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La mondialisation de la recherche

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Gérard Fussman

La mutualisation des savoirs à l’échelle mondiale

La recherche médicale et pharmaceutique

Pierre Corvol

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1Je souhaiterais vous montrer en quoi la biologie moderne aboutit effectivement à des progrès médicaux, en vous parlant de ce que l’on appelle actuellement « la recherche translationnelle ». C’est un mot à la mode, mais la translation de la biologie en médecine est particulièrement pertinente et efficace, comme vous allez le voir.

La recherche translationnelle

2Efficace, elle l’est, puisque nous avons gagné, en tout cas dans les pays occidentaux, environ un an d’espérance de vie tous les quatre ans depuis à peu près une vingtaine d’années, ce qui est remarquable. Certes, on pensera qu’accroître l’espérance de vie est une bonne chose mais qu’il faut aussi tenir compte de la qualité de vie. Eh bien oui, on gagne aussi en termes de qualité de vie, telle qu’on peut l’apprécier par différents critères et par ce que les épidémiologistes appellent « la compression de morbidité », c’est-à-dire l’apparition de tous les événements graves qui arrivent dans les dix-huit mois qui vont précéder la mort.

3Ce que je souhaite évoquer brièvement, c’est en quoi la biologie moderne, le raisonnement médical et l’industrie pharmaceutique sont profondément marqués par la mondialisation et la restructuration de la recherche. Ces changements touchent le diagnostic et la thérapeutique ainsi que les processus de découverte des nouveaux médicaments.

4Pour le diagnostic, tout d’abord, nous sommes passés, en l’espace de moins de vingt ans, du diagnostic traditionnel, établi par le médecin dans la solitude de son cabinet, et fondé essentiellement sur ses connaissances cliniques antérieures et son expérience passée, à une approche plus rationnelle, aidée par la biologie, l’imagerie médicale et l’accès aux données numérisées. Le savoir médical s’enrichit régulièrement, est mis à jour et disponible sur le Web. Une médecine quantitative fondée sur les preuves est apparue. De même est révolu le temps où le pharmacien découvrait un principe actif ou un médicament dans son officine. La découverte de nouvelles voies thérapeutiques est complexe et, nous le verrons, fait intervenir de multiples facteurs.

  • 1 Philippe Kourilsky, « Changements d’échelle et mutualisation mondiale des moyens en biologie » : ht (...)

5Prenons un exemple lié au risque de maladies cardiovasculaires, avec comme objectif de pouvoir évaluer, prédire et prévenir ces maladies. Ici, on est typiquement dans une démarche qui ne peut plus être individuelle, mais doit être coopérative. Elle se fonde sur des arguments qui proviennent de l’étude de cohortes de milliers de patients, effectuée de façon prospective, sur de longues années. Il faut savoir qu’une bonne part de la médecine de prévention des maladies cardiovasculaires est fondée sur l’analyse de la population d’une petite ville américaine au nord de Boston, Framingham, qui a été régulièrement suivie depuis 1947. Le but était d’observer les accidents cardiovasculaires apparus au fur et à mesure du temps et de les corréler aux différents paramètres démographiques et biologiques enregistrés. D’autres études du même type ont été entreprises et on dispose à l’heure actuelle de données qui correspondent mieux à l’évaluation du risque cardiovasculaire dans nos pays. Les résultats de ces études ont permis d’établir un indice de risque cardiovasculaire, c’est à dire la probabilité de développer dans les cinq à dix ans un accident coronarien ou un accident vasculaire cérébral. Cet indice, ce score, est calculable pour chaque individu, sur Internet, à partir de données telles que l’âge et le sexe (facteurs de risque non modifiables) et de facteurs tels que la consommation de tabac, les chiffres de tension artérielle, les taux de glycémie et de cholestérol (facteurs de risque modifiables). Les indices disponibles aujourd’hui sont relativement grossiers et tout l’enjeu est d’affiner les algorithmes de prédiction du risque cardiovasculaire en se servant de nouveaux marqueurs de risque : les biomarqueurs, marqueurs de l’état des vaisseaux et du cœur par imagerie. Là, nous nous trouvons exactement dans la démarche qui vient d’être indiquée par Philippe Kourilsky1, c’est-à-dire l’utilisation et le traitement de multiples données – cliniques, biologiques, morphométriques – à très large échelle, afin d’établir les relations statistiques avec le développement de maladies cardiovasculaires.

