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Les grandes tendances de l’innovation biomédicale au XXIe siècle

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Elias Zerhouni

Les grandes tendances de l’innovation biomédicale au XXIe siècle

Leçon inaugurale prononcée le 20 janvier 2011. Chaire d’Innovation technologique Liliane Bettencourt

Elias Zerhouni

Note de l’éditeur

La chaire d’Innovation technologique du Collège de France a été créée avec le soutien de la Fondation Bettencourt-Schueller.
Page du professeur associé sur le site du Collège de France : http://www.college-de-france.fr/site/elias-zerhouni/index.htm

Texte intégral

1Monsieur l’Administrateur,
Mes Chers Collègues,
Chers Amis,
Mesdames, Messieurs,

2En premier lieu, je voudrais remercier Pierre Corvol et Philippe Kourilsky, ainsi que Mesdames et Messieurs les professeurs, de me donner l’opportunité de partager ma vision sur les grandes tendances qui, aujourd’hui, dessinent l’innovation médicale. Norman Augustine, l’ancien président de l’Académie nationale d’Engineering des États-Unis faisait remarquer que les institutions dédiées au savoir font preuve d’une espérance de vie bien supérieure à celle des gouvernements. Sur cent gouvernements existant en 1900, seuls deux d’entre eux restaient inchangés, notait-il, alors que sur cent universités et académies existant au xvie siècle, plus de soixante-quinze demeurent bien vivantes, y compris le Collège de France. Parce quelles reconnaissent et encouragent les activités intellectuelles, mais aussi parce qu’elles transmettent les connaissances de génération en génération, ces institutions du savoir sont essentielles au progrès de nos sociétés. C’est dire aujourd’hui le privilège que je ressens à partager avec vous les quelques leçons sur l’innovation que j’ai pu apprendre tout au long de mon parcours professionnel au travers de pays et de cultures différents.

Vues personnelles sur l’innovation

  • 1 Abraham H. Maslow, « A Theory of Human Motivation », Psychological Review, no 50, 1943, p. 370-396. (...)

3Les scientifiques estiment que l’univers a commencé à l’occasion d’un « Big Bang » remontant à plus de quatorze milliards d’années. Mais à l’échelle de la planète Terre, au moins deux autres « Big Bang » sont survenus. Le second avec l’apparition de la vie, il y a environ trois milliards d’années, forte du pouvoir évolutif de la sélection naturelle et de la transmission génétique de traits favorables au fil des générations. L’émergence de l’intelligence humaine, qui remonte à quelques centaines de milliers d’années, constitue certainement le troisième « Big Bang », parce qu’elle a profondément changé la dynamique de l’évolution naturelle en permettant la diffusion et la transmission des innovations de génération en génération grâce à l’éducation. De fait, l’aptitude à modifier notre relation à l’environnement grâce à l’innovation est une caractéristique profondément humaine et innée appartenant à toutes les sociétés et à toutes les cultures depuis des temps immémoriaux. Abraham Maslow, dans son article sur la motivation humaine publié en 19431, a dressé une hiérarchie des besoins humains, lesquels débutent par des nécessités physiologiques, comme la respiration, la nourriture et l’eau, et sont immédiatement suivis par le besoin de sécurité et de santé. Ce n’est donc pas si surprenant que les plus anciennes civilisations aient gardé la trace d’activités médicales, comme les immobilisations de fractures. Pensons par exemple aux descriptions des interventions, à celles des instruments chirurgicaux et à celles des usages de plantes médicinales qui figurent sur les murs du temple de Karnak en Haute Égypte. Voici des siècles que l’innovation biomédicale est ancrée au plus profond des besoins humains.

  • 2 André Leroi-Gourhan, Évolution et techniques, vol. II, Paris, Albin Michel, coll. « Sciences d’aujo (...)

4Si la capacité d’innover et la présence d’« innovateurs » au sein des différentes sociétés apparaît également distribuée à travers le monde, reflétant probablement la très faible variabilité du génome et la récente origine commune de l’homme moderne, alors comment expliquer les très importantes variations de la répartition des sciences et des innovations entre les différentes sociétés ? Puisque bien des civilisations ont su gagner – mais aussi perdre – leurs facultés d’innover, alors il est peu probable que ces disparités soient intrinsèques aux peuples qui les composent. En acceptant l’hypothèse que les innovations sont le fruit des esprits novateurs, lesquels émergent spontanément à chaque génération, il faut en déduire que c’est l’environnement dans lequel baigne chaque individu qui finalement détermine le succès ou l’échec, comme l’a suggéré André Leroi-Gourhan dans son étude Milieu et techniques2.

  • 3 Joseph Schumpeter, Theorie der wirtschaftlichen Entwicklung, 2e édition, 1926. Traduction française (...)

