principalement en cis. Le premier concerne la production cyclique de nos étages corporels, nos futurs métamères, qui sont de véritables tranches illustrées par notre colonne vertébrale, faite d’un empilement de vertèbres. Pendant la gastrulation, en effet, ces différents étages sont produits successivement, en partant du futur tronc cérébral vers le bas, de l’antérieur vers le postérieur, toutes les cinq heures chez les humains, toutes les deux heures chez nos cousines les souris ; nous avons une trentaine d’étages et donc une grosse semaine de labeur pour la construction de cet édifice.

31Les bases théoriques de l’horloge moléculaire qui règle cette construction progressive furent proposées par Jonathan Cooke et Erik C. Zeeman en 197615, puis corroborées et ajustées suite à la découverte réalisée par le laboratoire d’Olivier Pourquié en 1997 des éléments moléculaires impliqués16. Il s’agit d’une horloge, d’oscillateurs cellulaires synchronisés et basés sur des interactions positives et négatives communes à ce type d’oscillateurs dont je vous parlais précédemment. Les éléments interagissent génétiquement en trans, c’est-à-dire par des phénomènes de concentration, de reconnaissance, d’activations, d’inhibitions dans le milieu cellulaire et entre les cellules. C’est cet oscillateur qui fait que certains gènes sont activés en vague dans chaque cellule, avec une période précise et de façon synchrone. Ces oscillateurs cellulaires sont combinés à un front de détermination, fixé par un gradient de molécules produites par une source postérieure, qui progresse donc vers le postérieur en même temps que l’embryon allonge son corps. Cette rencontre entre, d’une part, une oscillation et, d’autre part, un front de concentration de facteurs morphogénétiques fixe une frontière de transformation cellulaire qui va traduire chaque oscillation en nouveau segment, autant de segments qui deviendront plus tard des unités architecturales et fonctionnelles de notre corps.

32Toutefois, ces oscillations sont de nature purement itérative et ne contiennent pas en elles-mêmes d’indications sur la nature morphologique des futurs segments produits, d’où la nécessité de coupler cette horloge à un système génétique d’identification de ces segments, de telle sorte qu’un étage au niveau thoracique se distingue d’un étage au niveau lombaire. C’est là que le second référentiel temporel entre en jeu, celui associé aux gènes architectes Hox, dont l’un des rôles essentiels est de donner à chaque étage une identité fonctionnelle précise. Ce référentiel temporel n’est pas itératif mais progressif puisque, à chaque étage, une combinaison de protéines différentes devra être produite pour en assurer l’identité particulière. Et là, la mécanique se complique car, à chaque nouveau segment produit, toutes les cinq heures, une nouvelle combinatoire de protéines Hox doit être produite au sein de ce nouveau segment, différente de celle produite cinq heures auparavant et différente de celle qui viendra cinq heures plus tard, de telle sorte que les segments produits puissent avoir des fonctionnalités légèrement différentes. Parfois, les tagma, ces ensembles de segments qui portent une fonction globale, tels que le thorax ou le sacrum, n’ont pas besoin de différentes fonctionnalités en interne. Dans ce cas, le système Hox bégaie, reproduisant des segments fonctionnellement similaires, comme chez les serpents ou chez les oiseaux, qui ont 14 vertèbres cervicales alors que les mammifères n’en ont généralement que 7.

33Comment coordonner de façon précise l’activation de nos 39 gènes architectes, comment mettre en œuvre un mécanisme suffisamment rigoureux pour éviter les erreurs, pour ne pas avoir un thorax réduit, une région lombaire allongée ? Au cours de l’évolution, beaucoup d’animaux, dont les vertébrés, ont façonné un mécanisme original qui consiste à utiliser la linéarité du polymère d’ADN pour en quelque sorte mesurer, coordonner le temps d’activation de ces gènes Hox. En effet, ces gènes sont disposés en groupes, alignés les uns derrière les autres, et la séquence temporelle de leur activation — de la fabrication de leurs ARN — suit l’ordre de cet alignement sur l’ADN.

