Système immunitaire et dynamique du cerveau
|Système immunitaire et dynamique du cerveau
Leçon inaugurale prononcée le jeudi 4 mars 2021
Texte intégral
1Monsieur l’Administrateur,
Mes chers collègues,
Chère famille, chers amis,
Mesdames, Messieurs,
2Nous inaugurons ce soir la création d’une chaire Neurobiologie et immunité. Je suis extrêmement honorée d’avoir été jugée digne de l’animer, et reconnaissante à tous les professeurs de m’accueillir dans leur prestigieuse assemblée.
3Je tiens tout particulièrement à remercier Alain Prochiantz, qui m’a accordé sa confiance, son amitié et son soutien constant, ainsi que les professeurs de biologie pour leurs conseils et leur bienveillance. Je voudrais également exprimer ma sincère gratitude aux personnes qui m’accompagnent au quotidien, à toutes celles et ceux qui me soutiennent dans cette aventure car je ne serai pas là sans eux. Enfin, je tiens particulièrement à remercier mon mari, Thomas.
4Je suis aujourd’hui devant vous, virtuellement, dans un amphithéâtre qui paraît bien vide, avec un masque, et je ne sais pas quel aspect de cette situation me semble le plus surréaliste. La neurobiologie a toujours occupé une place de choix au Collège de France. Quand je pense aux illustres professeurs qui ont occupé ces fonctions – pour ne citer que les plus récents, Alain Berthoz, Jean-Pierre Changeux, Alain Prochiantz, Christine Petit ou Jacques Glowinski, qui nous a malheureusement quittés l’année dernière –, je ne peux qu’être écrasée par la tâche. Je vais donc simplement tenter de partager ma passion pour une science par essence collective, et mon émerveillement pour la beauté du vivant, plus spécifiquement pour celle du cerveau.
- 1 Bernard, 1885, t. I, p. 67.
5Pourquoi s’intéresser aux influences du système immunitaire sur le cerveau ? Pourquoi parler de « dynamique » ? Et pourquoi maintenant ? Le sujet s’avère d’actualité dans un contexte de pandémie où le virus, qui nous impose ces conditions particulières, peut affecter les fonctions cérébrales de certains patients. Mais celui-ci reflète surtout un fait auquel nous ne pouvons échapper : comme tous les autres habitants de cette planète, nous vivons en interaction avec le monde qui nous entoure. Selon Claude Bernard, père de la physiologie et de la science expérimentale, et qui fut professeur au Collège de France, « la vie résulte d’un conflit, d’une relation étroite et harmonique entre les conditions extérieures et la constitution préétablie de l’organisme1 ».
6Le système nerveux permet de percevoir le monde environnant, de tenter de le comprendre et de produire des réponses comportementales adaptées à un contexte toujours changeant. Le système immunitaire, quant à lui, régule le dialogue avec les micro-organismes, bactéries, virus ; ceux avec lesquels nous vivons en harmonie, comme le microbiote intestinal, mais aussi les agents pathogènes, sources de maladies, d’infections, d’inflammation. Si ces deux grands systèmes traitent d’informations de nature très différente, ils ont de nombreuses interactions qu’il est essentiel de caractériser pour comprendre comment les organismes répondent de manière coordonnée au monde environnant.
7Avant d’entrer dans le vif du sujet, je voudrais brièvement orienter mon propos sur le thème de cette leçon et mon centre d’intérêt, à savoir le cerveau et la notion de dynamique.
La dynamique du cerveau
8Plusieurs images viennent naturellement à l’esprit lorsque l’on cherche à se représenter le cerveau ; de la matière grise à l’ordinateur, à chacun sa référence. J’utiliserai une représentation unique pour le cerveau humain comme pour celui d’autres espèces animales, tels les rongeurs ou les primates non humains.
9Au-delà des images, belles ou complexes, ce qui nous pousse à explorer le cerveau, c’est l’incroyable diversité de ses fonctions. Nous voulons comprendre comment cet organe permet aussi bien d’attraper un objet, d’acquérir de nouvelles connaissances, que d’interagir avec des semblables. Or ces fonctions sont toutes liées à une dimension temporelle.
10Dans le temps court, elles le sont à travers la façon dont nous opérons un tri entre ce que nous gardons comme souvenirs et ce que nous oublions. La littérature nous alerte d’ailleurs sur le caractère inhumain qu’aurait la faculté de ne pas oublier. Ainsi, Jorge Luis Borges, dans sa nouvelle Funes ou la Mémoire, nous rappelle que « penser, c’est oublier des différences, c’est généraliser, abstraire ». Ce rapport au temps, à l’oubli et à la mémoire est notre quotidien.
11À l’échelle d’une vie également, le cerveau n’est pas statique. Il est en perpétuelle évolution, depuis la vie prénatale, l’enfance, l’adolescence, la vie adulte, jusqu’à la vieillesse pendant laquelle la problématique de l’oubli prend une tout autre résonance.
12Cette dynamique constitue le centre d’intérêt de l’équipe que je dirige à l’Institut de biologie de l’École normale supérieure. Nous cherchons plus particulièrement à comprendre comment les circuits s’assemblent dans le cerveau lorsqu’il est en développement, comment des milliards de neurones se positionnent et se connectent pour former des circuits qui vont permettre d’assurer, ensuite, les fonctions sensorielles, motrices et cognitives.
13Ces phases développementales sont de véritables séquences. Elles ne suivent pas une progression linéaire, comme une machine conçue avec un plan préétabli qui aurait pour objectif d’aboutir au cerveau adulte et de le maintenir dans la durée. Le cerveau est un peu comme ces châteaux qui combinent dans leur architecture différentes époques, liées à différentes étapes de construction. L’ensemble forme au final un tout qui semble cohérent ; et pourtant, les réorganisations et réaménagements sont les fruits de l’histoire et non d’un projet initial. À chaque période, le cerveau – ce château – fonctionne de manière différente. Pendant la petite enfance, par exemple, il permet de sentir le corps et le monde pour en construire des représentations internes. Par la suite, ces représentations internes permettent d’avoir des repères, de faire des prédictions et de détecter de façon saillante des erreurs par rapport à ces prédictions : ainsi, nous allons tout de suite remarquer si une poignée de porte est déplacée de quelques centimètres vers le bas. Le cerveau adulte n’est donc pas un édifice monté à partir d’un plan initial précis, mais, pour paraphraser Marcel Proust qui décrivait non pas un château mais l’église de Combray dans Du côté de chez Swann, « un édifice occupant, si l’on peut dire, un espace à quatre dimensions – la quatrième étant celle du Temps ».
14Ce temps est celui du décours d’une vie. En outre, le cerveau est le résultat d’un long « bricolage » évolutif, pour reprendre l’expression de François Jacob, qui fut titulaire de la chaire Génétique cellulaire au Collège de France. À l’échelle de l’évolution des espèces, hasards, recyclage de circuits existants et pressions de sélections ont abouti au cerveau des mammifères et à celui de l’homme : il n’a donc pas été construit avec un but ultime de fonctionnement optimal.
15Pourquoi est-il important d’intégrer cette dimension temporelle ? Devant la complexité de l’édifice, comprendre son processus de construction ne peut qu’aider. Mais cette dynamique est également centrale dans l’étude des maladies cérébrales. Celles-ci sont en grande partie associées soit à des défauts de développement en début de vie – retard mental, troubles du spectre autistique ou schizophrénie –, soit au vieillissement – maladies neurodégénératives, dont les maladies de Parkinson et d’Alzheimer. Dans ces deux cas, les symptômes peuvent apparaître des années après le début de la maladie.