5De par sa complexité, la définition même de l’innovation est difficile à résumer simplement. Dans le cadre de mes cours, je la définirai comme la combinaison des procédés, des circonstances et des actions par lesquels les intuitions nouvelles à l’origine de nouveaux concepts, observations, découvertes ou connaissances, sont mises en pratique et diffusées avec succès pour répondre aux besoins de l’humanité. Une approche somme toute en accord avec celle de Joseph Schumpeter en 1911, dans sa fameuse Théorie de l’évolution économique3.

6Mon enseignement portera sur les grandes tendances de l’innovation biomédicale au début de ce siècle, dans ses aspects tant scientifiques que socio-économiques et politiques, en prenant comme fil conducteur ma propre expérience. Dans cette leçon, je vais d’abord décrire l’état actuel de la médecine et de la santé publique ainsi que les questions auxquelles nous devons répondre par l’innovation. De fait, sans une perception claire de nos besoins, il serait difficile de bien cibler les points-clés de l’innovation. Puis, dans un deuxième temps, je vais partager avec vous les leçons les plus pertinentes que j’ai tirées de mon parcours professionnel. J’ai eu la chance de les appliquer dans un contexte de plus en plus large, partant de façon totalement inattendue de Nédroma, modeste ville l’ouest de l’Algérie, pour finalement diriger la plus grande agence de recherche biomédicale des États-Unis, les NIH (National Institutes of Health).

État de la médecine et de la santé publique

7À ce stade de la leçon, nous allons identifier les principales tendances qui vont dessiner les contours du monde de la santé dans les prochaines décennies. Ces forces sont déterminées par de profondes mutations dans la nature des soins et de la médecine, notamment sous le poids du vieillissement démographique et des changements induits par la transition épidémiologique : il y a une prévalence moindre des maladies aiguës au profit d’une augmentation des pathologies chroniques qui absorbent déjà aujourd’hui près de 75 % des coûts. Les tensions économiques auxquelles notre système de soins est soumis vont continuer de s’accroître au point de rendre insupportable un budget de la santé qui est en concurrence avec d’autres priorités nationales. Nous aborderons également les perspectives de la recherche, les tendances en médecine et les nécessaires changements sociopolitiques en vue d’améliorer la prise en charge de la santé pour des coûts raisonnables.

Le paradoxe central

8De façon paradoxale, chaque avancée médicale sauvant ou prolongeant la vie s’accompagne d’un possible accroissement des dépenses via une plus grande demande de soins, d’indemnités de retraite et de prestations sociales. De plus, les soins qui pendant très longtemps dans l’histoire humaine ont été perçus comme un privilège pour les personnes capables de s’acquitter des services d’un médecin sont devenus un droit fondamental. C’est pourquoi nos sociétés modernes, et leurs gouvernements, se trouvent moralement et politiquement dans l’obligation de répondre au défi d’apporter à leurs citoyens des soins de qualité, les plus à jour possible, tout en réduisant les disparités entre riches et pauvres.

9Ainsi, les progrès dans la maîtrise des maladies infectieuses, des affections coronariennes, des accidents vasculaires cérébraux et d’autres affections aiguës et mortelles ont contribué à rallonger l’espérance de vie dans le monde, mais en induisant, à terme, une augmentation des besoins de santé. Aux États-Unis, on estime que plus de 30 % des dépenses de soins portent sur les six derniers mois de la vie. De surcroît, l’impact des maladies dégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la perte de vision ou d’audition, les troubles musculo-squelettiques va continuer de croître au fur et à mesure du vieillissement de la population. À l’âge de trente ans, les coûts de santé par individu et par an sont en moyenne inférieurs à 2 000 dollars, alors qu’ils dépassent 25 000 dollars à l’âge de soixante-quinze ans. Aujourd’hui, dans les pays dont l’économie est développée, plus de 75 % des coûts sont le fait des maladies chroniques et la plupart d’entre eux portent sur un nombre restreint de pathologies comme les maladies cardiovasculaires, le cancer, la bronchite chronique obstructive, le diabète ou les troubles musculo-squelettiques. Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), les troubles de santé mentale, comme la dépression, seront une des premières causes de handicap pour les personnes âgées de vingt-cinq à quarante-quatre ans. Même dans les pays en voie de développement, les affections chroniques du monde « riche », notamment les maladies cardiaques, le cancer et le diabète, sont en augmentation alors que les maladies infectieuses restent encore un grand défi pesant sur des budgets limités. L’impact socio-économique de ces données se trouve donc au premier rang des préoccupations de chaque pays.

