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Causes et conditions extérieures des maladies et de la santé

Leçon inaugurale prononcée le jeudi 31 mars 2022


Texte intégral

La transition épidémiologique

1Quelle est la plus grande transformation que notre espèce a connue dans la période historique ? Qu’est-ce qui, Monsieur l’Administrateur, cher auditoire, nous permet de nous projeter dans l’avenir et nous offre ce après quoi certains disent perpétuellement courir ?

2Ce qui me semble être la plus importante transformation qu’il a été donné de vivre aux humains, au moins ceux des pays du Nord, de toute leur histoire, est un processus qui s’est déployé sur plusieurs siècles et se poursuit, représenté par la courbe de la figure 1. Il s’agit de l’accroissement, certes accidenté, mais fort, de l’espérance de vie au cours des derniers siècles. En France, celle-ci était de 25 ans environ au milieu du xviiie siècle et elle a atteint 82 ans aujourd’hui, soit une multiplication par trois en 270 ans.

Figure 1

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Évolution de l’espérance de vie à la naissance en France de 1740 à 2020. Source : Institut national d’études démographiques (INED).

3En moins de trois siècles, les Européens ont gagné l’équivalent de deux vies. Je laisserai chacun juger de ce que l’on fait de ces deux vies supplémentaires, sûrement pas seulement créer, aider, aimer, rapprocher les gens et les peuples, mais au moins peut-on admettre qu’il s’agit d’un fantastique accroissement du potentiel d’exercice de nos facultés. L’espérance de vie sans incapacité sévère est d’environ 74 ans aujourd’hui en France1. Il est donc clair qu’elle a aussi fortement progressé.

4La réflexion que je vous propose sur la santé publique s’appuie sur ce qui, par le passé, a permis de la faire progresser. Nous verrons le rôle majeur joué par un des principaux domaines de la santé publique, celui de la santé environnementale.

5Le champ de recherche de la santé environnementale a pour finalité de caractériser les effets sanitaires positifs et négatifs des facteurs d’origine extérieure à l’organisme, qu’ils soient de nature physique, chimique, biologique (notamment infectieuse), sociale ou psychosociale ; d’identifier en amont les mécanismes sous-jacents à ces effets et en aval l’impact sociétal correspondant et les interventions permettant de modifier ces facteurs afin de préserver ou d’améliorer la santé des générations actuelles et futures.

6Je vous proposerai aujourd’hui, partant de cette question de l’espérance de vie, du décompte des décès, de remonter le temps précédant le déclenchement des maladies pour reconstituer la chaîne causale qui y mène. Nous passerons de l’Innenwelt, notre organisme, à l’Umwelt, l’environnement, et, en chemin, nous rencontrerons les causes proches, les mécanismes biologiques des maladies, et les causes plus lointaines de ces mécanismes. Reconstituer cette longue et complexe chaîne causale qui débute à notre conception, et même avant, est essentiel pour fournir une image complète de ce qui, dans nos organes, nos comportements, notre environnement, nos sociétés, mène au pathologique, et donc de ce sur quoi on pourrait intervenir pour rétablir, préserver ou promouvoir la santé.

7On a beaucoup recherché et enseigné sur la maladie en tant que phénomène intérieur et guérissable ; je souhaiterais ici insister sur la vision, complémentaire, de la maladie comme phénomène extérieur et évitable.

8Revenons à l’événement majeur que j’évoquais. Qu’est-ce qui explique cette évolution spectaculaire de l’espérance de vie ? Pour essayer de répondre, nous pourrions considérer comment on vit, ou de quoi on meurt. Je commencerai par examiner les causes des décès. Jusqu’au xixe siècle, la majorité d’entre elles étaient liées à des maladies infectieuses : virus, bactéries, autres parasites. Aujourd’hui, ces causes sont minoritaires dans les pays du Nord. Elles représentaient 47 % des décès aux États-Unis en 1900, contre 2,7 % en 2010. En France, en 2016, 1,7 % des décès leur étaient attribués. Les principales causes de décès (fig. 2), malgré la croissance des taux de décès par maladie infectieuse à 10 % en France2 en 2020 du fait de l’épidémie de Covid-19, sont aujourd’hui les cancers, les maladies cardiovasculaires, les maladies neurodégénératives – ce que l’on appelle les « maladies chroniques » ou « non transmissibles3 ».

Figure 2

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Les causes médicales de décès en France en 2016. Source : Inserm, CépiDc (Centre épidémiologique des causes médicales de décès).

9L’Europe a ainsi, en trois siècles, contrôlé un grand nombre de maladies infectieuses (dont la part passe de 50 % à 2 % des décès environ hors pandémie), faisant baisser la mortalité à chaque âge (une division par 80 la première année de vie) et globalement ; ceci a fait croître l’espérance de vie et la part dans la mortalité des maladies chroniques, qui passent de 40 % à 80 % des décès environ4 : c’est ce que l’on appelle la « transition épidémiologique » (fig. 3).

Figure 3

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La transition épidémiologique.

Les causes des causes de décès au xviiie siècle

10Remontons la chaîne causale : qu’est-ce qui sous-tend la structure des causes de décès ? À l’échelle du temps long, ce qui définit notre résistance, nos faiblesses et limite notre durée, ce sont les caractéristiques de notre organisme, inscrites dans nos gènes. Or ceux-ci, Charles Darwin, Alfred Russel Wallace et les biologistes de l’évolution nous le rappellent, ont été sélectionnés par l’environnement : « L’hérédité n’est que la somme de tous les environnements passés5. » Par conséquent, sur le temps long, l’environnement a une influence majeure sur notre santé. Essayons d’analyser la situation sur le temps court, à l’échelle des vies humaines.

11Pour le xviiie siècle et avant, nous pouvons affirmer que les principaux contributeurs aux causes de décès étaient des agents infectieux et des facteurs nutritionnels – on était à ce qu’Abdel Omran appelait l’« âge de la pestilence et de la famine6 ». Pour l’illustrer, on peut rappeler que cet accroissement de l’espérance de vie suit deux des plus grandes catastrophes démographiques et épidémiologiques documentées, qui sont en quelque sorte son négatif : d’une part l’épidémie de peste noire du xive siècle, qui aurait fait disparaître 30 à 50 % de la population européenne7 ; d’autre part l’hécatombe de près de 90 % des populations amérindiennes du xvie siècle au xixe siècle, à la suite de la découverte de l’Amérique par les Européens, qui y apportèrent infections et guerres8. Cette prédominance des maladies infectieuses9 est en partie un héritage de la révolution agricole, débutée il y a 10 à 12 000 ans, et qui, en développant la domestication de certaines espèces, a rapproché les humains des animaux, dont certains sont des réservoirs de virus et bactéries10.

12De façon logique, la thématique de la santé publique a principalement été abordée au Collège de France sous l’angle des agents infectieux. Le Collège de France a accueilli une seule chaire permanente d’épidémiologie, il y a un siècle, sur ce sujet11. La santé publique a de nouveau été enseignée dans le cadre de la chaire annuelle Savoirs contre pauvreté12 et, depuis 2018, de la chaire annuelle Santé publique, soutenue par Santé publique France. Cette dernière a été occupée par Didier Fassin, qui a brillamment traité de l’inégalité des vies, illustrant que l’on pouvait pratiquer une science des populations nourrie d’anthropologie, sans noyer les individualités13, et par Arnaud Fontanet, qui dans son cours d’épidémiologie infectieuse décrivait en février 2019 quelles pourraient être les caractéristiques d’un virus susceptible d’entraîner une nouvelle épidémie mondiale – caractéristiques qui se sont révélées très proches de celles de SARS-CoV-2 que nous découvrions un an plus tard14. Avec la chaire de Microbiologie et maladies infectieuses de Philippe Sansonetti, les déterminants infectieux de la santé ont été très brillamment exposés ici. J’insisterai dans mes cours sur le rôle des facteurs environnementaux physico-chimiques.

13Revenons au xviiie siècle, au cours duquel les causes de décès, par leur nature principalement infectieuse, ont un lien majeur avec l’environnement.

Figure 4

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Les grands contributeurs à la transition épidémiologique et à l’accroissement de l’espérance de vie en Europe entre le xviiie et le xxie siècle.

14Les ressorts de la transition épidémiologique sont, logiquement, liés à une action sur l’environnement : passer d’un habitat en bois à des immeubles en pierre permet de s’éloigner des rats, vecteurs de la peste ; développer un système d’égouts limite le contact avec les eaux usées, vecteur du choléra ; agrandir les logements éloigne des autres en cas d’infection ; créer une chaîne du froid empêche le développement de la plupart des bactéries dans l’alimentation ; vacciner protège des virus ; augmenter la productivité agricole repousse les famines (fig. 4). Vous noterez que, jusque-là, le rôle majeur est joué par les urbanistes, les architectes, les ingénieurs, les agronomes, puis, plutôt à partir du début du xxe siècle, par les biologistes et les médecins pour les vaccins15. À partir de 1930, le rôle des biologistes s’accroît, avec l’apparition des premiers traitements efficaces contre les bactéries, les antibiotiques. Auparavant, la tuberculose était traitée en sanatorium – le roman de Thomas Mann, La Montagne magique, a été publié en 1924. Ensuite, elle disparaît quasiment, comme on a fait disparaître la variole, totalement cette fois, en 1980, par la vaccination et l’isolement des personnes malades. Au cours de ces trois siècles ont ainsi été à l’œuvre les deux piliers de la santé : prévention et thérapie. La prévention primaire freine l’apparition de la maladie, son incidence16, alors que la thérapie limite, chez les patients, sa durée ou au moins sa létalité (la probabilité de décès des patients), ainsi que son impact sur le bien-être. Grâce à la thérapie, à partir du premier tiers du xxe siècle, on assiste ainsi, selon les maladies, à un découplage de l’incidence et de la mortalité en termes de tendances temporelles. Quiconque aujourd’hui, dans un pays doté d’un système de santé riche, n’observe les maladies qu’à l’aune de leur mortalité risque de passer à côté de l’essentiel. Considérons par exemple un des grands mystères de l’épidémiologie du cancer, le doublement tous les trente ans de l’incidence du cancer du testicule : il est invisible sur les taux de mortalité, qui eux diminuent du fait de progrès colossaux dans les traitements (fig. 5). D’où l’importance des registres de maladies, cohortes, bases médico-administratives, qui permettent de connaître les variations de l’incidence.

15Ces deux leviers, nos sociétés les ont déployés lors de l’infection Sars-COV-2 : masques, distanciation, puis vaccin, c’est la prévention ; prise en charge des patients sévères en milieu hospitalier, c’est la thérapie – avec une répartition variable des deux leviers entre les pays, selon ce qu’ils avaient gardé de culture de prévention, leur système de santé, puis leur capacité de développement et d’accès aux vaccins.

Figure 5

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Évolution de l’incidence et de la mortalité par cancer du testicule dans certains pays d’Europe. Sources : Niels Skakkebaek et al., « Environmental factors in declining human fertility », Nature Reviews Endocrinology, vol. 18, 2021, p. 139-157, https://doi.org/10.1038/s41574-021-00598-8 et Francim/Santé publique France pour les données de mortalité.

16Restons au xxie siècle : peut-on faire un lien aussi évident entre la structure des décès d’aujourd’hui et l’environnement ? Les maladies chroniques, qui constituent la majeure partie des décès, sont-elles autant liées à l’environnement que les décès de pestilence et de famine du xviiie siècle l’étaient ? Évidemment, certains cancers sont liés à des infections, mais les maladies dominantes aujourd’hui sont-elles toujours autant d’origine extérieure ? Maintenant que certains ennemis du dehors ont été – imparfaitement – maîtrisés, ne se bat-on pas plutôt que contre un en-soi, contre des troubles au déterminisme essentiellement intérieur à l’organisme ?

17Pour esquisser une réponse, nous allons poursuivre la remontée de la chaîne causale partant des décès en explorant maintenant les mécanismes biologiques des maladies chroniques.