Le modèle du chapelet

34Il fallut aux membres successifs de mon laboratoire plus de trente ans de travail, d’abord sur la souris, puis en utilisant un système alternatif de pseudo-embryons en culture pour finalement comprendre les grandes lignes du mécanisme impliqué, résumées de façon sommaire dans un modèle que nous avons appelé le « modèle du chapelet17 ». Pendant le développement très précoce, en effet, ce groupe de gènes est empaqueté en quelque sorte dans une structure globulaire négative, l’ADN formant une pelote assez compacte dans laquelle les gènes ne peuvent pas s’exprimer. Puis, lors de la formation des segments, les gènes sortent de cette structure l’un après l’autre, en suivant leur ordre relatif sur le chromosome, comme autant de grains de chapelet passant à temps relativement constant d’une main dans l’autre. Un système de désenroulement qui, à nouveau, nous renvoie à l’étymologie des mots qualifiant le développement. La question essentielle que posait ce modèle était de comprendre par quel mécanisme, et avec quelle énergie, ces gènes peuvent sortir l’un après l’autre de ce globule inactif pour effectuer leur fonction.

35Une fois de plus, c’est grâce à des développements technologiques récents que nous avons pu commencer à répondre à cette question. En effet, c’est en étudiant la structure de la chromatine, de l’ADN dans l’espace et des protéines qui s’y lient que nous avons pu proposer la fonction essentielle d’un complexe protéique, la cohésine, qui est capable, grâce à des micromoteurs alimentés par de l’énergie fournie par l’ATP, de sortir les gènes Hox de cette pelote, les uns après les autres, à travers un mécanisme asymétrique d’extrusion. On peut illustrer ce mécanisme par un mousqueton se posant sur une corde de montagne embrouillée et qui commencerait à démêler la corde en la faisant passer en boucle grâce à un moteur interne, passage qui serait retardé à chaque gène par la présence d’un bloqueur, d’une molécule qui ferait obstacle à cette progression en retardant le système le temps nécessaire à la fabrication d’un nouveau segment18.

36L’utilisation de la linéarité du polymère d’ADN et la mise en phase de cette progression avec l’horloge qui fabrique nos segments nous suggèrent la raison de la conservation de cette transition phylotypique, du resserrement du sablier, car il apparaît extrêmement difficile de voir évoluer un système aussi performant qui fonctionnerait exclusivement en trans. Par conséquent, le nombre de solutions alternatives possibles (d’un point de vue évolutif) pour réaliser cette étape développementale critique pourrait être beaucoup plus restreint que pour des étapes intervenant soit en amont, soit en aval.

37À ce stade de la gastrulation, l’embryon, encore minuscule, est difficilement atteignable et donc peu propice à l’étude expérimentale. Par conséquent, plusieurs questions concernant cet embryon tout juste implanté, parmi lesquelles celle que je viens d’évoquer, sont restées sans réponse pendant des décennies. Aujourd’hui, cependant, quarante ans après la découverte des cellules souches embryonnaires, des protocoles sont développés qui permettent d’utiliser ces cellules pour fabriquer des embryons in vitro, appelés tantôt « embryoïdes » ou « pseudo-embryons », voire « embryons synthétiques ». Il s’agit là d’une vraie révolution, et ceci à plus d’un titre, comme vous pouvez facilement l’imaginer. Une révolution expérimentale, bien sûr, puisque l’on peut dès lors avoir accès à l’embryon, même dans ses retranchements les plus secrets, et ainsi en étudier soit des aspects qui jusqu’alors restaient mystérieux, soit certaines pathologies. Une révolution sociétale, peut-être, car ces développements récents ouvrent la voie à des applications potentielles, inimaginables pour beaucoup, sur les modes possibles de reproduction d’Homo sapiens au xxi^e siècle. Cela relève de la seconde signification du titre de cette leçon, et c’est de cela que j’aimerais vous parler brièvement maintenant.

Production et culture de pseudo-embryons

38La production de ces pseudo-embryons se fait par un simple assemblage de cellules souches, combiné à des conditions de culture très contrôlées. Cela permet aujourd’hui la production d’embryons de mammifères qui se rapprochent d’une façon étonnante des embryons conçus par les voies naturelles. Ces protocoles révèlent ainsi l’extraordinaire capacité des cellules souches embryonnaires à s’auto-organiser en embryon, celles-ci n’ayant vraisemblablement besoin que d’un milieu de culture avec quelques paramètres constants, de matériel et d’énergie.