6Ainsi, dans le sang, dans les urines, dans le liquide céphalo-rachidien, on peut analyser les variations individuelles des gènes, des profils des ARN, des protéines et des métabolites, et tenter de les corréler avec l’apparition des maladies. Là, nous sommes dans des études prospectives à établir à long terme, et dont nous n’aurons pas les résultats de façon certaine avant, au moins, une décennie. Nous avons, aujourd’hui, des outils que nous devons mettre en œuvre de façon intelligente, mais les résultats sont pour demain, ou après-demain. Tout ceci pour tenter d’arriver à une « médecine personnalisée » – mot de nouveau à la mode mais sans doute utilisé de façon trop optimiste aujourd’hui.

  • 2 Jean-Louis Mandel, « La révolution numérique dans les sciences : l’explosion bioinformatique » (con (...)

7À cet égard, je voudrais citer textuellement ce que prédisait Francis Collins, un très grand généticien, actuellement directeur du NIH aux États Unis. Il a dit en 2000, lors une conférence de presse : « Je souhaite prédire que dans dix ans nous pourrons déterminer, chez chacun de vous, les conditions génétiques particulières vous exposant à un risque, grâce à la découverte des gènes impliqués dans les maladies communes, telles que le diabète, l’hypertension, les maladies cardiaques. » Je pense aujourd’hui que, si dans dix ans nous arrivons à cela, ce sera merveilleux ; mais j’en doute énormément. Je me réfère à ce que Jean-Louis Mandel a appelé la « catastrophe dimensionnelle », c’est-à-dire du nombre impressionnant de données biologiques, quasiment ingérables aujourd’hui, du fait de l’extraordinaire variété du génome, de l’épigénome et du métagénome2.

8C’est qu’aujourd’hui, nous savons qu’il n’existe pas un seul gène responsable d’une maladie chronique, mais de très nombreux gènes, et nous ne sommes même pas capables de savoir leur nombre ; nous savons que chacun d’entre eux a un effet faible et que les effets de certains gènes peuvent s’annuler entre eux. Il est donc très difficile de parler aujourd’hui de médecine personnalisée, même si, évidemment, des études prospectives doivent être menées. C’est ainsi qu’il a été décidé, notamment en Angleterre – pour parler d’un pays proche du nôtre –, d’établir une cohorte de 500 000 patients et de suivre les événements médicaux qui surviendront dans les vingt à trente prochaines années. Ceux qui récolteront les résultats ne seront pas ceux qui auront mis en place ces études.

9La thérapeutique est clairement, aujourd’hui, à l’heure de la biologie. Si on observe, effectivement, les grands progrès en matière d’innovation médicamenteuse, on peut être déçu du nombre relativement faible d’entités chimiques médicamenteuses réellement nouvelles découvertes au cours des dix dernières années. La grande révolution est celle des thérapeutiques issues de la biologie. L’essentiel des grands progrès thérapeutiques d’aujourd’hui est dû à des découvertes faites il y a vingt à trente ans. Je rappelle simplement que les anticorps monoclonaux, découverts par Köhler et Milstein, en 1975 ont été récompensés, dix ans plus tard, par un prix Nobel, et que leurs premières applications thérapeutiques débouchent seulement maintenant dans des maladies comme la polyarthrite rhumatoïde, le cancer du sein ou la dégénérescence maculaire liée à l’âge.

10Lorsque le prix Nobel est accordé en 2006 à Fire et Mello pour leur découverte des ARN par interférence (ARNi) – des petits ARN qui vont moduler l’expression des gènes –, la presse propage l’idée qu’on a désormais de nouvelles thérapeutiques à notre disposition. Ajoutez dix ou vingt ans de plus pour être raisonnables.

