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Tu aimeras tes microbes comme toi-même

 | 
Philippe Sansonetti

Les dangers de l’appauvrissement de la diversité microbienne

Texte intégral

  • 1  Voir Martin J. Blaser, Missing Microbes. How the Overuse of Antibiotics Is Fueling Our Modern Plag (...)

1Le risque le plus réaliste – et néanmoins majeur – n’est pas l’éradication de l’ensemble des microbes de la planète, mais la réduction de leur diversité à l’échelle d’écosystèmes variés, en particulier ceux où des microbiotes de composition riche et différente sont engagés dans des symbioses essentielles au développement et à la santé d’individualités appartenant au monde animal ou végétal1. L’appauvrissement global en microbes, à la fois en richesse et en diversité d’espèces, donc en gènes, affecte en effet directement les fonctions nécessaires à l’équilibre des symbioses procaryotes-procaryotes et procaryotes-eucaryotes.

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  • 2  Voir David P. Strachan, « Family size, infection and atopy: The first decade of the “hygiene hypot (...)
  • 3  Voir George D. Smith, « Post-modern epidemiology: When methods meet matter », American Journal of (...)
  • 4  Voir Jean-François Bach, « The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic d (...)

2Vers la fin du xxe siècle, suite au recul des maladies infectieuses dans le monde industrialisé, on commença à noter l’augmentation régulière de l’incidence de l’asthme, de l’atopie et, de manière générale, des maladies allergiques. On envisagea de nombreuses hypothèses dont, bien sûr, l’accroissement de la pollution urbaine et industrielle qui joue un rôle indiscutable. Néanmoins, il apparut très vite que d’autres facteurs méritaient d’être considérés. Ainsi l’« hypothèse hygiéniste » commença-t-elle à se construire, d’autant que l’incidence d’autres maladies augmentait en parallèle2. Parmi ces autres maladies, il faut mentionner les maladies dites « auto-immunes » (maladies inflammatoires chroniques de l’intestin comme la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, ou encore la sclérose en plaques), certains cancers (le cancer colorectal par exemple), le diabète de type I et, bien entendu, l’obésité et le diabète de type II. Pour ces deux dernières maladies, comme dans le cas des maladies allergiques, des causes évidentes existent : en particulier l’abandon par les populations des pays industrialisés des régimes alimentaires traditionnels forgés par des siècles d’expériences individuelles et collectives, au profit de ce que l’on nomme aujourd’hui les régimes « occidentaux » ou, plus vulgairement, les régimes « McDonald’s », c’est-à-dire des régimes alimentaires déséquilibrés qui favorisent, aux dépens des fibres, les graisses et protéines animales associées à un excès de sucres d’absorption rapide. Cependant, là encore, le compte n’y était pas nécessairement en matière d’étiologie. Dès lors, et à l’instigation de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), on regroupa ces maladies d’évolution plutôt chronique – en regard de la majorité des maladies infectieuses – sous l’appellation de « maladies épidémiques postmodernes, non communicables ». Cela entraîna d’ailleurs une véritable révolution en épidémiologie, tant au niveau des concepts que des outils et méthodes d’analyse3. En 2002, Jean-François Bach, immunologiste à l’hôpital Necker (Paris), publia une revue qui tendait à consolider l’« hypothèse hygiéniste ». Il y montrait clairement que les courbes d’incidence des maladies infectieuses classiques et celles des « maladies épidémiques chroniques non communicables » définies ci-dessus se croisaient, les premières diminuant de concert pendant que les secondes augmentaient4. Ce croisement des courbes d’incidence est encore plus net lorsque l’on considère les pays en transition économique.