16Appréhender cette dynamique favorise donc à la fois notre compréhension de l’émergence d’un cerveau fonctionnel et notre progression dans la connaissance de l’origine des pathologies.
17Voilà pour l’introduction du terme dynamique et de ses enjeux. Je vais désormais entrer dans le vif du sujet : les interactions entre le cerveau et le système immunitaire. Nous reviendrons ensuite sur l’association entre interactions neuro-immunitaires et notion de dynamique.
Des interactions neuro-immunitaires connues depuis longtemps
18Nous connaissons depuis longtemps des exemples frappants d’interactions croisées entre le cerveau et le système immunitaire. J’en décrirai ici seulement deux.
19Le premier est l’effet placebo, qui tient son nom du latin placere (« plaire »). Le terme apparaît dans le jargon médical au xviiie siècle, où il désigne tout traitement visant davantage à plaire au patient qu’à lui bénéficier. Si ce type de traitement, à but « consolatoire », était administré depuis l’Antiquité, son effet thérapeutique a été démontré expérimentalement par John Haygarth dès 1799, de manière quasi fortuite. Tout en voulant dénoncer le charlatanisme, il révéla l’influence de l’imagination sur les maladies. L’effet placebo des médicaments est aujourd’hui bien établi, et atteste l’impact du cerveau sur le corps et sur le système immunitaire.
20À l’inverse, le système immunitaire peut également agir sur le cerveau ; ce phénomène est moins bien documenté. Ce que l’on désigne sous l’expression sickness behavior ou « comportement de maladie », soit un ensemble de modifications comportementales qui sont induites par une infection ou une forte inflammation, en est un exemple marquant. On dit d’ailleurs « il ou elle est malade », sans nommer la maladie, pour décrire un état global bien reconnaissable par tout un chacun, des médecins depuis l’Antiquité ou même des éleveurs d’animaux. Cet ensemble de réactions comportementales, qui limite les mouvements et partage des points et voies moléculaires communes avec l’état dépressif, permet de détourner l’énergie corporelle pour lutter contre la maladie. L’hypothèse qu’il ait pu être sélectionné par l’évolution, car il bénéficierait à l’espèce, a aussi été proposée : ce « comportement de maladie » induisant un isolement relatif – on dirait aujourd’hui une « distanciation sociale » –, il limiterait la propagation des agents infectieux.
21Il existe bien d’autres exemples, notamment en conditions pathologiques lorsque le système immunitaire attaque le cerveau : c’est le cas de la sclérose en plaques, de certaines maladies auto-immunes ou d’événements psychotiques. Malgré cela, les systèmes nerveux et immunitaire ont historiquement été étudiés de manière séparée.
Cerveau et système immunitaire : une longue histoire d’études réalisées en parallèle
22La neurobiologie moderne naît au xixe siècle, grâce à la convergence de plusieurs changements conceptuels et de nouveautés technologiques. Les progrès de la physique permettent de caractériser l’électricité comme support de l’information nerveuse, à partir des élégants travaux de Luigi Galvani datant de la fin du xviiie siècle. La théorie de l’évolution, popularisée peu après, autorise désormais l’étude des cerveaux des autres animaux pour mieux comprendre celui de l’homme. Santiago Ramón y Cajal identifie ensuite l’architecture cellulaire des circuits. Pour cela, il utilise et adapte la méthode de coloration mise au point par Camillo Golgi : en marquant de manière aléatoire des neurones, il déduit, dans une série de dessins et de travaux absolument exceptionnels, l’organisation fonctionnelle des circuits et du système nerveux. Il décrit aussi d’autres cellules du cerveau – non supports de l’information nerveuse – qui avaient déjà été nommées collectivement « glia » ou « cellules gliales » (pour glue en grec) par Rudolf Virchow, en 1856. Je reviendrai sur les cellules gliales, et en particulier sur celles qui étaient mal marquées dans les préparations de l’anatomiste espagnol et qu’il regroupa sous l’appellation de « troisième élément ».
23Parallèlement à cet essor de la neurobiologie, l’immunologie a également connu un démarrage remarquable au xixe siècle, avec les pionniers de la théorie bactérienne, de l’immunité et de la vaccination que sont Louis Pasteur, Elie Metchnikoff, Paul Ehrlich et tant d’autres. Les xxe et xxie siècles ont été les témoins de progrès immenses pour aboutir à toutes les connaissances actuelles.
24D’un côté, les neurobiologistes parviennent à relier gènes, récepteurs, synapses et circuits aux comportements, mais aussi à explorer l’origine des pathologies neurologiques grâce à une imagerie toujours plus poussée. D’un autre côté, les connaissances en immunologie ont énormément progressé dans de nombreux domaines ; en témoigne la vitesse à laquelle scientifiques et médecins ont pu produire des vaccins contre la Covid-19.
25Malgré ce foisonnement de découvertes, jusqu’à une période récente, les interactions entre cerveau et système immunitaire n’ont été que marginalement étudiées. Pourquoi ? Nous pouvons proposer une série de causes possibles, probables, voire réelles, scientifiques et historiques.
- 2 Murphy et Sturm, 1923.
- 3 Medawar, 1948.
- 4 Spadoni, Fornasa et Rescigno, 2017.
26Pour les immunologistes, le cerveau est longtemps demeuré un organe peu intéressant. Dès le début du xxe siècle, des expériences ont montré l’existence d’un privilège immunitaire2, terme introduit par Peter Medawar en 19483. Si, dans la plupart des organes, les greffes sont reconnues comme des corps étrangers et attaquées par le système immunitaire, ce n’est pas le cas dans le cerveau. Cette situation particulière est liée au fait que le cerveau est isolé de la circulation sanguine, et donc des cellules immunitaires qu’elle draine, par ce que l’on nomme la « barrière hémato-encéphalique4 ». Pour reprendre l’image du château, la barrière hémato-encéphalique formerait des remparts amovibles qui isoleraient le cerveau des cellules immunitaires circulantes. Cette barrière protège le cerveau puisqu’elle empêche l’entrée non seulement de pathogènes, mais également de certains médicaments. Des modifications de cette barrière régulée sont observées dans un grand nombre de maladies : l’entrée des cellules immunitaires est alors associée à une situation pathologique néfaste.
- 5 Del Río-Hortega, 1919 ; Sierra A. et al., 2016.
- 6 Sierra et al., 2016.
27Les neurobiologistes, quant à eux, se sont concentrés sur l’étude des cellules supports de l’information nerveuse : les neurones. Il existe pourtant des cellules immunitaires résidentes dans le cerveau – les microglies –, mais ces sentinelles immunitaires sont longtemps restées dans l’ombre, sans doute en partie à cause du contexte de leur découverte. Les microglies ont été mises au jour en 19195, il y a un peu plus d’un siècle, par Pío del Río-Hortega, un disciple de Santiago Ramón y Cajal. Ramón y Cajal avait bien décrit les neurones, ainsi qu’un premier type de cellules gliales – les astrocytes –, et identifié, comme je l’ai évoqué, un « troisième élément ». Dans une série d’articles fondateurs, del Río-Hortega montre que ce troisième élément comprend, d’une part, des oligodendrocytes, qui forment la gaine de myéline régulant la vitesse de transmission de l’influx nerveux, et, d’autre part, des cellules gliales plus petites qu’il baptise « microglies6 ».
