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Tu aimeras tes microbes comme toi-même

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Philippe Sansonetti

Que serait objectivement la vie sans microbes ?

Texte intégral

  • 1  Voir Helmut A. Gordon, Edith Bruckner-Kardoss et Bernard S. Wostmann, « Aging in germ-free mice: L (...)

1Voyons de plus près ce qu’est véritablement la vie des animaux de laboratoire en conditions axéniques. James A. Reyniers et ses prédécesseurs avaient vite observé que les animaux axéniques, bien que capables de vivre sans microbes, étaient fragiles et hypotrophiques par rapport aux animaux conventionnels. Ils mouraient précocement à cause de carences alimentaires complexes : principalement des carences d’apport calorique et vitaminique (vitamine A, B12, K, acide folique). En réalité, la vie axénique ne pouvait persister à long terme que par un apport calorique accru, supérieur de 30 à 50 % à l’apport nécessaire à des souris conventionnelles, ainsi que par l’apport d’un large cocktail vitaminique. Ces conditions remplies, les animaux survivaient et pouvaient même présenter une durée de vie plus longue que celle d’animaux conventionnels, bien que ces dernières données soient encore discutées1. Maintenus en enceinte stérile et proprement nourris, on peut en effet imaginer que ces animaux soient protégés d’une bonne partie des aléas de la vie auxquels sont soumis les animaux conventionnels, en particulier les infections et les parasitoses. Par ailleurs, on ne dispose pas vraiment de données concernant la capacité d’adaptation. À quelle vitesse des animaux élevés en conditions axéniques adapteraient-ils leur métabolisme, leurs défenses immunitaires, leur comportement même, à la vie dans la nature ? Survivraient-ils confrontés à cette nouvelle situation ?

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  • 2  Voir Andrew J. Macpherson et Nicola L. Harris, « Interaction between commensal intestinal bacteria (...)
  • 3  Voir Thaddeus S. Stappenbeck, Lora V. Hooper et Jeffrey I. Gordon, « Developmental regulation of i (...)
  • 4  Voir Viorica Braniste et al., « The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in (...)
  • 5  Voir Rochellys D. Heijtz et al., « Normal gut microbiota modulates brain development and behavior  (...)
  • 6  Voir Filipe De Vadder et al., « Gut microbiota regulates maturation of the adult enteric nervous s (...)

2En observant attentivement des souris élevées en conditions axéniques et en les comparant à des souris conventionnelles de même âge et de même lignée, on peut noter des différences majeures, tant physiques et physiologiques, macroscopiques et microscopiques, que comportementales. Ces différences très significatives révèlent tout simplement, en négatif, le rôle essentiel joué par le microbiote, en particulier intestinal, car il domine largement les autres microbiotes (cutané, oro-pharyngé, génital) par la quantité et la diversité. Outre la taille réduite des animaux axéniques, l’examen de leurs organes après sacrifice montre une minceur et une grande fragilité de la paroi intestinale, avec un cæcum hypertrophique et dilaté par la présence d’une quantité importante de mucus largement due à une absence de résorption. Si l’on s’attarde sur le système immunitaire, la rate est plus petite, les ganglions sont atrophiques tout comme les plaques de Peyer, structures lymphoïdes associées à la muqueuse intestinale, qui peuvent même être invisibles. L’analyse histologique et les immunomarquages effectués sur les coupes de tissu intestinal indiquent deux éléments majeurs : une très faible infiltration par des lymphocytes CD4 et CD8 dans la lamina propria, c’est-à-dire dans le tissu de soutien sous l’épithélium, contrairement à des animaux conventionnels2, et une atrophie du réseau normalement très riche et efflorescent des capillaires vasculaires intestinaux3. Du point de vue comportemental, les souriceaux nouveau-nés issus de mères axéniques présentent un net retard de maturation de leur barrière hémato-encéphalique, c’est-à-dire de la barrière capillaire qui protège le cerveau du passage de substances toxiques de la circulation sanguine vers le cerveau4. Ces mêmes nouveau-nés manifestent des retards de développement du cerveau se traduisant notamment par des troubles du comportement : hyperactivité, diminution du seuil d’anxiété, conduites imprudentes5. Le microbiote intestinal est aussi essentiel à la maturation du système nerveux entérique6.