Les causes proches des maladies chroniques

18Brossons succinctement un tableau de ces mécanismes en renvoyant pour plus de détails aux cours tenus ici par Hugues de Thé17, et par les titulaires de la chaire de Médecine expérimentale, Alain Fischer et Pierre Corvol, après Claude Bernard. Ce dernier expliquait en 1865 que « la médecine expérimentale […] sera simplement la science qui cherche à remonter aux causes prochaines des phénomènes de la vie à l’état sain et à l’état morbide18 ». Voyons donc certaines de ces « causes prochaines19 » des maladies, c’est-à-dire leurs mécanismes ou déclencheurs internes à l’organisme – en d’autres termes la physiopathologie.

19Commençons par une des deux grandes causes de décès : les cancers. Douglas Hanahan et Robert Weinberg ont identifié des marques distinctives des cancers20. Ces huit marques (fig. 6), définies au niveau de la cellule, incluent l’aptitude des cellules à éviter l’apoptose (le suicide cellulaire), l’échappement au système immunitaire, la dérégulation du système énergétique cellulaire, l’aptitude à se répliquer indéfiniment. Remontant dans le temps, Hanahan et Weinberg décrivent des caractéristiques facilitatrices contribuant à l’apparition de ces marques distinctives : instabilité génomique, mutation, inflammation.

Figure 6

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Les marques distinctives des cellules cancéreuses. Source : Hanahan et Weinberg, 2011, art. cité (voir note 20).

20L’inflammation chronique joue un rôle dans l’étiologie de l’autre grande cause de décès, les maladies cardiovasculaires, en particulier dans l’hypertension, et dans l’athérosclérose, facteur de risque de ces maladies cardiovasculaires ; le développement de l’athérosclérose est aussi influencé par des mécanismes impliquant le stress oxydatif21.

21Inflammation et stress oxydatif sont par ailleurs impliqués dans la maladie d’Alzheimer22 et le diabète. En plus d’être sensibles au stress oxydatif, d’autres troubles métaboliques, tels que surpoids et résistance à l’insuline, sont sous l’influence du système endocrinien. Par exemple, la voie des glucocorticoïdes (le cortisol) intervient dans la formation des tissus adipeux – qui sont des tissus endocriniens –, celle des œstrogènes dans l’action de l’insuline. Le système endocrinien est aussi impliqué – ce qui n’est bien sûr pas affirmer qu’il en serait le seul contributeur – dans certains troubles de la fertilité, certains cancers et certaines anomalies du développement, par exemple celui du cerveau, sous contrôle de l’axe thyroïdien.

22Ce rapide survol des causes proximales des maladies chroniques pointe ainsi vers plusieurs mécanismes biologiques généraux, souvent en jeu dans différentes familles de pathologies : stress oxydatif, inflammation chronique, perturbation endocrinienne. Il faudrait aussi mentionner d’autres altérations de la communication cellulaire, du microbiote, et, bien sûr, la génétique.

La place de la génétique

23La génétique intervient dans beaucoup de ces mécanismes car ils impliquent à un niveau ou à un autre les protéines. Or le code des protéines, le plan de fonctionnement de l’organisme, c’est la génétique. Tout est donc génétique. Tout est génétique dans la même mesure où l’on dirait que l’ingénieur qui conçoit le plan du réseau ferré est responsable de tout accident, si l’on attend de lui qu’il anticipe toute perturbation extérieure possible et la contre par avance. Mais on peut aussi considérer l’ingénieur comme répondant à un cahier des charges. Pour ce qui est de la génétique, le cahier des charges est celui implicitement fourni par la sélection naturelle, autrement dit par l’environnement dans lequel l’espèce a évolué. Cet environnement comprenait virus et bactéries, et notre système immunitaire est la réponse bricolée par l’évolution. Il n’incluait pas, jusqu’à il y a deux cents ans, hier à l’échelle de l’évolution, le tabac, la surabondance calorique pour certains, et des dizaines de milliers de substances chimiques d’origine anthropique sur lesquelles nous reviendrons. De fait, si l’environnement s’écarte de ce qu’il a été quand les espèces qui nous ont précédés ont évolué et ont fait de nous ce que nous sommes, le risque de pathologies que l’on pourrait qualifier de « maladies de l’inadéquation » – par exemple de l’hypertension en cas d’une nourriture riche en sel, car nous avons été sélectionnés sur notre aptitude à faire face à sa rareté23 – est accru. Dans ces situations, on peut tout autant attribuer l’origine de ces pathologies à nos gènes – qui ne sont pas parfaitement adaptés au nouvel environnement – ou à cet environnement qui place l’organisme hors de sa zone de résilience.

24Parfois cependant, ce n’est pas l’environnement mais le code génétique qui, d’une certaine façon, s’écarte de la situation la plus fréquente, avec l’apparition d’une mutation génétique. Pour les cancers en particulier, on identifie de nombreuses anomalies génétiques et épigénétiques – par exemple une altération du gène p53, suppresseur de tumeurs. Beaucoup de ces mutations sont spécifiques du tissu malade et absentes des autres cellules de l’organisme. Elles sont donc apparues au cours de l’existence, et peuvent en conséquence être dues à des causes externes. On n’est pas là face à une cause première. Cela ne disculpe pas la mutation génétique, mais n’en fait qu’une étape d’un processus débuté en amont.

25D’autres mutations ou anomalies génétiques sont en revanche présentes dès la naissance et concernent tout l’organisme (à l’exception possible des cellules germinales). Certaines peuvent entraîner des maladies dites « génétiques » ou « mendéliennes », pour lesquelles ces mutations somatiques sont des causes nécessaires et premières de la maladie, par exemple les maladies monogéniques. Elles sont nombreuses – probablement plusieurs centaines – comme les hémophilies, dues à des mutations sur les gènes de facteurs de coagulation. Bien que très préoccupantes, leur contribution à la mortalité est bien plus faible que celle des maladies chroniques24.

26Pour ces maladies chroniques, il existe bien une contribution des mutations présentes dès la naissance. Pour les mutations les plus fréquentes, aussi dénommées « polymorphismes génétiques », l’épidémiologie génétique et la biologie de l’évolution expliquent que, d’un point de vue évolutif, leur persistance dans notre espèce peut s’expliquer par la pléiotropie de certains gènes, c’est-à-dire la multiplicité de leurs rôles. Par exemple, une mutation dans le gène CPT1A est retrouvée fréquemment dans les populations inuits ; cette mutation est associée à une hypoglycémie et à une mortalité infantile élevée ; elle confère aussi un avantage du point de vue du métabolisme des acides gras, avantage important dans ces zones où la principale source de nourriture vient de la mer, et est très riche en acides gras25. Les études familiales ont permis de préciser le rôle de la génétique, pour cette part transmise par les parents, dans la survenue des maladies chroniques. En comparant la concordance de l’apparition de la maladie entre des personnes possédant le même génome – des jumeaux homozygotes – et des sujets avec davantage de distance génétique – des jumeaux hétérozygotes, des cousins –, ces études renseignent sur les parts respectives de la génétique et de l’environnement.

L’héritabilité des maladies chroniques

27Ces études permettent d’estimer l’« héritabilité », concept subtil qui informe sur la part de la variabilité du risque de maladie due à la variabilité des caractéristiques génétiques héritées dans une population donnée considérée dans son environnement. Le tableau 1 indique, aujourd’hui, pour les maladies auto-immunes comme le diabète de type 1 ou la maladie de Crohn, une héritabilité de l’ordre de 60 à 90 % ; elle est de 30 à 60 % pour d’autres maladies chroniques comme le diabète de type 2, de 25 à 30 % pour le cancer du sein, premier cancer en Europe, moins pour le cancer du poumon ou la leucémie.

28Ces valeurs de l’héritabilité, bien inférieures à 100 %, laissent une place importante à tout ce qui n’est pas génétique, c’est-à-dire l’environnement, dans la variabilité du risque de ces maladies chroniques dans nos sociétés. Pour aller plus loin, il faut décrire cet environnement du xxie siècle.

Tableau. Héritabilité de certaines maladies ou traits, estimée à partir d’études familiales

Maladie ou caractéristique

Héritabilité

Diabète de type 1

90 %

Couleur des yeux

80 %*

Taille

80 %

Troubles du spectre autistique

80 %***

Schizophrénie

70-80 %

Maladie de Crohn

60-80 %

Sclérose en plaques

30-80 %

Cancer de la thyroïde

53 %**

Taux de cholestérol (HDL)

50 %

Obésité (IMC)

40-60 %

Diabète de type 2

30-60 %

Cancer du sein

25 %**-30 %

Cancer du testicule

25 %**

Cancer du système nerveux

12 %**

Cancer du poumon

8 %**

Leucémie

≈ 1 %**

Source : Rémy Slama, Le Mal du dehors. L’influence de l’environnement sur la santé, Paris, Quae, 2017, d’après Peter M. Visscher et al., « Five years of GWAS discovery », The American Journal of Human Genetics, vol. 90, no 1, 2012, p. 7-24, https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2011.11.029, sauf indication contraire ; * Bräuer et Chopra, 1978 ; ** Czene et al., 2002 ; *** Sandin et al., 201726.

L’environnement aujourd’hui

29Je me placerai dans une vision anthropocentrique et focalisée sur les facteurs physiques, chimiques et biologiques pour esquisser les changements les plus marquants depuis le xviiie siècle. L’environnement, pour sa part la plus en contact avec moi, c’est ce que je bois, ce que je mange, ce que je respire et ce qui touche ma peau.

30Ce que je bois : schématiquement, la contamination chimique de l’eau a fortement augmenté au cours des deux derniers siècles, et aussi peut-être les contaminations par des agents infectieux, avec l’accroissement de la population et de l’élevage. Dans de nombreux pays, on a dû scinder les eaux en deux réseaux distincts, permettant d’isoler et de préserver, ou de restaurer, celles destinées à la consommation humaine. Celles-ci sont généralement traitées et disposent aujourd’hui en Europe d’une bonne qualité bactériologique, et d’un certain niveau de contamination chimique dû aux activités humaines, à la consommation de médicaments et aux traitements pour les purifier, comme la chloration. On ne boit pas que de l’eau : la consommation d’alcool a probablement globalement baissé, au moins pour les messieurs, tout en restant élevée, y compris chez les jeunes.

31Ce que je mange : si de nombreux plats appréciés aujourd’hui existaient déjà il y a trois siècles, d’importants changements ont eu lieu à l’échelle microscopique. On constate, d’une part, une nette amélioration de leur qualité microbiologique. Le développement d’une chaîne du froid permet de contrôler le risque bactérien à un niveau historiquement très faible – il n’y avait probablement pas eu d’évolution aussi importante du point de vue de ce risque bactériologique depuis le passage du cru au cuit, il y a peut-être un demi-million d’années. Mais, d’autre part, le nombre de substances chimiques dans les aliments, lui, a crû : contaminants, additifs, résidus des processus de production et d’emballage, pesticides, etc. Certains ont pu avoir ou ont des effets indésirables, comme des phtalates, le bisphénol A, le DDT27, le mercure. Ceci est précisément suivi en France par l’Étude de l’alimentation totale (EAT) de l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (Anses). À l’échelle macroscopique, le régime alimentaire a fortement varié, avec une augmentation de la part des produits carnés et laitiers, des sucres rapides et du sel, de l’apport calorique moyen, de la consommation d’aliments transformés et ultratransformés.

32Ce que je respire : ici, des études historiques précises sont possibles grâce aux carottes glaciaires et aux bulles d’air qui y sont emprisonnées. Elles démontrent que les émissions de mercure et de plomb ont été fortement accrues par l’activité humaine depuis la fin de l’Antiquité, après une baisse temporaire au Moyen Âge.

33Pour le CO2, la tendance correspond à une augmentation de 50 % des niveaux atmosphériques accompagnant le déploiement des énergies fossiles. En effet, la révolution industrielle, née au milieu du xviiie siècle, est avant tout une révolution de l’énergie, avec une augmentation spectaculaire de la consommation d’énergie et une superposition de différentes sources : si, au xviiie siècle, l’essentiel de l’énergie provenait de l’eau, du vent, de la biomasse et des animaux, progressivement on a eu davantage recours au charbon, puis au pétrole, devenu source d’énergie majoritaire vers 1965. Outre les gaz à effet de serre, la combustion de ces sources d’énergie s’est accompagnée d’émissions d’oxydes de soufre, d’oxydes d’azote et de particules fines, particules dont les émissions ont continué d’augmenter à l’échelle de la planète, avec un déplacement des sources hors du berceau de la révolution industrielle28.