- 7 Sierra et al., 2016.
- 8 Prinz, Jung et Priller, 2019 ; Sierra, Paolicelli et Kettenmann, 2019.
28Dès 1919, il observe que les microglies sont des phagocytes, c’est-à-dire qu’elles sont capables de manger des débris cellulaires ou d’autres cellules. Il note également qu’elles semblent avoir une origine totalement différente des autres cellules du cerveau. Il remarque enfin qu’elles peuvent se transformer, changer de forme et devenir des cellules rondes ou amœboïdes, transformation liée à la pathologie qu’avait décrite Alois Alzheimer quelques années plus tôt7. Il avait donc déjà proposé tout ce que nous savons aujourd’hui sur les microglies8 ; je reviendrai en détail sur ces sentinelles immunitaires. Mais del Río-Hortega et Ramón y Cajal étaient brouillés, tant sur le plan personnel que scientifique, et ces cellules sont restées dans les coulisses de la neurobiologie pendant plusieurs décennies.
29Outre les contextes historiques de deux champs scientifiques hyperspécialisés, nous pouvons ajouter que la science n’est pas non plus isolée du contexte social et culturel. Il est important de rappeler ici combien, dans la culture occidentale, corps et esprit ont été considérés comme deux entités séparées. Bien qu’ils aient convenu que ces deux entités pouvaient interagir, certains philosophes grecs, dont Platon, ont suggéré que l’esprit était dissociable de l’organisme. Ce dualisme, distinguant corps et esprit, se retrouve aussi bien dans les religions que chez des philosophes comme René Descartes, au xviie siècle : le cerveau comme siège de la conscience et de l’âme a ainsi longtemps été conçu comme un organe à part. Certes, toujours au xviie siècle, des philosophes ont proposé une vision matérialiste du cerveau, tel l’anglais Thomas Hobbes qui, dans le premier chapitre du Léviathan (1651), insiste sur le fait que « l’esprit humain ne conçoit rien qui n’ait d’abord été, en totalité ou en partie, engendré par les organes des sens ». Et cette perspective a ensuite été développée par Denis Diderot, au siècle des Lumières, dans certains textes défendant une vision matérialiste d’un cerveau plastique. Néanmoins, la progression d’une représentation du cerveau comme pure machine, puis comme ordinateur dans le courant du xxe siècle, a pu contribuer à faire persister l’idée d’un cerveau séparé des autres grandes fonctions physiologiques, dont celles contrôlées par le système immunitaire.
30Aujourd’hui, l’enjeu consiste à intégrer le cerveau dans ce contexte global. Cette démarche, relativement récente, est le produit d’un changement de paradigme survenu au tournant de ce siècle.
Un changement de paradigme durant ces vingt dernières années
31Ces vingt dernières années, notre conception du rôle du système immunitaire dans la dynamique du cerveau a subi une véritable transformation. Avant de détailler ces découvertes, rappelons certaines innovations technologiques qui ont favorisé ce bouleversement, mais aussi bien d’autres avancées en biologie.
32D’une part, le développement d’approches « grande échelle » a permis de décrire le vivant à un niveau jusqu’ici jamais atteint. Grâce au séquençage à haut débit, il nous est possible non seulement de connaître tous les gènes exprimés par une seule cellule, d’étendre l’accès à cette information à toutes les cellules du corps, et à de multiples espèces, mais encore de définir toutes les mutations génétiques chez des patients. Le développement de nouvelles électrodes, de sondes calciques ou sensibles au changement de voltage permet désormais d’enregistrer en même temps l’ensemble des neurones actifs dans une large région, dans un système, voire dans un organisme entier. D’autre part, nous parvenons aujourd’hui à manipuler gènes et cellules avec un tout autre niveau de précision, notamment à l’aide des modèles génétiques et de l’utilisation de vecteurs viraux. Nous pouvons ainsi manipuler les gènes dans des types cellulaires précis et, grâce au développement de techniques comme l’optogénétique, manipuler spécifiquement l’activité de certains neurones ou circuits pour tester leurs fonctionnalités.
33Tout cela ne serait pas possible sans l’émergence d’outils technologiques issus d’une recherche conduite par la curiosité : par exemple, l’identification de marqueurs fluorescents comme la Green Fluorescent Protein (GFP), suite à des travaux sur les méduses ; ou encore, l’outil de manipulation génétique CRISPR/Cas9, fruit d’une recherche fondamentale sur les bactéries, et qui a valu à Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna le prix Nobel de chimie en 2020. Il est enfin essentiel de rappeler l’importance de développements toujours plus poussés en microscopie et en miniaturisation, qui permettent de visualiser au cœur même du cerveau des interactions cellulaires jusqu’ici jamais observées et de manipuler les circuits pour les relier à des comportements spécifiques.
34L’ensemble de ces innovations rend désormais possible une appréhension de la physiologie du cerveau et de ses pathologies au niveau cellulaire et tissulaire, ce qui modifie considérablement le cadre conceptuel établi. Nous pouvons ainsi déplacer notre regard, centré sur l’activité des neurones, vers les interactions avec des cellules voisines comme les macroglies, qui comprennent les astrocytes et les oligodendrocytes, mais aussi les vaisseaux sanguins.
35Revenons cependant sur ce que ce changement de perspective a apporté à l’étude des interactions entre cerveau et système immunitaire. J’aborderai ces apports dans un ordre non chronologique.
Un « privilège immunitaire » du cerveau bien relatif
36L’analyse tissulaire a tout d’abord permis de faire un sort à un dogme jusqu’ici bien ancré, selon lequel il existerait une séparation « stricte » entre le cerveau et le système immunitaire circulant. Les travaux qui ont conduit à cette petite révolution mériteraient de longs développements, et j’y reviendrai plus en détail dans mes cours. Je me contenterai aujourd’hui de mentionner ces résultats de manière succincte.
- 9 Alves de Lima, Rustenhoven et Kipnis, 2020 ; Baruch et Schwartz, 2013 ; Da Mesquita, Fu et Kipnis, (...)
37Ces études ont mis en lumière plusieurs aspects fondamentaux démontrant que la barrière hémato-encéphalique – les remparts du cerveau – n’était pas si « impénétrable ». Je fais ici référence à des études réalisées par quelques scientifiques, dont Michal Schwartz et Jonathan Kipnis, qui ont initialement travaillé sur des modèles animaux9.
38Premièrement, il existe des points d’entrée et de sortie privilégiés pour les cellules immunitaires circulantes, notamment en conditions pathologiques : celles-ci pénètrent par des structures spécialisées comme les plexus choroïdes, et peuvent être drainées par un système lymphatique situé autour du cerveau, dans les méninges. Deuxièmement, il existe une population complexe de cellules immunitaires à l’intérieur des méninges, notamment des lymphocytes, qui produisent des facteurs secrétés, dont des cytokines, agissant à distance sur l’activité neuronale et les fonctions cérébrales.
39Ces observations nous montrent que les cellules immunitaires « non résidentes » ont un rôle fondamental dans la physiologie comme dans les pathologies du cerveau. En conditions normales, que font ces cellules aux « frontières du cerveau », dans les méninges par exemple ? En conditions pathologiques, ont-elles un rôle positif, délétère ou les deux lorsqu’elles entrent dans le cerveau ? Les recherches actuelles entendent répondre à ces questions.