11Les essais thérapeutiques témoignent également de la mondialisation de la recherche. Prenons encore un exemple tiré du domaine cardiovasculaire : en 1967 était publiée la première étude démontrant de façon rigoureuse l’efficacité du traitement antihypertenseur dans la prévention des accidents cardiovasculaires. Elle a été menée aux États-Unis chez des hypertendus sévères en comparant un traitement actif à un traitement placebo. Elle comportait seulement 143 patients et a duré moins de cinq ans en raison d’une surmortalité dans le groupe placebo. En 2002 a été publiée l’étude ALLHAT, qui avait pour but de comparer l’efficacité de trois types de médicaments antihypertenseurs ; elle a impliqué 623 centres, 33 000 patients et a duré cinq ans, pour aboutir au fait que le résultat était schématiquement le même quel que soit le type d’antihypertenseur utilisé. Ce type d’étude est maintenant requis par les autorités de santé afin de savoir si un médicament est capable ou non de diminuer la morbidité et la mortalité cardiovasculaires. Entreprendre de tels essais thérapeutiques n’est plus faisable par une petite ou même une moyenne industrie pharmaceutique. On a changé automatiquement l’échelle de coût des essais thérapeutiques, puisqu’on estime à l’heure actuelle qu’il faut compter, pour ce type d’études, un investissement d’environ 1 milliard de dollars. On perçoit bien dans cet exemple le changement de dimension, qui est considérable.

12Les pays émergents ont aussi bénéficié de la mondialisation de la recherche. Grâce aux résultats de plusieurs très grands essais thérapeutiques cardiovasculaires et à l’exploitation des données épidémiologiques, il est apparu qu’il pouvait être tout à fait avantageux de traiter systématiquement, à partir d’un certain âge, les patients avec une association de différents médicaments actifs pour prévenir la survenue de maladies cardiovasculaires. Pour être précis, deux médecins épidémiologistes anglais, Wald et Law, proposent qu’à partir de 55 ans, chez tout le monde, homme ou femme, soient prescris systématiquement cinq produits actifs (« polypill ») : des médicaments génériques, donc peu chers, à faible dose, capables d’abaisser les chiffres de tension artérielle et de cholestérol. Ils suggèrent même de ne pas mesurer au préalable la tension artérielle et le cholestérol. Cette démarche est révolutionnaire car elle propose le traitement d’un risque au niveau de la population par une association de médicaments, tous bien tolérés individuellement. Cette approche intéresse tout particulièrement les pays émergents qui, outre les maladies infectieuses, doivent faire face à la montée irrésistible des maladies cardiovasculaires, du fait de l’obésité, du diabète et de l’hypertension. On est à l’antithèse d’une médecine personnalisée, mais cette mesure serait susceptible de prévenir 80 % des accidents cardiovasculaires et aurait un impact sans équivalent en prévention cardiovasculaire.

13Les compagnies pharmaceutiques européennes ou américaines n’ont rien entrepris, mais les chimistes indiens se sont mis en ordre de marche pour étudier l’association deux à deux, trois à trois des produits actifs. Ils ont vérifié dans une première étude que la faisabilité, l’efficacité et la tolérance de telles combinaisons thérapeutiques étaient similaires à celles de chacun des produits prescrits isolément, ouvrant ainsi la porte à des études à large échelle pour vérifier le bien-fondé de cette nouvelle approche dans la prévention cardiovasculaire de masse.

La restructuration de l’industrie pharmaceutique

14Vu la complexité de la recherche et des études cliniques à long terme sur d’importantes populations qui nécessitent des investissements financiers considérables, l’industrie pharmaceutique s’est restructurée. En France, nous avions environ deux à trois cents petites compagnies pharmaceutiques, et on peut dire qu’il n’y en a plus que cinq relativement importantes, dont une major qui se trouve dans les 5 % mondiaux. On est loin de la pharmacie d’officine.

15En fait, les compagnies actuelles ont changé, non seulement de taille, mais aussi de business plan. Jusqu’à présent, la recherche fondamentale était bien développée à l’intérieur de l’industrie pharmaceutique. Il y avait quand même une faiblesse, à savoir que les programmes changeaient régulièrement. Un chercheur de l’industrie pharmaceutique avait comme caractéristique d’être savant mais aussi versatile car, suivant les directives des directeurs de programme, il pouvait être amené à changer de sujet de recherche tous les deux, trois ou quatre ans, ce qui est incompatible avec la complexité actuelle d’une recherche hautement technique, nécessairement de longue haleine. Actuellement, les compagnies pharmaceutiques se sont rapprochées des compagnies de biotechnologie du fait des cibles nouvelles ouvertes par la biologie de pointe et des grands premiers succès de la biothérapie. Le modèle typique est celui de Hoffmann-La Roche qui, il y a plusieurs années, s’est rapproché de Genentech. Ainsi s’est formée une alliance entre une compagnie de très haute compétence en biotechnologie et une compagnie pharmaceutique tout à fait typique. On observe, à l’heure actuelle, de plus en plus de fusions, de contractualisations, de coopérations, ou des rachats de compagnies de biotechnologie. Ce changement de stratégie de l’industrie pharmaceutique concerne au premier chef un pays comme la France où travaillent, dans le secteur public, beaucoup de biologistes qui peuvent être intéressés à collaborer avec l’industrie pharmaceutique ou à créer leurs propres entreprises de biotechnologie.