10Les engagements budgétaires et les programmes de couverture sociale, fixés à une époque où l’espérance de vie était plus limitée et le système de soins moins sophistiqué, amputent la part des budgets gouvernementaux susceptible d’être allouée à l’éducation, aux politiques économiques, à la défense et à bien d’autres priorités nationales. Les récentes, et encore controversées, mesures sur l’âge de départ à la retraite ne sont que le début d’un réajustement des programmes sociaux à la réalité de l’allongement de la vie. Ces nécessaires réajustements seront de plus en plus difficiles en raison des énormes intérêts en jeu dans les activités de soins, comme l’ont montré les récents débats sur la réforme du système de santé aux États-Unis. Dans la plupart des pays, le système de santé figure parmi les plus gros employeurs et il consomme un important pourcentage du produit intérieur brut ; ce pourcentage atteint déjà 17 % aux États-Unis et son augmentation dépasse celle de la croissance économique dans la plupart des pays. Qu’ils soient publics ou privés, les systèmes de soins ne répondent pas aux classiques mécanismes du marché de par leur configuration même. Leur nature politique, leur haut niveau de régulation et les nombreux intérêts économiques et professionnels qui leur sont liés freinent les mutations innovantes en étant sources de dissension, voire de blocage politique.

Recherche biomédicale : espoir ou désespoir ?

11Pendant ces cinquante dernières années, les progrès de la recherche biomédicale ont été spectaculaires et notre compréhension de la biologie se trouve à un niveau jamais atteint. La découverte de la structure de l’ADN et l’émergence de la biologie cellulaire et moléculaire ont conduit à une connaissance détaillée de la machinerie qui inclut le réseau moléculaire de l’ADN et de l’ARN jusqu’aux protéines et aux molécules qui contrôlent le développement cellulaire, les tissus et les organes et leur interaction en situation normale ou pathologique. Le génome et un grand nombre de ses variations ont été séquencés et bien des maladies sont étudiées d’un point de vue mécaniste sur la base, de plus en plus puissante, de la génomique et d’autres méthodes. Bien des découvertes révolutionnaires ont apporté des éclaircissements sur la façon dont les systèmes biologiques ont évolué depuis l’origine.

12Toutes ces avancées peuvent laisser penser que des progrès rapides dans le développement de nouveaux traitements sont à portée de la main. Mais paradoxalement, ce n’est pas le cas ! Ainsi, le nombre de nouvelles entités moléculaires – médicaments, anticorps, vaccins ou protéines recombinantes – approuvées par les agences de régulation n’augmente pas mais décroît. L’actuelle révolution biotechnologique n’apporte pas de solutions dont le rythme serait à la hauteur de nos besoins.

13Le coût de développement des traitements est monté en flèche, passant de quelques centaines de millions de dollars à plus de 1,8 milliard si l’on tient compte du fait que seul un médicament en développement sur treize sera couronné de succès aujourd’hui, contre un pour huit il y a dix ans. Alors que le taux de succès pour les nouveaux médicaments décroît, le temps de développement a doublé pour atteindre quatorze années en dépit des efforts de recherche et de développement accrus de par le monde. De plus, la durée de la protection financière liée aux périodes d’exclusivité des brevets a diminué au fur et à mesure que le temps de développement augmentait. C’est pourquoi le développement de médicaments est aujourd’hui considéré comme une activité économique à haut risque, ce qui tend à éloigner les investisseurs du capital des compagnies de biotechnologie émergentes et à réduire la valeur boursière des plus grands laboratoires pharmaceutiques. Entre 1999 et 2009, par exemple, les dépenses de recherche et développement (R&D) des laboratoires pharmaceutiques et des sociétés de biotechnologie ont crû de 175 %, à 65 milliards de dollars par an, tandis que le nombre de nouvelles molécules thérapeutiques approuvées chaque année a diminué de près de moitié4.

14Face à l’attente du public de voir s’améliorer les services médicaux, tous les gouvernements ont investi dans la recherche biomédicale. Beaucoup de pays ont affiché l’objectif de consacrer 3 % de leur produit intérieur brut à la recherche et au développement, dont une grande partie serait investie dans le secteur biomédical. Ainsi, la Chine est en passe d’accroître ses budgets scientifiques à un taux de 20 % par an et commence à orienter une grande partie de ses efforts vers les sciences biologiques.