3À partir de toutes ces observations convergentes, il était tentant, car logique, de consolider une « hypothèse », voire une « théorie hygiéniste », postulant que la régression brutale des maladies infectieuses dans le courant du xxe siècle, due à l’association de l’hygiène individuelle, de l’eau et des aliments, ainsi qu’aux antibiotiques et aux vaccins, rendait compte de ce changement rapide de profil des maladies dans les sociétés nanties. En termes physiopathologiques, l’hypothèse initialement émise fut donc qu’en l’espace de deux à trois générations, les maladies infectieuses auxquelles l’espèce humaine avait été exposée durant des millénaires avaient diminué la pression exercée sur le système immunitaire qui avait de ce fait perdu ses repères, en particulier ses mécanismes régulateurs, et réagissait de façon inadaptée à des antigènes ou à des allergènes caractéristiques du monde moderne. Une composante commune de ce dysfonctionnement était l’inflammation que l’on retrouve dans toutes les pathologies chroniques postmodernes, y compris l’obésité et le diabète.

  • 5  Voir Harry Sokol et al., « Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacteriu (...)
  • 6  Voir June L. Round et Sarkis K. Mazmanian, « The gut microbiota shapes intestinal immune responses (...)
  • 7  Voir Iradj Sobhani et al., « Colorectal cancer-associated microbiota contributes to oncogenic epig (...)
  • 8  Voir Marie-Claire Arrieta et al., « Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk (...)

4Durant la dernière décennie, la vision s’est cependant modifiée du fait de l’intense activité qui s’est déployée autour de la thématique du microbiote, favorisée par l’essor à grande échelle du diagnostic moléculaire (16S et métagénomique) chez des milliers d’individus sains ou dans le contexte des pathologies chroniques postmodernes considérées. Ces travaux ont aussi été marqués par une étude soigneuse du développement – on parle maintenant de « maturation » – du microbiote du nourrisson, puis de l’enfant dans les deux ou trois premières années de vie, jusqu’à une stabilisation de ce microbiote qui sera ensuite maintenu à l’identique à l’âge adulte, dans les conditions normales. Ces travaux ont fait apparaître qu’un retard de maturation du microbiote du nourrisson lié, par exemple, à un accouchement par césarienne ou à un traitement antibiotique lourd et prolongé pouvait se solder par une plus grande tendance à l’asthme ou à l’obésité à un âge plus avancé. Aujourd’hui, on estime généralement que cette période très sensible concerne « les 1 000 jours après la conception ». L’idée sous-jacente est que les stades embryonnaire et fœtal sont deux étapes essentielles du développement in utero, mais que le nouveau-né n’a pas encore franchi l’ensemble de ses paliers développementaux : croissance physique, maturation hormonale, développement psychomoteur. Les deux années suivant la naissance sont donc indispensables au développement harmonieux de l’enfant et représentent une phase particulièrement sensible aux stress environnementaux de toutes natures, y compris microbiens. Chez l’adulte, les maladies chroniques postmodernes mentionnées ci-dessus sont souvent accompagnées d’un appauvrissement en diversité du microbiote intestinal. Dans tous les cas, des espèces bactériennes, possibles clés de ces événements pathologiques, commencent à être identifiées. Ce peut être par perte d’espèces à fonctions anti-inflammatoires comme Faecalibacterium prausnitzii et par enrichissement en bactéries pro-inflammatoires comme des entérobactéries, dont Escherichia coli dans la maladie de Crohn5. Ce dernier type de bactéries, désormais appelées « pathobiotes », est normalement contrôlé par les mécanismes intrinsèques de régulation de l’équilibre du microbiote, mais se développe à l’excès lorsque les fonctions de barrière du microbiote se dégradent et participent à la pathologie6. L’ensemble de ces anomalies est regroupé sous le terme dysbiose dont il est maintenant urgent, au-delà des études corrélatives, de démontrer le rôle pathologique. Des observations similaires sont faites dans le cadre du cancer du côlon7. Dans le même ordre d’idées, le risque d’asthme accru chez l’enfant a été associé au retard d’apparition d’un certain nombre d’espèces clés dans le microbiote intestinal, signant ainsi son immaturité8.

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  • 9  Voir Graham A. Rook et al., « Old friends for breakfast », Clinical and Experimental Allergy, vol. (...)

