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Les virus émergents

 | 
Jean-François Saluzzo
, 
Pierre Vidal
, 
Jean-Paul Gonzalez

Chapitre IV. Le défi et le futur des maladies virales émergentes

Texte intégral

1L’extrême diversité des virus, notamment en milieu tropical, offre à tout moment l’opportunité de l’émergence d’un virus nouveau. Ce réservoir naturel, associé à l’immense potentiel évolutif des virus, en particulier des virus à ARN, constitue une menace permanente. Toutefois, l’émergence d’un virus nouveau à fort pouvoir pathogène reste un phénomène exceptionnel. La présence avérée de 39 virus nouveaux en République centrafricaine ne s’est pas traduite par leur diffusion hors de ce continent.

2Le fait que ces virus n’attirent pas l’attention des autorités sanitaires locales est probablement lié à la discrétion de leur pouvoir pathogène. L’apparition en un point quelconque de la planète d’un virus nouveau, nouvellement décrit dans une région donnée, reste tout à fait imprévisible : on peut simplement avancer que le transport aérien peut la favoriser. Le déplacement d’importantes populations humaines en quelques heures dans des pays tropicaux et leur retour après un bref séjour, souvent suffisant pour acquérir une infection virale, constitue une importante source de diffusion des virus. Ainsi, dans le cas des virus de la dengue, des cas importés sont régulièrement observés, notamment en France, à la suite de séjours touristiques dans les îles de nos départements d’outre-mer. Mais les conditions climatiques et l’absence de vecteurs ne permettent pas l’établissement d’un cycle épidémique en métropole.

3La situation est différente dans un pays comme les États-Unis, où certains États, Texas ou Floride, non seulement recensent de nombreux cas de dengue importée, mais possèdent également les conditions favorables au maintien d’un cycle épidémique, en raison notamment de la présence d’Aedes aegypti.

4Le Coronavirus responsable du SRAS illustre quant à lui le risque de « viral traffic » tel que le définit Morse (1993) : les spécificités de sa transmission interhumaine et sa transmission lors d’épidémies nosocomiales favorisent sa rapide diffusion planétaire. Cette situation est tout à fait exceptionnelle et elle a mené à un état d’urgence sanitaire décrété par l’OMS, ce qui n’était pas le cas lors de l’émergence des virus Ebola, Hendra ou Nipah. La circulation de ces redoutables virus lors des épidémies déclarées est en effet restée confinée à leur foyer d’émergence.

5L’homme joue un rôle essentiel dans l’émergence des virus nouveaux. Toute modification majeure d’origine anthropique, aussi bien écologique que comportementale, peut entraîner un déséquilibre favorable à l’émergence de virus. Cette vérité – sans cesse redécouverte au cours de l’histoire des maladies infectieuses, du temps des caravanes à celui de l’avion – ne permet pourtant pas de prévenir l’émergence de virus nouveaux. Au début des années 1980, la communauté médicale a été très surprise de la diffusion des VIH. On connaissait le processus de la transmission de virus par les dérivés sanguins (dans le cas par exemple de l’hépatite B), mais le risque de voir émerger de nouveaux virus par ce même processus n’a pas été pris en compte. Aujourd’hui, les produits biologiques d’origine humaine ou animale sont sous haute surveillance. En revanche, aucune surveillance épidémiologique active n’a été mise en place dans les aéroports pour essayer de détecter des virus nouveaux introduits par les voyageurs rentrant des pays tropicaux. La seule bonne nouvelle dans ce domaine de surveillance réside dans le développement d’outils biologiques de diagnostic. À l’instar de ce qui s’est passé pour l’épidémie new-yorkaise de virus West Nile, ou encore lors de l’épidémie de SRAS, tout nouvel intrus peut être rapidement détecté, à condition d’être à l’origine d’un syndrome aigu sévère. Il en est évidemment tout autrement des maladies virales chroniques dont l’agent pourrait être transmissible et qui peut passer inaperçu pendant de nombreuses années. Nous rejoignons là le cas des rétrovirus.

6Prédire la nature des virus nouveaux du futur relève donc de la pure science-fiction. En 1970, il était impossible d’annoncer la survenue de la pandémie de sida, et pourtant à cette date les virus VIH circulaient déjà en Afrique. Il est vraisemblable que les virus nouveaux du futur sont déjà en circulation ; figurent-ils parmi les 39 virus nouveaux isolés en République centrafricaine par les équipes de l’institut Pasteur ? Ou, tout simplement, doit-on craindre le retour d’un des virus les plus terrifiants que l’humanité ait connus, le virus de la variole, échappé d’un laboratoire clandestin ?

7Nous nous proposons d’analyser dans ce chapitre les risques potentiels d’épidémisation de quelques virus majeurs actuels, et surtout, d’essayer de cerner les causes d’évolution des grandes viroses en attirant l’attention sur des menaces potentielles telles qu’une future pandémie de grippe.

Expansion des maladies virales existantes

La dengue hémorragique

Expansion de la dengue hémorragique en Asie et en Amérique du Sud

8La dengue, et tout particulièrement la dengue hémorragique (DH), constitue l’un des exemples les plus représentatifs des maladies virales émergentes. Dans la longue histoire de cette virose, deux dates paraissent remarquables : 1954, description des premiers cas cliniques de la dengue hémorragique aux Philippines, et 1981, la première épidémie de DH à Cuba. Dans les deux cas, la maladie a été par la suite rapidement décrite dans les pays voisins. À l’heure actuelle, tous les pays d’Asie du Sud sont touchés.

9Après le foyer cubain, la dengue hémorragique a d’abord progressé dans les Caraïbes avant d’atteindre le continent sud-américain par le Venezuela (1989-1990) et la maladie a gagné d’autres pays de la région. Entre 1988 et 1992, l’OMS rapporte une moyenne de plus de 2 000 cas de dengue hémorragique dans dix pays d’Amérique du Sud. L’analyse génétique des souches de dengue qui circulent actuellement sur ce continent montre que celles-ci sont proches des souches asiatiques (Rico-Hesse et al., 1997). Si l’apparition de la dengue hémorragique en Amérique du Sud est vraisemblablement liée à l’importation de souches asiatiques, son expansion est étroitement corrélée à la réinfestation du continent par Aedes aegypti (fig. 8).

Figure 7. Expansion de la dengue hémorragique en Asie (1950-2003).

Figure 7. Expansion de la dengue hémorragique en Asie (1950-2003).

(d’après données OMS ; P. Barbazan, IRD, non publié)

10D’une situation épidémique engendrée par un sérotype, le continent sud-américain évolue progressivement vers une situation hyper-endémique dans laquelle les différents sérotypes vont circuler en permanence. Dans les années à venir, on peut prédire une situation similaire à celle de l’Asie du Sud-Est : la dengue hémorragique pourrait devenir l’une des principales causes d’hospitalisation des enfants en Amérique du Sud.

11Le seul continent actuellement épargné par la dengue hémorragique est le continent africain. Des cas de dengue classique ont été rapportés en Afrique de l’Ouest et de l’Est ces dernières années, mais il ne semble pas que la dengue hémorragique se soit manifestée (fig. 9). Toutefois, il est à remarquer que la circulation du virus de la dengue en Afrique est sans doute très sous-estimée. Nous l’avons vu précédemment, une épidémie importante de dengue 1 était passée inaperçue en 1981 au Sénégal. Quelque temps après, nous avons détecté une poussée épidémique de dengue 2 à caractère saisonnier au Burkina Faso, chez des personnes expatriées mais aussi chez les autochtones, ce qui révèle une circulation endémique du virus (Gonzalez et al., 1985). Selon une étude réalisée en Somalie lors de l’opération américaine « Donner l’espoir » chez les soldats américains, entre 1992 et 1993, 17 % des infections fébriles observées chez les militaires étaient dues au virus de la dengue, qui en outre constituait la première cause d’infection fébrile dans cette région (Kanesa-Thasan et al., 1994). La présence d’au moins 3 sérotypes en Afrique de l’Est laisse à penser que les conditions d’émergence de la dengue hémorragique pourraient être réunies un jour.

Figure 8. Évolution de la recolonisation du continent sud-américain par Aedes aegypti et distribution par pays de la dengue hémorragique apparue entre 1981 et 1996 (d’après Gubler et Kuno, 1997)

Figure 8. Évolution de la recolonisation du continent sud-américain par Aedes aegypti et distribution par pays de la dengue hémorragique apparue entre 1981 et 1996 (d’après Gubler et Kuno, 1997)

Figure 9. Expansion de la dengue en Afrique.

Figure 9. Expansion de la dengue en Afrique.

