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Génétique cellulaire

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François Jacob

Génétique cellulaire

Leçon inaugurale prononcée le vendredi 7 mai 1965

François Jacob

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Monsieur l’Administrateur,
Mes chers collègues,
Mesdames, Messieurs,

1Celui qui fait métier de la recherche entretient le doute et connaît les incertitudes. L’étroitesse d’une spécialité lui fait, chaque jour plus clairement, discerner ses limites. Comment peut-il alors solliciter le privilège d’enseigner dans cette Maison où se sont illustrés tant d’esprits accomplis ? La réponse, ce sont l’origine, la tradition, la nature même du Collège de France qui l’apportent. Plus que jamais, l’homme de laboratoire se trouve tiraillé, d’un côté par l’exigence d’une recherche qui absorbe tout son temps, et de l’autre par la nécessité d’un enseignement sans quoi la recherche perd de son prix. Où ce dilemme pourrait-il être résolu mieux qu’au Collège de France qui enseigne, non les vérités que l’on juge acquises, mais, selon le mot de Renan, « la science en voie de se faire » ? Où l’aventure scientifique pourrait-elle s’épanouir plus librement qu’en ce lieu, puisque y enseigner, c’est aussi s’y instruire en côtoyant des hommes éminents de chaque domaine ?

2Mes chers collègues, je vous exprime toute ma gratitude pour l’honneur que vous me faites de m’accueillir parmi vous. Je vous remercie de la confiance que vous m’avez accordée, d’abord quand vous avez demandé la création d’une chaire nouvelle, sous le titre de génétique cellulaire, puis lorsque vous m’avez désigné pour occuper cette chaire. Mes remerciements s’adressent tout particulièrement au professeur Étienne Wolff, qui est à l’origine de ce projet et en fut le rapporteur, ainsi qu’aux autres professeurs de biologie. Ayant jugé utile d’adjoindre cette discipline nouvelle à celles qui sont déjà enseignées ici et m’ayant estimé digne d’assurer cet enseignement, ils ont su vous convaincre. Ma gratitude va également aux membres de l’Académie des sciences qui ont bien voulu ratifier votre choix pour présenter ma candidature.

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3Je ne suis venu qu’assez tard à la recherche ; mais j’eus alors la très grande fortune d’être accueilli par le docteur André Lwoff dans son laboratoire de l’Institut Pasteur, où lui-même et Jacques Monod s’employaient à développer certains aspects de la biologie qu’ils avaient tous deux contribué à créer. Parmi le petit groupe qu’ils dirigeaient, ils avaient su faire naître une atmosphère où se mêlaient l’enthousiasme, la lucidité intellectuelle, le non-conformisme et l’amitié. Certes, l’espace leur était mesuré : ils habitaient une sorte de grenier, toujours surpeuplé, que traversait un couloir tout hérissé d’étuves, de frigidaires et de centrifugeuses. Mais l’ardeur animait le grenier. Dans le couloir, où expériences et hypothèses étaient sans cesse « digérées et alambiquées », où l’on trouvait toujours une oreille attentive, chacun avait l’occasion de « frotter et limer sa cervelle contre celle d’autrui ». Toute cette effervescence n’allait pas sans surprises pour le novice. Je me souviendrai longtemps du premier séminaire que je vins à écouter : j’eus l’impression d’assister à une corrida où l’orateur jouait le rôle du taureau ; la mise à mort eut lieu au café voisin.

4Les années que j’ai passées dans ce grenier à apprendre mon métier demeureront parmi les plus fécondes et les mieux remplies de mon existence. Dans le travail de chaque jour, dans les discussions toujours recommencées avec André Lwoff, avec Jacques Monod ou avec mon ami Élie Wollman, j’ai trouvé les conseils et les critiques nécessaires au débutant ; j’y ai trouvé aussi la chaleur humaine, peut-être plus nécessaire encore. Dans le couloir, j’ai appris le goût de l’équipe qui surpasse toujours les individus en industrie, en ingéniosité, en faculté d’invention. J’ai appris la saveur d’une idée neuve, lorsque, émergeant d’un fait particulier, elle accorde soudain des observations restées jusque-là sans lien apparent. J’ai même appris qu’il est possible d’être en retard d’une science, tout aussi bien que d’une guerre. Avec les travaux d’André Lwoff et de Jacques Monod, notre pays a eu la chance de participer, au premier rang, à l’éclosion d’une discipline nouvelle. Mais alors que chaque année leur laboratoire accueillait une pléiade des plus brillants chercheurs étrangers, pendant longtemps on n’y rencontra aucun étudiant de nos universités. Comment les jeunes auraient-ils pu découvrir l’existence d’une science qu’on ne leur enseignait pas ? Au pays de Pasteur, il a fallu près de cent ans pour que la microbiologie trouve droit de cité dans nos facultés des sciences. C’est l’un des plus beaux titres de l’Institut Pasteur d’avoir, pendant si longtemps, permis le développement de certaines disciplines qui, n’ayant rien de classique, ne trouvaient pas leur place dans les structures traditionnelles.

5Aujourd’hui, la situation s’améliore au rythme prudent qu’impose la rigidité de nos institutions universitaires. La création d’une chaire de Génétique cellulaire au Collège de France ne peut qu’accentuer cette évolution. Pour moi, à l’honneur qui m’échoit d’assurer un tel enseignement, s’ajoute le plaisir de pouvoir témoigner ce soir, à André Lwoff et à Jacques Monod, mon immense gratitude pour tout ce que je leur dois. Je ne saurais mieux leur exprimer ma reconnaissance et ma fidélité qu’en leur disant mon espoir de continuer, malgré cette charge nouvelle, à travailler avec eux, le plus longtemps possible.

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6« La génétique, m’a dit un jour un ami mathématicien, cela vous a un petit parfum de pomme et de serpent. » Je crains fort que l’odeur n’en soit aujourd’hui beaucoup moins poétique, tant elle s’est peu à peu imprégnée de chimie. Située au cœur de la biologie, la génétique se trouve actuellement en pleine ébullition. C’est dire que sa place au Collège de France est justifiée. C’est dire aussi que la tâche de l’enseigner ici est à la fois aisée et ardue. Aisée, parce que d’avoir à démontrer les détours d’une connaissance sans cesse en mouvement ne peut qu’être source d’exaltation pour l’homme de sciences. Ardue, parce que, dans le tourbillon des idées, des découvertes, des hypothèses, dans l’agitation même de sa propre pensée, mettre suffisamment d’ordre et de rigueur pour communiquer un équilibre aussi mobile devient une tâche redoutable.