Les microglies, des cellules immunitaires résidentes aux multiples fonctions
40Un autre changement de paradigme, sur lequel j’insisterai davantage, concerne le rôle des cellules immunitaires résidentes, non neuronales, à savoir les microglies.
Que sont ces cellules ?
- 10 Li et Barres, 2018 ; Prinz, Jung et Priller, 2019 ; Sierra, Paolicelli et Kettenmann, 2019.
41Elles sont les sentinelles du cerveau. Il s’agit de cellules de l’immunité innée, de macrophages, qui protègent le cerveau en cas de lésion, d’infection ou d’inflammation10, notamment en éliminant les pathogènes, débris cellulaires et toxines, et en les « mangeant » par phagocytose. Elles recrutent également dans le cerveau des cellules du système immunitaire adaptatif ayant une action plus spécifique, pour coordonner la réponse immunitaire. Historiquement, les microglies étaient donc principalement considérées comme des nettoyeuses et des agents de sécurité du cerveau.
- 11 Davalos et al., 2005 ; Nimmerjahn, Kirchhoff et Helmchen, 2005.
42Cette vision a volé en éclat quand nous avons pu observer ces cellules dans le cerveau intact, au moyen d’un modèle génétique qui rendait visibles les microglies grâce à l’expression de la GFP. Ce modèle a été développé par Steffen Jung, tandis que l’imagerie in vivo a été réalisée par Axel Nimmerjhan et Dimitri Davalos, dans les laboratoires de Frijtof Helmchen et Wen-Biao Gan11. Les microglies cellules scannent sans cesse leur environnement, en étendant et en rétractant leurs prolongements cellulaires en absence de toute stimulation, et répondent de manière dirigée à une lésion, ici induite par un laser. Cette surveillance presque frénétique a un coût énergétique énorme pour l’organisme, ce qui a suggéré que cette activité devait avoir une fonction autre que la seule surveillance immunitaire.
- 12 Badimon et al., 2020 ; Cserép et al., 2020 ; Gunner et al., 2019 ; Hagemeyer et al., 2017 ; Li et B (...)
43Cette observation centrale, intrigante, a ouvert la voie à toute une série de travaux qui ont permis d’établir que les microglies contribuent à la régulation des fonctions physiologiques du cerveau. De très nombreux laboratoires ont participé à ces études, parmi lesquelles nous pouvons reconnaître les contributions de certains pionniers et pionnières comme Ben Barres, Wen-Biao Gan, Anna Majewska, Ji-Lin Du, Cornelius Gross, Beth Stevens, Rosa Paolicelli, Long-Jun Wu, Marco Prinz, Amanda Sierra, Anna Molofsky, Anne Schafer, Adam Denes et tant d’autres12.
Quels sont les rôles de ces microglies ?
44Tout d’abord, elles servent à éliminer les cellules mortes, mais également des cellules endommagées, et donc à réguler leur nombre. Ensuite, elles pratiquent l’élimination de synapses excitatrices, ces points de connexions entre neurones, notamment celles moins actives électriquement, qui sont marquées par des voies moléculaires immunitaires. Elles assurent également la promotion ou la stabilisation de ces mêmes synapses excitatrices, par exemple en remodelant l’environnement cellulaire ou la matrice extracellulaire, ou encore en produisant des facteurs qui permettent de réguler l’activité des neurones et des synapses. Elles permettent ainsi de « calmer » les neurones, agissant comme une sorte de frein, de modérateur, voire de fusible. Les microglies ont par ailleurs un rôle dans la régulation des autres cellules gliales comme les oligodendrocytes, qui forment la myéline, ainsi que dans la cicatrisation/réparation et la promotion de la survie neuronale. Cette liste est loin d’être exhaustive.
45Les microglies sont donc de véritables « couteaux suisses ». Ces sentinelles ont d’ailleurs été surnommées « jardinières du cerveau », ce qui illustre bien l’importance de leur rôle fondamentalement multiple. Lorsque nous observons ces cellules pour déterminer quand et comment elles agissent, toutes les fonctions identifiées jusqu’à présent convergent vers le maintien de l’intégrité, de l’équilibre, du tissu : on parle d’« homéostasie », concept central développé par Claude Bernard. Ce constat rejoint ainsi l’hypothèse proposée par Elie Metchnikoff au début du xxe siècle, à savoir que les macrophages résidents – les microglies sont ceux du cerveau – participent à l’homéostasie du tissu et ne sont pas uniquement des cellules impliquées dans la réponse immunitaire.
Les microglies, des « senseurs » à l’interface entre cerveau et corps
- 13 Hickman et al., 2013.
46Une autre caractéristique essentielle des microglies réside dans leur extrême sensibilité, et ce à différents niveaux. Après avoir noté qu’elles réagissent très rapidement à des lésions dans l’environnement immédiat en réorientant leurs prolongements, nous allons voir qu’elles se montrent de surcroît réceptives à de multiples signaux grâce à un ensemble de récepteurs dit « sensome13 ».
- 14 Li et al., 2012 ; Umpierre et al., 2020 ; Wake et al., 2009 ; York, Bernier et MacVicar, 2018.
- 15 Badimon et al., 2020 ; Cserép et al., 2020 ; Davalos et al., 2005 ; Dissing-Olesen et al., 2014 ; E (...)
- 16 Krabbe et al., 2012 ; Liu et al., 2019 ; Stowell et al., 2019 ; York, Bernier et MacVicar, 2018.
- 17 Liu et al., 2019 ; Stowell et al., 2019.
47Dans le cadre de l’activité du cerveau, les microglies se révèlent tout d’abord très sensibles à l’activité électrique des neurones environnants14, notamment via des molécules qui sont libérées lorsque les neurones sont actifs : par exemple, des molécules d’ATP (adénosine triphosphate) ou leurs dérivés15. Elles sont également sensibles à divers neurotransmetteurs, et en particulier aux neuromodulateurs tels que la sérotonine, l’acétylcholine ou la noradrénaline16. Il est ainsi frappant de constater que les microglies sont inhibées le jour par le tonus noradrénergique – associé à l’état de veille – et qu’elles sont plus actives la nuit17. Cette activité nocturne, qui participe au remodelage des synapses, n’est pas sans rappeler l’importance du sommeil pour consolider la mémoire. Les microglies sont donc des cellules sensibles à l’activité des neurones et peuvent en retour influencer et moduler les circuits tant au niveau structurel que fonctionnel.
- 18 Bernier, York et MacVicar, 2020 ; Hanamsagar et Bilbo, 2017 ; Li et Barres, 2018 ; Thion et Garel, (...)
- 19 Gosselin et al., 2014 ; Lavin et al., 2014.
- 20 Hanamsagar et Bilbo, 2017 ; Matcovitch-Natan et al., 2016.
- 21 Erny et al., 2015 ; Erny et Prinz, 2020 ; Rothhammer et al., 2018 ; Thion, Ginhoux et Garel, 2018.
- 22 Guneykaya et al., 2018 ; Hanamsagar et Bilbo, 2017 ; Thion et Garel, 2017 ; Thion, Ginhoux et Garel (...)
48En outre, par leur nature immunitaire, les microglies sont sensibles à d’autres types de signaux18. Elles le sont bien évidemment aux bactéries et aux signaux inflammatoires, qu’ils soient liés à une infection ou à une inflammation silencieuse. Elles le sont également aux toxines et aux traitements médicamenteux, comme certaines substances utilisées en chimiothérapie. De manière générale, ces cellules sont influencées par divers facteurs locaux19, mais aussi par des facteurs systémiques qui modulent l’environnement local20 : c’est le cas de la nutrition ou de la composition du microbiote21, formée par l’ensemble des micro-organismes qui colonisent le corps, et notamment la flore intestinale. La souris offre une illustration remarquable de ces modulations complexes, puisque les microglies y sont légèrement différentes dans des régions distinctes du cerveau, à différents âges, ou encore entre femelles et mâles22.