39Ces cinq dernières années ont vu des progrès rapides sur deux fronts complémentaires : d’une part, dans la façon de produire ces pseudo-embryons, et je mentionnerai ici le développement précoce des mammifères jusqu’au stade blastocyste, juste avant que l’embryon ne s’implante. Il est aujourd’hui possible de produire de tels blastocystes par simple agrégation de cellules souches en milieu liquide, ces blastocystes ressemblant étonnamment à d’authentiques embryons de souris19, bien que n’en ayant pas toutes les attributions. D’autre part, on peut maintenant cultiver des embryons in vitro jusqu’à des stades auxquels l’embryon normal est déjà implanté dans la muqueuse utérine et où les premiers tissus distincts commencent à apparaître, comme l’illustrent deux études récentes qui décrivent en effet la présence, dans ces pseudo-embryons de souris, de régions du cerveau bien définies, de structures ayant une activité cardiaque, d’un axe corporel bien formé ainsi que de cellules germinales20.

40Les auteurs de ces travaux expliquent avec raison que ces embryons ex utero promettent de nouvelles découvertes, en particulier sur les mécanismes fins qui sont à l’œuvre à ces stades précoces et qui sont source de nombreuses malformations congénitales. Cependant, vous aurez déjà compris que ces avancées technologiques préfigurent aussi un tournant des plus extraordinaires dans la façon dont les êtres humains pourraient se reproduire dans un futur encore lointain. Lorsque je parle de « cellules souches embryonnaires », je fais référence à ces cultures de cellules d’embryon qui, ayant gardé leurs potentialités de développement, peuvent générer toutes sortes de cellules en culture telles que des neurones, des cellules sanguines ou des cellules musculaires. Cela inclut également les « cellules souches pluripotentes induites », qui sont des cellules comparables dans leurs potentiels, mais dérivées cette fois de cellules adultes qui sont reprogrammées génétiquement pour remonter le temps, pour remettre toutes les horloges au point de départ. Ainsi, nous pourrions tous disposer d’une telle ressource personnelle, provenant d’une petite biopsie de peau par exemple et permettant de produire nos propres embryons qui, le cas échéant, seraient alors des clones.

41À cela, il nous faut ajouter les progrès remarquables faits ces dernières années dans la production de gamètes (des pseudo-ovules et des pseudo-spermatozoïdes) à partir de telles cellules souches embryonnaires cultivées in vitro. En effet, il est maintenant possible de faire une sorte de réduction méiotique en culture et de produire ainsi l’équivalent de cellules germinales à partir de cellules souches, ce qui pourrait être utilisé dans quelques années pour pallier certains types de stérilité. En même temps, cependant, cela rendrait envisageable la production de pseudo-embryons de façon sexuée, en « croisant » des cellules souches entre elles, en quelque sorte. Les protocoles de culture suggèrent que l’on pourrait même se permettre d’ignorer le sexe génétique des cellules, comme l’illustre une publication récente dans laquelle des ovocytes fonctionnels, qui sont généralement une prérogative des femmes, sont produits à partir de cellules souches à l’origine mâles, XY21. Cette production de gamètes à partir de cellules souches pourrait permettre une reproduction sexuée pour tous les types de couples de genres différents ou identiques ; les pires scénarios ont parfois quelques aspects positifs. Si l’on combine ces procédés aux outils récents d’ingénierie génétique permettant aujourd’hui une chirurgie de l’ADN de plus en plus précise (les fameux outils CRISPR/Cas), en particulier sur des cultures de cellules souches, on comprend alors pourquoi il est temps que la société s’occupe de ses embryons.

42Dans Le Meilleur des mondes publié en 193222, Aldous Huxley décrit les cultures en batterie d’embryons de fœtus humains au sein d’un « Centre d’incubation et de conditionnement » dont la devise est « Communauté, Identité, Stabilité ». Huxley raconte par quel moyen atteindre ces principes, à travers le fameux « procédé Bokanovsky », qui consiste à arrêter le développement fœtal par un choc de froid et à stimuler alors le bourgeonnement de clones. Comme le précise le directeur de ce centre : « Un œuf, un embryon, un adulte — c’est la normale. Mais un œuf bokanovskifié a la propriété de bourgeonner, de proliférer, de se diviser […]. On fait ainsi pousser quatre-vingt-seize êtres humains là où il n’en poussait autrefois qu’un seul. Le progrès23. » Une fois obtenus, ces enfants sont placés en « salle de prédestination », où une personne attribuera des fonctions variées, selon les besoins et les tâches à accomplir, à travers un conditionnement néopavlovien par lequel on associe certaines lectures à des décharges électriques.