5L’« hypothèse hygiéniste », sans renier la proposition initiale du rôle éventuel de la réduction d’exposition du système immunitaire aux pathogènes infectieux, envisage de plus en plus une variante : celle des « vieux amis9 », c’est-à-dire des bactéries, probablement également des levures et peut-être même de certains virus avec lesquels Homo sapiens a établi une symbiose multimillénaire. Il semble que cette « déprogrammation » se produit au cours de la période postnatale, à savoir essentiellement les deux ou trois premières années de vie durant lesquelles un phasage précis s’est sans doute mis en place entre l’apparition de certaines populations microbiennes et le développement et la maturation de certains organes et systèmes comme le réseau vasculaire et le système immunitaire. Deux moments critiques émergent pendant cette période : la naissance, première expérience avec le monde microbien, où le nouveau-né hérite d’espèces composant la flore vaginale et intestinale de la mère, et le sevrage où, quittant l’alimentation au sein, l’enfant se trouve progressivement exposé à la diversité du monde microbien de son environnement. Il est clair que des évolutions modernes telles que la césarienne, qui expose le nouveau-né essentiellement à une flore restreinte (principalement cutanée), l’utilisation de laits maternisés stérilisés ou l’utilisation d’antibiotiques perturbent le double processus de maturation du microbiote et de certains aspects du développement propre de l’enfant. Dès lors, plusieurs questions se posent. Chez l’enfant, ces dysbioses répondent à des retards d’assemblage des espèces bactériennes successives qui s’associent pour composer le microbiote en phase de maturation – ce que l’on nomme « succession écologique » pour les raisons citées précédemment (rapport avec la modernité). Chez l’adulte, elles répondent à des perturbations dues à des facteurs possiblement génétiques, mais surtout personnels et comportementaux (alimentation, prise de médicaments, maladies intercurrentes, tabagisme), ainsi qu’à des stress environnementaux, comme les xénobiotiques. Néanmoins, ces dysbioses sont-elles toujours pathologiques, et responsables des maladies qu’évoquent des données le plus souvent corrélatives ? Un état écologique alternatif, surtout à l’équilibre, n’est pas obligatoirement synonyme de fragilité accrue de l’écosystème concerné.

  • 10  Voir Pascale Vonaesch, Mark Anderson et Philippe Sansonetti, « Pathogens, microbiome and the host: (...)
  • 11  Voir Peter J. Turnbaugh et al., « An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for (...)

6C’est toute la problématique de la causalité qu’avaient envisagée, dès la fin du xixe siècle, Robert Koch (1843-1910) et son école en Allemagne. Le savant et certains de ses élèves avaient proposé les fameux « postulats de Koch », nécessaires pour confirmer le lien de causalité entre une bactérie pathogène suspectée et la survenue de la maladie. Ces postulats doivent être revus de toute urgence, non pas à partir d’une bactérie suspecte, mais d’une population bactérienne complexe suspecte. C’est ce que Pascale Vonaesch, Mark Anderson et moi-même avons récemment suggéré et décrit sous le nom de « postulats écologiques de Koch10 ». Pour chaque situation, le lien de causalité sera défini avec plus ou moins de difficulté par l’association d’études expérimentales et d’études cliniques, si possible interventionnelles. Sans entrer dans les détails, disons que l’approche expérimentale repose largement sur le transfert d’échantillons fécaux de patients vers des souris axéniques. Sous réserve d’un établissement efficace et d’une colonisation stable du microbiote transplanté, la comparaison avec des souris axéniques recevant un transplant fécal issu de sujets normaux, pris pour contrôle, permet de rechercher le développement de symptômes cliniques et/ou de paramètres biologiques caractéristiques de la maladie étudiée. Le lien de causalité entre microbiote intestinal et obésité en est un exemple simple. Aux États-Unis, l’équipe de Jeff Gordon observa très tôt que le transfert de selles de souris ob/ob, génétiquement obèses par une mutation dans le gène de la leptine (le neuromédiateur de la satiété), vers des souris minces rendait ces dernières obèses. Cette expérience fondatrice démontrait que le microbiote seul pouvait être, dans ce modèle un peu caricatural, le déterminant de l’obésité. De quelle manière ? Par l’établissement chez la souris ob/ob d’une dysbiose capable de mieux extraire l’énergie de la ration alimentaire des animaux, mais sans doute aussi de créer un état inflammatoire chronique de bas niveau dont on sait qu’il est intrinsèque à l’obésité11. Au-delà de ce constat essentiel, la transplantation d’échantillons fécaux de sujets obèses à des souris axéniques minces montre une tendance à engager ces souris transplantées vers l’obésité avec un paramètre biologique majeur : l’augmentation de la résistance à l’insuline, qui est un marqueur de l’obésité et des états prédiabétiques. À ce stade, on peut accepter que le lien de causalité a, dans ce cas, été établi. Il serait bien entendu encore plus satisfaisant de pouvoir démontrer que le transfert fécal de sujets minces vers des sujets obèses diminue l’obésité. C’est encore beaucoup demander, bien que la diminution de la résistance à l’insuline soit effectivement observée.