12La difficulté de la lutte contre la dengue est illustrée par l’exemple de Singapour. Dans les années 1970, le ministère de l’Environnement a mis en place un programme de surveillance et de lutte antivectorielle, qui a mené à une très forte diminution des populations d’Aedes, vecteur du virus. C’est ainsi que l’indice domiciliaire d’Aedes (c’est-à-dire le pourcentage des maisons contenant des gîtes larvaires) est passé de 25 dans les années 1960 à moins de 1 en 1985. Dans un premier temps, on a observé une diminution progressive des cas de dengue, puis, à partir de 1990, le nombre de cas a recommencé à augmenter : en 1989, l’incidence était de 32,9 pour 100 000 et entre 1990 et 1994 ce taux est passé à 102,1 pour 100 000. C’est ainsi que, pour l’année 1991, 2 179 cas de dengue ont été rapportés, alors que pour la période 1986-1990, la moyenne était de 436 cas. Cette augmentation de l’incidence de l’infection par les virus de la dengue s’est accompagnée d’une modification dans la distribution des cas en fonction de l’âge. En effet, l’âge moyen des infections se situait avant 1970 à 14 ans, et la quasi-totalité des formes hémorragiques fatales touchait les enfants de moins de 10 ans. Au cours de la période 1990-1995, on observe un déplacement vers les tranches d’âge supérieures, puisque la moyenne est actuellement de 28 ans. Comment expliquer ces évolutions ? Les enquêtes sérologiques réalisées chez les enfants et les jeunes adultes (de moins de 25 ans) montrent que seulement 6,3 % de cette population possède des anticorps contre les virus de la dengue (en zone endémique, ce taux est généralement supérieur à 50 %). Or, il a été établi que la capacité vectorielle d’Aedes – c’est-à-dire son aptitude à transmettre le virus – est beaucoup plus élevée lorsque l’immunité de groupe est faible. En outre, bien que l’indice domiciliaire soit faible, les gîtes larvaires sont concentrés dans les maisons individuelles, alors qu’ils sont quasi inexistants dans les appartements. Les flambées épidémiques ont donc été favorisées par l’activité vectorielle et par la multiplication localisée des populations d’Aedes à l’intérieur des maisons individuelles (Reiter et Gubler, 1997). Ces données, recueillies dans un pays qui a développé une politique efficace en matière de lutte anti-vectorielle, démontrent l’extrême difficulté de lutter contre la dengue dans les pays tropicaux et confirment la nécessité d’un vaccin, seule solution efficace de lutte contre cette maladie.

Support biologique de l’évolution de la dengue

13Si la dengue hémorragique constitue l’un des défis majeurs de santé publique dans les pays tropicaux pour les années à venir, elle représente également un sujet de recherche passionnant pour les immunologistes et les virologistes. Comment expliquer le passage de la dengue classique à la dengue hémorragique ? Il est possible que la dengue hémorragique ait existé avant 1954, et que les cas isolés soient passés inaperçus. Il n’en demeure pas moins que, depuis les premières descriptions de dengue hémorragique dans les années 1960, la situation a rapidement évolué, et cette maladie est devenue l’une des principales causes de mortalité infantile en Asie du Sud-Est. L’absence de planification et de plan d’urbanisme dans un contexte démographique en croissance exponentielle, l’absence de politique de distribution et d’assainissement de l’eau, enfin la pullulation des vecteurs sont les facteurs majeurs qui expliquent la situation actuelle.

14Toutefois, comme on l’a vu dans le cas de Singapour, la dengue hémorragique peut également exister en l’absence de ces paramètres. Par conséquent, d’autres facteurs apparaissent nécessaires pour expliquer la pathogenèse de cette infection. Dans les années 1960, Scott Halstead avait proposé la théorie dite « des anticorps facilitants » (Halstead et al., 1970 ; Halstead et al., 1973). Celle-ci peut être résumée de la façon suivante : lorsqu’une personne présente une première infection par un virus d’un sérotype donné, elle développe des anticorps neutralisants qui protègent contre une surinfection par le même sérotype, mais elle présente également des anticorps hétérologues, c’est-à-dire dirigés contre les autres sérotypes. Par exemple, un sujet infecté par le virus de la dengue 1 présentera des anticorps neutralisants, protecteurs contre ce sérotype, mais il répondra également avec apparition d’anticorps à titre faible contre les autres sérotypes. Selon l’hypothèse d’Halstead, ces anticorps hétérologues peuvent avoir un effet inverse de celui attendu : au lieu de protéger le sujet lorsqu’il rencontrera un nouveau sérotype de la dengue, ils faciliteront l’infection. Ces anticorps, qui participent donc à l’infection, ont été appelés anticorps facilitants. Le mécanisme de facilitation est complexe, il peut être résumé ainsi : lorsque le sujet est en contact avec un nouveau sérotype, en l’absence de neutralisation du virus, un complexe virus-anticorps facilitants se forme et favorise l’infection des cellules mononucléaires (monocytes, macrophages) qui permettent la dissémination de l’infection et la libération de cytokines jouant un rôle dans la perméabilité vasculaire. Cette hypothèse repose principalement sur des données épidémiologiques qui évoquent le déroulement d’une séquence d’infections par des sérotypes viraux différents, préalable nécessaire à la survenue de la dengue hémorragique. Des recherches très récentes menées en Thaïlande par une équipe de l’armée américaine confirment ces premières données. La surveillance des enfants fébriles à l’entrée des hôpitaux (étude prospective) démontre que, lors de la saison des pluies, 35 % des infections fébriles sont dues aux virus de la dengue. Près de la moitié des enfants présentent une dengue hémorragique. 90 % des cas de DH surviennent à la suite d’une dengue secondaire. L’étude du suivi de la réponse immunitaire cellulaire montre une forte activation des cytokines qui pourraient favoriser la modification de la perméabilité vasculaire et la survenue du syndrome hémorragique (Greene et al., 1999). Les récentes épidémies d’Amérique du Sud, et notamment de Cuba, sont également en faveur de cette hypothèse (Guzman et al., 1990 ; Kouri et al., 1998).

15À l’opposé, une importante épidémie de dengue 1 survenue au Pérou en 1990, suivie cinq ans plus tard d’une épidémie de dengue 2, ne s’est accompagnée d’aucun cas de dengue hémorragique. L’étude séro-épidémiologique a révélé que plus de 60 % des habitants avaient été sensibilisés une première fois à la dengue. Environ 10 000 cas de dengue hémorragique étaient attendus par référence aux épidémies asiatiques (Watts et al., 1999). Rico-Hesse et al (1997), examinant la séquence des souches de dengue 2 qui circulent en Amérique du Sud, ont démontré que dans les pays où la dengue hémorragique est apparue, le virus local a été remplacé par un variant provenant d’Asie du Sud-Est. Or, il s’avère qu’au Pérou seul circule actuellement le virus local. Ces données sont favorables à l’hypothèse du rôle essentiel de l’origine géographique des souches virales dans l’émergence de la dengue hémorragique.

16D’autres hypothèses ont été proposées pour expliquer la dengue hémorragique : rôle du vecteur, facteurs raciaux – les populations noires apparaissent peu sensibles à la DH, comme cela a été observé à Cuba en 1981 (Bravo et al., 1987). La compréhension des mécanismes d’induction de la dengue hémorragique constitue un défi majeur pour les scientifiques, dont les conséquences sont essentielles pour l’évaluation des candidats vaccins.

17En termes de santé publique, la circulation des quatre sérotypes dans l’ensemble des pays tropicaux, l’introduction progressive des virus asiatiques, la sensibilisation des enfants par des infections dès le premier âge constituent un ensemble de facteurs favorables à l’expansion actuelle de la dengue hémorragique dans l’ensemble des pays de l’hémisphère sud.

La fièvre jaune

Les conséquences prévisibles de l’insuffisance de la couverture vaccinale

18La fièvre jaune est une maladie très ancienne, probablement d’origine africaine et dont le virus et le vecteur ont été introduits sur le continent américain. Elle a en partie freiné l’expansion coloniale. Il peut apparaître surprenant de la retrouver dans ce chapitre relatif au défi constitué par les maladies virales. Il n’en est rien, la fièvre jaune est en recrudescence et représente l’une des principales menaces des années à venir.

19La découverte du rôle d’Aedes aegypti comme vecteur du virus amaril en 1900 avait permis d’envisager l’éradication de cette maladie. Mais la mise en évidence d’un cycle selvatique faisant intervenir les singes et les moustiques mit fin à cet espoir. La mise au point de deux vaccins, l’un par une équipe française dirigée par Constant Mathis et Jean Laigret, dénommé vaccin neurotropique français (FNV), et l’autre par Max Theiler (souche 17D), allait jouer un rôle déterminant dans la lutte contre cette virose. Le vaccin FNV a été utilisé jusqu’en 1981, puis abandonné en raison de ses effets secondaires, notamment des encéphalites post-vaccinales observées lors des campagnes de masse. Ce vaccin, très employé dans les années 1950 en Afrique francophone, avait abouti à une quasi-disparition de la maladie. De nos jours, seul le vaccin 17D est utilisé.

20Cette victoire, obtenue par une lutte permanente, devait hélas être de courte durée. Dès le relâchement des campagnes de vaccination, une première alerte fut rapportée au Sénégal, en 1965 à Diourbel : près de 20 000 personnes furent touchées, en particulier les enfants non vaccinés en raison de l’arrêt des campagnes de vaccination pendant les quatre années qui précédèrent l’épidémie. On assista par la suite à une fulgurante augmentation des cas dans les années 1980 (fig. 10).

Figure 10. Ré-émergence de la fièvre jaune en Afrique.

Figure 10. Ré-émergence de la fièvre jaune en Afrique.