7Je ne saurais m’engager dans l’entreprise de ce cours que je n’aie d’abord tenté de retracer ici le chemin qui a conduit la génétique au centre de la biologie cellulaire. Par un caprice du hasard, cette première leçon se trouve placée à quelques semaines seulement du centième anniversaire de la génétique, l’une des rares branches de la science à laquelle une date de naissance puisse être attribuée avec précision. Elle est née un soir de février 1865 dans une salle de la Realschule de Brünn où quarante membres de la société locale des sciences naturelles sont venus écouter une communication du père Gregor Mendel sur l’hybridation des pois. Dans l’assemblée, des astronomes, des chimistes, des naturalistes, bref un groupe d’esprits avertis. Pendant une heure, Mendel lit son rapport. Contrairement à ses prédécesseurs, il a limité son analyse à un petit nombre de caractères et, non content d’étudier une génération dans son ensemble, il a considéré chaque individu en particulier. Dans ces conditions, les caractères s’unissent ou se séparent au cours des générations selon des lois numériques simples. Ce que transmet l’hérédité, c’est non pas une représentation globale de l’organisme, mais une collection d’unités discrètes qui en gouvernent les caractères. Les traits d’un individu sont élaborés par un ensemble d’unités discontinues, comme l’image, dans une mosaïque, se forme par l’assemblage de petites pierres colorées.

8Les auditeurs éprouvent de l’amitié pour la personne du conférencier. Tout en s’étonnant d’entendre l’arithmétique intervenir dans l’hérédité, ils écoutent avec patience et applaudissent avec politesse. Quand Mendel a terminé, ils rentrent chez eux sans manifester la moindre curiosité. En fait, personne n’a compris où Mendel voulait en venir. Quelques années plus tard, celui-ci mourra, honoré pour ses fonctions sociales, mais inconnu pour son œuvre.

9Pourtant, ce soir-là, l’étude de l’hérédité est sortie d’un long Moyen Âge. Au début du xixe siècle, alors que depuis longtemps déjà la superstition avait été délogée du ciel et du monde inanimé par l’observation et par la mesure, elle trouvait encore asile dans les mystérieux phénomènes de la vie où elle retardait souvent l’expérimentation. Avec Mendel, aux humeurs, aux forces obscures, aux desseins mystérieux qui, depuis l’Antiquité, paraissaient façonner les caractères des êtres vivants, la méthode expérimentale substituait de la matière, des particules et des lois. Nous savons aujourd’hui que sous l’aspect modeste de Mendel devait se cacher une grande passion. Il y a quelques années, le mathématicien anglais R. A. Fisher s’est amusé à soumettre à l’analyse statistique les résultats des expériences publiées par Mendel. Non sans étonnement, il a trouvé ces résultats trop parfaits, trop conformes aux prédictions tirées de l’hypothèse pour être le produit de la seule expérience. En d’autres termes, Mendel a commis l’un des péchés capitaux de l’expérimentateur : il a choisi, parmi ses données, celles qui s’accordaient le mieux à la théorie. « Il n’est question que d’avoir bonne vue, disait Pascal, mais il faut l’avoir bonne. »

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10La science procède par bonds. Après des périodes de stagnation surviennent, dans chaque discipline, des phases d’évolution rapide où l’esprit humain ouvre une trouée qui étend le domaine de la connaissance. Toutefois, chaque étape est longuement préparée par la curiosité et l’effort de générations successives, par le progrès d’autres disciplines, par l’accumulation patiente d’observations et d’expériences que répètent et modifient sans se lasser d’innombrables chercheurs. Pour être exploitée, une découverte doit venir à son heure, à l’heure où l’esprit la réclame ; et dès lors qu’elle est possible, on peut être assuré qu’elle se fera. Si ce n’est ici aujourd’hui, ce sera là quelques mois plus tard ; ou même dans plusieurs laboratoires simultanément.

11La théorie de l’hérédité esquissée par Mendel est survenue trop tôt, avant que se dévoilent les mystères qui accompagnent la division de la cellule. Il faudra attendre le tournant du siècle pour que soit connu, dans toute sa précision, le ballet des chromosomes. Alors, les lois énoncées par Mendel seront retrouvées et comprises, simultanément en Hollande, en Autriche et en Allemagne, puis en France et en Angleterre.

12Parmi les idées avancées par Mendel, l’une des plus révolutionnaires consistait à distinguer le caractère, que l’on observe chez l’individu, et l’unité qui, héritée des parents, régit le caractère. À la conception initialement abstraite de cette unité, bientôt baptisée gène par le Danois Johannsen, tous les efforts de la génétique vont tenter de substituer un contenu concret. Trouver la substance des gènes, expliquer leur mode d’action, combler le vide entre le gène et le caractère, tels resteront les buts des généticiens pendant plus de soixante ans.

13Pourtant, même une fois redécouvertes, les lois de Mendel ne devaient pas toujours être admises sans réserve. L’embryologiste T. H. Morgan, par exemple, manifestait quelque scepticisme à leur égard, accusant amicalement les généticiens de jongler avec les faits et de vouloir expliquer trop aisément l’hérédité à l’aide d’unités hypothétiques. Un jour, dans l’élevage de drosophiles qu’il avait constitué, apparut une mouche mâle qui avait les yeux blancs et non pas rouges comme ses congénères. Cette anomalie persista au cours des générations : c’était la première des innombrables mutations isolées depuis chez la drosophile. De plus, parmi les descendants de cet individu exceptionnel, la couleur des yeux resta unie au sexe, comme par un lien invisible. Devenu alors le plus convaincu des généticiens, Morgan parvint rapidement, avec ses collaborateurs Bridges, Sturtevant et Muller, à dégager les principes de la variation et de l’hérédité.