  • 12  Voir Marie-Claire Arrieta et al., art. cit.

7Des approches analogues sont envisagées dans à peu près toutes les situations évoquées en matière de pathologies postmodernes émergentes. On se restreindra à l’asthme de l’enfant. Une étude épidémiologique prospective, menée sur la cohorte pédiatrique CHILD, au Canada, et comparant des enfants nés par césarienne à des enfants accouchés par voie vaginale, a confirmé la plus grande incidence d’asthme chez les premiers, ainsi qu’une perte de diversité de leur microbiote intestinal portant en particulier sur quatre espèces systématiquement absentes. Le transfert fécal de ces enfants vers des souris axéniques appartenant à une lignée sensible à l’asthme a montré la survenue accrue de symptômes asthmatiques par rapport au transfert de selles d’enfants accouchés par voie vaginale ; et la complémentation de la flore des souris axéniques transplantées par les selles d’enfants nés de césarienne par les bactéries manquantes a permis de faire régresser les symptômes asthmatiques12. De nombreuses études sont en cours afin d’exploiter ces résultats qui établissent clairement un lien de causalité entre l’appauvrissement du microbiote intestinal du nouveau-né et la survenue de l’asthme. Elles pourraient conduire à mettre en place un enrichissement du microbiote de l’enfant né par césarienne, dès sa naissance, par un microbiote diversifié, non dysbiotique, voire par addition des bactéries manquantes. Une révolution conceptuelle et technologique doit s’effectuer afin d’accrocher l’approche probiotique à la réalité médicale.

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  • 13  Voir Laura M. Cox et al., « Altering the intestinal microbiota during a critical developmental win (...)

8Inutile de multiplier les exemples. Dans toutes les pathologies mentionnées, des études similaires intégrant approches expérimentales et études cliniques sont en cours. Elles tendent à valider la pathogénicité éventuelle des dysbioses observées et leur profil dominé par une perte plus ou moins massive de diversité microbienne et l’éventuelle prolifération de pathobiotes. Dès lors se pose la question des mécanismes d’action de la dysbiose dont l’installation, surtout si elle a lieu tôt dans la vie, peut rompre l’équilibre existant et provoquer des retards développementaux, voire faire basculer les sujets affectés de la santé vers la maladie. Cette situation illustre à merveille comment la notion de personnalisation s’insinue en médecine de manière inéluctable. Sur le plan physiopathologique, la perte d’espèces microbiennes comme déterminant de la maladie signifie, bien entendu, une perte de fonctions régulatrices médiée par des effecteurs originaires de ces microbes – molécules de la structure microbienne ou métabolites qui, dans des conditions normales, agissent comme des signaux physiologiques effecteurs ou régulateurs, leur absence ou leur affaiblissement perturbant les fonctions physiologiques. Ce procédé peut être appliqué directement sur les cellules et les organes cibles ou via la production ou la non-production de molécules médiatrices de l’hôte, telles que les cytokines, les chimiokines, les neuromédiateurs ou les hormones. Cette biologie moléculaire et cellulaire de la symbiose microbiote-hôte est en cours d’élaboration et doit favoriser la rationalisation des approches cliniques interventionnelles, voire des thérapeutiques à venir, car les actions de prévention ou de traitement ne seront pas nécessairement basées sur l’addition de bactéries manquantes, mais sur l’administration d’effecteurs et de régulateurs d’origine bactérienne pertinents. Un autre thème essentiel est celui de la programmation de pathologies par des dysbioses – en particulier celles apparaissant chez le nourrisson – éventuellement résorbées, mais laissant une « trace » qui se manifestera plus tardivement. C’est le cas de l’obésité, dont l’incidence s’accroît de 22 % chez les enfants et adolescents ayant reçu un traitement antibiotique lourd et prolongé pendant les mois suivant la naissance13. Soit la dysbiose persiste a minima, mais suffit à induire progressivement un désordre métabolique, soit la rupture de signaux régulateurs, même temporaire, provoque un dysfonctionnement durable dans les mécanismes de signalisation physiologiques, dont on peut penser qu’ils sont épigénétiques et se transmettent, sinon sur un mode intergénérationnel, au moins durant une certaine partie de la vie du sujet. Toutes ces questions sont caractéristiques de cette médecine qui devient personnalisée et environnementale.