21Une importante épidémie se produisit en particulier en 1983 au Burkina Faso. Elle se manifesta chez une population non vaccinée, récemment introduite dans une zone d’épidémicité connue : on pouvait donc espérer qu’il s’agissait là d’une situation exceptionnelle, une des dernières épidémies de fièvre jaune. Il paraissait en effet logique, après cette alerte dramatique, que la protection des populations soit assurée par des campagnes de vaccination massive. Il n’en a rien été, l’absence de mise en œuvre d’une politique vaccinale appropriée, et en particulier la non-incorporation du vaccin « fièvre jaune » dans le programme élargi de vaccination, allait être responsable de nombreuses épidémies en Afrique de l’Ouest.

Expansion et urbanisation de la maladie

22La période actuelle correspond à la réémergence de la fièvre jaune sur le continent africain. Toutefois, on observe que ces épidémies touchent exclusivement le milieu rural. Aucune épidémie en milieu urbain n’a été rapportée depuis 1927. Cette localisation rurale explique que, à l’heure actuelle, aucun cas de fièvre jaune n’a été rapporté dans les aéroports internationaux, contrairement au paludisme.

23L’étape suivante de l’histoire moderne de la fièvre jaune pourrait bien être l’apparition d’épidémies dans les grandes agglomérations d’Afrique de l’Ouest ou d’Amérique du Sud, où la faible couverture vaccinale, associée à la présence du vecteur A. aegypti, pourrait aboutir à de dramatiques épidémies.

24Deux alertes récentes illustrent le risque « d’urbanisation » de la maladie. Entre les mois de décembre 1997 et juin 1998, 18 cas de fièvre jaune, dont 5 décès, ont été rapportés à Santa Cruz (Bolivie). La ville compte près de 900 000 habitants, et les enquêtes sérologiques réalisées en 1997 ont révélé une couverture vaccinale faible. Dans la population, 41 % des adultes et seulement 3 % des enfants possédaient des anticorps contre la fièvre jaune. Il s’agissait de la première réapparition de la maladie dans cette ville après quarante-quatre ans. La réponse des autorités de santé boliviennes a été insuffisante, faute de moyens financiers : seulement 150 000 doses de vaccin ont été administrées. La couverture vaccinale des enfants reste très faible (Van der Stuyft et al., 1999). En 2001 à Abidjan, capitale de la Côte d’Ivoire, une épidémie de fièvre jaune s’est déclarée pendant la saison des pluies. Au total, 34 cas, dont 7 décès, ont été signalés.

25Ces deux épidémies urbaines, de faible ampleur, résultent de l’introduction du virus à partir des régions rurales, où des épidémies sont régulièrement rapportées. On ne s’explique pas la faible amplitude de ces deux épidémies : il est possible que la transmission du virus en milieu urbain soit moins efficace qu’en milieu rural (Monath, 1999b), ou peut-être les conditions optimales de l’amplification du virus au moment de son introduction n’étaient-elles pas réunies.

26Au Brésil, la menace est similaire ; de nombreux cas de fièvre jaune selvatique ont été rapportés ces dernières années : 38 cas en 1998, 45 cas en 1999, et une épidémie a éclaté en 2000 dans la région de Brasilia. La présence d’Aedes aegypti dans la capitale la rend vulnérable à un risque d’émergence d’une épidémie de fièvre jaune.

27Une fois présent dans les grandes villes, aussi bien en Afrique qu’en Amérique du Sud, le virus pourrait diffuser par le biais du transport aérien dans les différents pays infestés par le vecteur Aedes aegypti. En particulier, l’introduction du virus de la fièvre jaune en Asie constituerait une véritable catastrophe.

L’expansion de la fièvre jaune en Asie ?

28Ce risque potentiel est-il réel ? Les vecteurs asiatiques de la dengue, Aedes aegypti et Aedes albopictus, sont aptes à répliquer le virus de la fièvre jaune et à le transmettre. Leur compétence vectorielle est similaire à celle des vecteurs d’Afrique, notamment A. aegypti. La quasi-totalité de la population n’est pas vaccinée contre la fièvre jaune (seules sont vaccinées les personnes amenées à voyager dans des zones d’endémie du virus amaril, ce qui représente une frange très faible de la population). L’hypothèse d’une protection induite par d’autres Flavivirus (virus de l’encéphalite japonaise et, surtout, virus de la dengue), qui créeraient une barrière immunologique à la diffusion du virus amaril, pourrait expliquer l’absence du virus sur le continent asiatique. Mais il n’existe pas de démonstration à l’appui de cette affirmation, couramment énoncée. Lorsqu’un sujet est infecté par un Flavivirus, il développe des anticorps protecteurs contre ce virus (protection homologue). Cette protection peut être obtenue par des vaccins – le vaccin FJ 17D en particulier induit des anticorps neutralisants pouvant persister plus de trente ans. Lors d’un contact avec un Flavivirus différent, on observe une réponse sérologique complexe avec apparition d’anticorps hétérologues, c’est-à-dire qui réagissent avec la quasi-totalité des Flavivirus. Toutefois, la présence d’anticorps hétérologues ne correspond pas pour autant à une protection vis-à-vis de l’ensemble des Flavivirus. C’est ainsi qu’un sujet peut présenter une infection due au virus de l’encéphalite japonaise, puis à la dengue sérotype 1, associée à un large panel d’anticorps contre les Flavivirus, et par la suite présenter une infection due à un autre sérotype de la dengue.

29L’étude expérimentale des relations entre Flavivirus produit des résultats ambigus et souvent difficiles à interpréter. En Afrique, où circulent de nombreux Flavivirus, les adultes possèdent tous des anticorps antiflavivirus et continuent à être infectés par des virus de ce groupe. Qu’en est-il des relations entre les virus de la dengue et de la fièvre jaune ? Une étude menée pendant près de vingt ans au Sénégal oriental, dans la station de Kédougou, a tenté de répondre à cette question. Cette étude, réalisée par l’Institut Pasteur de Dakar et l’IRD (ex-Orstom), a montré la circulation séquentielle des virus FJ et dengue 2 chez les singes et chez les vecteurs. C’est ainsi que le virus de la dengue 2 a été isolé en 1981 et en 1982 lors de poussées épizootiques ; puis, en 1983, le virus de la fièvre jaune a été détecté à son tour dans cette même région avec un mode de circulation similaire. Ces données virologiques, complétées par des observations sérologiques qui confirment l’intense circulation des deux virus, démontrent donc que la circulation du virus de la dengue 2 n’empêche pas, dans la nature, celle du virus amaril (Saluzzo et al., 1986).

30La protection hétérologue semble donc constituer un argument insuffisant pour expliquer cette réalité : l’absence de fièvre jaune en Asie. Si l’on pouvait apporter une réponse définitive à cette question, cela aurait d’importantes conséquences pour la prévention de ces deux arboviroses. Pour l’instant, nous en sommes réduits à formuler des hypothèses : la plus simple consiste à affirmer que si le virus de la fièvre jaune n’a jamais été introduit en Asie, c’est parce que les communications entre l’Ouest africain et l’Asie sont longtemps demeurées très limitées. Si cette hypothèse permet d’expliquer la réalité épidémiologique, la situation peut-elle évoluer ? Les grandes épidémies de fièvre jaune se produisent en Afrique de l’Ouest (Nigeria, Sénégal, Burkina, etc., avec une notable exception en 1968 pour l’épidémie d’Ethiopie). Ces pays sont relativement éloignés du continent asiatique. Mais la fièvre jaune a récemment été observée au Kenya, en 1993. Or, les échanges entre l’Afrique de l’Est et l’Asie, notamment l’Inde, deviennent fréquents, ainsi que les mouvements de populations humaines. Même si le Règlement sanitaire international prévoit que les ports et aéroports doivent être maintenus exempts d’Aedes aegypti dans un périmètre de 400 mètres, des enquêtes récentes ont montré que ce n’était pas le cas. C’est ainsi que, en Inde, l’indice larvaire établi dans les aéroports est passé de 0 % en 1978 à 26,9 % en 2000 à Calcutta, de 0 % en 1977 à 60,7 % en 2000 à Delhi. Cette situation nouvelle peut permettre l’introduction du virus amaril sur le continent asiatique, où les conditions pour son établissement semblent réunies.

31Comme lors de l’introduction du choléra en Amérique du Sud en 1991, la fièvre jaune, si elle apparaissait en Asie, serait perçue par les populations autochtones comme une maladie nouvelle. C’est en se fondant sur cette évolution possible de la fièvre jaune que l’on peut la classer parmi les maladies virales émergentes.

32Voici ce qu’écrit en 1991, dans la revue American Journal oj Tropical Medecine and Hygiene, Thomas Monath, le grand spécialiste de la fièvre jaune : « Le centenaire de Walter Reed marquera-t-il la conquête de la fièvre jaune, ou au contraire sa réémergence dans les villes américaines, la survenue d’épidémies plus étendues encore en Afrique, ou même l’introduction du virus dans le continent asiatique par les voyageurs ? Retrouvera-t-elle son allure conquérante ? Ou les stratégies efficaces de contrôle de la maladie seront-elles appliquées à temps ? » (Monath, 1991). Tout est dit. Ce même auteur a récemment rappelé que l’apparition du virus de la fièvre jaune aux États-Unis, notamment dans les États du Sud, était un risque non négligeable auquel les autorités sanitaires devaient se préparer.