3Si l’on résume cette liste non exhaustive d’anomalies, qui relèvent largement de retards développementaux dus à l’absence de stimuli produits par le microbiote, on dessine les larges contours d’une pathologie de l’axénie. Celle-ci associe une insuffisance des fonctions digestives et métaboliques, qui a une incidence sévère sur la nutrition, et un retard de développement des organes, du système nerveux central et périphérique, du système immunitaire et du réseau vasculaire capillaire.

4Quant à l’influence du microbiote intestinal sur la digestion et l’absorption des nutriments, elle est fonctionnellement essentielle. En effet, l’homme et les mammifères sont incapables d’hydrolyser les sucres complexes d’origine végétale comme les homopolyosides linéaires (amylose, cellulose, chitine) ou ramifiés (amylopectine). Il en est de même pour des hétéropolyosides ramifiés encore plus complexes. En deux mots, l’homme ne peut pas digérer les sucres végétaux complexes car il ne possède tout simplement pas les enzymes pour le faire. Ces sucres complexes sont réduits et simplifiés par des enzymes qui appartiennent à certaines bactéries du microbiote, principalement dans le côlon. Les fragments linéaires simples, raccourcis, sont ensuite engagés dans les voies bactériennes de fermentation, produisant une gamme de métabolites biologiquement très actifs : les acides gras à chaînes courtes (AGCC), tels que le butyrate et l’acétate. Le butyrate – produit de fermentation des clostridiales – représente par exemple 50 % de la ration calorique des colonocytes, cellules constituant l’épithélium colique. Il semble aussi être un médiateur important des processus développementaux de différents organes, et particulièrement dans la maturation de la barrière hémato-encéphalique. C’est par ces mêmes processus hydrolytiques médiés par des enzymes bactériennes que sont éliminés les motifs qui glycosylent lourdement et protègent le domaine protéique des mucines intestinales. En l’absence de bactéries, donc de leurs enzymes hydrolytiques, les mucines produites par les cellules caliciformes intestinales ne sont pas détruites et s’accumulent, donnant lieu à l’hyperplasie massive du cæcum des souris axéniques précédemment décrite. Les bactéries produisent par ailleurs la gamme des vitamines.

5Le microbiote intestinal représente donc un formidable modèle de symbiose microbes-hôte, symbiose de nature mutualiste puisque les bactéries trouvent dans le tractus intestinal – en particulier dans le côlon – des conditions de survie et de croissance tout à fait favorables en raison de la présence de nutriments, d’un pH, d’une température et d’une teneur en oxygène très faible pour des espèces microbiennes à 99 % anaérobies. Inversement, l’hôte trouve dans ce microbiote, et en particulier dans ses activités enzymatiques et ses métabolites bioactifs, une source de nutriments et de signaux régulant des fonctions vitales.

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  • 7  Voir Carl R. Woese et George E. Fox, « Phylogenic structure of the prokaryotic domain: The primary (...)
  • 8  Voir Antonia Suau et al., « Direct analysis of genes encoding 16S rRNA from complex communities re (...)
  • 9  Voir Junjie Qin et al., « A human microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing » (...)