14Tout d’abord, il fut établi que seules donnent lieu à hérédité nouvelle les variations qui découlent d’une mutation, le changement brusque d’un gène. En excluant toute transmission des caractères acquis, cette conception définissait le rôle respectif de l’hérédité et du milieu dans la formation des individus. Le milieu ne peut influencer l’organisme que dans les limites, souvent étroites, autorisées par ce que Diderot appelait « la molécule paternelle ». Hors de ces limites, point d’organisme.

15L’autre succès de la génétique classique fut la localisation des gènes dans les chromosomes du noyau cellulaire. C’est par le mouvement et la distribution des chromosomes, par l’échange de gènes entre chromosomes homologues, que se répartissent les différences héréditaires entre individus d’une espèce. En déterminant les fréquences avec lesquelles les caractères s’unissent ou se séparent au cours des générations, on démontre que les gènes sont disposés en ordre linéaire le long des chromosomes, à la manière de boules enfilées en chapelets. On peut estimer les distances relatives entre les gènes et dresser les cartes génétiques des espèces.

16Le matériel de l’hérédité se résolvait ainsi en unités élémentaires que l’on ne pouvait fractionner : les gènes devenaient comme les atomes de l’hérédité. Si, par mutation, un gène pouvait occuper plusieurs états discrets, un seul de ces états se trouvait représenté sur un chromosome. Une telle notion quantique de l’hérédité, beaucoup de biologistes n’en admirent qu’avec difficulté la rigueur et le formalisme, eux qui chaque jour observaient une sorte de continuité dans la variation. Elle s’accordait, en revanche, aux conceptions de la physique, puisque les qualités biologiques s’y trouvaient réduites à des unités insécables et leurs combinaisons soumises aux lois des probabilités que régit le hasard. Pas plus que le mouvement d’un atome ou d’un électron isolé, on ne saurait prédire la réunion de certains gènes dans un individu. Seules peuvent être mesurées des distributions et calculées des probabilités portant sur de grandes populations.

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17Jusqu’en 1940, la théorie du gène a dominé les études de l’hérédité. Elle a remodelé nos conceptions sur le fonctionnement des êtres vivants, leur développement, leur évolution. Elle a aussi précisé des questions qu’avait déjà soulevées l’œuvre de Mendel. La mécanique de l’hérédité requiert, dans les chromosomes, la présence d’une substance douée de deux précieuses vertus : le pouvoir de se reproduire avec exactitude, sans toutefois que soit exclue la possibilité de rares variations, et le pouvoir d’influencer, par son activité, les propriétés de l’organisme. Mais ni les méthodes ni le matériel de la génétique classique ne se prêtaient à la recherche de cette substance ou à l’étude de son mode d’action. Les travaux de Garrod, de Haldane, d’Ephrussi et Beadle, qui cherchaient à combiner physiologie et génétique, avaient pu mettre en évidence l’influence de certaines mutations sur le métabolisme d’un organisme. Mais l’effet d’un gène sur un être multicellulaire, à reproduction sexuée, ne se manifeste qu’après un long délai et à la suite des réactions complexes qu’imposent le développement et la morphogenèse. En outre, la génétique et la chimie s’ignoraient mutuellement.

18La biologie était, en fait, devenue une science quelque peu cloisonnée. Chaque spécialiste se consacrait à l’étude de ses problèmes, à l’aide de son matériel. Dans le même institut, parfois sur le même palier, cohabitaient souvent deux collègues qui s’intéressaient, l’un aux gènes, l’autre aux molécules. Ne parlant pas le même langage, ils communiquaient peu. Mais, à partir de 1930, les biologistes allaient déceler quelque unité dans la composition et le fonctionnement des êtres vivants. Peu à peu ils devaient prendre conscience que, sous la diversité des organismes, tout le monde vivant emploie les mêmes matériaux pour effectuer des réactions similaires. S’il est vrai que, comme l’a dit Gide, « il n’y a pas de problèmes dans la nature, il n’y a que des solutions », l’inattendu, ce fut de constater qu’il n’existe bien souvent qu’une seule et même solution pour tous les êtres vivants. Force était alors d’admettre qu’ayant une fois trouvé la solution qui devait se révéler la meilleure, la nature s’y était ensuite tenue au cours de l’évolution. À partir de cette idée, différentes disciplines de la biologie allaient converger vers l’étude de problèmes communs et l’emploi d’un matériel commun.

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19Contre toute attente, ce furent les micro-organismes qui constituèrent ce matériel. Issue, voilà plus de trois siècles, de l’invention du microscope, l’étude des micro-organismes n’entra dans sa phase expérimentale qu’avec les travaux de Pasteur. En quelques années, l’homme eut alors la surprise de découvrir que, sans les microbes, le monde ne serait pas ce qu’il est. Mais l’importance des micro-organismes comme agents pathogènes, le rôle qu’ils jouent dans nombre d’industries devaient longtemps cacher leur valeur pour l’étude des mécanismes biologiques. À la fin du xixe siècle, la théorie cellulaire avait apporté à la biologie un facteur d’unification en montrant que tous les organismes, si complexes soient-ils, sont formés d’unités élémentaires, les cellules, où se retrouve toujours la même organisation. Pour des raisons techniques, les bactéries demeuraient exclues de cette généralisation, car leur petite taille ne permettait pas d’y reconnaître les structures caractéristiques de l’organisation cellulaire. Longtemps elles resteront considérées comme de simples « sacs de molécules ».

20Cette représentation des microbes, les travaux des chimistes et des physiologistes allaient la modifier après 1920. En étudiant la dégradation des sucres par les micro-organismes ou par les tissus d’organismes supérieurs, les chimistes y trouvent de remarquables similitudes : mêmes réactions, mêmes intermédiaires à haut potentiel d’énergie, mêmes sortes de catalyseurs, ou enzymes, qui se révèlent toujours être des protéines. De leur côté, en cherchant à préciser la nature des aliments qu’exigent, pour croître et se reproduire, les animaux, les plantes ou les microbes, les physiologistes rencontrent de singulières analogies, puisque les facteurs nécessaires à la croissance des micro-organismes s’identifient souvent avec les vitamines indispensables aux mammifères. D’où la notion nouvelle de métabolites qui sont essentiels à la vie de tous les organismes, notion mise en évidence par André Lwoff à l’Institut Pasteur et par B. C. J. G. Knight en Grande-Bretagne. Comme l’écrit André Lwoff : « certains composés sont communs à tous les êtres vivants. L’analyse de la nutrition dans ce qu’elle a de plus général conduit à la conclusion que l’organisme doit, ou bien synthétiser lui-même ces substances, ou bien les recevoir à titre d’apport exogène. Il apparaît nettement que le besoin exogène de ces métabolites essentiels résulte de la perte du pouvoir d’en réaliser la synthèse ».