9Il ne faut pas oublier, enfin, que cette médecine a besoin de biomarqueurs sensibles et spécifiques afin de diagnostiquer, voire d’anticiper, ces états pathologiques créés ou accentués par des dysbioses. Cela justifie les études physiopathologiques et la recherche d’un lien de causalité qui seules fourniront ces biomarqueurs fiables, qu’ils soient de nature microbienne ou moléculaire.

Notes

1  Voir Martin J. Blaser, Missing Microbes. How the Overuse of Antibiotics Is Fueling Our Modern Plagues, New York, Henry Holt and Company, 2014.

2  Voir David P. Strachan, « Family size, infection and atopy: The first decade of the “hygiene hypothesis” », Thorax, vol. 55, supplément 1, 2000, p. 2-10 (DOI : 10.1136/thorax.55.suppl_1.s2).

3  Voir George D. Smith, « Post-modern epidemiology: When methods meet matter », American Journal of Epidemiology, vol. 188, 2019, p. 1410-1414 (DOI : 10.1093/aje/kwz064).

4  Voir Jean-François Bach, « The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases », The New England Journal of Medicine, vol. 347, 2002, p. 911-920 (DOI : 10.1056/NEJMra020100).

5  Voir Harry Sokol et al., « Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients », PNAS, vol. 105, 2008, p. 16731-16736 (DOI : 10.1073/pnas.0804812105).

6  Voir June L. Round et Sarkis K. Mazmanian, « The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease », Nature Reviews Immunology, vol. 9, 2009, p. 313-323 (DOI : 10.1038/nri2515).

7  Voir Iradj Sobhani et al., « Colorectal cancer-associated microbiota contributes to oncogenic epigenetic signatures », PNAS, vol. 116, 2019, p. 24285-24295 (DOI : 10.1073/pnas.1912129116).

8  Voir Marie-Claire Arrieta et al., « Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma », Science Translational Medicine, vol. 7, 2015, p. 307ra152 (DOI : 10.1126/scitranslmed.aab2271).

9  Voir Graham A. Rook et al., « Old friends for breakfast », Clinical and Experimental Allergy, vol. 35, 2005, p. 841-842 ; Francisco Guarner et al., « Mechanisms of disease: The hygiene hypothesis revisited », Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology, vol. 3, 2006, p. 275-284 (DOI : 10.1038/ncpgasthep0471).

10  Voir Pascale Vonaesch, Mark Anderson et Philippe Sansonetti, « Pathogens, microbiome and the host: Emergence of the ecological Koch’s postulates », FEMS Microbiology Reviews, vol. 42, 2018, p. 273-292 (DOI : 10.1093/femsre/fuy003).

11  Voir Peter J. Turnbaugh et al., « An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest », Nature, vol. 444, 2006, p. 1027-1031 (DOI : 10.1038/nature05414).

12  Voir Marie-Claire Arrieta et al., art. cit.

13  Voir Laura M. Cox et al., « Altering the intestinal microbiota during a critical developmental window has lasting metabolic consequences », Cell, vol. 158, 2014, p. 705-721 (DOI : 10.1016/j.cell.2014.05.052).

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