15Mais comment expliquer qu’en dépit de ces ressources accrues, on ne produise pas davantage de traitements innovants ? Certains suggèrent que les grandes divisions de recherche et développement des laboratoires pharmaceutiques se sont reposées sur leurs lauriers, devenant bureaucratiques, complexes et perdant leur capacité d’innover. Pourtant, les sociétés de biotechnologie, supposées plus réactives et plus créatives, n’ont pas fait preuve d’un taux de succès significativement plus grand. Dans l’ensemble, l’industrie de la biotechnologie n’a pas eu de retour sur investissements positif si on exclut les exceptions notables de Genentech et Amgen, deux sociétés majeures qui ont émergé avec la révolution de la technologie de l’ADN recombinant. D’autres estiment que les autorités sanitaires ont développé une telle aversion pour le risque qu’il est devenu presque impossible d’obtenir de traitements véritablement nouveaux en se pliant au processus réglementaire. D’autres encore soulignent le fait que les médicaments existants, désormais disponibles sous forme générique, ont été si réussis qu’ils constituent un standard de soins difficile à dépasser, si bien que, faute de démontrer un avantage significatif, les nouveaux traitements risquent de n’être ni approuvés, ni payés à un niveau suffisant pour justifier le risque financier de leur développement. Ceci est particulièrement vrai pour les médicaments des maladies affectant une grande proportion de la population, dits « médicaments de soins primaires », dont le profil de sécurité doit être naturellement très exigeant, ce qui ne peut être établi qu’à travers de très grands et de très coûteux essais cliniques. Cette situation a favorisé un intérêt accru pour les médicaments dits « de spécialité » qui ne concernent qu’une population bien définie et plus réduite, et pour lesquels les coûts de développement sont supposés plus bas. Mais ces tendances surviennent à un moment où l’obésité, le diabète et bien d’autres affections chroniques communes constituent d’énormes défis et seront les premières sources de dépenses. Cet écart entre besoins de santé publique et tendances dans l’innovation biopharmaceutique est préoccupant.

16Nous croyons, cependant, que les barrières réglementaires plus strictes et l’impact des médicaments génériques n’expliquent que partiellement les pertes observées de productivité R&D biomédicale et sa redirection vers des indications plus limitées où l’équation risque-bénéfice-coût est plus favorable. À mon avis, il faut nous concentrer sur notre manque fondamental de connaissance et le besoin d’une compréhension plus profonde de la haute complexité des systèmes biologiques normaux et pathologiques. De fait, tous les progrès accomplis nous révèlent une biologie d’un haut degré de complexité que personne n’avait encore imaginé. Il y a quelques années, il n’était pas rare d’entendre des déclarations triomphalistes affirmant que les progrès dans la biologie moléculaire mèneraient rapidement à la découverte de « médicaments magiques » contre le cancer. Cependant, la recherche a, depuis, révélé que le cancer est en réalité composé d’un grand nombre de sous-types différents, dont chacun peut dépendre d’une douzaine de voies moléculaires contenant elles-mêmes des centaines de molécules dont les interactions ne nous sont encore que partiellement connues. In vitro, les modèles cellulaires et animaux conçus pour reproduire la maladie humaine, s’ils sont suffisants pour développer de nouveaux traitements, s’avèrent en fait décevants en termes de prédiction : plus de 95 % des médicaments anticancéreux actifs chez la souris ne le sont pas chez l’homme. La thérapie génique fondée sur l’idée de remplacer les gènes défectueux par des gènes normaux est un autre exemple. Cette approche scientifique est convaincante, comme l’a notamment montré l’équipe d’Alain Fischer à l’hôpital Necker avec la guérison d’enfants atteints de déficit immunitaire combiné sévère lié au chromosome X (DICS-X), plus connus du grand public sous l’appellation d’« enfants bulles »5. Hélas, ce qui a été fait maintes et maintes fois chez les bactéries et les cellules isolées, échoue le plus souvent chez les organismes supérieurs en raison de la complexité de délivrer un gène « réparé » sans perturber les fonctions normales de l’ADN.

17Au fond, plus nous avons appris, plus nous nous sommes rendu compte que nous n’en savons pas assez pour développer de manière prévisible des traitements efficaces dans un organisme aussi complexe que le nôtre. Il est évident que pour vaincre le cancer et bien d’autres maladies, il nous faut redéfinir en profondeur nos stratégies de recherche et de développement. Les progrès sont évidents. Aujourd’hui, nous en savons plus que jamais sur les facteurs qui sont à la base de maladies complexes comme le diabète, les maladies cardiaques et la maladie d’Alzheimer. Les scientifiques sont au travail, avec de nouvelles idées, et je crois fermement que la période aride que nous traversons aujourd’hui sera suivie d’un flux de nouveaux traitements, plus ciblés et plus efficaces.

Changements de concepts en médecine

18L’état de la science biomédicale doit nous faire repenser l’ancien concept d’une médecine où les médecins sont sollicités seulement lorsque des symptômes douloureux apparaissent ou lorsqu’est perdue une fonction essentielle. Cette forme de médecine, que je qualifierai de « réactive », s’avère aujourd’hui largement inadaptée à la prise en charge des maladies chroniques qui ne deviennent apparentes qu’après des années d’évolution silencieuse. Nous savons, par exemple, que le diabète de l’adulte (diabète de type II) peut mettre vingt ans pour devenir cliniquement apparent alors qu’une intervention précoce pourrait réduire son incidence de plus de 70 %. Nous savons aussi que la maladie d’Alzheimer s’installe insidieusement sur plusieurs années et il a été estimé que si l’on pouvait retarder son apparition de cinq ans, les dépenses induites seraient réduites de moitié. Ce changement fondamental nous conduira vers une nouvelle ère plus « proactive » par opposition à une médecine « réactive ». Cette approche exigera que nous comprenions comment intervenir avant les dommages irréversibles avec une plus grande précision. Cette ère de médecine de précision devra se fonder sur quatre piliers menant au concept de « médecine des 4 P » : une médecine prédictive, personnalisée, préemptive et participative.