21Ainsi établie l’unité de composition et de fonctionnement du monde vivant, l’étude de la cellule allait prendre un tour nouveau. Si le pouvoir d’effectuer une réaction chimique peut se perdre au cours de l’évolution et si celle-ci procède par mutations, il doit nécessairement exister quelque lien entre gènes et réactions métaboliques. On vit alors pour la première fois un généticien, G. Beadle, s’associer à un biochimiste, E. Tatum, afin de démontrer cette proposition. Utilisant un champignon, auquel la récente découverte de processus sexués permettait d’étendre l’analyse génétique, ils isolèrent des mutants qui avaient perdu le pouvoir de synthétiser l’un des métabolites essentiels. L’étude de ces mutants démontra qu’un gène particulier gouverne une réaction chimique particulière parce qu’il détermine les propriétés de la protéine-enzyme particulière qui catalyse cette réaction. Dans le vide créé naguère entre le gène et le caractère venait se loger la protéine.

22L’entrée des réactions métaboliques dans le domaine de l’analyse mendélienne a permis d’étudier les chaînes de réactions qui, dans la cellule, assurent la synthèse ou la dégradation des métabolites. De plus, cette étude de la nutrition a favorisé la rencontre de la génétique et de la microbiologie qui s’étaient, jusque-là, ignorées avec courtoisie. Depuis Pasteur, la préoccupation des microbiologistes avait surtout consisté à isoler des germes, à les cultiver, à en reconnaître les propriétés. Plus ils en isolaient, plus nombreuses devenaient les variations qu’ils observaient dans leurs cultures. Mais, par une entente tacite, généticiens et microbiologistes s’accordaient à penser que ni les méthodes ni les concepts de la génétique ne pouvaient s’appliquer à des organismes que tout désignait comme dépourvus de sexualité aussi bien que de noyaux.

23Une fois connue l’existence de processus sexués chez les moisissures ou les levures et établie la relation entre gènes et caractères de nutrition, la variation et l’hérédité des bactéries, voire des virus, devenaient accessibles à l’expérimentation. En appliquant aux cultures bactériennes des méthodes statistiques adaptées à l’étude de grandes populations, le microbiologiste S. E. Luria et le physicien M. Delbrück montraient que la variation des bactéries est la conséquence de rares changements quantiques, identiques aux mutations des êtres supérieurs. Comme une mouche, une bactérie possède donc des déterminants héréditaires factoriels, c’est-à-dire des gènes, qui gouvernent sa morphologie comme son métabolisme. Grâce à la découverte de phénomènes d’hybridation rappelant la sexualité des organismes supérieurs, Lederberg et Tatum parvenaient à disposer les gènes des bactéries le long de structures linéaires semblables aux chromosomes. Mêmes conclusions chez les virus. Dans tout le monde vivant, il n’existe donc qu’une seule solution pour résoudre le problème de l’hérédité et de la variation. Les règles du jeu génétique sont les mêmes pour tous.

24L’étude de l’hérédité bactérienne va encore provoquer mainte surprise parmi les biologistes. Jusqu’alors, la reproduction sexuée était considérée comme le seul moyen d’assortir les gènes d’une espèce en des combinaisons si nombreuses qu’elles permettent une variété presque infinie des individus. Mais le sexe prendra l’aspect d’un luxe, lorsqu’il se révélera que les bactéries connaissent d’autres procédés pour assurer le transfert des gènes entre individus. Chez certaines espèces, les bactéries consentent à absorber et à incorporer dans leur propre chromosome des gènes libérés par le broyage d’autres bactéries. S’il est possible d’extraire des gènes, de les doser, de les purifier, comme n’importe quel autre composé, le chimiste peut entrer en jeu. C’est ainsi qu’en 1944, Avery et ses collaborateurs parvinrent à isoler l’acide désoxyribonucléique, substance dont on connaissait déjà la présence dans le noyau de tous les organismes, mais à laquelle on ne savait jusqu’alors quel rôle attribuer. Ce rôle, c’est de porter la spécificité génétique des unités de Mendel.

25Chez d’autres espèces, ce sont des virus qui servent de véhicules aux gènes des bactéries : l’hérédité peut donc être infectieuse. Même les phénomènes qui, chez les microbes, s’apparentent le plus à la sexualité présentent, comme les amours chantées par Verlaine,

des particularités curieuses
Que n’ont pas les amours, certes, de tous les jours.

26Chez certains microbes existent des souches mâles et des souches femelles. Comme il fut trouvé à l’Institut Pasteur, un mâle, une fois apparié à une femelle, lui injecte lentement un chromosome selon un horaire rigoureux. Exploit sans égal, car, chez les bactéries, un accouplement peut durer jusqu’à trois fois plus longtemps que la vie moyenne d’un individu. Un jour vint à Élie Wollman l’idée surprenante d’interrompre la conjugaison en plaçant une culture de ces couples heureux dans l’un de ces appareils à mélanger que l’on utilise généralement à la cuisine pour faire de la mayonnaise. Il se trouve que, dans ces conditions, les forces de friction, qui se forment dans cet appareil, séparent le mâle de la femelle ; le chromosome du mâle est coupé au cours de sa migration ; mais le fragment qui a déjà pénétré dans la femelle y peut exprimer ses potentialités et s’y recombiner. Ces particularités offrent donc le moyen de transférer à une population bactérienne un gène choisi, au moment voulu. Grâce à la conjugaison des bactéries, on peut analyser le fonctionnement d’un chromosome, en discerner la structure fine et en dresser la carte, non plus seulement par les méthodes classiques de la génétique, mais encore par des mesures physiques ou chimiques.

27C’est à l’étude de ces mécanismes et à l’analyse du chromosome bactérien que seront consacrés les cours qui doivent suivre celui-ci.