Et quand nous respirons, la mort, dans nos poumons,
Descend, fleuve invisible, avec de lourdes plaintes

a écrit près d’ici Baudelaire29, avec raison comme nous le verrons.

34Le pétrole est aussi le support d’une partie de la chimie de synthèse qui, après l’aspirine en 1897, a, à partir du premier tiers du xxe siècle, synthétisé des milliers de nouvelles molécules. Certaines ont été conçues ou sélectionnées pour être actives sur le vivant, en particulier les médicaments et les pesticides, d’autres au contraire pour leur neutralité ou leur résistance, qui n’est pas toujours synonyme d’absence d’effets sanitaires ou environnementaux, comme dans le cas de l’amiante, des polychlorobiphényles (PCB), du polycarbonate ou d’autres plastiques quand ils deviennent microplastiques. La production chimique de synthèse a été multipliée par 1000 en tonnage entre 1930 et 200030, puis par 2 depuis 2000. Nous avons fait surgir un nouvel univers chimique. Il y aurait aujourd’hui 194 millions de molécules « publiées », dont probablement 100 000 environ commercialisées en Europe et 23 000 au-delà d’une tonne par fabricant et par an31.

35Le tabac a accru son emprise à la suite de l’invention de la machine à rouler les cigarettes en 1880, avec un pic de consommation chez les hommes dans les années 1950, durant lesquelles trois quarts d’entre eux fumaient, puis, avec un décalage et à la suite d’efforts de marketing malheureusement très efficaces, chez les femmes. La pharmacopée et l’usage de cosmétiques ont été bouleversés en nature et en quantité.

36Sommes-nous réellement exposés, au sens scientifique du mot exposition, qui désigne le contact avec une surface d’échange de l’organisme, à ces sous-produits de la vie moderne ? La réponse vient du champ de l’expologie humaine, qui combine physicochimie de l’atmosphère, théorie des sondages et biochimie, permettant les études de biosurveillance32. Quand on examine nos fluides biologiques, on y trouve certaines substances à des concentrations élevées, qui peuvent être des molécules endogènes, des aliments, de l’alcool, des médicaments (chez des patients), puis, à des doses bien plus faibles, un très grand nombre de composés, souvent d’origine externe33. L’étude française de biosurveillance réalisée en 2014-2016 par Santé publique France indique que, parmi 896 adultes chez qui 22 substances ont été recherchées, chez la moitié des sujets, au moins 19 des substances étaient détectées34.

37Ces expositions ne sont pas aléatoires. Elles suivent des structures, spatiales parfois, comportementales, liées aux conditions de vie et notamment à la profession. Nous rencontrons ici la question des inégalités sociales et socioterritoriales d’exposition, et son corollaire, celle de la justice environnementale, qui consiste à étudier comment les fléaux environnementaux (et aussi bien sûr les caractéristiques environnementales favorables à la santé) se distribuent à travers la société. Je l’illustrerai avec le plomb, dont l’exposition, schématiquement, et sans considérer la problématique importante des expositions professionnelles, a d’abord été, au temps des Romains, un « privilège » des classes aisées, qui sucraient leur nourriture avec le defrutum, ce coûteux sirop de raisin cuit dans un récipient en plomb, libérant de l’acétate de plomb, un édulcorant. L’exposition au plomb s’est généralisée dans la population avec l’invention de la peinture et, il y un siècle, de l’essence au plomb. À mesure que les pays riches l’interdisaient dans l’essence, faisant de l’habitat ancien non rénové une des principales sources de contamination, l’exposition au plomb est principalement devenue un problème des classes sociales défavorisées. Macabre cheminement d’un poison à travers les siècles et les catégories sociales ! La sociologie est ici essentielle pour comprendre comment cette exposition environnementale se cumule avec d’autres facteurs de risque et contribue aux inégalités sociales de santé, majeures même dans les pays les plus riches35.

38Concernant les variations à plus court terme, dans l’organisme, beaucoup des produits inventés aux débuts de la révolution chimique étaient persistants – les PCB dans les transformateurs électriques, l’insecticide DDT, etc. Ces substances persistantes incarnent le passage de la pollution comme un phénomène surtout local, telle qu’on la connaissait jusqu’au Moyen Âge, à un phénomène global, car la surveillance de l’environnement les détecte à des milliers de kilomètres du lieu de leur usage. En quelque sorte, la révolution industrielle a atténué – imparfaitement – le phénomène global des pandémies tout en globalisant le phénomène jusqu’alors local de la pollution. Cette persistance même a amené nos sociétés à interdire certains Polluants organiques persistants, les « POP », via la convention de Stockholm, après les alertes lancées par Rachel Carson36. Aujourd’hui, si quelques familles de substances préoccupantes commercialisées ont une certaine persistance dans l’organisme – par exemple les perfluorés –, la majorité des substances sur le marché ont une faible persistance, qui se traduit par une forte variabilité temporelle, comme on le voit sur la figure 7 pour le bisphénol A. Faible demi-vie n’est malheureusement pas synonyme d’innocuité. Les travaux chez l’humain sur ces substances peu persistantes posent toujours des défis méthodologiques. Nous avons développé dans mon équipe de l’Inserm et de l’université de Grenoble une approche permettant de capturer plus efficacement l’effet de ces substances fuyantes, le « mélange intra-sujet des prélèvements biologiques37 ».

Figure 7

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Variations temporelles des concentrations urinaires de bisphénol A au cours d’une semaine (échelle logarithmique ; chaque courbe correspond à une volontaire). Source : Céline Vernet et al., « Within-day, between-day, and between-week variability of urinary concentrations of phenol biomarkers in pregnant women », Environmental Health Perspectives, vol. 126, no 3, 2018, p. 037005, https://doi.org/10.1289/ehp1994.

39L’image globale est que l’exposition à de très nombreux facteurs chimiques est quasi généralisée, et ceci dès la conception, car beaucoup de ces substances traversent le placenta, qui est loin de constituer une protection parfaite du fœtus contre les agents infectieux et les molécules nocives.

40Nos expositions environnementales dépendent également de nos activités. Elles aussi ont évolué, car, en 1789, quatre Français sur cinq étaient des ruraux, et les deux tiers vivaient de l’agriculture38. En 2020, quatre Français sur cinq vivent en milieu urbain, trois quarts des emplois sont dans le tertiaire, cinq foyers sur six ont une voiture. Il en résulte que l’activité physique, dans et en dehors de la vie professionnelle, a fortement diminué.

41Ainsi, ce que nous respirons, ce que nous buvons et mangeons, ce qui nous entoure, nos activités, notre environnement social, ont profondément changé. Bien sûr, les modifications de cette période vont bien au-delà de l’environnement immédiat de notre espèce et incluent une diminution substantielle de la biodiversité, décrite notamment par Chris Bowler ici-même39. En même temps que notre espérance de vie triplait, nous avons remodelé notre environnement et nos activités : nouvel humain, nouvelle planète. Cette période nouvelle – on peut parler de nouvelle « ère » – a un nom : l’Anthropocène. L’Anthropocène correspond à l’ère, que l’on peut faire débuter avec la révolution industrielle, où les activités humaines sont devenues la contrainte dominante sur la géologie et les écosystèmes, devant les contraintes dites « naturelles ». « [L]a face entière de la Terre porte aujourd’hui l’empreinte de la puissance de l’Homme », a écrit Buffon en 177840.

Jonction : l’environnement peut influencer les mécanismes des maladies chroniques

42Examinons s’il peut y avoir un lien entre cet environnement de l’Anthropocène et les mécanismes biologiques des maladies chroniques.

43Considérons d’abord deux polluants emblématiques de l’Anthropocène, la fumée de tabac et les polluants atmosphériques issus de la combustion.

44Les toxicologues ont « appris » aux animaux de laboratoire à fumer ; ils les ont exposés aux particules fines. Ceci a mis en évidence l’apparition de phénomènes d’inflammation chronique, de stress oxydatif dans l’épithélium pulmonaire et le système cardiovasculaire. Nous retrouvons là deux des caractéristiques facilitatrices essentielles des maladies chroniques. Au niveau tissulaire, on observe aussi le développement de l’athérosclérose.

45D’autres effets biologiques de facteurs environnementaux ont été mis en évidence expérimentalement (fig. 8) : une immixtion dans la signalisation cellulaire et dans le fonctionnement des mécanismes physiologiques impliquant le calcium induite par le plomb ; des altérations épigénétiques pour les polluants atmosphériques, des métaux, le bisphénol ; des modifications de la composition du microbiote intestinal pour des pesticides, des agents antimicrobiens comme le triclosan, ou l’éthanol ; la perturbation de la voie de l’acétylcholine par des pesticides organophosphorés ; des ruptures de l’ADN pour les rayonnements ionisants et le benzène ; des perturbations endocriniennes pour des retardateurs de flamme, composés perfluorés et des centaines d’autres substances, de l’inflammation chronique pour l’alcool ; et citons enfin l’induction d’hormones de stress et de vasoconstriction par le bruit.

Figure 8

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Exemples de mécanismes et voies impliqués dans la physiopathologie des maladies chroniques, influencés par des facteurs de risque d’origine externe à l’organisme.

46Ainsi, une fraction généralement importante de la population est exposée à de nombreux facteurs environnementaux, à des doses dépendant des activités individuelles, du lieu de vie, de l’origine, de la position dans l’espace social, et ces facteurs peuvent induire beaucoup des mécanismes physiopathologiques impliqués dans les principales maladies chroniques.

Un modèle multiniveau pour décrire la causalité des maladies

47Résumons le chemin parcouru dans un modèle causal (fig. 9). Selon ce modèle, une maladie est déclenchée, au niveau physiopathologique, par la présence d’un certain nombre de facteurs biologiques nécessaires (identifiés ici par MI1, MI2, MI3) qui vont chacun faire apparaître une ou plusieurs des marques distinctives de la maladie. On peut voir ces facteurs comme les caractéristiques facilitatrices de Hanahan et Weinberg, par exemple l’inflammation chronique ou l’instabilité génomique, qui vont contribuer à faire apparaître l’aptitude à échapper à l’apoptose et d’autres marques distinctives de la maladie. À un niveau plus distal, chaque caractéristique facilitatrice peut être causée par un ou plusieurs facteurs présents simultanément ou successivement, externes à l’organisme (par exemple du benzène) ou internes (une mutation limitant les niveaux circulant d’antioxydants endogènes). Ces facteurs sont les causes distales (ou distantes) de la maladie. Ici, l’ensemble des trois facteurs externes A, B et D sont suffisants pour permettre, à terme, via l’altération de trois caractéristiques facilitatrices, la survenue de la pathologie M. On voit aussi que le facteur C est substituable à B et D. On peut donc décrire B, C et D comme des causes non nécessaires de la maladie, ou encore « probabilistes » ou « stochastiques » car, à l’échelle de la population, elles influencent la probabilité d’être malade sans être toujours présentes chez les patients. A, en revanche, est une cause nécessaire, car c’est la seule capable de déclencher le mécanisme MI1 essentiel à la survenue de la maladie. À la fois du point de vue de la logique et de la santé publique, cela n’aurait pas de sens de réserver le terme de cause à ces seules causes nécessaires ; il faut aussi l’utiliser pour désigner les causes de la maladie qui ne sont ni nécessaires ni suffisantes.

Figure 9

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Un modèle causal pour le déclenchement des maladies chroniques.

48Dans le cas d’un poison violent, d’une maladie monogénique ou infectieuse, il n’y aurait qu’une cause distale (le poison, la mutation, l’infection), avec un effet souvent immédiat, systématique, et généralement spécifique – la pathologie ne survient jamais en l’absence du « poison » et généralement d’un petit nombre de caractéristiques facilitatrices. La figure 9 élargit ce modèle du poison violent connu depuis longtemps. Dans ce modèle plus général, des facteurs intervenant à des niveaux causaux emboîtés, par exemple différentes couches biologiques ou différents systèmes de la société, agissent de façon souvent décalée, ni nécessaire ni suffisante pour les plus lointains, sur des pathologies multifactorielles et, sauf exception, non spécifiques du facteur. Pour prolonger l’image du poison, cela correspondrait à la situation où plusieurs poisons pourraient causer la maladie, sans y arriver systématiquement, et, s’ils y arrivent, au bout d’un délai variable et parfois très long, généralement seulement après l’usage d’autres poisons particuliers.