Le virus West Nile

33L’apparition du virus West Nile dans le Nouveau Monde constitue un événement majeur dans l’histoire des maladies infectieuses et de leur expansion. Il s’agit, après la fièvre jaune et la dengue, de la troisième arbovirose d’importance médicale introduite sur ce continent. En 1999, lors de l’apparition du virus à New York, le diagnostic a été difficile – la maladie a été confondue avec l’encéphalite de Saint Louis. Il n’est pas exclu que par le passé ce même virus ait été introduit mais non diagnostiqué. Toujours est-il qu’une fois présent en Amérique du Nord, le virus West Nile s’est maintenu. Des enquêtes épidémiologiques rétrospectives ont révélé qu’à New York, dès 1999, plus de 13 000 personnes ont été infectées. La majorité a présenté une forme asymptomatique de la maladie (Mostashari et al., 2001). Mais c’est en 2002 que l’expansion de cette virose a été particulièrement spectaculaire. Dans l’ensemble des États-Unis (à l’exception de cinq États de la côte ouest), des cas d’encéphalite dus au virus West Nile ont été rapportés. Au total, 3 389 cas – dont 199 décès – ont été notifiés en 2002. Le virus a également été détecté dans cinq provinces du Canada. Près de 60 espèces d’oiseaux ont présenté des stigmates d’infection par ce virus : la mortalité chez les corvidés (corbeaux, corneilles et geais) est un signe annonciateur de la présence du virus dans une région et permet ainsi de prédire la future épidémie. Le virus a été détecté chez 36 espèces de moustiques.

34Les récentes épidémies dues au virus West Nile en Europe, en Afrique du Nord, au Moyen-Orient et en Amérique du Nord ont été associées à l’apparition de souches virales qui présentent certaines caractéristiques qui les distinguent des souches virales connues dans le passé : 1) elles sont responsables d’importantes épidémies chez l’homme et les chevaux (Roumanie, 1996 ; Maroc, 1996 ; Tunisie, 1997 ; Italie, 1998 ; Russie, États-Unis, Israël, 1999 ; Israël, France, États-Unis, 2000) ; 2) elles provoquent un syndrome d’encéphalite sévère chez l’homme ; 3) elles induisent une mortalité importante chez certaines espèces d’oiseaux, en particulier lors des épidémies apparues en Israël et en Amérique. Cette association de propriétés biologiques traduit une virulence accrue de ces souches du virus West Nile par rapport aux souches d’Afrique, résultat d’une évolution génétique du virus qui semble avoir abouti à un nouveau variant. Partout où le virus West Nile a été détecté entre 1996 et 2002, il a été à l’origine d’une mortalité élevée chez les animaux ou chez l’homme. C’est une situation nouvelle.

35En Europe et sur le pourtour de la Méditerranée, on ne peut pas conclure que le virus se soit maintenu selon un mode enzootique. Peut-être la surveillance est-elle insuffisante pour déceler sa présence à bas bruit. Aux États-Unis, où la surveillance de la circulation du virus est facilitée par l’observation d’une forte mortalité chez les oiseaux (en particulier les corneilles), il a été établi qu’il se maintenait et que son aire de distribution progressait vers le sud et vers l’ouest du pays. Cette évolution géographique s’effectue sans atténuation du pouvoir pathogène du virus. Ce nouveau variant risque de constituer, dans les années à venir, un important problème de santé publique en Amérique du Nord. La diffusion du virus West Nile en Amérique du Sud paraît inévitable, et il pourrait y retrouver des conditions voisines de celles de l’Afrique. Il sera alors instructif d’observer l’évolution de sa virulence après un retour dans un cycle enzootique, à moins qu’il ne s’installe rapidement dans les grandes métropoles, où il risque d’être à l’origine d’épidémies désastreuses.

36On doit interpréter l’introduction du virus West Nile aux États-Unis dans le cadre du concept des maladies émergentes, et non seulement comme la manifestation d’un nouvel agent infectieux responsable d’encéphalite. Les épidémies associées au virus West Nile ont pu être assimilées à tort à une situation épidémique similaire à celle due à un autre arbovirus, responsable de l’encéphalite de Saint Louis, dont les cycles de transmission sont très proches. Cette similitude biologique ne doit pas faire oublier que le virus de l’encéphalite de Saint Louis est inféodé au Nouveau Monde depuis des siècles, alors que le virus West Nile vient d’y être introduit. L’importance en pathologie humaine du virus West Nile pourrait constituer en Amérique du Nord une menace sans aucune mesure avec la circulation discrète du virus de l’encéphalite de Saint Louis. Cette dissociation entre risques épidémiques doit être interprétée en tenant compte du fait que le virus West Nile est un virus émergent apparaissant dans un nouvel écosystème et pour lequel l’évolution épidémique demeure imprévisible. La position des autorités de santé face aux décisions de lutte contre une virose nouvelle doit intégrer les données relatives aux virus émergents et non pas essayer de rattacher leur évolution à des modèles existants. La difficulté d’interpréter le devenir de cette nouvelle arbovirose aux États-Unis est illustrée par le débat sur la nécessité ou non de développer un vaccin. Les opposants à ce développement s’appuient sur une évolution épidémiologique probable du virus West Nile similaire à celle du virus de l’encéphalite de Saint Louis, qui pourrait déboucher sur un risque acceptable en termes de santé publique en l’absence d’un vaccin. C’est oublier qu’entre la décision de développer un vaccin et sa mise sur le marché, il se passe généralement plus de dix ans, période au cours de laquelle les indécisions de départ peuvent avoir des répercussions dramatiques.

La fièvre de la vallée du Rift

37Nous avons déjà insisté sur l’importance de cette maladie, attestée par les récentes épidémies d’Égypte et de Mauritanie. Le risque engendré par cette virose réside dans l’apparition de nouvelles épidémies en Afrique même, mais aussi dans la diffusion du virus hors du continent africain.

38L’apparition de poussées épizootiques et épidémiques en Afrique est difficile à prévoir, en raison de la complexité des cycles de circulation du virus et de notre ignorance du cycle enzootique qui entretiendrait le cycle épidémique. En outre, l’absence d’une surveillance à large échelle de cette affection ne facilite pas la tâche. Les données recueillies à ce jour indiquent cependant des facteurs favorables au processus d’épidémisation en Afrique : 1) la construction de barrages ; 2) une pluviométrie excessive ; 3) des migrations de bétail dans des zones enzootiques.

39Parmi les épidémies récentes, on doit citer celle du Kenya, en 1997-1998, qui entraîna 175 décès, associés à des formes hémorragiques de la maladie. L’épidémie a eu lieu dans le nord-est du pays : on a estimé que près de 27 500 personnes avaient été infectées par le virus. Ce sont essentiellement les éleveurs de moutons qui ont été touchés. La transmission du virus s’est faite par contact direct avec les bêtes infectées. La survenue de l’épidémie a été rattachée à des pluies d’une intensité exceptionnelle (Woods et al., 2002).

40Mais il existe également un risque que le virus de la fièvre de la vallée du Rift diffuse hors du continent africain, en particulier au Moyen-Orient et sur le pourtour méditerranéen. Cela s’est produit en septembre-octobre 2000 : d’importantes épidémies ont frappé le Yémen et l’Arabie Saoudite (1 087 cas dont 121 décès au Yémen, et 884 cas dont 124 décès dans les provinces de Jizan et d’Azir en Arabie Saoudite). Les pertes en animaux domestiques ont été très importantes. Il s’agit de la première diffusion connue du virus de la fièvre de la vallée du Rift hors de son aire d’endémicité connue. D’où provenait le virus responsable de ces épidémies ? L’analyse génétique des souches virales amène à retenir une origine d’Afrique de l’Est, et notamment du Kenya. L’importation de bétail de cette région aurait favorisé l’introduction du virus au Moyen-Orient. On ne peut cependant pas exclure la possibilité que le virus ait été présent dans ces régions depuis plusieurs années, et que des conditions particulières aient favorisé la survenue de ces épidémies particulièrement mortelles.

41Une des caractéristiques de ce virus est son aptitude à se répliquer et à être transmis par une grande variété de vecteurs culicidiens, ce qui est assez rare parmi les arbovirus. Cela donne au virus de la fièvre de la vallée du Rift un potentiel d’adaptation à différents environnements où des vecteurs potentiels existent et peuvent entraîner des manifestations enzootiques ou épidémiques. En outre, sa capacité à diffuser est favorisée par ses propriétés biologiques : il induit de très fortes virémies (109 particules virales par ml). Par conséquent, un sujet infecté pourrait facilement l’introduire dans une zone d’activité pastorale, et si les conditions favorables à la pullulation vectorielle étaient réunies, le virus pourrait s’établir. Cette possibilité est prise très au sérieux par les autorités américaines, qui ont démontré que les principales espèces culicidiennes d’Amérique du Nord s’avèrent d’excellents vecteurs du virus RVF. L’hypothèse d’un acte de guerre bactériologique de la part d’un groupe terroriste qui introduirait un sujet infecté a également été envisagée ! La diffusion du virus peut également résulter de l’exportation du bétail, voire de la viande. En effet, il reste présent à titre élevé dans les carcasses d’animaux, et en particulier dans la rate (il a été montré que le virus persiste plusieurs semaines dans la rate des moutons). Seule une politique sanitaire adaptée pourrait parer à ce risque inquiétant de diffusion.