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28L’entrée des micro-organismes dans le monde des cellules donnait tout son sens à la phrase qu’avait écrite Virchow près d’un siècle auparavant : « Chaque animal apparaît comme la somme d’unités vitales dont chacune porte en elle les caractères complets de la vie. » C’est à tort que, dans l’esprit de nombreux biologistes, s’était établie une corrélation entre la notion d’hérédité et celle de reproduction sexuée. La notion d’hérédité devait être élargie. Elle devenait la capacité de reproduction identique que possède chaque cellule et qu’elle transmet à travers les générations. Cette propriété de reproduire structures et réactions à travers la multiplication, voilà le principe central de l’hérédité. Sans elle, pas d’organismes vivants. Le reste, la sexualité, la diversité infinie des formes, la différenciation des cellules, ne sont que des complications élaborées au cours de l’évolution, des variations sur un même thème fondamental. On peut parfaitement imaginer un univers sans complications, un univers un peu ennuyeux, sans sexe, sans hormones, sans système nerveux ; un univers seulement peuplé de cellules identiques qui se reproduiraient à l’infini. En fait, cet univers existe. C’est celui que forme une culture de bactéries.

29Les propriétés mêmes qui les avaient longtemps exclues des autres disciplines devaient placer les microbes au centre de la biologie cellulaire. Grâce à la simplicité de leur maniement, à leur petite taille, à leur vitesse de croissance qui permet à un seul individu de produire, en quelques heures et dans quelques centimètres cubes, des descendants en nombre énorme, les bactéries constituaient un objet idéal pour l’étude de la cellule par les physiologistes, les biochimistes ou les généticiens. La simplification des techniques rendait une discipline accessible à des chercheurs formés dans une autre discipline. En génétique, le simple geste qui consiste à mélanger deux cultures bactériennes, puis à les étaler sur des milieux choisis, permet d’obtenir, en quelques heures, des renseignements portant sur plusieurs milliards d’événements-recombinaisons. On imagine difficilement le travail requis pour obtenir un même résultat, en examinant un à un des organismes supérieurs.

30Avec l’accroissement de résolution apporté par les micro-organismes et les virus, le gène devenait accessible dans sa structure intime. Pas plus que l’atome, il ne devait rester éternellement insécable. L’œuvre d’un généticien anglais, G. Pontecorvo, et celle d’un physicien américain, S. Benzer, conduisaient à réviser la conception de structure intégrale en boule de chapelet qu’avait établie la génétique classique. Le gène, défini comme unité de fonction, contient en fait plusieurs centaines d’éléments que peut modifier la mutation et distinguer la recombinaison. Mais à cette organisation nouvelle s’appliquent toujours les principes anciens : la nature quantique des variations, le rôle du hasard dans les assortiments soumis aux lois des probabilités, l’arrangement des éléments le long d’une structure à une dimension, comme le démontre l’analyse topologique.

31Grâce au changement des idées, à la simplicité du matériel, au progrès des techniques, la génétique et beaucoup d’autres disciplines biologiques devaient sortir de leur ésotérisme. Avec l’accès à la chimie du gène et de son fonctionnement, la cellule bactérienne offrait la possibilité de donner un contenu chimique et physique aux vieux concepts biologiques d’hérédité, de variation et d’évolution. En se rapprochant des autres sciences de la nature, la biologie allait s’enrichir d’idées et de modes de raisonnement nouveaux, issus notamment de la physique ou de la jeune théorie de l’information. Dès 1943, en recherchant si les arrangements d’atomes et les forces qui les gouvernent dans le monde inanimé peuvent s’appliquer au monde vivant, le physicien E. Schrödinger arrivait à la conclusion suivante : « L’élément essentiel d’un être vivant, la fibre chromosomique, présente la même solidité de structure qu’un cristal. Elle peut être appelée cristal apériodique [...] et contient, écrit en langage chiffré, tout le devenir d’un organisme, de son développement et de son fonctionnement. » Interpréter les phénomènes de la vie par les propriétés des structures moléculaires qui caractérisent la cellule, telle devenait l’une des ambitions de la biologie.

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32À l’ancienne relation fonctionnelle entre unités mendéliennes et caractères s’était substituée une relation chimique entre acides désoxyribonucléiques, les constituants des gènes, et protéines, les catalyseurs des réactions. Si chacune de ces espèces moléculaires présente une grande variété dans le monde vivant, leur structure et leur synthèse obéissent, du moins dans leurs grandes lignes, à des principes simples, communs à tous les organismes.

33La structure des acides désoxyribonucléiques a été élucidée en 1953 grâce à l’association d’un biologiste américain, J. D. Watson, ornithologue de formation, et d’un physicien anglais, F. H. C. Crick. En réunissant les données de la biologie, de la chimie et de la cristallographie, ces derniers élaborèrent une synthèse particulièrement heureuse. Un acide désoxyribonucléique est formé par la juxtaposition de deux longues chaînes. Chacune de celles-ci est constituée par l’alignement de quatre unités qui sont répétées par millions le long de la chaîne en combinaisons et permutations, comme les signes d’un alphabet sont répétés le long des phrases d’un livre. De même que l’ordre des lettres précise un texte, ce qui caractérise un acide nucléique particulier, c’est l’ordre particulier dans lequel sont disposés les quatre signes. En outre, la nature des forces unissant les deux chaînes est telle qu’à une unité sur une chaîne ne peut correspondre qu’une seule des trois autres unités sur la seconde chaîne : les signes vont par paires. Les séquences écrites sur les deux chaînes sont donc complémentaires en ce sens qu’une séquence donnée sur une chaîne impose la séquence sur la seconde.

34À l’ancienne notion du gène, structure intégrale que l’on comparait à la boule d’un chapelet, a donc succédé celle d’une séquence de quatre éléments répétés par permutations. L’hérédité est déterminée par un message chimique inscrit le long des chromosomes. La surprise, c’est que la spécificité génétique soit écrite, non avec des idéogrammes comme en chinois, mais avec un alphabet comme en français, ou plutôt en morse. Le sens du message provient de la combinaison des signes en mots et de l’arrangement des mots en phrases. Le gène devient une phrase de quelques milliers de signes, commencée et terminée par une ponctuation. A posteriori, cette solution apparaît bien comme la seule logique. Comment assurer autrement pareille diversité d’architectures avec une telle simplicité de moyens ?