43On ne peut qu’être admiratif de la justesse d’anticipation d’Aldous Huxley. Il est vrai que, dans la famille Huxley, Aldous est le frère cadet de Julian, qui écrira Evolution: The Modern Synthesis (Synthèse moderne de l’évolution) en 194224, dans laquelle lui aussi fera preuve d’anticipation en écrivant : « l’étude des gènes pendant le développement est aussi importante pour comprendre l’évolution que l’étude de la sélection naturelle25 ». Une position courageuse à l’époque, une des premières à rendre les gènes partiellement responsables du bon déroulement de notre développement embryonnaire, mais en les plaçant ainsi au centre des velléités eugénistes de l’époque, dans la perspective assumée d’une amélioration active de la condition humaine (anglo-saxonne surtout !). Enfin, les frères Huxley ont pour grand-père Thomas Huxley, une figure de la biologie anglaise du xix^e siècle, grand défenseur de Darwin.

44La famille Huxley montre bien à quel point le développement de la connaissance est générateur à la fois de promesses, d’enthousiasme, mais également de dérives, d’angoisses, de dystopies qui très souvent vont habiller socialement cette connaissance. C’est particulièrement vrai lors de grandes avancées technologiques, qui ressuscitent souvent des mythes anciens, tenaces, pour leur redonner vie l’espace de quelques décennies. L’histoire du trans- et du post-humanisme, par exemple, est faite de tels rebonds, d’un éternel retour à cette idée de surhomme, d’« homme modifié » dirait-on aujourd’hui.

Vers le transhumanisme ?

45Beaucoup font remonter l’origine moderne du transhumanisme, ou du moins sa popularisation, au roman écrit par Mary Shelley lors d’une nuit d’orage près de Genève, au cours d’un voyage avec Lord Byron, publié initialement en 181826. Dans ce roman très sombre, le docteur Victor Frankenstein construit sa créature par addition de morceaux de corps récoltés ici et là, soudés les uns aux autres par des décharges de fluide électrique. Or les fameuses expériences sur les grenouilles et l’électricité animale de Luigi Galvani à Bologne sont effectuées à la fin du xviii^e siècle et c’est au passage vers le xix^e siècle que la controverse avec Alessandro Volta sur l’origine de cette électricité va se terminer. En 1803, toutefois, Giovanni Aldini, le neveu de Galvani, fera une expérience célèbre de galvanisme sur un cadavre humain fraîchement pendu à Londres, expérience dont la popularité atteignit sans doute les oreilles de Mary Shelley, qui n’avait alors que six ans.

46Aujourd’hui, la chirurgie génétique a remplacé le fluide électrique et les embryons modifiés ou synthétiques ont un potentiel fantasmatique bien supérieur à l’addition de morceaux de cadavres récoltés ici et là. Il est donc naturel que ces préoccupations remontent à la surface, a fortiori lorsque l’on considère les possibilités réelles qui sont les nôtres et leur impact sur la société. La détection de quelques maladies particulièrement cruelles par le développement du diagnostic préimplantatoire il y a plus de vingt ans avait réveillé des craintes eugénistes à travers ces notions — par ailleurs erronées — de tri des embryons et d’embryons à la carte. Ces notions illustrent bien notre penchant déterministe et surtout la mauvaise compréhension que nous avons développée de l’action des gènes pendant notre développement embryonnaire, avec cette relation pratique et satisfaisante entre un gène et une fonction — notion confortable héritée de la génétique bactérienne.

47Mais nous savons maintenant que nos génomes ne sont pas des catalogues de fonctions discrètes. À l’inverse, ils se traduisent en équilibres génétiques complexes, et l’existence possible de solutions alternatives, de tentatives d’échapper à cette norme génomique qui nous est imposée, est une question encore non résolue. Pere Alberch voyait dans l’étude des monstres et leur classification par Étienne et Isidore Geoffroy Saint-Hilaire l’expression de telles tentatives de solutions alternatives, car ce classement est fondé non seulement sur des catégories, des répétitions, mais aussi sur des impossibilités de formes27. D’ailleurs, dans son Traité de tératologie écrit entre 1832 et 1836, Isidore Geoffroy Saint-Hilaire utilise une topologie d’arbre évolutif pour classifier les monstres28, avec des branches et des nœuds de séparation, ce qui renforce l’idée de tentatives évolutives, d’espérances d’une progression vers des espaces nouveaux.