49Les microglies jouent ainsi un rôle essentiel dans les fonctions physiologiques du cerveau et intègrent une grande variété de signaux issus du corps et de l’environnement.
Les contributions microgliales aux pathologies neurodégénératives
50Qu’en est-il des pathologies ? Ces vingt dernières années, des avancées majeures ont révélé une implication des cellules microgliales dans les maladies neurodégénératives, et en particulier dans la maladie d’Alzheimer.
- 23 Karch et Goate, 2015.
51Malheureusement très répandue, la maladie d’Alzheimer s’accompagne d’une apparition de dépôts ou plaques amyloïdes, et de dégénérescences neurofibrillaires qui précèdent la mort de certains neurones, notamment ceux de l’hippocampe, siège de la mémoire. Cette maladie, multifactorielle, peut avoir une composante génétique. Or, si nous connaissions bien le rôle de certains gènes associés aux neurofibrilles ou aux plaques comme le peptide amyloïde bêta, le séquençage à haut débit a permis d’établir qu’une partie des gènes impliqués correspond aux gènes de l’immunité innée, présents dans le cerveau uniquement au sein des cellules immunitaires dont nous avons fait le portrait plus haut : les fameuses microglies23.
- 24 Sierksma et al., 2020 ; Sierksma, Escott-Price et De Strooper, 2020.
- 25 Ulland et Colonna, 2018.
- 26 Li et Barres, 2018 ; Prinz, Jung et Priller, 2019 ; Sierra, Paolicelli et Kettenmann, 2019.
52Depuis les travaux d’Alois Alzheimer, nous savions que les microglies sont modifiées morphologiquement et « activées » dans des contextes neurodégénératifs, ce qui participe au nettoyage des plaques amyloïdes et des débris de neurones, ainsi qu’à une neuro-inflammation. Pour autant, le séquençage à grande échelle a requalifié ce lien : des défauts microgliaux, présents tout au long de la vie, pourraient avoir un rôle causal, ou du moins contributif, au développement de la maladie24. Ce rôle a par la suite été confirmé par de nombreux travaux avec des modèles animaux, notamment sur le récepteur TREM2 : les microglies participent à l’élimination des synapses, à la régulation de la formation des plaques et à la mort des neurones25. D’autres études ont également démontré une contribution microgliale à des pathologies neurodégénératives telles que la démence fronto-temporale et les maladies de Charcot ou de Nasu-Hakola26.
- 27 Keren-Shaul et al., 2017 ; Krasemann et al., 2017.
53En parallèle, les travaux menés par les laboratoires d’Ido Amit, Michal Schwartz et Oleg Butovsky ont permis d’identifier un état microglial présent dans un contexte de neurodégénérescence, et ce dans des pathologies très diverses27. La découverte de ces disease-associated microglia (DAM) suggère l’existence potentielle d’un mécanisme commun à toutes ces maladies et ouvre de nouvelles pistes pour des approches thérapeutiques ciblant ces affections dévastatrices.
54L’ensemble de ces travaux a apporté des pièces au puzzle qui nous donne une image des microglies bien éloignée de celle de sentinelles passives qui se contenteraient de guetter derrière les remparts. Au contraire, ces cellules s’avèrent des acteurs incontournables du fonctionnement du cerveau et des modulateurs importants des maladies neurodégénératives.
Le contexte particulier du cerveau en développement
55Qu’en est-il pour d’autres maladies comme, par exemple, les pathologies neuropsychiatriques du développement que sont les troubles du spectre autistique ou la schizophrénie ? Et ces cellules étonnantes participent-elles au développement physiologique du cerveau ?
56De nombreux laboratoires, dont celui que je dirige, essaient de répondre à ces questions fondamentales à travers l’étude du rôle et du fonctionnement des microglies dans le cerveau murin en développement, en conditions physiologiques et pathologiques.
57Avant de présenter les travaux de mon équipe, je voudrais saluer sincèrement le travail de toutes les personnes – doctorants, étudiants, postdoctorants, techniciens, ingénieurs, chercheurs statutaires – qui ont formé cette équipe et qui la forment encore aujourd’hui. Ce sont leurs passions, leurs efforts qui construisent la science, et je leur suis infiniment reconnaissante de partager cette aventure avec moi.
58Je tiens également à exprimer ma gratitude à Patrick Charnay, qui a dirigé mon travail de thèse et m’a accueillie après mon stage postdoctoral chez John Rubenstein. Je remercie ce mentor généreux pour le mélange de confiance, de conseils et de liberté qu’il m’a accordé depuis le début de ma carrière. La science est toujours collective, et je voudrais enfin adresser un immense merci à tous nos collaborateurs, en France et à l’étranger, à l’École normale supérieure et, en particulier, à l’Institut de biologie qui nous a hébergés dès le départ, ainsi qu’à tous les organismes et fondations qui nous soutiennent dans nos travaux.
59Au début de cette leçon, j’évoquais la dynamique du cerveau à laquelle notre équipe porte un grand intérêt. L’enjeu est de comprendre comment émerge un cerveau fonctionnel, mais aussi comment des défauts de développements peuvent induire des dysfonctionnements et des pathologies. L’assemblage des circuits cérébraux repose sur des phases de construction que j’ai déjà brièvement présentées : d’abord les programmes génétiques et épigénétiques, ainsi que l’activité neuronale spontanée, qui permettent de précâbler des circuits ; puis l’activité neuronale, qui dépend des expériences vécues tout au long de la vie. Ce processus est essentiel car son altération est impliquée dans des pathologies neuropsychiatriques du développement telles que les troubles du spectre autistique ou la schizophrénie.
- 28 Estes et McAllister, 2016.
- 29 Choi et al., 2016 ; Estes et McAllister, 2016 ; Hsiao et al., 2013 ; Malkova et al., 2012 ; Thion e (...)
60Ces maladies, multifactorielles, présentent une composante génétique, dont les facteurs de risques identifiés affectent principalement les neurones, et surtout les synapses. Toutefois, des études épidémiologiques, notamment sur l’épidémie de grippe espagnole de 1918-1919, ont également suggéré que des facteurs environnementaux – par exemple, des infections pendant la grossesse – peuvent augmenter, dans la descendance, les risques de certaines maladies neurodéveloppementales comme la schizophrénie28. Les travaux pionniers de Paul Patterson montrent par ailleurs que, chez les rongeurs et primates non humains, une inflammation prénatale est suffisante pour induire des symptômes liés aux troubles du spectre autistique dans la descendance mâle, et que les défauts comportementaux sont causés par des cytokines produites en réponse à l’inflammation, et non par une action directe des agents pathogènes viraux ou bactériens29.
61Il est donc primordial, pour les neurobiologistes comme pour les cliniciens, de comprendre comment ces phases de construction sont orchestrées et comment elles peuvent être altérées, soit par des perturbations génétiques, soit par des perturbations environnementales telle l’inflammation.
Que savons-nous de la construction des circuits ?