Virus dont le réservoir est inconnu : Filovirus (Ebola et Marburg)

42Aujourd’hui, près de trente ans après la découverte du premier membre de la famille des Filoviridae, on ne connaît ni les hôtes naturels, ni les vecteurs, ni les réservoirs de ces virus. À l’heure actuelle, on ne sait pas où ces virus se maintiennent dans la nature après s’être manifestés sous forme d’épidémies mortelles. Autrement dit, leur cycle de maintien dans la nature reste du domaine de la pure spéculation. Ce cas est unique dans l’histoire de la virologie, à savoir qu’un virus ou une famille de virus, hautement pathogènes pour l’homme, aient résisté aux nombreuses recherches conduites sur l’épidémiologie de la maladie et l’écologie des germes.

43Les manifestations épidémiques de ces deux virus sont rapportées sur les figures 11 et 12.

44Dès leur isolement et leur caractérisation, ces virus ont posé une énigme : leur morphologie originale les rapprochait de la seule famille des Rhabdoviridae (virus de la rage), tout en présentant des caractères jamais observés auparavant en microscopie électronique (ils ont l’aspect d’un long filament). Puis, l’analyse du génome a démontré une stratégie de réplication proche à la fois de celle des Rhabdovirus et des Paramyxovirus (virus respiratoire syncitial). Finalement, on a conclu que les souches de virus Marburg et Ebola formaient un groupe taxonomique original, pour lequel l’équipe de Michael Kiley (Kiley et al., 1982) proposa de créer la famille des Filoviridae. Mais l’histoire de leur errance taxonomique n’est pas terminée. La définition d’une famille laisse subsister la question du genre et de l’espèce qui, malgré une différence claire entre les souches de virus Marburg et Ebola, n’a pu être établie, en raison de l’absence de test de séroneutralisation, classiquement utilisé pour une classification des espèces virales.

Figure 11. Distribution des épidémies à virus Ebola en Afrique.

Figure 11. Distribution des épidémies à virus Ebola en Afrique.

45Entre les épidémies à virus Ebola de 1976 et de 2003, de nombreuses études épidémiologiques ont été réalisées, notamment par les équipes de l’Institut Pasteur et de l’Orstom (IRD) en République centrafricaine, en collaboration avec les CDC d’Atlanta et l’équipe de l’armée américaine de Fort Detrick (Saluzzo et al., 1980 ; Gonzalez et al., 1989 ; Johnson et al., 1993). Ces études sérologiques ont permis de mettre en évidence pour le virus Ebola des foyers de forte prévalence en Afrique centrale (1,8 % à 21,3 %), mais aussi au Sénégal. Ces résultats obtenus en dehors de toute manifestation épidémique faisaient mettre en doute la spécificité du test, qui utilisait une technique d’immunofluorescence indirecte. À la lumière de la découverte des souches Ebola Reston, qui semblent non pathogènes pour l’homme, chez des singes originaires des Philippines, ces sérologies positives révèlent peut-être la circulation chez l’homme de souches proches du virus Ebola mais non pathogènes ou faiblement pathogènes (Gonzalez et al., 2000). Il serait surprenant que la famille des Filoviridae se limite à deux espèces.

Figure 12. Origine probable des épidémies à virus Marburg en Afrique.

Figure 12. Origine probable des épidémies à virus Marburg en Afrique.

46Les recherches visant à préciser le réservoir des virus Ebola et Marburg en République centrafricaine ont révélé la présence d’anticorps chez de nombreuses espèces animales, notamment les chiens et les rongeurs. Récemment, Bob Swanapoel en Afrique du Sud a évoqué la possibilité d’un réservoir des virus Marburg et Ebola chez les chauves-souris. Il a pu démontrer expérimentalement que certaines espèces de chiroptères étaient capables de s’infecter et de répliquer le virus Ebola. Toutefois, les investigations conduites sur le terrain lors des récentes épidémies n’ont pas permis de confirmer ces résultats. Quant aux singes, leur grande sensibilité aux Filovirus ne plaide pas en leur faveur pour un rôle de réservoir. Leur position dans le cycle des virus ne diffère pas de celle de l’homme.

47Un chercheur botaniste danois a récemment observé en microscopie électronique un virus de morphologie étonnamment proche des Filovirus, mais cette fois le virus a été isolé d’un insecte aphid, petit arthropode piqueur des herbes des jardins de France ! La piste des virus de plantes qui pourraient « passer » chez les vertébrés avait déjà été relevée par Karl Johnson et son équipe au Zaïre. Nos recherches en République centrafricaine nous avaient permis d’observer une forte prévalence en anticorps Ebola chez des cobayes, animaux strictement herbivores : 14 % de ces animaux suivis pendant six mois présentaient une séroconversion pour le virus Ebola. Aucun virus n’a néanmoins pu être isolé au cours de ces études (J. F. Saluzzo, non publié). Swanapoel a essayé à maintes reprises d’infecter des plantes, mais sans succès.

48Les analyses phylogéniques réalisées par séquençage d’une partie du génome des différentes souches Ebola révèlent une étonnante stabilité : les souches virales isolées en 1976 et en 1995 au Zaïre ne diffèrent que de quelques nucléotides et sont par contre différentes de la souche de Côte d’Ivoire. Ces données structurales laissent à penser que le virus Ebola circule dans un environnement stable. Ces virus semblent être distribués en foyers plus ou moins étendus selon les écosystèmes, et évoluer lentement en l’absence de pression de sélection.

49Le défi posé par les Filovirus ne se limite pas au risque de manifestations épidémiques à venir. Cette famille pourrait apporter une contribution majeure à notre conception de l’évolution des virus : l’élément le plus surprenant pourrait en être l’existence de virus communs aux règnes animal et végétal.

50Dans l’état actuel de nos connaissances, y a-t-il pour les populations d’Europe et d’Amérique un risque d’épidémie ? Question classique. Jusqu’à présent, les épidémies à virus Ebola ont principalement pris la forme d’épidémies nosocomiales dans un contexte de pénurie des hôpitaux en Afrique, en particulier en milieu rural. Par ailleurs, il est probable que les manifestations épidémiques des virus Ebola ou Marburg soient rares et localisées, et la possibilité de diffusion du virus faible. Pourtant, notre ignorance du réservoir de ces virus constitue une menace. Les modifications écologiques survenant en Afrique peuvent entraîner une augmentation importante de la transmission de ces virus, et leur expansion dans un nouvel écosystème favorable à une diffusion planétaire. En raison de leur potentiel pathogène, il n’est donc pas possible de limiter les études sur ces virus aux manifestations épidémiques. La mise en place de laboratoires de recherche épidémiologique sur le terrain, accompagnée de la formation du personnel médical à la prévention et au diagnostic des épidémies nosocomiales, est une nécessité. Il existe dans le monde différents laboratoires à haute sécurité (P4) ; leur rôle ne peut se limiter à intervenir uniquement en période épidémique. Une étroite collaboration entre les scientifiques de terrain et des laboratoires de ce type est nécessaire. La particularité de ces virus et la nécessité de les manipuler dans des structures très complexes rendent nécessaire une répartition des activités entre ces deux groupes de scientifiques.

Hantavirus

51Les maladies associées à ce groupe de virus semblent très anciennes, comme l’atteste un ouvrage de médecine chinoise écrit aux environs de l’an 960, dans lequel on relève une description évoquant une fièvre hémorragique. La découverte du virus Hantaan, en 1976, a permis de démontrer une large distribution des Hantavirus sur le continent eurasien, associés à des infections regroupées sous le terme de « fièvres hémorragiques avec syndrome rénal ». La récente apparition du syndrome pulmonaire à Hantavirus, en 1993, a élargi le spectre clinique de cette maladie et a étendu la distribution géographique des Hantavirus au continent américain.

52En 1986, C. J. Peters, directeur du laboratoire P4 au CDC, écrivait : « Le spectre complet des infections attribuables à des virus proches du virus Hantaan reste à définir et peut inclure des syndromes grippaux, des méningites et des pneumonies hémorragiques. » Ces lignes prémonitoires, qui précédaient de peu l’apparition de la maladie des Indiens navajos, restent d’actualité. Le spectre complet des maladies dues aux Hantavirus et leur distribution géographique pourraient être complétés par une surveillance accrue, en particulier en Asie du Sud et en Afrique.