La médecine des 4 P au xxie siècle

19Hier, les médecins intervenaient après que la maladie avait frappé le patient. Demain, les médecins interviendront avant que la maladie ne touche le patient. Ce concept n’est pas nouveau et a déjà fait ses preuves dans le cas des maladies infectieuses grâce au développement des vaccins dont Jenner et Pasteur furent les pionniers. Parviendrons-nous à l’appliquer aux maladies plus insidieuses et chroniques de ce siècle ? C’est le défi principal pour l’innovation biomédicale aujourd’hui. La plupart des affections aiguës sont le fait soit d’un agent externe (bactérie, toxine, virus, traumatisme…) soit d’un processus interne pouvant prendre des années avant d’apparaître sous la forme d’un événement clinique. Ainsi, la genèse des infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux et de bien d’autres affections aiguës trouve sa source dans des mécanismes délétères sous-jacents, à évolution très lente. Environ la moitié des affections observées aujourd’hui relèvent de mécanismes auto-induits car elles dépendent de comportements à risque, ou sont liées à un environnement propice aux maladies. Dans ce contexte, comment la médecine peut-elle évoluer pour contrecarrer de telles tendances ? Il est d’abord important de prendre en compte le haut degré de variabilité humaine dans notre susceptibilité à la maladie. Ainsi, tous les sujets obèses ne développent pas un diabète, et moins de 15 % des personnes présentant un taux élevé de cholestérol auront une crise cardiaque ; pourtant nous traitons tous ces patients identiquement, et à grands frais.

20La clé pour une médecine plus efficace réside dans notre capacité à prédire, de façon fiable et à un niveau individuel, qui a le plus de risques de développer une maladie. Cela permettra de mieux cerner la population-cible, en évitant d’imposer des fardeaux énormes aux sujets qui ne vont probablement jamais développer de complications. Aujourd’hui, la recherche progresse vers une telle stratégie en identifiant des biomarqueurs prédictifs et pronostiques ; mais elle n’en est encore qu’aux premières étapes6. En effet, si plusieurs biomarqueurs, génétiques ou autres, s’avèrent pertinents pour repérer des populations « à risque », ils ne peuvent être appliqués aux cas individuels. Bien du travail reste nécessaire pour y parvenir, mais, clairement, il s’agit là d’une tendance forte pour des innovations en santé. Les exemples sont plus fréquents et la liste des biomarqueurs prédictifs candidats s’allonge. Des variations génétiques dans notre ADN peuvent expliquer des réactions anormales à certains médicaments, comme par exemple la coumadine, ou la susceptibilité à certains cancers, tel le cancer du sein lié aux gènes BRCA1 et BRCA2. Il faudra encore approfondir la recherche pour tous les valider mais, dans quelques années, une série de biomarqueurs personnalisés et prédictifs sera probablement au point, permettant des interventions efficaces et moins coûteuses à des étapes de plus en plus précoces de la maladie. Les scientifiques espèrent aussi que la compréhension de nouveaux biomarqueurs pourra aider à révéler de nouveaux mécanismes physiopathologiques utiles pour anticiper le développement d’une maladie. Ce raisonnement s’est avéré opérationnel avec la découverte des marqueurs viraux du HPV et lorsqu’on a démontré que ces virus étaient liés au cancer du col de l’utérus. Ceci a conduit au développement de vaccins contre le cancer du col utérin, récent exemple d’une médecine de préemption.

21Bien sûr, aucun de ces progrès ne pourra survenir tant que les politiques de santé publique ne changeront pas. Elles devront notamment reconnaître que la réduction des dépenses de santé suppose l’intervention à des étapes précoces du développement d’une maladie chronique alors que les patients ne se sentent pas malades. En bref, nous devons évoluer de l’actuel système sickcare (« soins de maladies ») vers un vrai système healthcare (c’est-à-dire « soins de santé », au sens premier du terme). Dans ce contexte, il deviendra de plus en plus essentiel que les patients participent le plus tôt possible à leurs propres soins afin de réduire l’apparition des complications. Mais cela dit, assumer plus de responsabilités personnelles pour sa santé exigera non seulement des changements portant sur l’éducation à la santé, mais aussi l’évolution des pratiques de remboursement ou d’assurances. De fait, ce concept de médecine participative sous-tend de profonds changements socio-économiques et politiques.