48Ces espaces ontologiques possibles, par ana­logie avec les espaces phénotypiques possibles, ont été représentés par le philosophe suédois Nick Bostrom, directeur à Oxford de l’Institut pour l’avenir de l’humanité (Future of Humanity Institute) et qui a beaucoup travaillé sur le transhumanisme. Dans une figure intitulée « Nous n’avons encore rien vu », il illustre la grandeur du territoire inexploré potentiellement accessible aux post-humains. Bien qu’une réserve soit émise sur les tailles relatives de ces espaces occupés par les transhumains et les post-humains, il est frappant de voir que l’espace dans lequel nous évoluons actuellement est intégralement contenu dans celui consacré aux post-humains, qui par conséquent sont pensés comme résultant d’une augmentation de l’humain actuel plutôt que comme le passage à un nouvel équilibre, à une nouvelle espèce. D’un point de vue génétique, métabolique, énergétique, nous sommes là dans une situation non réalisable, à moins de faire appel à la synthèse intégrale d’un nouveau génome post-humain incluant des biomolécules inédites, ce qui demanderait à la fois une compréhension parfaite de tous les mécanismes en jeu et une intelligence artificielle d’une nouvelle génération.

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49Face aux craintes justifiées que génèrent ces avancées scientifiques, la société a parfois recours à l’appareil législatif, souvent à des commissions spécialisées, et surtout, elle fait appel à la responsabilité des chercheurs. Sous certains aspects, cela peut être considéré comme une confusion des genres. Ce point de vue est discuté dans un texte un peu provocateur écrit par Lewis Wolpert en 1999, avec ce bon sens pragmatique qui souvent caractérise nos collègues britanniques lorsque l’on touche à des questions d’importance sociétale. Dans cet article intitulé « La science est-elle dangereuse29 ? », qui reflète bien cette conception anglo-saxonne utilitariste des questionnements éthiques, il fait une différence essentielle entre la science d’une part, dont le but est de produire des idées et de la connaissance, et la technologie d’autre part, dont le but est de traduire ces idées en applications concrètes. Il écrit : « Pour toute nouvelle technologie, il ne revient pas aux scientifiques de prendre des décisions morales ou éthiques quant à son utilisation, car ils n’ont ni le droit ni la compétence pour le faire. Il y aurait un grave danger à demander aux scientifiques d’être socialement plus responsables, s’ils avaient effectivement la possibilité de prendre de telles décisions30. » Donner cette responsabilité aux chercheurs marquerait le début d’une technocratie illégitime et dangereuse, selon cet auteur. Mais Wolpert reconnaît toutefois l’obligation morale faite aux chercheurs de sensibiliser la société aux applications possibles de leurs découvertes, à la réalité et surtout à la vraisemblance de ces applications : « Leur obligation [celle des scientifiques] est de rendre publiques toutes les implications sociales de leur travail ainsi que d’expliquer ses applications technologiques éventuelles et de donner une idée de leurs chances de succès31. »

50Enfin, à ceux qui douteraient de la légitimité des pouvoirs publics et de la société à prendre les décisions souhaitables concernant la science et ses applications, il adresse cette recommandation de Thomas Jefferson : « Je ne connais nul meilleur dépositaire sûr des pouvoirs suprêmes de la société que le peuple lui-même, et si nous pensons qu’il n’est pas assez éclairé pour exercer ce contrôle avec une saine discrétion, le remède n’est pas de le lui retirer, mais de l’informer sur les directions possibles à prendre32. »

51Monsieur l’Administrateur,
Chers collègues,
Mesdames et Messieurs,

52On ne peut guère trouver de meilleure justification à l’existence même du Collège de France que cette phrase de Thomas Jefferson, celle d’un lieu où la connaissance n’est pas confisquée mais, au contraire, où elle est offerte sous toutes ses formes dans le but de partager non pas un corpus de principes et de théories, mais bien une façon de vivre fondée sur la connaissance, sur ses doutes et sur ses joies. Je vous remercie encore de me donner le plaisir et la chance d’en faire partie.