53En 1983, une enquête sérologique réalisée parmi les populations humaines de Casamance, au Sénégal, nous a permis de révéler des prévalences inconnues à ce jour pour le virus Hantaan (16,5 %), mais sans maladie associée (Saluzzo et al., 1985). Dès le début des années 1980, on soupçonnait la présence de virus proches des Hantavirus en Afrique centrale (Gonzalez et al., 1984). En 1986, nous avons révélé le premier cas d’infection humaine par un Hantavirus en République centrafricaine (Coulaud et al., 1987). Depuis lors, le virus n’a jamais été isolé, des évidences sérologiques laissent à penser que les Hantavirus circulent aussi en Afrique, mais leur pathogénicité reste inconnue. En Asie du Sud, d’autres Hantavirus que ceux reconnus comme hautement pathogènes pour l’homme ont été isolés, cependant ils n’apparaissent pas jusqu’ici responsables d’infections humaines ; nous avons récemment démontré en Thaïlande qu’il existe un syndrome clinique associé à des cicatrices sérologiques spécifiques d’une infection par un Hantavirus. Là encore, le virus causal reste à isoler.

54Au vu des données récentes et de la grande diversité des tableaux cliniques induits par les Hantavirus, il faudrait ré-entreprendre des recherches pour identifier les syndromes éventuellement associés à un Hantavirus de distribution localisée et associé à un hôte spécifique.

La fièvre de Lassa

55Nous avons décrit cette affection dans la partie consacrée aux épidémies nosocomiales. Mais ce sont surtout les leçons tirées de cette maladie qui méritent une analyse détaillée. Au départ, cette nouvelle maladie a été associée aux missionnaires américains et aux hôpitaux. Elle a été décrite comme une infection redoutable, d’autant que son expansion géographique, par l’intermédiaire d’un laboratoire de recherche, avait atteint les États-Unis où un technicien avait été mortellement infecté. Dans les années 1980, le CDC d’Atlanta a réalisé une étude dans deux hôpitaux de Sierra Leone, à Panguna et Segwema, en vue de préciser l’incidence de la maladie. Quelle ne fut pas la surprise lorsque l’on constata que cette infection était la première cause de syndromes fébriles – avant le paludisme – et représentait près de 30 % de mortalité dans ces deux hôpitaux ! Les enquêtes séro-épidémiologiques ont révélé la fréquence de cette maladie en Afrique de l’Ouest, avec 300 000 cas par an, dont 5 000 décès (McCormick et al., 1987).

56Cette étude a également permis, d’une part, la mise en évidence d’indicateurs précoces de gravité de l’infection et, d’autre part, l’évaluation d’un médicament antiviral, la ribavirine. L’emploi de cette molécule réduit la mortalité de façon très significative. Dans les formes sévères, la mortalité s’abaisse de 76 % à 9 % après traitement par voie intraveineuse (McCormick et al., 1986).

57Les données recueillies dans les hôpitaux ont permis d’évaluer le risque de transmission nosocomiale. Ces observations de terrain ont servi de base pour alléger les conditions de prise en charge des malades suspects de fièvre hémorragique.

58Ces études réalisées en Afrique dans des conditions difficiles ont représenté une contribution importante à la virologie médicale, en révélant la relation entre virémie et sévérité de l’infection, en établissant l’efficacité d’un traitement antiviral et les modalités de son application, et enfin en permettant d’établir des règles plus pragmatiques de prise en charge des patients suspects de fièvre hémorragique. C’est en cela que les investigations sur une maladie initialement reconnue comme rare et mystérieuse ont constitué un exemple pour des recherches ultérieures en milieu tropical.

59Ces données recueillies dans les années 1980 n’ont pas été suivies de mesures préventives dans les pays endémiques. Les épidémies nosocomiales se poursuivent, notamment au Nigeria, et la Sierra Leone a connu une épidémie d’une ampleur exceptionnelle entre 1996 et 1997. Dans ce pays, la fièvre de Lassa est endémique dans les régions de savane arborée du centre. Les épidémies de 1996-1997 résultent d’importants mouvements de population consécutifs à l’état de guerre civile. Les villes de Kenema et de Bo ont vu leur population multipliée par cinq au cours de cette période. Les conditions sanitaires se sont rapidement dégradées. Pour faire face aux difficultés alimentaires, différentes ONG et les équipes de l’ONU ont fourni d’importantes quantités d’aliments. Les moyens logistiques insignifiants n’ont pas permis une gestion efficace de cette aide et les denrées se sont accumulées, favorisant la pullulation des rongeurs et la survenue d’une épidémie de fièvre de Lassa. En quelques mois, plusieurs centaines de malades ont été hospitalisés (Allan et al., 1999). De nos jours, cette situation persiste.

60Les espoirs suscités par les recherches du CDC se sont envolés. Faute de moyens, la ribavirine n’est plus employée dans les hôpitaux d’Afrique de l’Ouest. L’absence de formation du personnel hospitalier ne permet pas de limiter les épidémies nosocomiales. L’état de guerre favorise la survenue des épidémies. Quant au vaccin, seul moyen de lutte efficace, il n’en est plus question. Il ne figure même pas dans la liste des projets de l’OMS.

61L’expérience aura été enrichissante pour les chercheurs du CDC, mais pour les populations des zones endémiques, le terrible paradoxe, mis en lumière avec l’émergence du sida, « des médicaments dans les pays du Nord et des malades dans les pays du Sud » est plus que jamais d’actualité.

Les menaces

62Certains virus ont une aptitude toute particulière à être transmis par contact direct entre individus. Cette propriété favorise leur rapide diffusion. La grippe représente l’un des exemples les mieux connus de virus à transmission interhumaine. Les scientifiques et les autorités de santé se sont préparés de longue date à la lutte contre ces infections généralement saisonnières. Mais pouvons-nous affirmer que l’homme est à l’abri d’une catastrophe similaire à la grippe espagnole (1918-1919) ? Les événements récents nous incitent à une grande prudence.

L’homme face à une nouvelle pandémie de grippe

63Peut-on anticiper les prochaines pandémies de grippe ? Dans les années 1970, on pensait que les pandémies résultaient de l’apparition d’un virus nouveau, consécutive à une « cassure » dans le génome viral. Cette modification radicale diffère de l’évolution lente et annuelle (glissement) des souches virales. Par conséquent, on pensait que, tous les vingt ans, un nouveau virus pouvait apparaître et être à l’origine d’une nouvelle pandémie. La réapparition du virus H1N1 et le maintien pendant plus de trente ans du virus H3N2 remettent sérieusement en cause cette théorie. Nous devons reconnaître qu’à l’heure actuelle, nous n’avons aucun moyen de prédire la prochaine pandémie.

64La récente apparition de cas de grippe à Hong Kong en 1997 – 18 cas humains dont 6 décès – a suscité une grande crainte de voir réapparaître le spectre de l’épidémie de 1918 (vingt à quarante millions de morts). Ces cas étaient dus à la transmission d’un virus aviaire répondant à la formule antigénique H5N1. La transmission du virus à l’homme à partir de poulets d’élevage a été la seule cause d’infection. Il n’y a pas eu de transmission interhumaine. L’abattage massif des poulets dans les différents marchés de Hong Kong et l’arrêt de l’importation de volailles depuis la Chine ont permis de maîtriser l’épidémie. Ces mesures drastiques ont probablement évité l’évolution du virus, qui par réassortiment avec les virus de la grippe humaine qui circulaient à l’époque aurait pu donner naissance à un virus transmissible d’homme à homme et hautement pathogène. Cette alerte nous rappelle que l’émergence d’un nouveau virus de la grippe est une réalité prochaine, à laquelle nous devons nous préparer.

65Quels moyens avons-nous pour lutter contre les épidémies de grippe ? La mise en place d’un réseau de centres de référence par l’OMS constitue un exemple remarquable de collaboration internationale. Chaque année, les virus isolés sont rapidement caractérisés sur le plan antigénique et génétique, permettant ainsi d’établir l’origine du virus et d’apprécier son risque épidémique. Le moyen le plus efficace de lutte contre la grippe réside dans la vaccination. Chaque année, le réseau OMS de surveillance de la grippe détecte le ou les virus circulant dans le monde et établit une formule vaccinale qui généralement comporte trois virus, dont l’isolat le plus récent sur le plan antigénique. Vers la mi-février, l’OMS informe les producteurs de vaccins et les centres de référence de la formule retenue. Une course contre la montre est alors lancée. Dans un premier temps, les centres OMS produisent des réassortants contenant les gènes de l’hémagglutinine et de la neuraminidase des souches retenues, ainsi que le squelette d’une souche apte à se multiplier intensivement sur les œufs. Ces réassortants dits « avianisés » (à l’heure actuelle, tous les vaccins contre la grippe sont produits sur œufs embryonnés) vont servir à préparer le vaccin de l’année, contenant 3 à 4 virus. Une étude clinique permet de valider la réponse immunitaire de la nouvelle formulation. La production du vaccin en Europe et aux États-Unis débute en février et se poursuit jusqu’en août, afin que l’on ait un vaccin disponible en pharmacie en septembre en vue de lutter contre le premier pic de l’épidémie en décembre. Pour chaque campagne annuelle, il faut donc 32 à 36 semaines.

66Il est évident qu’en cas de pandémie particulièrement meurtrière, une mobilisation générale devrait être mise en place pour réduire considérablement ce temps. Celle-ci nécessiterait une réquisition des capacités d’incubation des œufs pour fournir de grandes quantités d’œufs embryonnés aux fabricants de vaccin. Une coopération entre autorités nationales de santé et producteurs est nécessaire en vue d’obtenir des autorisations de mise sur le marché (AMM) le plus rapidement possible. Si l’on considère que cette pandémie sera due à une seule souche, les capacités de production devraient logiquement être augmentées d’un facteur trois.