62Tout commence dans l’embryon, lors d’une phase où les neurones sont générés, puis migrent, se déplacent, pour former des circuits. C’est précisément ce processus de migration qui permet de brasser et d’assembler des populations de neurones différents : par exemple, dans le cortex cérébral, des neurones qui utilisent des neurotransmetteurs excitateurs, tel le glutamate, ou des neurotransmetteurs inhibiteurs, tel le GABA qui agit comme un frein. L’association et le câblage entre neurones excitateurs et inhibiteurs GABAergiques sont indispensables pour contrôler les patrons d’activité des circuits et les rythmes cérébraux.
63En parallèle, un câblage à longue distance, via des faisceaux axonaux, permet ensuite de relier des circuits situés dans différentes régions et impliqués dans des fonctions distinctes. Ce câblage rend ainsi possible la structuration des voies complexes qui contrôlent la perception sensorielle, les réponses motrices et les fonctions cognitives.
- 30 De Frutos et al., 2016 ; Garel et López-Bendito, 2014 ; López-Bendito et al., 2006 ; Riva et al., 2 (...)
64Depuis quinze ans, notre équipe étudie, chez la souris, cette véritable chorégraphie cellulaire de migration, progression axonale et connectique, gouvernée par des programmes génétiques et modulée par des activités neuronales spontanées dans le cerveau. Voici notre constat : il est essentiel de caractériser les interactions transitoires dans le développement cortical. Nous avons en effet démontré que certains neurones contribuent de manière fugace à la construction des circuits, soit parce qu’ils migrent et adoptent d’autres fonctions en se déplaçant, soit parce qu’ils sont éliminés30. Ces neurones revêtent ainsi des rôles spécifiques en fonction de leur localisation temporaire. Les patrons d’activité sont également changeants et varient selon le stade de développement. Tout comme il est important d’étudier non seulement les espèces vivantes, mais aussi les fossiles pour comprendre l’évolution, la caractérisation des interactions et des phases transitoires permet d’analyser la dimension historique et dynamique du cerveau.
- 31 Bielle et al., 2011a ; Bielle et al., 2011b ; Deck et al., 2013 ; Lokmane et al., 2013 ; López-Bend (...)
- 32 De Frutos et al., 2016 ; Riva et al., 2019.
65Pour illustration, nous avons révélé que la migration des neurones ne sert pas uniquement à les positionner dans le cerveau : elle ouvre aussi des autoroutes pour des faisceaux d’axones qui empruntent, pendant un temps, les mêmes trajectoires31. À l’inverse, la progression des faisceaux d’axones permet de relayer l’activité spontanée qui émerge dans les circuits, conduisant à l’élimination ou à la régulation de la migration de certains neurones32. De multiples interactions croisées et des boucles rétroactives sont ainsi mises en lumière : la migration régule la formation des tracts, qui elle-même relaie des vagues d’activité spontanée, qui en retour régulent la survie ou la migration. Ces résultats nous ont conduits à élaborer une approche systémique du développement cérébral, fondée sur la nécessité de considérer tous les acteurs présents. C’est dans ce contexte que nous nous sommes intéressés aux microglies.
Les microglies, des migrantes qui colonisent le cerveau très tôt
- 33 Del Río-Hortega, 1919 ; Sierra et al., 2016.
- 34 Ginhoux et al., 2010.
- 35 Kierdorf et al., 2013 ; Schulz et al., 2012.
66Si l’hypothèse de leur origine externe au cerveau a été proposée par Pío del Río-Ortega dès 191933, les travaux de Florent Ginhoux et Miriam Merad, en 2010, ont démontré que ces cellules immunitaires trouvent leur origine très tôt dans l’embryon, à l’intérieur d’une structure nommée « sac vitellin34 ». Les microglies sont donc produites en dehors du cerveau, et amorcent sa colonisation au moment où celui-ci commence à peine à générer les premiers neurones35. Elles migrent et colonisent le cerveau alors que la barrière hémato-encéphalique n’est pas encore établie, et se renouvellent dans l’enceinte du cerveau tout au long de la vie.
- 36 Li et Barres, 2018 ; Prinz, Jung et Priller, 2019 ; Prinz et al., 2021 ; Sierra, Paolicelli et Kett (...)
67Étant générées très tôt, en dehors du cerveau, en même temps que les premiers neurones, mais bien avant les autres cellules gliales, les microglies forment la principale population gliale dans le cerveau fœtal36. Elles se retrouvent ensuite, en quelque sorte, coincées derrière la barrière hémato-encéphalique. La même population de cellules est donc présente dans le cerveau depuis l’embryogenèse jusqu’à la fin de la vie. Ces observations nous ont poussés à poser plusieurs questions : quels sont les rôles de ces microglies, présentes très tôt dans le développement cérébral ? Participent-elles aux pathologies associées ? Des perturbations précoces des microglies peuvent-elles avoir un effet à long terme, chez l’adulte, voire pendant le vieillissement ?
Les microglies, des acteurs modulables du développement cérébral
68Pour mieux comprendre la vie précoce des microglies, nous avons tout d’abord examiné ces cellules durant la période de colonisation, c’est-à-dire depuis les premières phases du développement embryonnaire jusqu’au cours du développement postnatal. Si ces cellules ont déjà une activité frénétique d’interaction avec leurs voisins neuronaux, nous observons qu’elles ne ressemblent guère à celles qu’elles deviendront chez l’adulte, à savoir des sentinelles ramifiées qui tapissent de façon relativement régulière le tissu nerveux.
- 37 Hammond et al., 2019 ; Hanamsagar et Bilbo, 2017 ; Kana et al., 2019 ; Li et Barres, 2018 ; Li et a (...)
- 38 Keren-Shaul et al., 2017.
- 39 Squarzoni et al., 2014 ; Squarzoni, Thion et Garel, 2015 ; Thion et Garel, 2017 ; Thion, Ginhoux et (...)
69Dans le cerveau en développement, nous remarquons que les microglies présentent plusieurs particularités. La première consiste en une large variété de morphologies et en une hétérogénéité d’états cellulaires, cette hétérogénéité étant observée également chez l’adulte dans des contextes pathologiques37. Il est intéressant de constater que le cerveau en développement contient des cellules rondes, amœboïdes, très proches des disease-associated microglia, initialement décrites dans des maladies neurodégénératives38. La deuxième particularité réside dans le fait que les microglies ne sont pas distribuées de manière homogène. Ces cellules colonisent le cerveau en s’accumulant transitoirement dans certaines régions et en en évitant d’autres. Ces régions, ou localisations, sont très stéréotypées en fonction du stade de développement : plusieurs accumulations sont associées à des voies de migration de neurones ou à des faisceaux d’axones en formation39.
70Ces localisations spécifiques et ces états cellulaires hétérogènes sont directement régulés par des signaux que produit le tissu cérébral. Celui-ci contrôle lui-même la colonisation microgliale et influe sur la longue maturation de ces cellules immunitaires. Il existe donc un réel dialogue entre ces migrantes et l’environnement dans lequel elles évoluent.
- 40 Hagemeyer et al., 2017 ; Pont-Lezica et al., 2014 ; Squarzoni et al., 2014 ; Thion et Garel, 2017 ; (...)