Besoin d’une innovation sociale et politique en santé

22L’accent mis aujourd’hui sur les modifications des modes de vie individuels ne s’avère pas suffisant, excepté pour la minorité des individus éduqués et économiquement stables. Aussi, je crois que nous devons évoluer vers une stratégie que je qualifierai de « mode de vie social », par opposition au mode de vie individuel, visant à modifier progressivement notre environnement pour contribuer à de meilleurs résultats au niveau individuel. Pour parler plus simplement : l’avenir de l’innovation médicale ne doit pas être uniquement focalisé sur l’innovation technologique mais doit également intégrer l’innovation sociale ! En voici quelques exemples.

23Dans la lutte contre le tabac, la stratégie la plus efficace a été la décision sociopolitique d’augmenter les taxes sur des produits du tabac. Pour chaque augmentation de prix de 10 %, il a été observé une réduction de 1 % de la consommation, ceci jusqu’à une certaine limite. Par ailleurs, le maire de New York, Michael Bloomberg, contre des intérêts puissants, a pris en 2002 le risque politique d’interdire les produits du tabac dans tous les lieux publics (Smoke-Free Air Act) et rendu obligatoire l’affichage d’informations nutritionnelles. Il a ainsi montré comment une initiative politique peut déplacer avec succès le débat sur les modes de vie sains, du domaine de la responsabilité personnelle à celui des responsabilités partagées, individuelles et sociales tout à la fois. Ce faisant, il a montré la voie à d’autres qui ont suivi son exemple.

24Des études pilotes conduites par les NIH ont bien démontré que la réduction de l’obésité de l’enfant gagne en efficacité avec la pleine implication des écoles, des parents et des responsables politiques pour appliquer la myriade de décisions portant, non seulement sur le système de santé, mais aussi sur le secteur nutritionnel, l’accès aux installations publiques, aux équipements sportifs et même aux règles de construction du bâtiment. Dans une étude de référence, appelée Diabetes Control Priority Project, il a été montré qu’une intervention au niveau communautaire pour augmenter l’activité de l’enfant et améliorer sa nutrition a réduit l’incidence du diabète de 78 % à cinq ans, tandis qu’une intervention médicale au niveau individuel réalise seulement une réduction de 48 %. Lorsque nous considérons l’épidémie d’obésité mondiale, nous réalisons qu’une grande partie du problème est aussi liée aux changements de notre environnement urbain, de l’habitat aux transports et à la conception même des immeubles. Il est probable que les nombreuses décisions prises ces dernières décennies pour l’aménagement de nos communautés (planification urbaine, transports, accessibilité alimentaire ...) constituent les véritables origines de l’augmentation des maladies chroniques. Dans ce cas, est-il réaliste d’attendre une solution reposant exclusivement sur de nouvelles pilules magiques destinées à tous ? Prenons l’exemple d’un individu consommant en excès quelque 100 calories de nourriture par jour, ce qui est moins qu’une simple tranche de pain de 30 grammes : il gagne en moyenne environ 4,5 kilogrammes par an. Si cela est poursuivi sur de nombreuses années, il devient évident que, dans la plupart des cas, l’obésité ne sera pas liée à un dysfonctionnement pathologique du métabolisme, mais à un lent processus cumulatif de déséquilibre entre consommation et dépenses caloriques. De petits effets inaperçus au cours d’une longue période de temps peuvent avoir un impact sanitaire négatif plus important que d’autres problèmes plus spectaculaires, comme des épidémies par exemple.

25Subrepticement notre environnement a été conçu dans un sens opposé à nos efforts d’éducation en santé lesquels reposent essentiellement sur des incitations individuelles. Ne serait-il pas plus efficace de repenser notre approche et de travailler au niveau sociétal en effectuant, non pas des changements spectaculaires et d’un seul coup, mais en nous orientant vers de petites et durables modifications basées sur une approche scientifique ? Il faut redessiner un « mode de vie social » et non pas seulement « le mode de vie individuel ». Je propose de baptiser « santé insérée » l’idée de transformer progressivement l’environnement dans un sens plus sain. On peut donner des exemples portant sur l’habitat, l’accidentologie, ou la nutrition.

  • Selon les spécialistes, si chaque construction ne disposait pas d’ascenseurs pour les premiers étages, et que chacun devait monter et descendre trois étages, à part les personnes souffrant de handicap, l’obésité pourrait être réduite d’un quart ! Pourquoi ne pas innover dans les règles de construction ?

  • On impose le port de la ceinture de sécurité pour diminuer la gravité des accidents de la route. Certes, mais cela a pris des années, cette mesure reposant sur une action consciente et volontaire et donc basée sur l’éducation. D’une approche différente, l’équipement de dos d’âne sur les routes a permis de réduire considérablement la traumatologie. Dans un projet appelé Disease Control Priority Project7, les ralentisseurs ont été considérés comme la deuxième mesure performante économiquement ; juste après les vaccins.