67Quelles seraient les capacités mondiales de production ? Celles-ci sont estimées à environ 250 millions de doses par an de vaccin trivalent, soit 750 millions de doses pour une souche à l’origine de la pandémie. L’augmentation de la capacité dépend de celle des œufs incubés ; leur production actuelle est d’environ dix millions par jour, soit dix fois les besoins pour la production de vaccins. Quant aux producteurs de vaccins, leurs capacités de production sont limitées par les structures et les aspects réglementaires. Il est réaliste de tabler sur une augmentation de 20 % des capacités. Les connaissances actuelles permettent d’estimer à plus de 900 millions de doses les capacités mondiales de production du vaccin contre une grippe qui serait à l’origine d’une pandémie. Ne cachons pas que des difficultés majeures peuvent survenir : une souche virale difficile à produire, une souche pathogène pour les poulets qui décimerait le support de production du vaccin, situation évidemment la plus dramatique. Cela a été le cas en 1997, lorsqu’il est apparu que le virus H5N1 tuait les œufs embryonnés, supports de la production du vaccin. Il a fallu près de dix-huit mois pour trouver une solution à ce problème technique. Il ressort clairement qu’en 1997, nous n’étions pas prêts à faire face à une pandémie de virus H5N1. La caractéristique biologique de la souche virale qui sera utilisée pour la production du vaccin est la principale inconnue de la prochaine pandémie. Autant dire qu’à l’heure actuelle, il est difficile de prévoir le potentiel technique de réponse à une pandémie de grippe causée par un nouveau virus.

68Enfin, on utilisera des médicaments antiviraux. Deux d’entre eux donnent des résultats encourageants : l’amantidine et, surtout, la rimantidine. Ces médicaments peuvent être administrés à titre préventif ou curatif. Dans ce cas, on observe une diminution de la durée des symptômes et leur atténuation. Mais se pose également le problème de la disponibilité de ces médicaments face à une augmentation exceptionnelle des besoins. De plus, comme dans les traitements anti-VIH, le risque d’apparition de souches de virus résistantes aux antiviraux existe, et nous n’avons aucune expérience sur le pouvoir pathogène des souches ainsi sélectionnées. D’où l’intérêt de développer des multithérapies. Earrivée récente de deux nouveaux médicaments (inhibiteurs de la neuraminidase), le zanamivir et l’oseltamivir, pourrait compléter l’arsenal thérapeutique.

69Quelles seront les caractéristiques cliniques de la prochaine pandémie ? Le spectre d’une épidémie comparable à celle de 1918 demeure. À ce jour, nous n’avons aucune idée des particularités de la souche virale qui circulait à cette époque. Récemment, des tentatives originales ont été réalisées par les chercheurs pour essayer d’isoler le virus de 1918. À partir d’échantillons conservés à l’Institut de pathologie de l’armée américaine, l’équipe de J. Taubenberger a reconstitué une partie du génome du virus. Des recherches ont été conduites dans les régions polaires pour isoler le virus chez des sujets décédés lors de l’épidémie et dont les corps avaient été conservés congelés dans le permafrost. L’analyse partielle du génome de ces virus n’a toujours pas permis de résoudre le mystère de l’épidémie de 1918 (Taubenberger et al., 1997).

Le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS)

70Ce dernier épisode de l’émergence d’un nouveau virus est riche d’enseignements. Le 12 mars 2003, l’OMS lance une alerte internationale sur « une forme grave et atypique de pneumonie au Viêt Nam, à Hong Kong et dans la province de Canton ». Le même jour, l’OMS organise un réseau de 11 laboratoires de virologie dans le monde en vue d’une collaboration pour l’isolement et la caractérisation de l’agent pathogène. Le 22 mars, le virus est isolé par inoculation à des cellules de singe (cellules vero) au CDC d’Atlanta : il s’agit d’un nouveau Coronavirus. Le 2 avril, l’OMS émet un avis de restriction de voyage et recommande de ne pas se rendre à Honk Kong ni dans le sud de la Chine. Il s’agit de la première restriction de cet ordre dans l’histoire des épidémies. Cet ensemble de mesures traduit une réactivité exceptionnelle et permet en quelques semaines d’offrir les premiers outils de lutte contre ce redoutable virus qui aura fait plus de 8 000 victimes, dont 774 décès. Jamais, dans l’histoire de la virologie, des moyens aussi importants n’avaient été mis en place en si peu de temps pour caractériser un agent infectieux. Les méthodes modernes d’identification, et notamment la PCR, auront permis d’identifier et de caractériser un virus nouveau en quelques jours. Pourtant, le bilan n’est pas aussi simple : il faut d’abord rappeler que l’épidémie a pris naissance dans le sud de la Chine en novembre 2002. Il sera établi ultérieurement qu’entre le 16 novembre 2002 et le 9 février 2003, un total de 305 cas – dont cinq décès – d’une infection respiratoire aiguë se sont produits dans la province de Guandong. Le personnel médical représente un tiers des malades. Les autorités chinoises parlent alors d’une pneumonie sévère. Elles rejettent l’hypothèse d’une épidémie de grippe et annoncent avoir découvert chez les malades une bactérie du genre Chlamydia. Début février, des informations contradictoires circulent, notamment sur le réseau proMed, sur l’apparition d’une maladie mystérieuse mettant en émoi les ambassades et les consulats chargés de renseigner les voyageurs. À la suite de l’arrivée d’un malade dans un hôtel de Hong Kong, le 21 février, le virus et sa maladie vont diffuser à Hanoi, à Singapour, à Toronto. En quelques jours, de locale, l’épidémie devient mondiale. C’est à l’Hôpital français d’Hanoi que le docteur Carlo Urbani, de l’OMS, attire l’attention sur une forme grave et atypique de pneumonie. Le Dr Urbani sera lui-même contaminé et décédera quelques jours après à Bangkok. À partir de ces foyers secondaires, le virus va s’amplifier en milieu hospitalier. Cette première phase de l’épidémie confirme la difficulté de détecter un virus au moment de son émergence dans un pays dont l’infrastructure médicale est peu développée. En revanche, une fois le virus introduit dans les pays industrialisés, son isolement et sa caractérisation ont été immédiats.

71Cette différence de réactivité confirme la nécessité d’amplifier la collaboration avec les pays insuffisamment équipés pour bénéficier des progrès des techniques de diagnostic. Enfin, il est important de constater que les pratiques hospitalières, qui se sont nettement améliorées depuis l’avènement du sida pour éviter les contaminations du personnel soignant, ont été inopérantes avec le SRAS. Le personnel hospitalier a payé un lourd tribut à ce nouveau virus. Autant de faiblesses dans nos structures de surveillance épidémiologique et médicale qui démontrent que la lutte contre une nouvelle virose est loin d’être gagnée.

Des maladies rares : les encéphalopathies spongiformes transmissibles à l’homme

72L’existence d’encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) à l’homme a été révélée au début des années 1920 quand deux neurologistes allemands, Creutzfeldt et Jakob, ont décrit pour la première fois le syndrome qui porte leur nom. Toutefois, cette affection est longtemps demeurée une curiosité clinique.

73Ce sont Carleton Gajdusek et Vincent Zigas qui ont décrit dans les années 1950, en Nouvelle-Guinée, une maladie caractérisée par des troubles de la coordination, des tremblements et une démence : le kuru. William Hadlow a établi un rapprochement entre cette maladie humaine et la tremblante du mouton, décrite dès 1936 par Jean Cuillé et Paul-Louis Chelle. Le rapprochement de ces deux infections a permis d’orienter les recherches de l’équipe de Gajdusek sur l’étiologie du kuru. En 1965, après plus d’un an d’incubation, Gajdusek reproduit la maladie chez des chimpanzés inoculés par voie intra-cérébrale avec un broyat de cerveau d’un malade atteint du kuru. En 1968, c’est encore l’équipe de Gajdusek qui réussit à transmettre la maladie de Creutzfeldt-Jakob aux chimpanzés. C’est ainsi qu’est né le concept de maladies infectieuses provoquées par des « virus lents », ainsi dénommés en raison de la longue période d’incubation. Il aura fallu plus de quinze ans à l’équipe de Gajdusek, qui a mené une recherche de détective allant de l’anthropologie de terrain dans les collines de Nouvelle-Guinée aux laboratoires de neurologie expérimentale de la banlieue de Washington, pour conclure à l’origine « virale » de cette affection.

74Ces travaux de pionnier sur la transmissibilité à l’animal du kuru et de la maladie de Creutzfeldt-Jakob allaient ouvrir la voie à l’étude des encéphalopathies spongiformes transmissibles. Une des caractéristiques de ces agents infectieux est leur grande résistance aux agents chimiques et physiques. Tikvah Alper (Alper et al., 1967) a montré que la tremblante était beaucoup plus résistante à l’action des UV et à la radiation ionisante que tous les virus testés jusque-là. Il a alors suggéré que l’agent de la tremblante est capable de se répliquer en l’absence d’acides nucléiques. Cette idée représentait une telle hérésie qu’elle continue encore aujourd’hui à diviser la communauté scientifique.