49Ce modèle est à la fois compatible avec la vision de l’épidémiologie – le modèle des causes suffisantes composées de Rothman41 –, de la biologie, mais également de la toxicologie et ses voies adverses (les AOP42). On pourrait étendre sa généralité en supposant que plusieurs mécanismes physiopathologiques peuvent aboutir à la maladie. On pourrait aussi l’adapter au formalisme mathématique des graphes acycliques dirigés (ou Directed Acyclic Graph/DAG), permettant un usage dans le cadre de la théorie de l’inférence causale43. De plus, j’ai présenté ce modèle comme qualitatif, mais rien n’empêche d’y inclure des relations quantitatives, au besoin non monotones entre différents facteurs.

50Les causes distales peuvent bien sûr s’influencer mutuellement et avoir elles-mêmes des déterminants plus lointains. Connaître cet emboîtement des causes à différents niveaux est crucial pour soutenir l’action de santé publique. Illustrons-le à partir d’un modèle simplifié de l’étiologie du cancer du poumon (fig. 10) : au niveau cellulaire, c’est un phénomène de dérèglement du cycle cellulaire, induit par des mutations génétiques locales, par exemple sur p53 ; on a ici des pistes pour le développement de traitements – qui pourraient cibler le contrôle du cycle cellulaire, ou p53. Si maintenant je veux vaincre sans combattre, comme dirait Sun Tzu44, si je cherche à identifier des actions qui pourraient être proposées à une population en bonne santé pour éviter la survenue de la maladie, des actions de prévention primaire, il me faut comprendre ce qui précède l’apparition de ces caractéristiques facilitatrices, car une fois qu’elles sont là, la maladie couve déjà. Or ce modèle me dit qu’au niveau comportemental les mécanismes du cancer sont affectés notamment par la consommation de tabac et l’exposition à la pollution atmosphérique. Celles-ci sont elles-mêmes influencées, au niveau sociétal, par des techniques de marketing, comme le placement de produits dans les westerns, ou certaines activités comme le chauffage urbain, le trafic routier avec des véhicules à moteur thermique. Tous ces facteurs sont autant de pistes pour des actions de prévention de différentes natures que la société pourrait considérer.

Figure 10

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Un modèle simplifié et multiniveaux de la survenue du cancer du poumon.

51Cet emboîtement de causes multiples représente bien le dépassement déjà évoqué de l’opposition ancienne entre l’inné et l’acquis, l’environnement et la génétique. Opposer ces facteurs n’a pas vraiment de sens car ils n’agissent pas au même niveau. Du point de vue scientifique, ce n’est pas la génétique ou l’environnement, mais les deux, la génétique et l’environnement, p53 et les westerns. Du point de vue de la décision publique, l’action sur l’un de ces facteurs seul peut permettre de rompre une des chaînes menant à la maladie et de faire diminuer le fardeau qu’elle constitue pour la société.

Deuxième jonction : du modèle des causes multiples emboîtées à l’épidémiologie moléculaire et environnementale

Progresser par bonds ou pas à pas

52Dans la pratique scientifique, cette chaîne causale, qui couvre plusieurs années, voire des décennies ou des générations, reliant en amont un ensemble d’expositions, de facteurs de risque, et en aval des mécanismes biologiques, et in fine la survenue de la maladie, est très lente à construire. Pour le poison violent aux effets systématiques, modèle d’une simplicité causale s’apparentant à celle de l’allumage d’une lampe par un interrupteur, l’étude de quelques cas suffisait pour établir la causalité. Pour ces causes composées, décalées et probabilistes, il faut une autre démarche.

53Cette démarche consiste à combiner, informellement encore, d’une part la construction de la chaîne maillon par maillon, en reliant des événements très proches dans l’organisme et le temps, construction réalisée par la toxicologie moléculaire, avec d’autre part une approche par grands bonds, qui recherche des associations entre les deux extrémités de la chaîne, l’exposition et la maladie, sans nécessairement identifier les étapes intermédiaires – approche relevant plutôt de l’épidémiologie, qui chausse des bottes de sept lieues. Il s’agit donc d’un dialogue entre des approches réductionnistes et holistiques. Le changement d’approche opéré par les disciplines plutôt holistiques de la santé environnementale est un changement d’échelle. Il peut être mis en œuvre sur des cellules ou chez l’animal, en toxicologie, dans un cadre permettant, de façon très contrôlée, de randomiser l’exposition, c’est-à-dire de tirer au sort les animaux exposés, et également chez l’humain. Dans ce cas, en général, si l’on suspecte un effet néfaste du facteur environnemental considéré, on peut encore moins se permettre de l’y exposer délibérément45.

L’inférence causale sans randomisation

54L’invention de la médecine expérimentale constitue une avancée colossale. Tout aussi impressionnante est l’ambition d’extraire des connaissances scientifiquement rigoureuses d’études dites « non expérimentales », ou « observationnelles ». Cette ambition méthodologique rapproche épidémiologie, économie et écologie entre autres.

55L’expérimentation permet de créer de la variabilité et de l’information. Mais comment, si l’on s’abstient de perturber le système – l’organisme, la société –, extraire de l’information sur les effets de l’exposition ? Un défi est de tirer profit intelligemment de la variabilité existant naturellement dans l’exposition et les paramètres biologiques d’intérêt sans se noyer dans les sources de variabilité qui ne découlent pas de l’exposition. Le cœur de l’épidémiologie est là.

56La lutte contre le choléra en fournit une illustration. Au milieu du xixe siècle, l’Académie royale anglaise pensait que le choléra était transmis par l’air vicié autour des patients. C’est la théorie des miasmes. S’érigeant contre l’Académie, un homme, John Snow, anesthésiste de la reine, était convaincu d’un mode de transmission non pas dans l’air, mais par l’eau contaminée. Il tira profit d’une particularité : il y avait alors deux principales compagnies en charge de la distribution d’eau à Londres, l’une dont le site de puisage sur la Tamise était bien en amont de la ville, et l’autre qui prélevait l’eau à l’entrée de la ville ce qui, du fait du phénomène de mascaret qui inversait parfois le flux de la Tamise, pouvait entraîner une contamination par les eaux usées. Dès lors, il aurait été facile d’effectuer une comparaison inter-quartiers considérant les quartiers exclusivement desservis par une compagnie ou exclusivement par l’autre. Mais non, Snow s’est tourné… vers la troisième catégorie de quartiers, alimentés à la fois par l’une et l’autre compagnie. La comparaison interne à ces quartiers46 montra que, par rapport aux maisons desservies par la compagnie prélevant l’eau presque en ville, les foyers desservis par celle qui s’alimentait bien en amont de Londres voyaient leur risque de décéder du choléra divisé par 14, de façon cohérente avec l’hypothèse de Snow.

57Pourquoi choisir ce quartier alimenté par les deux compagnies à la fois, plus difficile à étudier ? Lisons Snow : « Dans la zone approvisionnée par les deux compagnies, le mélange de l’approvisionnement est du type le plus intime […]. Chaque compagnie approvisionne à la fois les riches et les pauvres, les grandes et les petites maisons ; il n’y a aucune différence dans la condition ou la profession des personnes recevant l’eau des différentes compagnies47. » Il ajoute « [qu’]aucune expérience n’aurait pu être conçue pour vérifier de manière plus approfondie l’effet de l’approvisionnement en eau sur la progression du choléra ». Et, en effet, comparer deux quartiers desservis chacun par un unique réseau aurait pu apporter des éléments confortant l’hypothèse de Snow, mais cela n’aurait pour autant pas permis de réfuter – falsifier – l’hypothèse de l’Académie royale. Seuls les habitants du quartier étudié par Snow avaient des eaux distinctes mais le même air, et une répartition en catégories socioprofessionnelles indépendante de l’alimentation en eau.

58Le problème de comparabilité habilement résolu par Snow a depuis été formalisé par les épidémiologistes dans le concept de « biais de confusion ». Il correspond à l’altération d’un lien éventuel entre une exposition et une maladie dû au fait qu’elles partageraient une cause commune X, facteur de confusion (fig. 11).

59Par exemple, si l’unité d’observation est le nombre quotidien de noyades, on risque d’observer un lien entre la vente de glaces et le nombre de noyades, ce qui ne correspond pas à un effet causal de la consommation de glaces sur les noyades, mais au fait que ces facteurs sont tous deux influencés par la chaleur, qui incite à la fois à manger des glaces et à se baigner. D’où la fameuse expression « corrélation n’est pas causalité ».

Figure 11

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Le biais de confusion.

60Cependant, l’épidémiologie environnementale ne tire pas ses conclusions de coefficients de corrélation, de simples co-occurrences. Ses paramètres quantifiant le lien entre exposition et maladie sont plus élaborés. Ils sont issus de schémas d’étude et de modèles statistiques prenant en compte les facteurs de confusion potentiels et intégrant les connaissances biologiques et sociétales. C’est ce qui permet à l’approche observationnelle d’ambitionner de pouvoir tirer des conclusions apportant le même niveau de preuve que celui fourni par un tirage au sort de l’exposition. Dans l’expérimentation, la randomisation rend les groupes exposés et non exposés comparables en espérance ; dans les études observationnelles humaines, on a recours à d’autres instruments : le redressement statistique ou l’ajustement sur les facteurs de confusion par un modèle de régression multiple, des variables latentes (comme dans l’astucieuse approche de randomisation mendélienne48), des scores de propension, ou encore des schémas d’étude spécifiques, dans la logique illustrée par l’étude de Snow. J’illustrerai le caractère élaboré de ces schémas d’étude avec le champ de la recherche sur la fertilité des couples, complexe du fait qu’il s’agit d’étudier un paramètre de santé non pas individuel mais en quelque sorte partagé par deux personnes et lié à leurs comportements. Nous avons comparé un ensemble d’approches, qui se sont nourries des passionnantes théories statistiques sur les données de survie et les processus de comptage. Du point de vue du schéma d’étude, les options sont soit de recruter les couples après la recherche de grossesse, généralement en maternité, auquel cas on risque d’exclure ceux qui sont restés infertiles ; soit de les recruter avant la recherche de grossesse, ce qui est compliqué et risque d’exclure cette fois ceux qui ne prévoient pas en avance leur grossesse ; soit, troisième option, de les recruter durant la recherche de grossesse. Dans ce cas, il faut corriger le phénomène d’échantillonnage biaisé sur la durée, correspondant au fait que les couples qui mettent du temps à obtenir une grossesse, a priori les moins fertiles, ont plus de probabilité d’être recrutés49.

61Plus généralement, certains schémas d’étude reposent surtout sur la variabilité temporelle de l’exposition : les approches de séries temporelles, les études cas-crossover, où l’on prend chaque cas pour son propre témoin, en le considérant à un autre moment, avant la survenue de la maladie50, approches très puissantes mais qui ne peuvent quantifier que les effets à court terme d’expositions variables dans le temps. D’autres schémas s’appuient sur la variabilité interindividuelle : cohortes, cas-témoins et études écologiques spatiales.

62Ainsi, l’approche observationnelle n’implique pas l’absence totale de schéma d’étude, mais au contraire un schéma d’étude généralement bien plus complexe que dans la médecine ou la biologie expérimentales – je ne dis pas que c’est une qualité, mais une nécessité. Sans schéma d’étude rigoureux, pas de cadre théorique permettant de contrôler les biais de confusion, de connaître les propriétés d’un estimateur, pas d’inférence causale ni de quantification de l’incertitude des résultats.

63La théorie de l’inférence causale, développée et promue au cours des décennies passées par Judea Pearl, Donald Rubin, James Robins, Miguel Hernán entre autres, permet de formaliser, cette fois mathématiquement, et d’aider à contrôler les trois grandes familles de biais que sont biais de confusion, erreur de mesure et biais de sélection.