6Le microbiote intestinal humain se construit progressivement dans les deux ou trois premières années suivant la naissance, celui du nouveau-né étant stérile. Après une période héroïque d’analyse de ce microbiote par la culture microbienne classique, il est apparu dans les années 1980 qu’une approche complémentaire était nécessaire. La culture microbienne laissait en effet un trou important (environ 40 %) constitué d’espèces difficilement cultivables, notamment les nombreuses espèces strictement anaérobies et extrêmement sensibles à l’oxygène, y compris les archées. L’avènement de l’analyse 16S7 a rendu possible l’identification de taxa microbiens sur la base de différences dans les séquences variables du gène codant pour l’ARN ribosomal 16S des bactéries. C’est ainsi que Joël Doré publia en 1999 le premier catalogue exhaustif d’un microbiote intestinal humain8. Plus récemment, les progrès du séquençage de nouvelle génération et de la bioinformatique ont permis la séquence de l’ensemble du métagénome, c’est-à-dire des génomes de l’ensemble des bactéries présentes dans les microbiotes intestinaux de centaines d’individus. Cette approche dite « shot gun » favorise également la reconstitution des génomes individuels de bactéries constitutives du microbiote9. Les deux grands groupes constituant le microbiote intestinal sont les Bacteroidetes (bactéries à gram négatif anaérobies) et les Firmicutes (bactéries à gram positif anaérobies). Des groupes minoritaires comme les protéobactéries – dont les entérobactéries, les actinobactéries et les archées, en particulier méthanogènes – jouent néanmoins un rôle important dans l’équilibre et les fonctions biologiques du microbiote intestinal. Le nombre d’espèces bactériennes qui le composent est de l’ordre de 1 000. Il existe peu de similitude de composition microbienne entre individus. Cependant, lorsque l’on compare les métagénomes, on observe un cœur commun d’environ 500 000 gènes – sur un total d’au moins 3 millions – qui sont partagés entre individus, mais n’appartiennent pas nécessairement aux mêmes espèces impliquées dans la symbiose. Le facteur majeur influençant la composition du microbiote est l’alimentation. L’introduction du diagnostic moléculaire (16S, puis métagénomique) a permis d’élever le microbiote intestinal, dans son contexte symbiotique, au rang de déterminant de la santé en condition d’homéostasie et de maladie en cas de dysbiose. Ces dysbioses comportent généralement une réduction de la diversité des espèces normalement présentes, en particulier de certains taxa bactériens ayant des fonctions symbiotiques essentielles dans le contrôle de l’inflammatoire, l’hydrolytique des sucres complexes dont la dégradation des mucines, etc.

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7Sur ces bases de biologie fondamentale, il est clair que le concept de « vie sans germes » est, comme le proclamait Julian Huxley, une « absurdité écologique ». Cette association symbiotique vitale a d’ailleurs été qualifiée d’« holobiote » par Eugene Rosenberg en Israël, qui a essentiellement travaillé sur le microbiote symbiotique du corail méditerranéen.

  • 10  Voir Eugene Rosenberg et al., « The role of microorganisms in coral health, disease and evolution  (...)

8Ces concepts d’« holobiote », « hologénome » ou « superorganisme10 » ne sont pas totalement nouveaux et s’inscrivent bien dans la lignée du transhumanisme défini par Huxley. Rosenberg va cependant plus loin en postulant que les organismes supérieurs sont indissociablement liés à leur microbiote, avec lequel ils forment une unité de sélection unique dans laquelle l’holobiote-hologénome répond en bloc à la pression sélective de l’environnement, moteur de l’évolution. Cette liaison homme-microbe, pour le meilleur et pour le pire, Charles Darwin l’aurait sans doute adorée. Si cette hypothèse était vraie, le moteur de l’évolution humaine serait donc à deux vitesses : l’une ultra-lente – l’évolution eucaryote –, l’autre ultra-rapide – l’évolution procaryote. L’évolution procaryote est celle des bactéries du microbiote qui procède par sélection de nouvelles espèces bactériennes mieux adaptées et par la survenue, chez des espèces déjà établies, de mutations se produisant relativement fréquemment ou de transferts horizontaux de gènes pouvant améliorer l’adaptation de micro-organismes aux changements environnementaux et stresseurs potentiellement délétères auxquels fait face l’individu porteur de ce microbiote. Le microbiote senseur, intégrateur et effecteur des dangers environnementaux serait alors un mécanisme intégré d’adaptation rapide et plus ou moins réversible. Le problème de fond serait dès lors de savoir si hommes (animaux) et microbes partagent les mêmes besoins de réponse adaptative aux mêmes stress environnementaux. Notre symbiose est-elle si parfaitement mutualiste que l’on aimerait le croire, au point que l’on ne fasse qu’un avec nos microbes ? La question est assez vertigineuse et se pose d’ailleurs plus en termes de métagénome du microbiote – c’est-à-dire du pool global de gènes disponibles dans notre microbiote, au moins cent fois le nombre de nos gènes – qu’en termes d’assemblage d’espèces bactériennes.

  • 11  Voir David A. Relman et Stanley Falkow, « The meaning and impact of the human genome sequence for (...)
  • 12  Voir Junjie Qin et al., art. cit.
  • 13  Voir Marc-André Selosse, Jamais seul. Ces microbes qui construisent les plantes, les animaux et le (...)