35Cette structure de l’acide désoxyribonucléique possède toutes les vertus qu’en peut exiger le biologiste. La reproduction du matériel génétique résulte de la séparation des deux chaînes, suivie du choix, par chacune d’elles, des unités nucléiques qui, disposées dans le seul ordre possible, lui permettent de reconstituer exactement la double structure initiale. La mutation devient une erreur de copie, tel le changement d’un signe en un autre, une répétition, une inversion, bref tout dérangement qui modifie le sens du texte chimique. L’évolution est due à l’exploitation de ces erreurs. La recombinaison génétique se réduit à l’échange de signes, de mots ou de phrases entre deux chromosomes : c’est une espèce de contrepèterie biologique.

36Quant à l’activité du gène, elle s’exprime en la production d’une protéine. Par la variété, la complexité, la singularité même de leurs structures, les protéines, elles, se présentent sous l’aspect d’idéogrammes, ce qui explique pourquoi la même figure a longtemps été attribuée aux gènes. Mais l’analyse accomplie par les chimistes et les physiciens, en Grande-Bretagne et aux États-Unis notamment, devait révéler qu’une protéine, du moins dans sa structure primaire, se trouve aussi constituée d’une chaîne formée par l’alignement d’unités répétées par permutations. Là encore, l’ordre particulier dans lequel sont disposées ces unités détermine les replis de la chaîne, sa forme ultime, qui donne à cette protéine des propriétés catalytiques particulières. À nouveau, le nombre des combinaisons possibles permet une diversité presque infinie des structures. Mais les séquences protéiques sont formées par la répétition, non plus de quatre éléments, mais de vingt : le texte protéique est écrit avec un alphabet de vingt signes.

37A la relation fonctionnelle entre gène et caractère a donc succédé une relation structurale entre deux longs polymères linéaires. L’ordre des éléments nucléiques détermine celui des éléments protéiques. L’expression d’un gène, c’est-à-dire la synthèse de la protéine correspondante, exige une traduction du texte chimique écrit dans le gène avec un alphabet de quatre signes, en un texte de même sens, écrit cette fois avec un alphabet de vingt signes. Ainsi, l’interprétation d’une séquence nucléique ressemble à celle d’un message que l’on reçoit chiffré en morse et qui ne prend son sens qu’une fois traduit, en français par exemple. La séquence protéique, elle, ne requiert plus d’interprétation, puisqu’une fois formée la chaîne se replie et trouve sa forme définitive par le seul fait que celle-ci représente un niveau minimum d’énergie, donc l’état le plus stable.

38L’étude génétique et biochimique des mécanismes assurant la synthèse des protéines, chez les bactéries notamment, a permis de comprendre l’appareil de traduction et d’en reconnaître les pièces. Cette synthèse s’effectue en deux étapes successives, car les éléments protéiques s’assemblent, non pas directement sur le gène, mais dans le cytoplasme, sur de petits granules qui constituent les chaînes de montage pour protéines. Le message contenu dans le gène est tout d’abord transcrit, dans le même alphabet de quatre signes, en une autre sorte d’acide nucléique désigné par le terme de « messager ». Ce dernier représente le produit primaire du gène, et sa découverte, à l’Institut Pasteur, a révélé le dernier maillon de la chaîne qui lie le gène au caractère. En s’associant aux granules du cytoplasme, le messager leur apporte les instructions qui leur permettent d’assembler les éléments protéiques selon l’ordre dicté par celui des éléments nucléiques. Là s’effectue la traduction de la phrase génétique écrite dans le messager, grâce à l’intervention d’autres molécules appelées « adapteurs ». Ceux-ci disposent les éléments protéiques face aux éléments nucléiques correspondants. Les adapteurs sont les seules molécules de l’organisme capables de lire les deux alphabets, entre lesquels ils établissent une correspondance univoque. Ils détiennent la clef du chiffre.

39On sait aujourd’hui que chacun des vingt éléments protéiques correspond à une combinaison de trois éléments nucléiques. Puisqu’il existe soixante-quatre combinaisons nucléiques de ce genre, la cellule contient un dictionnaire de soixante-quatre termes génétiques. Compte tenu de la ponctuation, un même élément protéique répond donc à plusieurs synonymes dans le langage nucléique, et cette redondance donne quelque souplesse à l’écriture de l’hérédité. Tous les organismes, de l’homme à la bactérie, paraissent capables d’interpréter correctement n’importe quel message génétique. En effet, un virus comme celui de la vaccine, connu pour se reproduire chez certains mammifères, peut parfaitement se multiplier, donc synthétiser ses protéines, dans une bactérie. Le chiffre génétique semble universel et sa clef connue de tout le monde vivant.

40On peut préparer des messagers par synthèse en associant au hasard des éléments nucléiques. Récemment, aux États-Unis, Nirenberg a mélangé à un système de traduction extrait de bactéries un messager simple formé par la répétition de la même lettre nucléique. À sa surprise, il put alors constater que ce texte était compris et traduit en une chaîne protéique formée par la répétition d’un même élément. En apportant à la biologie sa pierre de Rosette, cette expérience nous a livré accès à la clef du chiffre.

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41Il est clair, depuis longtemps, que les propriétés d’un organisme dépassent la somme des propriétés de ses constituants. La nature fait plus que des additions ; elle intègre. Ainsi le pouvoir de reproduire un ordre caractéristique appartient à la cellule, non à ses éléments, si parfaits soient-ils. L’exemple des virus illustre ce point. Un virus est constitué par un simple fragment d’acide nucléique, un petit chromosome, enfermé dans une coque de protéines. Hors de l’organisme, le virus ne peut agir. Il n’exerce ses activités, et ne se reproduit, qu’une fois introduit dans une cellule. Celle-ci met alors à la disposition du virus toute la machine chimique nécessaire à ses synthèses et à sa multiplication.