64Cette approche holistique de l’épidémiologie permet, après prise en compte des biais, d’obtenir les relations dose-réponse reliant quantitativement expositions et maladies. Elles peuvent couvrir différentes échelles de temps. L’échelle peut être de quelques jours dans le cas des liens entre température et mortalité à partir de séries temporelles couvrant tous les décès en France disponibles dans le registre des causes médicales de décès de l’Inserm (fig. 12a) ; de quelques mois pour les liens entre l’exposition au benzène estimée avec un dosimètre personnel durant la grossesse et la croissance du fœtus ; de nombreuses années pour ce qui est du lien entre pollution atmosphérique et cancer du sein (fig. 12b) ; voire dépassant une génération dans le cas du Distilbène et de ses effets sur la survenue de malformations des organes reproducteurs chez les petits-enfants des femmes enceintes à qui l’on a prescrit le médicament51.

Figure 12

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Relations dose-réponse entre a) température et mortalité à court-terme (Fanny Lehmann et al., « Association of daily temperature with suicide mortality: A comparison with other causes of death and characterization of possible attenuation across five decades », American Journal of Epidemiology, https://doi.org/10.1093/aje/kwac150, sous presse) et b) exposition personnelle au dioxyde d’azote (NO2) et incidence du cancer du sein (méta-analyse des études disponibles, Stephan Gabet et al., « Breast cancer risk in association with atmospheric pollution exposure: A meta-analysis of effect estimates followed by a health impact assessment », Environmental Health Perspectives, vol. 129, no 5, 2020, p. 057012, https://doi.org/10.1289/EHP8419).

65Pour certaines maladies chroniques majeures, les cohortes, études cas-témoins et études toxicologiques ont permis d’identifier un nombre important de facteurs distaux contribuant à la maladie. Ainsi, pour le cancer le plus fréquent en Europe, celui du sein, dont nous avions vu que les études familiales laissent attendre un rôle assez important de l’environnement, les causes certaines ou très probables sont, outre des polymorphismes tels que ceux du gène BRCA1, des facteurs de la vie reproductive, des médicaments comme le Distilbène ou les traitements hormonaux de la ménopause, des substances chimiques comme le DDT dans le cadre d’une exposition précoce ou le bisphénol A, tous ces facteurs environnementaux pointant vers une implication de la perturbation de l’axe œstrogénique, ou encore l’alcool et la pollution atmosphérique (fig. 13).

Figure 13

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Quelques facteurs de risque, certains ou très probables, de survenue du cancer du sein.

L’inférence causale sans explication, ou la beauté des boîtes noires

66Les chercheurs en santé publique se sont longtemps sentis pris en tenaille entre deux injonctions, l’une inspirée par la biologie moléculaire, poussant à comprendre les mécanismes à une échelle plus fine que celle, individuelle, à laquelle on mesure les associations, l’autre venant des statisticiens de la lignée de Ronald Fisher52 et consistant à exiger un tirage au sort de l’exposition pour pouvoir générer des conclusions causales.

67Il est vrai que cette approche holistique permet – je ne dis pas que c’est souhaitable – d’établir des éléments en faveur de la causalité sans avoir « ouvert la boîte noire », sans avoir compris les étapes intermédiaires entre l’exposition et la maladie. Quand Richard Doll et Bradford Hill ont démontré le lien entre tabac et cancer du poumon, p53 était inconnu, de même que John Snow a identifié comment lutter contre le choléra en ignorant les bacilles53. Connaître un élément contrôlable de la chaîne causale, éventuellement très en amont de la cause proximale, sans forcément ouvrir la boîte noire des mécanismes intermédiaires, peut suffire à nourrir rigoureusement l’élaboration des politiques de prévention et peut-être à éradiquer la maladie54.

68Toutefois, nous sommes maintenant à l’âge où les outils, et notamment ceux de l’épidémiologie moléculaire et ses biomarqueurs, permettent aux différentes échelles de se parler, et il faut encourager ce dialogue. Il est difficile car le changement d’échelle est un des grands défis des sciences de la nature : voir la cohérence entre les propriétés thermodynamiques d’un gaz et celles de ses molécules, entre les effets cliniques d’un composé sur un organisme entier et l’affinité de ce composé pour certaines molécules de l’organisme reste un Graal pour les scientifiques. Dialogue d’échelles, de concepts et de disciplines.

69Pour certains facteurs environnementaux, l’effort nécessaire à ce dialogue a eu lieu et on commence à avoir une image cohérente aux différentes échelles : le plomb, un des plus vieux ennemis de notre santé, altère la fonction cognitive, altération mesurée par le quotient intellectuel dans des cohortes populationnelles55 ; ces effets sont cohérents avec son aptitude, démontrée in vivo et in vitro au niveau des organes et des cellules, à perturber tous les mécanismes impliquant l’ion calcium, essentiel dans la communication nerveuse et la cognition56. À l’échelle moléculaire, ces perturbations peuvent s’expliquer par le diamètre et la charge similaire des ions Ca2+ et Pb2+, et la structure des couches électroniques internes du plomb, permettant des liaisons covalentes alors que l’ion calcium, qui a la même structure électronique que l’argon, est très peu réactif57. Cette théorie des effets neurodéveloppementaux du plomb est cohérente de la population à la molécule, de l’échelle du kilomètre à celle de l’ångström. Il en existe aussi, avec un niveau de solidité proche, pour les particules fines, l’amiante, le benzène, les rayonnements ionisants.

70Résumons : de même que la révolution agricole nous a rapprochés d’animaux qui ont accru notre exposition à des agents infectieux, dix à douze mille ans plus tard, la révolution industrielle, tout en permettant de mieux lutter contre ces agents infectieux, a apporté avec elle des modifications de nos comportements et l’exposition à des milliers de facteurs chimiques et physiques, dont certains peuvent déclencher des mécanismes biologiques impliqués dans de nombreuses maladies chroniques. Ceux-ci sont autant de facteurs de risque potentiels de ces maladies – ou dangers dans la terminologie de la gestion des risques.

71Le danger n’est pas le risque – un tigre est dangereux mais, en France, les tigres sont sans risque ou sans impact pour nous, car enfermés. Essayons donc maintenant de savoir dans quelle mesure ces potentialités se réalisent, quel est l’impact de ces expositions – c’est-à-dire, dans cette même terminologie, le nombre ou la fraction de cas de pathologies attribuables à ces dangers environnementaux dans nos sociétés.

Les études d’impact sanitaire

72La relation dose-réponse présentée plus haut n’est pas directement une mesure d’impact sociétal. Un impact élevé peut aussi bien résulter d’expositions rares ayant des effets individuels forts (c’est-à-dire une relation dose-réponse « pentue ») que d’expositions très fréquentes ayant des effets assez faibles sur chaque individu. L’estimation du risque se fait par ce qu’on appelle les « études quantitatives d’impact sanitaire ». Ce sont elles qui permettent d’estimer que le tabac tue environ 700 000 personnes dans l’Union européenne chaque année, l’alcool environ 350 000, les particules fines environ 300 000 – bref d’estimer le poids des catastrophes invisibles.

73Cette approche laisse les non-épidémiologistes perplexes, qui nous demandent parfois de leur désigner ces décès causés par le tabac ou la pollution. Nous ne le pouvons pas. C’est la beauté de la science et des changements d’échelle que de rendre perceptibles collectivement des cas individuellement invisibles. Pourquoi ? Le médecin-légiste identifie la cause du décès, entendue comme une pathologie, mais pas la cause de cette cause. Comme on l’a vu, celle-ci agit par des voies non spécifiques. La signature de l’inflammation chronique des particules fines ne diffère apparemment pas de celle d’autres produits de combustion, voire de la sédentarité. Il faut l’étude d’impact sanitaire, réalisée en combinant la relation dose-réponse à la distribution de l’exposition dans la population, pour quantifier globalement sans pour autant identifier individuellement. Le principe est le même que dans les études économiques, qui peuvent nous dire combien de personnes ont perdu leur travail à cause d’une crise sans pour autant en fournir la liste.

74L’application de la méthodologie des études d’impact à l’échelle d’une agglomération comme celle de Grenoble permet, en superposant la carte des niveaux de particules fines à celle de la densité de population et en injectant les relations dose-réponse entre particules et mortalité ou incidence du cancer, d’estimer que chaque année y surviennent 145 décès et 16 cas de cancer du poumon environ – cancer que l’on sait très mal guérir. Le coût correspondant est de l’ordre de 500 millions d’euros par an à Grenoble58. Voilà pour l’impact sociétal. Une approche de modélisation inverse a permis d’identifier quelles actions sur le chauffage urbain non performant et le trafic routier permettraient de faire baisser cette mortalité de 75 %. L’étude d’impact identifie aussi des co-bénéfices majeurs, liés à l’augmentation de l’activité physique, si une partie des trajets faits actuellement avec des voitures à moteur thermique l’étaient en vélo et en transport en commun – les co-bénéfices permettraient de doubler la mortalité évitée, qui serait de l’ordre de 10 % de la mortalité totale. Il s’agit d’un impact positif majeur, qui est entre les mains des décideurs, à comparer aux 12 % de décès en moins que l’arrêt total du tabagisme apporterait. Enfin, les travaux de nos collègues du laboratoire GAEL indiquent que le coût financier de ces mesures serait largement inférieur au bénéfice sociétal à moyen terme59.

75On le voit, cette approche holistique est capitale pour quantifier les phénomènes étudiés, hiérarchiser les facteurs de risque extérieurs en termes d’impact clinique ou sociétal et discuter les interventions possibles. D’un cas de maladie individuel dont la survenue ne peut être imputable à un facteur, on passe à un nombre de cas ou à une fraction des décès attribuables à ce facteur à l’échelle de la population. L’abord populationnel et le changement d’échelle permettent de démêler l’écheveau des causes multiples et de hiérarchiser leurs impacts.

76Qu’en est-il de l’impact des autres facteurs physicochimiques ? On a fini par admettre les effets de doses dites « fortes », présentes par exemple en milieu professionnel, dans un parallèle avec les poisons aigus. L’impact global du groupe bien plus peuplé des expositions plus faibles a lui été plus longtemps ignoré ou nié, selon l’argument d’une validité générale du principe d’un effet de seuil, en-dessous duquel l’impact serait nul. La généralité de ce modèle à seuil est remise en cause à la fois conceptuellement et en pratique. Remise en cause conceptuelle car il faut distinguer seuils biologiques, seuils métrologiques et seuils de gestion. Ce que l’on présente parfois comme des seuils biologiques correspond souvent en fait à des seuils métrologiques, avant tout déterminés par la sensibilité de l’outil avec lequel on les recherche – une expérience sur deux groupes de 10 animaux est moins sensible qu’une autre sur deux groupes de 100. Remise en cause pratique, car toxicologie et épidémiologie montrent que les relations dose-réponse dépendent des individus et du stade de développement de l’organisme exposé, et identifient des effets à des doses de plus en plus faibles, autrefois non testées, comme on le voit sur la figure 14 dans le cas du plomb et du bisphénol A.

Figure 14

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a) Évolution des concentrations sanguines en plomb jugées préoccupantes aux États-Unis (source : Centers for Disease Control and Prevention/CDC) ; noter qu’à partir de 2012 le concept de « concentration préoccupante » a été remplacé par celui de « niveau de référence » ; b) évolution de la dose journalière tolérable de bisphénol A en Europe (source : European Food Safety Authority/EFSA ; la valeur de 2022 est une proposition).

77Cette absence de seuil biologique généralement valable a priori a des conséquences importantes sur la réglementation. Celle-ci, supposant des seuils, a tendance, invoquant Paracelse à mauvais escient60, à considérer anodine l’exposition à un mélange de substances même nombreuses à de faibles niveaux, tant que chacune reste sous son « seuil » théorique. Or le principe des effets dose-additifs, ou cumulatifs, apparaît aujourd’hui plus valide généralement. Ce principe indique, schématiquement, que l’impact d’un mélange est le mieux prédit par la combinaison des concentrations de chacun de ses composants, ou de chacun des composants partageant la même cible biologique61. On peut aussi bien obtenir un risque élevé en étant fortement exposé à peu de substances nocives, qu’en étant faiblement exposé à beaucoup de substances nocives – il y a des tas de sable aussi lourds que des tas de pierres. Ceci n’exclut pas une composante supra-additive de l’effet des mélanges, c’est-à-dire de synergie, dans certains cas62 ; toutefois les mélanges interpellent les modalités de gestion contemporaines du risque chimique même en l’absence de synergie.

78Est-ce que la science s’arrête là ? Non, car, même quand le danger est identifié, l’impact sanitaire quantifié, les coûts sanitaires et sociétaux estimés, les sociétés hésitent parfois à agir.