9Quoi qu’il en soit, alors que le Human Genome Sequencing Consortium, mené par Craig Venter en 2001, venait de publier la première séquence d’un génome humain, Stanley Falkow (1934-2018) avait affirmé de façon provocatrice que le génome humain ne serait complet que lorsque seraient connus les génomes des bactéries composant le microbiote humain. Il plaidait alors pour un « human second genome project11 ». En 2010, ses vœux furent exaucés avec la publication, par le consortium européen MetaHIT coordonné par l’Inra (Institut national de la recherche agronomique), des métagénomes des microbiotes intestinaux d’une centaine d’individus12. La question du « superorganisme » reste cependant entière. Les microbiologistes des plantes – en particulier Marc-André Selosse – la prennent au sérieux car, sur un espace donné, plusieurs espèces partagent la même rhizosphère, c’est-à-dire le même environnement bactérien tellurique associé à leurs racines13. Cette question doit être traitée expérimentalement, ce qui est difficile puisque les échelles de temps de l’évolution des mammifères et des bactéries sont sans commune mesure : chez les eucaryotes, les mécanismes d’évolution génomique sont multiples, en particulier génétiques et épigénétiques. Pour une telle approche, la symbiose insecte-microbiote intestinal, par exemple chez la drosophile, semble s’imposer, car la différence d’échelle de temps est réduite et les phénotypes traçables chez la mouche sont définis ou relativement faciles à établir. Compte tenu de son importance, si le concept de « superorganisme » est pertinent pour le microbe et pour la mouche, il devrait pouvoir s’appliquer à l’homme…

Notes

1  Voir Helmut A. Gordon, Edith Bruckner-Kardoss et Bernard S. Wostmann, « Aging in germ-free mice: Life tables and lesions observed at natural death », Journal of Gerontology, vol. 21, 1966, p. 380-387 (DOI : 10.1093/geronj/21.3.380).

2  Voir Andrew J. Macpherson et Nicola L. Harris, « Interaction between commensal intestinal bacteria and the immune system », Nature Reviews Immunology, vol. 4, 2004, p. 478-485 (DOI : 10.1038/nri1373).

3  Voir Thaddeus S. Stappenbeck, Lora V. Hooper et Jeffrey I. Gordon, « Developmental regulation of intestinal angiogenesis by indigenous microbes via Paneth cells », PNAS, vol. 99, 2002, p. 15451-15455 (DOI : 10.1073/pnas.202604299).

4  Voir Viorica Braniste et al., « The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice », Science Translational Medicine, vol. 6, 2014, p. 263ra158 (DOI : 10.1126/scitranslmed.3009759).

5  Voir Rochellys D. Heijtz et al., « Normal gut microbiota modulates brain development and behavior », PNAS, vol. 108, 2011, p. 3047-3052 (DOI : 10.1073/pnas.1010529108).

6  Voir Filipe De Vadder et al., « Gut microbiota regulates maturation of the adult enteric nervous system via enteric serotonin networks », PNAS, vol. 115, 2018, p. 6458-6463 (DOI : 10.1073/pnas.1720017115).

7  Voir Carl R. Woese et George E. Fox, « Phylogenic structure of the prokaryotic domain: The primary kingdoms », PNAS, vol. 74, 1977, p. 5088-5090 (DOI : 10.1073/pnas.74.11.5088).

8  Voir Antonia Suau et al., « Direct analysis of genes encoding 16S rRNA from complex communities reveals many novel molecular species within the human gut », Applied and Environmental Microbiology, vol. 65, 1999, p. 4799-4807 (DOI : 10.1128/AEM.65.11.4799-4807.1999).

9  Voir Junjie Qin et al., « A human microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing », Nature, vol. 464, 2010, p. 59-65 (DOI : 10.1038/nature08821).

10  Voir Eugene Rosenberg et al., « The role of microorganisms in coral health, disease and evolution », Nature Reviews Microbiology, vol. 5, 2007, p. 355-362 (DOI : 10.1038/nrmicro1635).

11  Voir David A. Relman et Stanley Falkow, « The meaning and impact of the human genome sequence for microbiology », Trends in Microbiology, vol. 9, 2001, p. 206-208 (DOI : 10.1016/s0966-842x(01)02041-8).

12  Voir Junjie Qin et al., art. cit.

13  Voir Marc-André Selosse, Jamais seul. Ces microbes qui construisent les plantes, les animaux et les civilisations, Arles, Actes Sud, 2017.

© Collège de France, 2020

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