Les technologies numériques et la médecine à l’ère du numérique

16En médecine, on peut schématiquement considérer l’apport du Web pour les médecins dans leur pratique professionnelle courante, la consultation du Web par les malades, et enfin les nouvelles technologies et les nouveaux dispositifs médicaux fondés sur les techniques numériques.

17L’Internet classique a changé la vie du médecin, celle du malade et le rapport du médecin avec son malade. Le médecin consulte le Web pour s’enquérir de l’opinion des experts et des progrès thérapeutiques. Pour le médecin, l’accès au Web, c’est aussi la possibilité de se mettre en réseau avec des collègues, notamment pour les maladies rares, et de participer à la création de banques de données ; de consulter aussi les recommandations issues des conférences internationales de consensus, qui sont organisées dans chaque pays, telles les conférences Cochrane qui sont à la base de l’evidence based medicine, la médecine fondée sur les preuves.

18Le malade s’informe en naviguant sur les sites web traitant des questions médicales, avec le problème de n’avoir à sa disposition aucun site certifié quant à la qualité des informations fournies ; il existe 500 sites « médicaux », au minimum, mais aucun d’entre eux n’est labellisé, et il n’est donc pas possible de s’assurer de la validité des informations qu’ils contiennent. Certes, un certain nombre d’agences de l’État, comme la Haute Autorité de santé font des mises au point régulières sur des sujets d’actualité médicale mais elles sont davantage destinées à des personnels médicaux ou paramédicaux qu’au grand public. Cela dit, la facilité de communiquer sur le Web et d’établir des réseaux a favorisé la création et le développement d’associations de malades qui jouent un rôle important dans la gestion de maladies fréquentes et surtout des maladies rares ou orphelines. Le médecin doit tenir compte de cette nouvelle composante dans son dialogue avec ses patients.

19L’apparition de nouveaux outils issus du numérique modifie aussi profondément la pratique médicale courante. La télémédecine et la transmission de données numériques mettent facilement en contact le patient avec le personnel médical et paramédical ; elles permettent de personnaliser l’offre de soins. Cela peut être particulièrement intéressant dans les pays en voie de développement où l’utilisation du téléphone portable est très courante.

20Pour tenter d’être complet, terminons en citant quelques autres développements apportés par l’informatique et les sciences numériques en médecine : le traitement de l’image, en particulier celui du fonctionnement des organes et du cerveau, les interfaces homme-machine qui se développent à l’heure actuelle, notamment dans le domaine cardiaque, ou encore la stimulation cérébrale profonde dans la maladie de Parkinson. Aujourd’hui ou demain, les prothèses pourront être commandées par la pensée et les nerfs ; le traitement de données numériques permet l’amélioration ou la correction de certains déficits sensoriels, par exemple la reconstruction partielle de la vision par les caméras informatiques, et les implants cochléaires. On aboutit à l’homme bionique.

21Voilà, en quelques mots un panorama sans doute un peu trop optimiste et certainement excessivement simpliste mais qui montre que notre monde met de façon globale son expertise et ses connaissances au profit des grands enjeux de notre société que sont le gain en espérance et en qualité de vie et l’amélioration des déficits neurosensoriels liés à l’âge.

Anexos

Notas

1 Philippe Kourilsky, « Changements d’échelle et mutualisation mondiale des moyens en biologie » : http://conferences-cdf.revues.org/321

2 Jean-Louis Mandel, « La révolution numérique dans les sciences : l’explosion bioinformatique » (conférence non publiée). Les enregistrements audio/vidéo correspondants sont disponibles en annexe de la présente publication : http://conferences-cdf.revues.org/371#tocto1n2.

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