79Elles le font parfois en évoquant l’absence de solution au problème. Ici, des interventions en population générale peuvent apporter une réponse. Elles se font à l’échelle de l’individu ou à celle de l’environnement, comme par exemple lorsque la ville de Dublin a décidé d’interdire la vente de houille en septembre 1990 : l’équipe de Luke Clancy a documenté une diminution forte de la pollution atmosphérique à la suite de cette interdiction, ainsi que, simultanément et rapidement, celle de la mortalité, globalement et plus nettement pour causes respiratoires et cardiovasculaires63. Cet exemple peut être rattaché au champ absolument capital de la recherche interventionnelle, encore trop peu développé en santé environnementale64 : sans cette étude, l’impact du charbon serait resté invisible, ainsi que tous les décès évités par son interdiction.

80Ces interventions peuvent être bien sûr randomisées, à l’échelle individuelle ou des communautés. L’exemple de Dublin illustre d’ailleurs une façon de concilier l’injonction d’expérimenter et les exigences éthiques : en randomisant non pas l’exposition mais sa diminution.

Conclusion : guérir l’individu, soigner la société

81Nous avons fait le cheminement remontant des maladies (les causes immédiates de décès), aux causes de ces causes – les mécanismes physiopathologiques –, puis à certains déterminants distaux, exogènes des causes de ces causes. La construction de telles chaînes causales expliquant l’étiologie des maladies chroniques par des causes multiples agissant à différents niveaux peut être vue comme la dimension fondamentale de la recherche en santé environnementale.

82Ces causes lointaines, contrairement aux causes proches, ou intrinsèques, des maladies sont souvent, on l’a dit, trop en amont dans l’étiologie de la maladie pour être d’un intérêt majeur dans le traitement ; elles ont en revanche l’avantage d’être contrôlables ou modifiables à l’échelle de l’environnement et des populations, et d’offrir une prise à des stratégies de prévention primaire, qui se déploieraient à grande échelle, touchant les sujets avant le déclenchement de la maladie. Cette prévention primaire peut agir sur l’organisme (les vaccins), les comportements (les masques, la lutte contre la consommation d’alcool), mais encore, et de façon essentielle, sur l’environnement (les égouts, les pistes cyclables, les conditions de travail, la qualité de l’alimentation, etc.), de façon complémentaire aux approches thérapeutiques agissant plutôt sur les mécanismes des maladies. Les disciplines de la santé publique à l’origine de l’identification de ces facteurs sont, ainsi, à la prévention ce que la physiopathologie est à la thérapie. Elles permettent une vision de la médecine et du soin qui complète diagnostic et traitement par la prévention. Bien que moins spectaculaires que les traitements, les mesures de prévention fonctionnent parfois pour des domaines où la thérapie est peu efficace, apportent parfois des co-bénéfices majeurs, et sont souvent tout aussi, voire plus « coût-efficaces » que la thérapie, mais probablement moins utilisées65.

83Nous avons vu que comprendre les menaces dans l’environnement passé et le modifier ont permis, conjointement avec l’essor de la thérapeutique, des bénéfices sanitaires jamais vus dans l’histoire. Le profil, les mécanismes des maladies chroniques qui constituent la plus grande partie du fardeau des maladies dont on souffre aujourd’hui et l’état de notre environnement font que les maladies restent en grande partie la manifestation intérieure de facteurs extérieurs, et qu’il existe toujours, par des actions sur l’environnement physique et social ainsi que sur les comportements, des marges considérables pour améliorer la santé des populations. Cette amélioration est possible au nord comme au sud, sans renoncer au bien-être acquis les siècles passés.

84Cette opportunité illustre la seconde dimension de la recherche en santé environnementale, celle qui est parfois qualifiée de « translationnelle », à l’interface entre science et société, consistant à nourrir la décision publique en santé, en identifiant effets sanitaires, impacts sociétaux, inégalités sociales, interventions en population efficaces (fig. 15).

Figure 15

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Les principales étapes de la recherche en santé environnementale, considérée dans sa dimension d’aide à la décision publique. Adapté de National Research Council, National Research Council Committee on Risk Assessment of Hazardous Air Pollutants, Science and Judgment in Risk Assessment, National Academies Press, Washington (D.C.), 1994, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK208248.

85Je voudrais conclure en évoquant trois frontières de ce champ de la recherche en santé environnementale.

Frontière horizontale : l’exposome

86La première frontière est celle consistant à embrasser la multitude. On a donné le nom d’exposome à l’ensemble des facteurs d’origine principalement extérieure à un organisme, et qui inclut des agents physiques, chimiques, biologiques (dont les agents infectieux), psychosociaux, voire comportementaux. L’approche de l’exposome incite à considérer simultanément à terme l’ensemble, ou, dans un premier temps, au moins des centaines ou des milliers de facteurs environnementaux.

Figure 16

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Les principaux domaines de l’exposome.

87Elle pose un défi métrologique majeur : quantifier notre exposome aussi efficacement que l’on a appris, après des milliards d’euros d’investissements, à le faire pour le génome. Or le génome d’un individu est, en première approximation, le même à travers toutes ses cellules somatiques, et il varie peu au cours de sa vie ; son exposome, lui, change d’un organe à l’autre et d’une heure à l’autre, du fait de la forte variabilité déjà évoquée de nombreux facteurs environnementaux.

88Les premiers travaux que nous avons menés sur l’exposome, s’ils ont démontré la faisabilité de la caractérisation d’un assez grand nombre de facteurs simultanément (de l’ordre de la centaine) et des inégalités sociales et géographiques d’exposition66, nous ont aussi ramenés à un phénomène bien connu en science des données : la « malédiction de la dimensionnalité » (ou curse of dimensionality), selon laquelle l’aptitude à extraire de l’information diminue lorsque la dimension du problème augmente. Jusque-là, on a eu tendance à diminuer, pour des raisons de coût, le nombre de sujets dans les recherches biomédicales à mesure que l’on ajoutait des couches de données biologiques, environnementales ou comportementales, pour arriver à des études sur quelques centaines ou milliers de sujets chez qui l’on mesure 100 à 100 000 fois plus de variables. Or cette malédiction de la dimensionnalité devrait nous pousser à la tendance inverse, à savoir augmenter très fortement les effectifs à mesure que la dimension du problème augmente.

89C’est donc le défi d’une intégration horizontale, à travers l’ensemble des facteurs environnementaux. Cette intégration horizontale doit aussi concerner les variations des paramètres environnementaux et biologiques, tout au long de la vie, voire entre les générations. Ceci passera peut-être par un rapprochement avec les sciences de l’évolution, où le rôle de l’environnement est central, et où la question du dialogue entre environnement et génome est naturelle.

Frontière verticale : l’intégration avec les couches biologiques sous-jacentes

90L’intégration peut aussi être recherchée dans une autre dimension, verticale cette fois, pour arriver à des modèles causaux intégrant toutes les couches de données, une intégration à travers les disciplines et les échelles, de la molécule à la société. Cette intégration s’est faite, informellement, pour les maladies infectieuses, en juxtaposant les connaissances apportées à différentes échelles par Jenner, Snow, Pacini, Koch, Pasteur entre autres. Il s’agirait ici, et c’est la deuxième frontière, de viser, pour les maladies chroniques, une intégration plus formelle entre les approches réductionnistes et holistiques, à travers les échelles du vivant.

Frontière performative ou sociétale : l’intégration avec la décision publique

91La troisième frontière, du point de vue du rôle sociétal, est celle d’une contribution pertinente à la gestion du risque posé par les expositions environnementales à l’ère du principe de précaution.

92Illustrons un enjeu de cette interface avec la société en abordant la question majeure du changement climatique. Cette question est majeure car la société de l’Anthropocène qui s’est construite ou remodelée disons en trois siècles, depuis la révolution industrielle, va maintenant devoir en grande partie se réinventer, non pas en trois siècles mais en trente ans, si l’on veut respecter les objectifs de l’accord de Paris, et pour cela atteindre la neutralité carbone vers 2050. En effet, passer aussi vite d’une planète émettant chaque année 35 milliards de tonnes de gaz à effet de serre à zéro est un des plus grands défis jamais posés à l’humanité. C’est un des premiers qui se pose à elle tout entière, peut-être le premier défi planétaire et transsectoriel que la science aura à la fois identifié et, espérons-le, contribué à résoudre. Nous avons transformé notre espèce, les accords sur le climat nous demandent maintenant de changer le monde.

93Comment ? Notons que les principaux secteurs émetteurs de gaz à effet de serre sont liés à des facteurs de risque majeurs pour la santé : le transport à l’activité physique et à la pollution, l’agriculture à l’alimentation, la production d’énergie à l’exposition aux polluants atmosphériques, etc. En conséquence, de nombreuses stratégies d’adaptation au changement climatique ou d’atténuation de ce changement pourraient avoir des effets majeurs sur la santé – bénéfiques, en permettant une augmentation de l’activité physique, une alimentation plus saine et une diminution des émissions de particules fines ; ou néfastes si l’on choisit de combattre les canicules avec des climatiseurs individuels émettant des gaz à effet de serre et recrachant la chaleur des plus riches vers les moins riches. Ainsi, les mesures d’adaptation et la définition d’une trajectoire vers la neutralité carbone constituent une opportunité unique d’améliorer la santé publique, tout autant qu’un risque de la détériorer. Il est crucial de ne pas laisser la santé hors de la réflexion visant à nous défaire des combustibles fossiles, qui sont depuis plusieurs siècles un déterminant indirect majeur de la santé.

Ce que la science murmure à la société

94La recherche en santé environnementale entretient un rapport particulier avec la société et l’histoire. Une de ses vocations est en quelque sorte que la société fasse disparaître l’objet de ses travaux – les poisons, les inégalités de santé. Jean Rostand disait : « le biologiste passe, la grenouille reste67 ». Eh bien avec cette sorte un peu particulière de biologiste que sont l’épidémiologiste et le toxicologue, c’est, idéalement, le contraire ; ils aspirent parfois à survivre à l’objet de leur étude : le polluant passe, l’épidémiologiste reste. C’est une science qui a donc une certaine tendance à inciter à proscrire.

95Est-elle entendue ? Ce n’est – malheureusement pour la santé publique – pas toujours le cas, comme l’illustre l’exemple d’une substance qui nous empoisonne depuis des millénaires, et dont, 1000 à 2000 ans après les avertissements sur sa nocivité lancés par Vitruve ou Paul d’Égine, on choisit, en 1925, d’additionner l’essence alors qu’un substitut bien moins dangereux existait. Il s’agit bien sûr du plomb, dont les études retrouvent des niveaux assez élevés dans la population européenne d’aujourd’hui.

96Il est possible que l’on finisse par cesser de l’utiliser ; qu’un jour les historiens expliquent qu’aux xxe et xxie siècles on inhalait directement la fumée de feuilles de tabac séchées, ce qui transférait des milliers de composés chimiques nocifs dans les poumons, qu’il y avait des publicités pour cela et pour l’alcool ; que chaque mètre cube d’air était contaminé par 10 à 20 microgrammes de particules fines, et parfois bien davantage ; que le phtalate DEHP et les composés perfluorés étaient utilisés dans les produits du quotidien, comme on raconte aujourd’hui, presque en souriant de l’innocence des hommes d’alors ; que dans les années 1920 le benzène, du fait de son parfum frais, était utilisé comme lotion après-rasage. Benzène qui est un cancérigène reconnu mais est toujours autorisé, entre autres comme additif dans l’essence.

97Une autre illustration de la difficulté de ce dialogue est fournie par la structure des dépenses de notre système de santé. En France, l’essentiel des coûts de notre système de santé alimente la thérapie, avec, en 2002, seulement 6 % des dépenses courantes de santé dédiées à la prévention primaire, secondaire et tertiaire68. Tout en reconnaissant qu’il ne tient compte que des mesures de prévention comptabilisées comme dépenses de santé et de prévention institutionnelle, excluant certaines mesures sur l’environnement, je laisse chacun méditer sur ce pourcentage, sur le fait qu’il ne fait pas partie des indicateurs dont disposent l’Assemblée ou le gouvernement en routine, et sur ce à quoi pourrait ressembler un système de santé et un pays où la répartition entre prévention et thérapie serait moins déséquilibrée.