42Ce qui caractérise un être vivant, c’est l’organisation de ses structures. Un objet aussi simple que la cellule bactérienne représente déjà un degré de complexité difficile à concevoir. Son matériel génétique contient les instructions qui lui permettent de mettre en œuvre plusieurs milliers de fonctions distinctes. À toutes ces activités, il faut une cohésion rigoureuse pour que puisse se réaliser le rêve de la bactérie : produire deux bactéries. La cellule ne peut être une simple collection d’espèces moléculaires enfermées dans un sac et soumises aux lois statistiques qui régissent les unités seulement juxtaposées et indépendantes les unes des autres.

43Le spécialiste aime les comparaisons. Pour l’ingénieur, une machine ressemble à un organisme, tandis que, pour le biologiste, l’organisme tient de la machine. Les sociétés humaines fournissent un autre sujet de rapprochement, soit que l’on assimile l’organisme multicellulaire à une communauté de cellules, soit que l’on voie dans la cellule une société de molécules. Le caractère commun à ces objets, c’est que l’ensemble y transcende les parties. Il y fait donc un réseau de communications pour tenir informés les éléments qui se trouvent éloignés les uns des autres à l’échelle atomique et pour en commander les activités particulières selon l’intérêt général.

44Chez les organismes multicellulaires, on connaît, depuis longtemps déjà, le rôle du système nerveux et des hormones dans les liaisons entre cellules. Plus récente est la découverte des réseaux qui, au sein de la cellule, assurent les communications entre molécules. C’est encore dans la cellule bactérienne que généticiens et biochimistes ont trouvé l’occasion d’en reconnaître les circuits. Avec un peu d’imagination, on peut, en effet, exercer sur une population de bactéries une pression sélective suffisante pour isoler, presque à volonté, des individus chez qui la fonction visée est détériorée par mutation. Et l’une des méthodes les plus efficaces pour reconnaître les mécanismes normaux de la cellule consiste précisément à déceler les anomalies chez des monstres bien choisis.

45C’est à la confection et à l’étude de tels monstres que les groupes de génétique et de biochimie travaillant à l’Institut Pasteur consacrent une bonne part de leur activité. Nous savons aujourd’hui, notamment grâce à l’imagination et à l’ingéniosité de Jacques Monod, qu’à toutes les étapes de la chimie cellulaire interviennent des éléments spécifiques qui règlent l’activité comme la synthèse des molécules. La cellule est ainsi dispensée de produire sans cesse, et sans égards pour ses besoins immédiats, toutes les espèces moléculaires qu’elle est capable de former. Les activités chimiques sont commandées par des circuits spécifiques de régulation qui paraissent tous construits sur le même principe : une grosse molécule, déterminée par un gène, reconnaît, d’une part, certains métabolites qui agissent comme signaux chimiques spécifiques et, d’autre part, certains constituants cellulaires auxquels elle s’associe pour en modifier l’activité, selon les signaux qu’elle reçoit. À tout instant, en fonction du milieu et des besoins de la cellule, de tels circuits interviennent : pour ajuster l’activité catalytique de certaines protéines dans les chaînes de réactions métaboliques ; pour déterminer ceux des gènes qui doivent être transcrits en messagers et, partant, traduits en protéines ; ou encore, pour coordonner la reproduction du matériel génétique avec la croissance et la division de la cellule. La cohésion des activités chimiques est ainsi assurée par un réseau dont les éléments établissent des connexions entre des chaînes de réaction et entre des constituants cellulaires qui, autrement, s’ignoreraient.

46Une fois encore, ce sont des gènes qui déterminent la structure de ces éléments régulateurs, et par là même leur aptitude à reconnaître certains signaux et à s’associer à d’autres molécules pour en diriger l’activité. Le message génétique contient donc, non seulement les plans de l’architecture cellulaire, mais aussi un programme coordonnant les synthèses et les moyens d’en assurer l’exécution.

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47Voilà où est parvenue l’étude de la cellule bactérienne, grâce à la conjonction de la physiologie, de la génétique, de la chimie et de la physique, conjonction qu’il est à la mode de désigner par le vocable de biologie moléculaire. Bien sûr, nous ne sommes pas encore près de connaître dans ses détails une cellule aussi simple qu’une bactérie. Nous ne comprenons pas comment des molécules se reconnaissent pour s’associer en organites. Nous ignorons la nature d’une membrane. Nous sommes même incapables de déceler l’ordre des éléments dans une séquence nucléique de quelque longueur. Mais nous savons que désormais le mécanisme de la reproduction et de l’hérédité est à la portée de notre chimie expérimentale. Si chaque acquisition nouvelle nous fait mesurer la complexité des détails, elle nous démontre la simplicité des principes. À notre étonnement, les procédés qu’emploie la nature ressemblent fort à ceux qu’élabore l’homme dans sa technologie, que ce soit pour l’allongement des polymères, pour les mécanismes assurant les transferts d’information ou pour les circuits de régulation.

48Certes, avec les bactéries, nous restons loin encore des subtilités d’architecture et de fonctionnement qui caractérisent les organismes supérieurs. Mais nous savons déjà par maint exemple que, selon la boutade de Jacques Monod, ce qui est vrai pour un microbe est vrai aussi pour un éléphant. La différence réside dans le degré de complexité, dans les variations que la nature joue en compliquant le même thème. Une bactérie nous apparaît comme la traduction d’une séquence nucléique particulière, longue de 1,2 millimètre et constituée d’environ vingt millions de signes. Pour le biologiste, l’homme procède de la traduction d’une autre séquence nucléique particulière, longue de deux mètres ; deux mètres d’atomes de carbone, d’oxygène, d’hydrogène, d’azote et de phosphore disposés en quelques milliards de signes. Si l’homme possède un tel excès de message génétique sur la bactérie, c’est moins, semble-t-il, parce qu’il contient un plus grand nombre d’espèces moléculaires qu’à cause de l’inimaginable complexité du programme requis pour modeler un homme à partir d’une cellule, l’œuf fécondé. Au cours du développement de l’embryon sont progressivement traduites et exécutées les instructions qui, contenues dans les chromosomes de l’œuf, déterminent quand et où se formeront les milliers d’espèces moléculaires constituant le corps humain. Pour comprendre le développement de l’embryon, il faut d’abord comprendre la mise en œuvre du programme de synthèses protéiques qui fait émerger en ordre parfait des lignées de cellules différenciées.