71S’agit-il d’une symbiose ? Les microglies régulent-elles le développement des circuits ? Nos travaux, ainsi que ceux d’autres laboratoires, ont montré que les microglies participent à des étapes importantes de la construction de circuits, dont certaines sont encore en cours de caractérisation40. Ces cellules contribuent notamment à la formation de faisceaux d’axones, tels que les axones dopaminergiques qui sont essentiels au contrôle des fonctions motrices et des circuits de la récompense, à la myélinisation du corps calleux, qui relie les deux hémisphères cérébraux, et, enfin, à la régulation de la migration et de la maturation de certains interneurones inhibiteurs GABAergiques. Ces interneurones GABAergiques, qui sont caractérisés par un marqueur moléculaire, la parvalbumine, sont nécessaires au fonctionnement cérébral. Ils ciblent le corps cellulaire de neurones excitateurs et agissent comme des freins puissants, régulant ainsi les patrons et les rythmes d’activité corticale.
72Leur dysfonctionnement est directement lié à l’étiologie des maladies neurodéveloppementales comme les troubles du spectre autistique et la schizophrénie. Chez les patients atteints de ces pathologies, les neurones GABAergiques parvalbumine sont en effet défectueux et plusieurs risques génétiques ciblent spécifiquement ces populations neuronales. Nous avons montré que les microglies régulent le développement de ces neurones GABAergiques inhibiteurs et que des altérations microgliales pendant la gestation, induites notamment par l’inflammation, perturbent la mise en place de ces circuits.
73Nous observons donc ici une convergence entre des risques génétiques associés aux maladies neurodéveloppementales et des perturbations microgliales sur la régulation du développement des circuits GABAergiques inhibiteurs. D’où la question suivante : à long terme, ces défauts ont-ils des conséquences sur la fonctionnalité des circuits cérébraux ?
- 41 Thion et al., 2019.
74En combinant des approches expérimentales, nous avons montré qu’il existe bien un effet à long terme de la perturbation embryonnaire des microglies sur la mise en place fonctionnelle des circuits GABAergiques inhibiteurs, et donc du flux d’informations sensorielles dans le cortex cérébral41. De plus, nous avons récemment observé que cela induisait des défauts comportementaux dans la descendance adulte, des altérations de la perception et de l’intégration sensorielle, ainsi que des interactions sociales, qui sont caractéristiques des pathologies neurodéveloppementales.
75Les microglies jouent donc des rôles différents pendant le développement, qui sont directement liés à leur localisation. Ainsi, avant leurs rôles de régulateurs des synapses excitatrices, elles régulent la mise en place des circuits GABAergiques inhibiteurs.
76D’une manière générale, nos travaux révèlent une interaction remarquable entre le développement du système nerveux et celui du système immunitaire, que ce soit en conditions physiologiques ou dans la genèse des pathologies cérébrales. Il apparaît donc fondamental de comprendre les facteurs qui régulent la symbiose microglies/neurones pendant le développement. Cette symbiose est-elle notamment influencée par des signaux environnementaux, comme chez l’adulte ? Nous savons que c’est le cas pour l’inflammation, mais qu’en est-il des signaux dérivés du microbiote ?
- 42 Thion et al., 2018.
77Pour répondre à cette question, nous avons réalisé une large étude collaborative incluant une étude transcriptomique dans le temps – depuis les stades prénataux jusqu’à l’âge adulte –, et chez des souris axéniques, c’est-à-dire élevées sans germes – donc sans microbiote –, ou traitées aux antibiotiques pour modifier le microbiote transitoirement42. Nous avons observé que le microbiote a un effet sur les microglies non seulement chez l’adulte, mais aussi dès les stades embryonnaires. Étonnamment, c’est le microbiote de la mère qui a, de manière systémique, une influence sur les cellules immunitaires présentes dans le cerveau embryonnaire. Cet effet est en outre sexuellement dimorphique : les microglies embryonnaires sont majoritairement perturbées chez les individus mâles, tandis que les microglies adultes le sont surtout chez les femelles. Ces modifications affectent les cellules sur plusieurs plans : au niveau de l’ensemble des gènes qu’elles expriment, de leur densité ou de leur morphologie. Ces travaux, qui ont été réalisés chez la souris, montrent que les différences sexuelles, qui se retrouvent souvent dans diverses composantes du système immunitaire, sont ici influencées par l’environnement du microbiote. À l’inverse, des défauts microgliaux induits par l’environnement pourraient donc influencer différemment le développement des circuits chez les mâles et les femelles.
- 43 Thion et al., 2018.
- 44 Thion, Ginhoux et Garel, 2018 ; Thion et Garel, 2020.
78Si les mécanismes impliqués dans ce dimorphisme sexuel sont en cours d’exploration, et que de nombreux travaux doivent encore être faits avant de passer de la souris à l’homme, nos études mettent en évidence des fenêtres temporelles de susceptibilité différentes en fonction de l’identité sexuelle43. Cette observation fait écho aux pathologies associées à des dysfonctionnements microgliaux : il existe en effet une prévalence accrue des pathologies neurodéveloppementales (par exemple, les troubles du spectre autistique) chez les hommes, et de certaines pathologies neurodégénératives (notamment la maladie d’Alzheimer ou les maladies auto-immunes telles que la sclérose en plaque) chez les femmes44.
79L’ensemble de ces travaux contribue à la construction d’un schéma conceptuel dans lequel les microglies se situent à l’interface entre circuits et signaux corporels, dès le début de l’embryogenèse et pendant toute la vie. Elles pourraient agir de manière convergente avec des prédispositions génétiques sur un développement ou une maturation dysfonctionnelle des circuits cérébraux. Le fait que, chez les patients atteints de troubles autistiques ou de schizophrénie, les microglies soient parmi les sous-types cellulaires cérébraux les plus altérés, appuie également ce schéma. S’il apparaît donc essentiel de comprendre comment est régulée la symbiose microglies/tissu neural pour appréhender la physiologie du cerveau et ses dysfonctionnements, de nombreuses questions restent néanmoins en suspens. Comment est orchestrée la colonisation microgliale ? Quand et comment ces cellules agissent-elles ? Des perturbations précoces affectent-elles les microglies toute la vie ? Les mécanismes impliqués dans le développement sont-ils les mêmes qu’en dégénérescence ?
80La liste est longue et inaugure une période de recherche stimulante. Au-delà des multiples questions auxquelles nous devrons répondre, ces études fournissent une nouvelle grille de lecture.
La nécessité d’une approche intégrée
81Nous savons depuis longtemps que la perception sensorielle, via des stimulations sensorimotrices relayées par le système nerveux, est indispensable à la construction et à l’homéostasie du cerveau, depuis les neurones jusqu’aux cellules macrogliales, comme les astrocytes et les oligodendrocytes.
82Nous avons désormais identifié, en la forme des cellules immunitaires, de nouveaux acteurs de la dynamique du cerveau qui représenteraient une nouvelle voie d’entrée, relayée par le système immunitaire, pour des signaux de nature très différente intégrant à la fois des informations corporelles et une perception du monde microbien. Celle-ci comporte par ailleurs une dimension historique du « vécu immunitaire », puisque les microglies sont des cellules pérennes du cerveau.
83Cette porte d’entrée est présente dès les premiers stades du développement et importante tout au long de la vie. Mais elle est également un acteur causal, ou du moins contributif, dans un large spectre de pathologies cérébrales dont nous ne soupçonnions pas qu’elles puissent faire intervenir des cellules immunitaires. Enfin, elle pourrait être exploitée pour manipuler de manière non invasive les circuits neuronaux.