98Les recherches en sciences politiques, en droit et histoire de l’environnement, que j’ai trop peu évoquées, font partie intégrante de ce champ. Elles permettent non seulement de mettre en perspective les modalités de gestion des facteurs de risque – pourquoi on choisit l’interdiction ou la gestion par la dose pour certaines substances, ou des outils économiques pour d’autres comme les gaz à effet de serre, ou encore l’inaction –, mais aussi d’illustrer combien nos sociétés ont du mal à s’acclimater à une nouveauté, puis combien ensuite elles rechignent à s’en défaire même si elle se révèle nocive. Elles peuvent nous aider à éviter de sombrer dans l’illusion selon laquelle il suffirait de connaître les dangers pour s’en protéger. Ces disciplines des humanités sont d’une importance capitale dans un contexte où le cadre juridique a du mal à suivre le rythme d’évolution de la technique, ou a tendance à construire un droit spécial de l’environnement et de la santé qui atténue plus qu’il ne renforce des principes centraux du droit commun.

99Les sciences de la santé environnementale, on le voit, ne sont pas limitées à l’identification des dangers mais cherchent à caractériser les valeurs optimales de ces facteurs environnementaux, à valider différentes options de gestion, à aider à dessiner la ville de demain comme Snow et Pasteur ont contribué à façonner celle du xxe siècle, avec son réseau d’égouts et de transports réfrigérés. Elles permettent de démontrer que la santé, et pas seulement la maladie, est transmissible, et d’identifier comment la propager. Elles visent à nous aider à assouvir sans danger caché notre « passion du dehors », à donner à chacun l’opportunité de faire ce que Sénèque disait préférer, à savoir « régler [ses] joies [plutôt] que réprimer [ses] douleurs69 ». Prescrire autant que proscrire, donc, aux populations comme le médecin aux patients, ou plutôt inciter à le faire, car les choix relèvent de normes extérieures à la science. Des sciences qui étendent les connaissances de la physiopathologie sur les équilibres intérieurs à l’organisme aux relations entre cet organisme et les milieux et sociétés dans lesquels il baigne, qui s’intéressent autant à l’Innenwelt, le milieu intérieur, lieu de rencontre des contaminants et de nos fonctions, qu’à l’Umwelt, le milieu environnant, lieu de rencontre de la nature et des activités humaines, une science de l’intériorisation du dehors, un dehors bouleversé par notre façon d’habiter le monde. Des sciences nourrissant la prévention, cette médecine silencieuse limitant des catastrophes souvent invisibles. Des sciences généreuses en défis, savoirs et aventures pour nous tous qui avons la chance de les pratiquer et d’ainsi parcourir les fascinantes interfaces entre organisme, environnement et société.

100Des sciences qui permettent de faire dialoguer l’imagination humaine, les rêves des inventeurs, les projets des ingénieurs et la nécessité de protéger la santé, la biodiversité, la limitation des inégalités de santé dans et entre les sociétés. Bref, des sciences essentielles sur le long chemin vers une vraie démocratie sanitaire.

Notes de bas de page

1 Il existe plusieurs méthodes pour caractériser l’espérance de vie en bonne santé. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) fournit l’estimation de 72 ans en France (https://www.who.int/data/gho/data/indicators/indicator-details/GHO/gho-ghe-hale-healthy-life-expectancy-at-birth). Une analyse de l’Insee s’appuyant sur l’étude UE-SILC de 2015 fournit 63 ans comme estimation de l’espérance de vie sans incapacité (Jean-Marie Robine et Emmanuelle Cambois, « Estimation de l’espérance de vie sans incapacité en France en 2015 et évolution depuis 2004 : impact de la diminution de l’espérance de vie en 2015 », Bulletin épidémiologique hebdomadaire, no 16-17, 2017, p. 294-300).

2 Gilles Pison et France Meslé, « France 2020 : 68 000 décès supplémentaires imputables à l’épidémie de Covid-19 », Population et sociétés, no 587, 2021, p. 1-4.

3 Aucune de ces expressions n’est réellement satisfaisante car il existe des maladies infectieuses chroniques, c’est-à-dire se manifestant sur plusieurs mois, et des maladies chroniques d’origine infectieuse, comme le cancer du col de l’utérus, induit par le papillomavirus, ou la sclérose en plaques, dont le virus d’Epstein-Barr contribuerait à l’étiologie.

4 Il s’agit bien d’une augmentation dans la part des décès, qui, dans le contexte où l’incidence des maladies infectieuses diminue, peut survenir même si l’incidence des maladies chroniques reste stable ou diminue.

5 « […] heredity is only the sum of all past environment », Luther Burbank, The Century Magazine, 1906, cité par Edith Heard et Robert A. Martienssen, « Transgenerational epigenetic inheritance: Myths and mechanisms », Cell, vol. 157, no 1, 2014, p. 95-109, https://doi.org/10.1016/j.cell.2014.02.045.

6 Abdel R. Omran, « The epidemiologic transition: A theory of the epidemiology of population change », The Milbank Quarterly, vol. 83, no 4, 1971, p. 731-757, https://doi.org/10.1111%2Fj.1468-0009.2005.00398.x. Voir aussi Henri Leridon, « La prévention dans la transition épidémiologique », in Pierre Corvol (dir.), La Prévention du risque en médecine, d’une approche populationnelle à une approche personnelle, Paris, Collège de France, coll. « Conférences », 2012, https://doi.org/10.4000/books.cdf.1665.

7 Voir par exemple le cours de Patrick Boucheron au Collège de France sur le sujet (2020-2021) : https://www.college-de-france.fr/site/patrick-boucheron/course-2020-2021.htm.

8 Gilles Havard, « L’hécatombe », Les Collections de l’Histoire, janvier-mars 2012, p. 60-61, https://sup.sorbonne-universite.fr/sites/default/files/public/files/Empire-et-metissages-2012-01-06-1928%40LES_COLLECTIONS_DE_L_HISTOIRE.pdf.

9 Cela reste vrai pour la mortalité des militaires en temps de guerre. Voir les travaux de l’infirmière et épidémiologiste Florence Nightingale durant la guerre de Crimée, démontrant la part majeure des infections.

10 Serge Morand, K. Marie McIntyre et Matthew Baylis, « Domesticated animals and human infectious diseases of zoonotic origins: Domestication time matters », Infection, Genetics and Evolution, vol. 24, 2014, p. 76-81, https://doi.org/10.1016/j.meegid.2014.02.013.

11 Son titulaire était Hyacinthe Vincent (1862-1950), de 1925 à 1936.

12 Entre 2008 et 2014. Voir par exemple la leçon inaugurale de Peter Piot, L’Épidémie du sida et la mondialisation des risques, Paris, Collège de France/Fayard, coll. « Leçons inaugurales », no 210, 2010, https://doi.org/10.4000/books.cdf.188.

13 Didier Fassin, De l’inégalité des vies, Paris, Collège de France/Fayard, coll. « Leçons inaugurales », no 293, 2020, https://doi.org/10.4000/books.cdf.10093.

14 Arnaud Fontanet, « Impact des pandémies et nouvelles réponses face aux émergences infectieuses », Collège de France, 11 février 2019, https://www.college-de-france.fr/site/arnaud-fontanet/course-2019-02-11-17h00.htm.

15 Le tout premier vaccin – contre la variole – a été développé par Edward Jenner en 1796 ; on peut aussi citer celui contre la maladie du charbon (1880), la fièvre typhoïde (1896), la peste (1896), la tuberculose (1921), le typhus (1937) ou la grippe (1944).

16 Incidence définie comme le nombre de nouveaux cas, dans une période donnée, dans une population d’une taille donnée, par exemple exprimée en nouveaux cas pour 100 000 personnes-années.

17 Hugues de Thé, « Revisiter les bases biologiques de l’activité des anticancéreux », Collège de France, 2021-2022, https://www.college-de-france.fr/site/hugues-de-the/course-2021-2022.htm.

18 Claude Bernard, Introduction à l’étude de la médecine expérimentale [1865], Paris, Flammarion, coll. « Champs classiques », 2008, p. 372.

19 On peut aussi parler des « causes proches », ou « proximales », des maladies.

20 Douglas Hanahan et Robert A. Weinberg, « Hallmarks of cancer: The next generation », Cell, vol. 144, no 5, 2011, p. 646-674, https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013.

21 Roland Stocker et John F. Keaney Jr, « Role of oxidative modifications in atherosclerosis », Physiological Reviews, vol. 84, no 4, 2004, p. 1381-1418, https://doi.org/10.1152/physrev.00047.2003 ; Uma Sing et Ishwarlal Jialal, « Oxidative stress and atherosclerosis », Pathophysiology, vol. 13, no 3, 2006, p. 129-142, https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2006.05.002.

22 Jefferson W. Kinney et al., « Inflammation as a central mechanism in Alzheimer’s disease », Alzheimer’s & Dementia, vol. 4, 2018, p. 575-590, https://doi.org/10.1016/j.trci.2018.06.014.

23 Voir Lluís Quintana-Murci, Le Peuple des humains. Sur les traces génétiques des migrations, métissages et adaptations, Paris, Odile Jacob, 2021 et Bernard Swynghedauw, Quand le gène est en conflit avec son environnement. Introduction à la médecine darwinienne, Bruxelles, De Boeck, 2009.

24 Par ailleurs, ce que nous avons évoqué plus haut sur le fait qu’une responsabilité de la génétique n’exclut pas celle de l’environnement s’applique bien sûr toujours ici : à titre d’illustration, la phénylcétonurie est une anomalie génétique sur un gène codant pour une enzyme permettant de métaboliser un acide aminé, la phénylalanine. Si on limite cet acide aminé dans l’alimentation, les troubles liés à l’accumulation de phénylalanine sont évités. Ainsi la maladie liée à l’anomalie génétique a bien une composante environnementale.

25 Florian J. Clemente et al., « A selective sweep on a deleterious mutation in CPT1A in Arctic populations », The American Journal of Human Genetics, vol. 95, no 5, 2014, p. 584-589, https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2014.09.016, et Lluís Quintana-Murci, Le Peuple des humains, op. cit., p. 158-159.

26 Günter Bräuer et V.P. Chopra, « Schätzungen der Heritabilität von Haar- und Augenfarbe [Estimation of the heritability of hair and eye color] », Anthropologischer Anzeiger, vol. 36, no 2, p. 109-120. Kamila Czene et al., « Environmental and heritable causes of cancer among 9.6 million individuals in the Swedish family-cancer database », International Journal of Cancer, vol. 99, no 2, 2002, p. 260-266, https://doi.org/10.1002/ijc.10332. Sven Sandin et al., « The heritability of autism spectrum disorder », JAMA. The Journal of the American Medical Association, vol. 318, no 12, 2017, p. 1182, https://doi.org/10.1001/jama.2017.12141.

27 Ou dichlorodiphényltrichloroéthane, un pesticide organochloré utilisé principalement entre 1940 et 1970, et toujours présent dans l’environnement et dans nos organismes du fait de sa persistance.

28 Voir par exemple Melanie S. Hammer et al., « Global estimates and long-term trends of fine particulate matter concentrations (1998-2018) », Environmental Science & Technology, vol. 54, no 13, 2020, p. 7879-7890, https://doi.org/10.1021/acs.est.0c01764.

29 Charles Baudelaire, « Au lecteur », Les Fleurs du Mal, 1861. Il est probable que ces vers soient à prendre dans un sens imagé et ne fassent pas référence à la pollution atmosphérique ; les effets de celle-ci étaient toutefois reconnus dans la littérature non scientifique de la seconde moitié du xixe siècle (voir par exemple : Francis Albert Rollo Russell, London Fogs, Londres, Stanford, 1880).

30 John R. McNeill, Du nouveau sous le soleil. Une histoire de l’environnement mondial au xxe siècle, Paris, Éditions Points, coll. « Histoire », 2014.

31 Voir le site de l’Agence européenne des produits chimiques (The European Chemicals Agency/ECHA) : https://echa.europa.eu/information-on-chemicals/registered-substances ou The European Environment – State and Outlook Report, Agence européenne pour l’environnement (European Environment Agency/EEA), 2020, p. 239, https://www.eea.europa.eu/soer/2020, et le registre du Chemical Abstracts Service ou CAS de la Société américaine de chimie (https://www.cas.org/cas-data/cas-registry).