  • Le troisième exemple concerne la consommation excessive de sel, responsable d’une augmentation des risques d’hypertension artérielle. Comme les actions d’éducation individuelle destinées à réduire la consommation de sel manquent d’impact, l’OMS cherche désormais à sensibiliser les gouvernements et les invite à se saisir de cette question au niveau populationnel. À ce jour, seuls trois pays, le Portugal, l’Espagne et la Hollande, ont publié des textes pour réglementer la teneur en sel de certains aliments, le pain notamment. C’est un premier pas vers une meilleure santé cardiovasculaire « insérée ».

26Ce concept de santé insérée est, selon moi, un déterminant-clé pour toute innovation à venir. Si des solutions efficaces existent déjà, elles ne sont pas déployées à une échelle suffisamment large. Cependant je n’ignore pas que ce type d’initiatives suppose un changement complet de paradigme pour les sociétés et soulève des problèmes difficiles tant du point de vue politique, économique ou même social, comme le prêt de bicyclettes par les municipalités. À titre d’anecdote, je me rappelle une conversation que j’avais eue avec deux directeurs généraux de grandes sociétés américaines qui déploraient l’augmentation du coût des services médicaux et l’apparition de l’obésité et du diabète parmi leur personnel ; et cela, en dépit d’investissements dans l’éducation nutritionnelle et des installations sportives, qui n’avaient pas apporté les améliorations espérées. Les sièges sociaux de ces deux dirigeants étant adjacents, je leur ai soumis l’idée – qui ne leur coûterait rien –- de faire « un échange de parkings ». Ainsi, chaque salarié marcherait un kilomètre supplémentaire par jour. Mais cette idée se heurta au refus des assureurs, qui virent d’un mauvais œil la possibilité d’accidents de la société A dans les locaux de la société B et vice versa.

27Il est paradoxal que nos sociétés expriment souvent leur mécontentement contre les dirigeants politiques qui ne gèrent pas correctement une crise aiguë, par exemple les vaccinations préventives pour une menace pandémique, mais restent muettes face aux les problèmes plus insidieux et plus dangereux, comme l’obésité infantile ou le diabète. Je rêve de voir des campagnes électorales ou le politicien verra se jouer sa réélection non seulement sur son succès vis-à-vis de l’emploi, mais aussi sur le bilan de ses actions en santé publique. Bien entendu, les traitements resteront nécessaires pour les individus dont la susceptibilité à la maladie est grande et pour lutter contre les facteurs de risque qu’ils ne peuvent pas contrôler eux-mêmes ; cela par une approche « personnalisée », sur des bases individuelles. En tant que scientifique et médecin, je crois profondément en notre besoin de nouveaux médicaments, vaccins et autres formes d’interventions thérapeutiques, par l’innovation dans la recherche biomédicale. Pour beaucoup d’entre nous qui, par prédisposition ou par exposition, sommes vulnérables à la maladie, les progrès dans la science sont cruciaux et doivent être poursuivis. Notre combat contre la maladie doit cependant devenir multidimensionnel et être mené sur une plus grande échelle et un périmètre plus large. Somme toute, la combinaison d’une médecine prédictive, personnalisée, préemptive et participative constituera très probablement le cadre de nos efforts de recherche biomédicale et de santé publique dans la perspective d’une médecine de précision. La principale vision est de nous conduire vers une ère où « le bon niveau de soin est délivré au bon moment et au bon patient afin de réduire au maximum le poids et les coûts de la maladie ». D’ailleurs, la signification du mot soin devrait évoluer pour englober ce qui se passe non seulement dans le cabinet médical ou à l’hôpital, mais également partout dans la société. Au fond, nous avons besoin d’une révolution médicale via une évolution de nos paradigmes de santé sociopolitiques pour une santé insérée. Certes, cette transition ne se fera ni rapidement ni facilement, mais je pense que nous n’avons pas le choix…

Leçons personnelles en innovation biomédicale

28Comme pour beaucoup de scientifiques, mon parcours s’est déroulé sous l’influence des circonstances et non d’une planification délibérée. La première expérience qui a façonné ma carrière m’a conduit à réaliser que la convergence entre les sciences physiques quantitatives et les sciences biologiques constitue une force majeure d’innovation. Cette convergence a des origines anciennes. Sans en évoquer ici l’histoire, comment ne pas rendre hommage à tous ceux qui ont contribué à rapprocher la biologie, la médecine et les sciences fondamentales, tels William Harvey, Santorio Santorio, Antoine Lavoisier et tant d’autres. Parmi les innovateurs d’hier, citons particulièrement René-Théophile Laënnec, le génial auteur du célèbre traité De l’auscultation médiate publié en 1819. Laënnec fut professeur au Collège de France et prononça ici-même sa leçon inaugurale en janvier 1823, dont hélas seule une partie a été publiée8. Dans celle-ci, après avoir exposé les trois approches fondamentales représentées, selon ses termes, par les empiristes, les étiologistes et les observateurs, Laënnec explique que « les seules bases solides sur lesquelles on puisse fonder l’étude et l’enseignement de la science [sont] l’observation, qui […] donne la connaissance des faits, et le raisonnement, qui ne doit être employé qu’à les lier entre eux »9. Comme on va le voir plus loin, je ne peux que reprendre ici à mon compte, sur le thème de l’innovation, son affirmation : « au milieu des hérésies médicales, […] cette chaire a toujours été l’asile de la médecine d’observation ; […] aucun des professeurs qui s’y sont succédé n’a jamais quitté cette route assurée, qui seule peut conduire à des connaissances réelles et utiles, et maintenir la médecine dans le rang qui lui appartient parmi les sciences physiques »10.