49On voit le rôle que sont amenées à jouer la biologie et la génétique cellulaires, non seulement dans l’embryologie et la physiologie des organismes supérieurs, mais aussi dans leur pathologie. Une erreur portant sur une seule lettre du texte chimique peut modifier l’architecture d’une espèce moléculaire de façon à rendre celle-ci inapte aux fonctions qui lui sont dévolues. D’autres changements du texte chimique peuvent entraîner des désordres dans un circuit du réseau qui maintient en sociétés molécules et cellules. Ainsi peut être conduite à l’anarchie une cellule qui, devenue incapable de recevoir l’un des signaux limitant sa croissance, se met à se multiplier sans frein pour son propre compte, à la façon d’une bactérie. C’est encore la rupture de l’ordre cellulaire qu’entraîne l’irruption d’une phrase chimique étrangère telle qu’en provoque l’infection d’une cellule par un virus.

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50Parmi les contributions apportées en cent ans par la génétique, la plus importante est peut-être la réponse claire donnée au problème de l’interaction entre hérédité et milieu. C’est là une vieille affaire, puisqu’on en trouve déjà mention dans la Bible. Afin de régler certaines querelles de famille, au demeurant fort complexes, Jacob décida de constituer des troupeaux avec des animaux tachetés et mouchetés. « Il prit des baguettes fraîches de peuplier, d’amandier ou de platane et il les écorça de bandes blanches [...] et il mit les baguettes écorcées en face des bêtes, là où elles s’accouplaient en venant boire. Elles s’accouplèrent donc devant les baguettes et mirent bas des petits tachetés et mouchetés. » Ce genre d’expérience illustre assez bien l’idée qui, sous une forme ou sous une autre, a régné pendant des siècles : l’idée selon laquelle le milieu enseigne l’hérédité.

51Que les caractères acquis ne puissent être transmis héréditairement s’explique maintenant par la structure même du message nucléique. Le milieu ne peut modifier l’ordre des lettres de façon concertée, mais seulement au hasard. Le message nucléique ne reçoit pas les leçons de l’expérience.

52Si l’expression du matériel génétique, elle, est soumise aux influences externes, les effets du milieu n’y revêtent pas non plus un caractère didactique. Dans certains processus, telle la synthèse induite d’enzymes ou d’anticorps, l’organisme répond à l’introduction de composés spécifiques par la production de protéines spécifiques. Il y a quelques années encore, il paraissait inévitable que le composé ajouté dût, en quelque sorte, moduler le sens de la phrase génétique, lui apporter sa part d’ordre ou, comme on dit maintenant, d’information. Aujourd’hui, on sait que, même dans ces phénomènes, le milieu n’exerce aucun effet didactique. Les composés spécifiques jouent le rôle de simples stimuli : ils ne font que déclencher une synthèse dans laquelle les mécanismes et la structure du produit final restent entièrement déterminés par les gènes. La seule instruction qui puisse être donnée du dehors, c’est un signal : oui ou non. On peut comparer l’expression des gènes à la musique de ces machines à disques que l’on trouve dans les cafés ; en appuyant sur l’un des boutons, on peut choisir, parmi les disques contenus dans la machine, celui que l’on veut entendre ; mais, en aucun cas, on ne peut modifier la musique jouée par ces disques. De même, une phrase du texte génétique contenu dans les chromosomes peut ou non être transcrite et traduite, mais le sens n’en peut être modifié. Pour l’expression du message nucléique, comme pour sa reproduction, l’adaptation résulte d’un effet, non pas didactique, mais électif, du milieu.

53Cette notion, nous l’admettons avec difficulté, car elle heurte le bon sens. Il est évident qu’un mécanisme lamarckien d’hérédité, sensible aux enseignements du milieu, se prêterait particulièrement bien à l’adaptation. C’est, en quelque sorte, le procédé qu’a trouvé l’évolution en ajoutant progressivement aux mécanismes nucléiques les mécanismes nerveux et cérébraux. À certains égards, ceux-ci constituent, chez l’homme, comme un second système d’hérédité, lamarckien celui-ci, puisque l’expérience accumulée par une génération est transmise à la suivante par la parole et l’écriture.

54Nous ignorons encore totalement le langage moléculaire du système nerveux, le code dans lequel est chiffrée la mémoire. D’autres parmi vous, mes chers collègues, sont beaucoup plus qualifiés que moi pour évoquer ce problème. Mais le généticien a la conviction qu’il ne peut s’agir là du langage trop rigide qu’autorise l’alphabet nucléique. Nul ne saurait concevoir la mémoire sans l’intervention de relais très nombreux et de circuits très complexes. Une fois encore, l’événement élémentaire qui assure les connexions ou les inhibitions nerveuses doit, selon toute vraisemblance, résulter de synthèses ou de remaniements moléculaires, induits par des signaux qui déclenchent des mécanismes déterminés par le message nucléique de la cellule nerveuse.

55On peut raisonnablement espérer comprendre un jour le principe des mécanismes élémentaires qui interviennent dans ces deux merveilles de la nature : la formation d’un homme à partir d’un œuf et la pensée consciente de l’homme. Tous les progrès récents confirment l’idée que chacun des phénomènes biologiques peut, en dernière analyse, se réduire à des notions tirées de la physique et de la chimie. Mais la connaissance de structures et l’intelligence de mécanismes suffiront-elles à la description de processus aussi complexes que la morphogenèse ou la pensée ? Parviendra-t-on à démêler l’ordre dans lequel les millions de réactions inscrites dans le programme génétique d’un œuf s’enchaînent dans le temps et dans l’espace pour donner naissance au corps d’un mammifère ? Y a-t-il une chance de préciser un jour, dans le langage de la physique et de la chimie, la somme des interactions d’où jaillissent une pensée, un sentiment, une décision ? Il est aujourd’hui permis d’en douter ; mais se risquer au jeu des prévisions, c’est être assuré de perdre. Qui eût dit, il y a seulement vingt ans, que la chimie des gènes serait comprise avant celle des tendons, et leur mode d’action avant celui des hormones ? Dans le domaine de la connaissance s’applique chaque jour davantage le mot de Valéry : « Nous entrons dans l’avenir à reculons. »

© Collège de France, 1965

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