32 Le terme biosurveillance évoque la « biopolitique », concept développé par Michel Foucault dans ses cours au Collège de France et n’étant pas sans lien avec elle, puisque la biosurveillance peut être vue comme un outil permettant de suivre la contamination de l’organisme à l’échelle des populations.

33 Voir les résultats des études NHANES (États-Unis : https://www.cdc.gov/exposurereport), Esteban (France, voir par exemple Clémence Fillol, « Exposure of the French population to bisphenols, phthalates, parabens, glycol ethers, brominated flame retardants, and perfluorinated compounds in 2014-2016: Results from the Esteban study », Environment International, vol. 147, 2022 et la note suivante), ainsi que Stephen M. Rappaport et al., « The blood exposome and its role in discovering causes of disease », Environmental Health Perspectives, vol. 122, no 8, 2014, p. 769-774, https://doi.org/10.1289/ehp.1308015.

34 Clémence Fillol, Santé publique France, communication personnelle, 2022. Voir aussi les différentes enquêtes Esteban sur le site de Santé publique France : https://www.santepubliquefrance.fr/recherche/#search=biosurveillance%20esteban&publications=rapport,%20synth%C3%A8se&sort=date et la présentation faite au Collège de France par Clémence Fillol dans le cadre de cette chaire, « Protéger la santé des populations exposées aux substances chimiques. Enseignement et perspectives du programme national de biosurveillance », Collège de France, 25 mai 2022, https://www.college-de-france.fr/site/remy-slama/seminar-2022-05-25-11h30.htm.

35 Voir par exemple Michael Marmot, « Social determinants of health inequalities », The Lancet, vol. 365, no 9464, 2005, p. 1099-1104, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)71146-6.

36 Rachel Carson, Silent Spring, Boston (Mass.), Houghton Mifflin, 1962 ; édition française : Printemps silencieux, trad. de Jean-François Gravrand, révisée par Baptiste Lanaspeze, Marseille, Wildproject, 2009.

37 Voir par exemple Flavie Perrier et al., « Within-subject pooling of biological samples to reduce exposure misclassification in biomarker-based studies », Epidemiology, vol. 27, no 3, 2016, p. 378-388, https://doi.org/10.1097/ede.0000000000000460 et Lydiane Agier et al., « Relying on repeated biospecimens to reduce the effects of classical-type exposure measurement error in studies linking the exposome to health », Environmental Research, vol. 186, 2020, p. 109492, https://doi.org/10.1016/j.envres.2020.109492.

38 Jean Molinier, « L’évolution de la population agricole du xviiie siècle à nos jours », Économie et statistique, no 91, 1977, p. 79-84, https://www.persee.fr/doc/estat_0336-1454_1977_num_91_1_3127.

39 Chris Bowler, Collège de France, 2020-2021, voir notamment ses deux derniers cours, en dates des 7 et 14 avril 2021 : https://www.college-de-france.fr/site/chris-bowler/course-2021-04-07-16h30.htm et https://www.college-de-france.fr/site/chris-bowler/course-2021-04-14-16h30.htm. Voir aussi Sandra Díaz et al., Intergovernmental Science-Policy Platform on Biodiversity and Ecosystem Services (IPBES). Summary for Policymakers of the Global Assessment Report of the Intergovernmental Services, IPBES, 2019.

40 Georges-Louis Leclerc, comte de Buffon, La Septième Époque de la nature [1778], dans Œuvres complètes, texte établi par J.-L. de Lanessan, Paris, A. Le Vasseur, 1884 (tome II, Époques de la nature, p. 121-135), p. 127, consulté sur Wikisource, https://fr.wikisource.org/wiki/%C5%92uvres_compl%C3%A8tes_de_Buffon,_%C3%A9d._Lanessan/%C3%89poques_de_la_nature/Septi%C3%A8me_%C3%A9poque.

41 Kenneth J. Rothman, « Causes », American Journal of Epidemiology, vol. 104, no 6, 1976, p. 587-592, https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a112335.

42 Pour « Adverse Outcome Pathway ». Il faut pour cela assimiler les caractéristiques facilitatrices MI de ce schéma aux événements moléculaires déclencheurs des AOP.

43 Voir Judea Pearl et Dana Mackenzie, The Book of Why : The New Science of Cause and Effect, Londres, Penguin Books, 2019, pour une présentation accessible de la théorie de l’inférence causale.

44 Sun Tzu, L’Art de la guerre [vie siècle av. J.-C.], Paris, Flammarion, 2017, p. 80.

45 Il y a de fait des exceptions éthiquement acceptables, comme nous le verrons.

46 John Snow, On the Mode of Communication of Cholera, Londres, John Churchill, 2e éd., 1855, p. 80.

47 [Ma traduction] Ibid., p. 74-75.

48 Son principe consiste à substituer dans l’analyse statistique un facteur qui est lié à l’exposition (qui la prédit) sans être lié au facteur de confusion – par exemple, au lieu de quantifier le lien entre consommation d’alcool et santé, quantifier celui entre un polymorphisme génétique qui module le taux d’alcoolémie et la santé permet de s’affranchir de l’effet de facteurs sociodémographiques associés à la consommation d’alcool, qui sont autant de facteurs de confusion (George Davey Smith et Shah Ebrahim, « Mendelian randomization: Prospects, potentials, and limitations », International Journal of Epidemiology, vol. 33, no 1, 2004, p. 30-42, https://doi.org/10.1093/ije/dyh132).

49 Rémy Slama et al., « Feasibility of the current-duration approach to studying human fecundity », Epidemiology, vol. 17, no 4, 2006, p. 440-449, https://doi.org/10.1097/01.ede.0000221781.15114.88, et Marinus J.C. Eijkemans et al., « A systematic comparison of designs to study human fecundity », Epidemiology, vol. 30, no 1, 2019, p. 120-129, https://doi.org/10.1097/ede.0000000000000916.

50 Malcom Maclure, « The case-crossover design: A method for studying transient effects on the risk of acute events », American Journal of Epidemiology, vol. 133, no 2, 1999, p. 144-153, https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a115853 et, pour une illustration : Annette Peters et al., « Exposure to traffic and the onset of myocardial infarction », The New England Journal of Medicine, vol. 351, no 17, 2004, p. 1721-1730, https://doi.org/10.1056/nejmoa040203.

51 Pour le benzène, voir Rémy Slama et al., « Maternal personal exposure to airborne benzene and intrauterine growth », Environmental Health Perspectives, vol. 117, no 8, 2009, p. 1313-1321, https://doi.org/10.1289/ehp.0800465. Et pour le Distilbène, voir Jean-Claude Pons et al., « Hypospadias in sons of women exposed to diethylstilbestrol in utero », Prenatal Diagnosis, vol. 25, no 5, 2005, p. 418-419, https://doi.org/10.1002/pd.1136. Voir aussi Rémy Slama et Sylvaine Cordier, « Impact of chemical and physical environmental factors on the course and outcome of pregnancy », Journal de gynécologie obstétrique et biologie de la reproduction, vol. 42, no 5, 2013, p. 413-444, https://doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.02.012.

52 Ronald Aylmer Fisher (1890-1962). Voir par exemple, de cet auteur, The Design of Experiments, New York, Hafner, 9e éd., 1971.

53 Le bacille du choléra a en fait été découvert à la même période par l’anatomiste florentin Filippo Pacini, mais il a fallu les travaux de Robert Koch publiés trente ans plus tard pour que le monde en prenne conscience.

54 En fait, c’est aussi vrai dans la recherche thérapeutique, car beaucoup de médicaments ont été trouvés par criblage systématique et sans que l’on comprenne les bases moléculaires de leur action. Voir à ce sujet le cours au Collège de France d’Hugues de Thé (2021-2022) : https://www.college-de-france.fr/site/hugues-de-the/course-2021-2022.htm.

55 Voir par exemple Bruce P. Lanphear et al., « Erratum: “Low-level environmental lead exposure and children’s intellectual function: An international pooled analysis” », Environmental Health Perspectives, vol. 127, no 9, 2019, p. 99001, https://doi.org/10.1289/EHP5685.

56 Voir par exemple Theodore Lidsky et Jay Schneider, « Lead neurotoxicity in children: Basic mechanisms and clinical correlates », Brain, vol. 126, partie 1, 2003, p. 5-19, https://doi.org/10.1093/brain/awg014.

57 Discuté par Gonzalo Ferreira de Mattos et al., « Lead poisoning: Acute exposure of the heart to lead ions promotes changes in cardiac function and Cav1.2 ion channels », Biophysical Reviews, vol. 9, no 5, 2017, p. 807-825, https://doi.org/10.1007%2Fs12551-017-0303-5. Merci à mon frère pour cette référence.

58 Xavier Morelli et al., « Which decreases in air pollution should be targeted to bring health and economic benefits and improve environmental justice? », Environment International, vol. 129, 2019, p. 538-550, https://doi.org/10.1016/j.envint.2019.04.077.

59 Hélène Bouscasse et al., « Designing local air pollution policies focusing on mobility and heating to avoid a targeted number of pollution-related deaths: Forward and backward approaches combining air pollution modeling, health impact assessment and cost-benefit analysis », Environment International, vol. 159, 2022, p. 107030, https://doi.org/10.1016/j.envint.2021.107030.

60 Paracelse a écrit dans son Septem defensiones (1538) que « Tout est poison et rien n’est sans poison ; la dose seule fait que quelque chose n’est pas un poison ». Cette phrase est souvent (mal) citée et incorrectement interprétée pour justifier que pour la plupart des substances il existerait une dose sans risque pour tous les humains, et que cette dose resterait sans risque si l’on est simultanément ou successivement exposé à des centaines d’autres substances. Elle est aussi parfois invoquée pour suggérer que toutes les relations dose-réponse seraient monotones, ce qu’elle ne dit pas.

61 Andreas Kortenkamp et Michael Faust, « Regulate to reduce chemical mixture risk », Science, vol. 361, no 6399, 2018, p. 224-226, https://doi.org/10.1126/science.aat9219.

62 Voir par exemple Vanessa Delfosse et al., « Mechanistic insights into the synergistic activation of the RXR-PXR heterodimer by endocrine disruptor mixtures », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 118, no 1, 2021, p. e2020551118, https://doi.org/10.1073/pnas.2020551118.

63 Luke Clancy et al., « Effect of air-pollution control on death rates in Dublin, Ireland: An intervention study », The Lancet, vol. 360, no 9341, 2002, p. 1210-1214, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(02)11281-5.

64 Il l’est probablement davantage en épidémiologie infectieuse, ou en économie (voir par exemple Abhijit V. Banerjee et Esther Duflo, Repenser la pauvreté, Paris, Seuil, 2012 ; rééd. Éditions Points, coll. « Essais », 2014).

65 Joshua Cohen, Peter Neumann et Milton Weinstein, « Does preventive care save money? Health economics and the presidential candidates », The New England Journal of Medicine, vol. 358, p. 661-663, https://doi.org/10.1056/NEJMp0708558.

66 Voir par exemple Line S. Haug et al., « In-utero and childhood chemical exposome in six European mother-child cohorts », Environment International, vol. 121, part. 1, 2018, p. 751-763, https://doi.org/10.1016/j.envint.2018.09.056, et Parisa Montazeri et al., « Socioeconomic position and exposure to multiple environmental chemical contaminants in six European mother-child cohorts », International Journal of Hygiene and Environmental Health, vol. 222, no 5, 2019, p. 864-872, https://doi.org/10.1016/j.ijheh.2019.04.002.

67 Jean Rostand, Inquiétudes d’un biologiste, Paris, Stock, 1967.

68 Annie Fénina et al., « Les dépenses de prévention et les dépenses de soins par pathologie en France », Questions en économie de la santé. Bulletin d’information en économie de la santé, no 111, 2006, p. 1-8, https://www.irdes.fr/Publications/Qes/Qes111.pdf. Voir aussi La Politique de prévention en santé, Cour des comptes, 2021.

69 Sénèque, De la vie heureuse, in Collectif, Les Stoïciens, Paris, Gallimard, coll. « Bibliothèque de la Pléiade », 1962, p. 748.

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