84L’objectif central de la chaire Neurobiologie et immunité sera de construire sur ce paradigme pour étudier la dynamique du cerveau en contextes physiologiques et pathologiques. Nous souhaitons également aborder les influences réciproques du cerveau sur le système immunitaire, analyser comment le microbiote, certains pathogènes ou médicaments modifient les fonctions cérébrales, mais aussi étudier les voies moléculaires ou la notion de mémoire dans les systèmes nerveux et immunitaires : autant de thématiques qui seront abordées dans les enseignements de cette chaire.
85Tous ces aspects sont essentiels pour comprendre comment les organismes vivants fournissent des réponses neurobiologiques adaptées à l’environnement, ainsi que pour appréhender le continuum entre physiologie et pathologie.
86Ce vaste domaine de recherche est une source d’espoir pour le développement de nouvelles pistes thérapeutiques appliquées à des maladies qui peuvent être lourdes et parfois sans traitements. Nous avons la responsabilité, vis-à-vis des patients et de leurs proches, de rappeler que de nombreuses avancées ne sont encore connues qu’à partir de travaux sur l’animal, et que le passage de la recherche à la médecine peut être le fruit d’un long processus. Il est donc aujourd’hui plus que jamais nécessaire de continuer de construire les savoirs avec humilité, mais persévérance et réalisme, sans oublier les rêves et la curiosité qui sont les moteurs de nos recherches.
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Notes
1 Bernard, 1885, t. I, p. 67.
2 Murphy et Sturm, 1923.
3 Medawar, 1948.
4 Spadoni, Fornasa et Rescigno, 2017.
5 Del Río-Hortega, 1919 ; Sierra A. et al., 2016.
6 Sierra et al., 2016.
7 Sierra et al., 2016.
8 Prinz, Jung et Priller, 2019 ; Sierra, Paolicelli et Kettenmann, 2019.
9 Alves de Lima, Rustenhoven et Kipnis, 2020 ; Baruch et Schwartz, 2013 ; Da Mesquita, Fu et Kipnis, 2018 ; Filiano, Gadani et Kipnis, 2017 ; Louveau A. et al., 2018 ; Schwartz et Baruch, 2014 ; Shechter, London et Schwartz, 2013.
10 Li et Barres, 2018 ; Prinz, Jung et Priller, 2019 ; Sierra, Paolicelli et Kettenmann, 2019.
11 Davalos et al., 2005 ; Nimmerjahn, Kirchhoff et Helmchen, 2005.
12 Badimon et al., 2020 ; Cserép et al., 2020 ; Gunner et al., 2019 ; Hagemeyer et al., 2017 ; Li et Barres, 2018 ; Li et al., 2012 ; Marín-Teva et al., 2004 ; Merlini et al., 2021 ; Miyamoto et al., 2016 ; Nguyen et al., 2020 ; Paolicelli et al., 2011 ; Parkhurst et al., 2013 ; Pascual et al., 2012 ; Prinz, Jung et Priller, 2019 ; Prinz et al., 2021 ; Schafer et al., 2012 ; Sierra et al., 2010 ; Sierra et al., 2015 ; Sierra, Paolicelli et Kettenmann, 2019 ; Tremblay, Lowery et Majewska, 2010 ; Ueno et al., 2013 ; Vainchtein et al., 2018 ; VanRyzin et al., 2019 ; Weinhard et al., 2018 ; Wlodarczyk et al., 2017 ; Zhan et al., 2014.
13 Hickman et al., 2013.
14 Li et al., 2012 ; Umpierre et al., 2020 ; Wake et al., 2009 ; York, Bernier et MacVicar, 2018.
15 Badimon et al., 2020 ; Cserép et al., 2020 ; Davalos et al., 2005 ; Dissing-Olesen et al., 2014 ; Eyo et al., 2014 ; Färber et Kettenmann, 2006 ; Haynes et al., 2006.
16 Krabbe et al., 2012 ; Liu et al., 2019 ; Stowell et al., 2019 ; York, Bernier et MacVicar, 2018.
17 Liu et al., 2019 ; Stowell et al., 2019.
18 Bernier, York et MacVicar, 2020 ; Hanamsagar et Bilbo, 2017 ; Li et Barres, 2018 ; Thion et Garel, 2017.
19 Gosselin et al., 2014 ; Lavin et al., 2014.
20 Hanamsagar et Bilbo, 2017 ; Matcovitch-Natan et al., 2016.
21 Erny et al., 2015 ; Erny et Prinz, 2020 ; Rothhammer et al., 2018 ; Thion, Ginhoux et Garel, 2018.
22 Guneykaya et al., 2018 ; Hanamsagar et Bilbo, 2017 ; Thion et Garel, 2017 ; Thion, Ginhoux et Garel, 2018 ; Thion et Garel, 2020 ; Villa et al., 2018.
23 Karch et Goate, 2015.
24 Sierksma et al., 2020 ; Sierksma, Escott-Price et De Strooper, 2020.
25 Ulland et Colonna, 2018.
26 Li et Barres, 2018 ; Prinz, Jung et Priller, 2019 ; Sierra, Paolicelli et Kettenmann, 2019.
27 Keren-Shaul et al., 2017 ; Krasemann et al., 2017.
28 Estes et McAllister, 2016.
29 Choi et al., 2016 ; Estes et McAllister, 2016 ; Hsiao et al., 2013 ; Malkova et al., 2012 ; Thion et Garel, 2017 ; Thion, Ginhoux et Garel, 2018.
30 De Frutos et al., 2016 ; Garel et López-Bendito, 2014 ; López-Bendito et al., 2006 ; Riva et al., 2019 ; Squarzoni, Thion et Garel, 2015 ; Tinterri et al., 2018a ; Tinterri et al., 2018b.
31 Bielle et al., 2011a ; Bielle et al., 2011b ; Deck et al., 2013 ; Lokmane et al., 2013 ; López-Bendito et al., 2006.
32 De Frutos et al., 2016 ; Riva et al., 2019.
33 Del Río-Hortega, 1919 ; Sierra et al., 2016.
34 Ginhoux et al., 2010.
35 Kierdorf et al., 2013 ; Schulz et al., 2012.
36 Li et Barres, 2018 ; Prinz, Jung et Priller, 2019 ; Prinz et al., 2021 ; Sierra, Paolicelli et Kettenmann, 2019 ; Thion, Ginhoux et Garel, 2018 ; Thion et Garel, 2020.
37 Hammond et al., 2019 ; Hanamsagar et Bilbo, 2017 ; Kana et al., 2019 ; Li et Barres, 2018 ; Li et al., 2019 ; Masuda et al., 2019 ; Prinz et al., 2021 ; Squarzoni et al., 2014 ; Squarzoni, Thion et Garel, 2015 ; Thion et Garel, 2017 ; Thion, Ginhoux et Garel, 2018 ; Thion et Garel, 2020 ; Utz et al., 2020.
38 Keren-Shaul et al., 2017.
39 Squarzoni et al., 2014 ; Squarzoni, Thion et Garel, 2015 ; Thion et Garel, 2017 ; Thion, Ginhoux et Garel, 2018 ; Thion et Garel, 2020.
40 Hagemeyer et al., 2017 ; Pont-Lezica et al., 2014 ; Squarzoni et al., 2014 ; Thion et Garel, 2017 ; Thion, Ginhoux et Garel, 2018 ; Thion et al., 2019 ; Thion et Garel, 2020 ; Ueno et al., 2013 ; Wlodarczyk et al., 2017.
41 Thion et al., 2019.
42 Thion et al., 2018.
43 Thion et al., 2018.
44 Thion, Ginhoux et Garel, 2018 ; Thion et Garel, 2020.
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