75En 1982, Stanley Prusiner obtient la purification de l’agent de la tremblante, qu’il appelle prion et qu’il assimile à une protéine (PrP). Après séquençage et obtention d’ADN complémentaire, Prusiner démontre, à la surprise générale, que l’information génétique qui code pour la protéine existe dans un gène humain situé sur le chromosome 20. Par convention, on appelle PrPc la protéine présente dans les cellules normales, et PrPSc l’isoforme qui s’accumule dans le système nerveux central de tous les organismes atteints d’EST. Il s’agit d’une protéine de 235 acides aminés. Il n’y a aucune différence dans la séquence primaire des acides aminés entre les protéines PrPc et PrPSc. La seule différence entre les deux protéines semble résider dans une modification de la conformation spatiale de la molécule.

76Les souris qui ont subi une ablation du gène PrP se sont avérées résistantes à l’infection par les prions. Les souris qui ont subi l’ablation du gène PrP et chez qui un gène PrP contenant certaines mutations a été inséré par transgénèse ont développé un syndrome neurologique de type tremblante et ont généré l’agent infectieux dans leur cerveau. Ces remarquables travaux de transgénèse et la description structurale de la PrP ont valu en 1997 le prix Nobel de médecine à Prusiner.

77Deux maladies ont particulièrement attiré l’attention des chercheurs et du grand public ces dernières années. Il s’agit de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) et de l’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB), ou « maladie de la vache folle ».

La maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ)

78Cette maladie dans sa forme sporadique se caractérise par une démence profonde, des troubles de la coordination et des spasmes musculaires. Ces symptômes évoluent vers la mort du malade environ un an après l’apparition des signes cliniques. L’examen histopathologique du tissu cérébral révèle des modifications spongiformes caractéristiques, ainsi que la présence de la PrP accumulée en fibrilles ou en bâtonnets détectés par microscopie électronique. La forme dite sporadique est la plus fréquente (90 à 95 % des cas) et se retrouve principalement chez les adultes de plus de cinquante ans. L’incidence de cette maladie en Europe ou aux États-Unis est restée remarquablement stable ces dernières années. On l’estime à environ un cas par million d’habitants. Au cours des vingt dernières années, à cette forme sporadique sont venus se rajouter des cas apparus chez des sujets contaminés de manière fortuite. Contamination par un acte médical (infection iatrogène) suite à un acte chirurgical, ou par l’hormone de croissance d’origine hypophysaire, ou transmission consécutive semble-t-il à l’ingestion d’aliments contaminés provenant de bovidés atteints de la maladie de la vache folle.

79Les premiers cas de transmission de la MCJ lors d’un acte chirurgical ont été rapportés dès 1974, à l’occasion d’une transplantation de cornée. Par la suite, d’autres cas ont été observés après utilisation d’instruments de neurochirurgie. En 1987, le premier cas de transmission de MCJ après une greffe de dure-mère a été rapporté aux États-Unis, puis d’autres cas ont été signalés dans différents pays. Au Japon par exemple, entre 1985 et 1995, 43 cas de MCJ ont été associés à des greffes de dure-mère.

80Les premiers cas de transmission par traitement avec l’hormone de croissance remontent à 1985 aux États-Unis. En France, les quatre premiers cas ont été signalés en 1992. Un bilan établi en 1998 révèle un total de 97 cas dans le monde, dont 53 rapportés en France. Cette transmission est liée à l’utilisation d’hormones de croissance obtenues par extraction à partir d’hypophyses prélevées chez des sujets atteints de Creutzfeldt-Jakob. Bien que le nombre de cas soit faible, cet incident a suscité une vive controverse sur les responsabilités du fabricant. Par la suite, l’introduction d’étapes complémentaires d’inactivation des prions et surtout l’utilisation d’une hormone de croissance de synthèse ont résolu le problème.

L’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB)

81L’épizootie d’encéphalopathie spongiforme des bovidés (ESB), communément appelée « maladie de la vache folle », a débuté au milieu des années 1980, au Royaume-Uni. EESB touche uniquement les animaux adultes (4 à 5 ans). Il a rapidement été établi que l’origine de l’infection était liée à la consommation de farines de viande et d’os, employées dans la nourriture du bétail comme supplément protéique. L’épizootie a débuté dans les années 1980-1981 lorsqu’une modification a été apportée au procédé de fabrication des farines. Pour des raisons économiques, il a été décidé de supprimer une étape d’extraction par un solvant organique suivie d’un chauffage. Afin de stopper la diffusion de l’infection, les autorités britanniques ont décidé en 1988 d’interdire l’utilisation des protéines animales dans l’alimentation du bétail. À ce jour, environ 220 000 cas de bétail infecté (dont plus de 90 % en Grande-Bretagne) ont été rapportés, avec un pic dans les années 1991-1994. L’incidence de la maladie décroît fortement depuis cette date. Le cheptel bovin européen est lui aussi touché. Des cas en nombre restreint ont également été rapportés en Suisse, en Belgique, au Portugal, en France, en Allemagne (quelques dizaines à quelques centaines de cas) ; en 2001, le premier cas a été rapporté au Japon, et en 2003 au Canada. En décembre 2003, les États Unis ont rapporté le premier cas de « vache folle » dans l’État de Washington. EESB a modifié la perception des consommateurs en matière de qualité sanitaire des aliments.

82En 1996, le gouvernement britannique a annoncé qu’une nouvelle forme probable de maladie de Creutzfeldt-Jakob (nvMCJ) avait été induite par le passage de l’ESB à l’homme. À la fin du mois de mars 2003, un total de 145 cas de nvMCJ ont été rapportés (Grande-Bretagne : 135 cas ; France : 6 cas ; Italie, Irlande : 1 cas et enfin deux citoyens anglais ont été dépistés aux États-Unis et à Hong Kong). Même si la diminution des cas au cours de ces deux dernières années renforce la confiance des experts – il se pourrait que le pic de l’épidémie humaine soit passé –, la prudence s’impose.

83L’histoire mouvementée des prions s’avère d’un grand intérêt. À l’origine de maladies rares intéressant d’abord la pathologie vétérinaire, puis d’une maladie humaine à transmission exceptionnelle (kuru), ils sont devenus une source majeure d’inquiétude pour les autorités nationales de santé. Sensibilisées d’abord par la contamination iatrogène – et notamment l’hormone de croissance –, elles se trouvent à ce jour confrontées à l’étrange apparition de l’ESB et à son éventuelle transmission à l’homme.

84Il faut revenir aux années 1980 pour comprendre les conditions dans lesquelles les erreurs ont été commises, quand on a sous-estimé le risque de transmission de virus par les produits biologiques. Erreurs qui ont conduit à l’affaire du sang contaminé ou à celle de l’hormone de croissance. Comme le signale le professeur Florian Horaud (Institut Pasteur) : « Une recherche minutieuse dans la littérature médicale antérieure à 1985 ne permet pas de trouver d’indication sur un éventuel risque de transmission de maladie de Creutzfeldt-Jakob par l’hormone de croissance dérivée d’hypophyses prélevées de cadavres » (Horaud, 1998). C’est la même erreur de sous-estimation du risque de transmission des virus qui est commise lors d’un congrès international sur l’emploi des lignées cellulaires pour la production des vaccins en 1984. À cette époque, l’accent est mis principalement sur le risque d’induction de tumeur par l’ADN contenu dans les cellules qui servent de support à la production des produits biologiques, et notamment des vaccins. Comme le résume à cette époque John Petricciani : « Le rôle des virus dans la contamination des vaccins est connu depuis longtemps – contamination avec le SV40, hépatite B, leucose aviaire – et il y a un sentiment général que ce problème est parfaitement contrôlé. » Quinze ans après, le bilan est lourd concernant la transmission des virus par les produits biologiques. En revanche, l’ADN semble sous contrôle : le risque d’induction de tumeur par l’ADN ne semble plus être une préoccupation majeure des autorités de santé. Tirant un bilan sur quarante ans de risque de transmission des agents infectieux par les produits biologiques, Petricciani conclut ainsi son exposé en 1991 : « Peut-être la principale leçon, c’est que nous devons nous préparer à d’autres surprises, et ne pas croire que nous avons réponse à tout » (Petricciani, 1991).

85Quelle sera la prochaine surprise du troisième millénaire ?

Table des illustrations

Titre Figure 7. Expansion de la dengue hémorragique en Asie (1950-2003).
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Légende (d’après données OMS ; P. Barbazan, IRD, non publié)
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Titre Figure 8. Évolution de la recolonisation du continent sud-américain par Aedes aegypti et distribution par pays de la dengue hémorragique apparue entre 1981 et 1996 (d’après Gubler et Kuno, 1997)
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Titre Figure 9. Expansion de la dengue en Afrique.
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Titre Figure 10. Ré-émergence de la fièvre jaune en Afrique.
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Titre Figure 11. Distribution des épidémies à virus Ebola en Afrique.
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Titre Figure 12. Origine probable des épidémies à virus Marburg en Afrique.
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