29On sait combien l’auscultation avec le stéthoscope, méthode physique non invasive de diagnostic, a révolutionné la pratique médicale de par le monde dans les délais très rapides. William Osler (1849-1919), grand admirateur de Laënnec et enseignant hors pair, diffusa cette méthode à Mac Gill (Montréal) et à Johns Hopkins (Baltimore) car il croyait profondément aux méthodes exploratoires physiques, en particulier à l’usage du microscope et à l’apport du laboratoire de biochimie, pour élucider la pathologie de ses patients. Ceci me rappelle que l’université Johns Hopkins m’a offert en souvenir une copie des minutes de l’hôpital, datée d’avril 1896 : il y est écrit de la main de William Osler qu’un appareil radiographique devait être acheté dès que possible pour les services médicaux et chirurgicaux. C’était à peine quatre mois après la découverte des rayons X par Wilhelm Roentgen ! Ceci me donne l’occasion de souligner que la rapidité et l’échelle de diffusion rentrent aussi en ligne de compte dans la définition de l’innovation réussie, nous y reviendrons.

  • 11 G. N. Hounsfield, « Computerized Transverse Axial Scanning (Tomography) : Part I. Description of Sy (...)

30Comme je l’ai indiqué, le couplage des phénomènes physiques quantifiables, comme l’amplification du son, l’absorption des rayons X ou les émissions électriques, avec des événements biologiques en lien avec des observations médicales rigoureuses constitue un thème majeur d’innovation. Il a été un élément déterminant dans mon propre parcours. Initialement sous l’influence de mon père, qui était un enseignant de mathématiques talentueux, j’ai songé à devenir physicien en raison du bon bagage mathématique et physique que j’avais reçu, mais un oncle radiologue m’orienta vers la médecine. Mon engagement médical s’est renforcé durant mes études lorsque je me suis porté volontaire pour travailler dans les régions montagneuses de l’Est de l’Algérie. Là, dans ces zones défavorisées, j’ai directement vu les conséquences du manque de services médicaux de base sur une population démunie. Cette expérience a façonné mon profond intérêt pour la santé globale, tant aux NIH que par la suite avec la Fondation Bill et Melinda Gates. En 1973, alors que j’étais étudiant, mon oncle me montra la première image tomodensitométrique d’un cerveau, qui venait tout juste publiée dans le British Journal of Radiology par Godfrey Hounsfield – lauréat du prix Nobel cinq ans plus tard11. J’ai alors réalisé combien le mariage entre sciences physiques et sciences biologiques, avec la rigueur quantitative qui m’attirait, pouvait révolutionner l’imagerie médicale, si bien que je décidai d’en faire ma spécialité et me lançai dans la recherche sur la tomographie numérisée.

31Mes professeurs m’ont conseillé de me former aux États-Unis. Après le passage des diplômes d’équivalence, j’ai pu obtenir un poste non rémunéré à l’école de médecine Johns Hopkins sur recommandation du doyen de la faculté de médecine d’Alger. Sitôt arrivé dans le département de radiologie à Johns Hopkins, j’ai développé quelques idées de recherche préliminaires sur le concept d’image numérisée comme outil pour extraire des informations fonctionnelles ou biologiques du corps humain. Mon mentor à l’époque, le professeur Stanley Siegelman, m’a simplement dit : « Bien, je ne suis pas sûr de la valeur de ça, mais pourquoi pas ? Essayez et nous verrons. » Ce fut ma deuxième leçon : en innovation scientifique, il est essentiel d’adopter une attitude ouverte et il vaut mieux répondre « pourquoi pas ? » à une idée nouvelle, plutôt qu’un simple « pourquoi ? ». Cette attitude fut confortée plusieurs fois ensuite dans ma carrière.

  • 12 E. A. Zerhouni, J. Spivey, R. H. Morgan, F. Leo, F. P. Stitik et S. S. Siegelman, « Factors influen (...)

32Devenu ensuite résident en radiologie, j’ai travaillé sur la tomodensitométrie quantitative afin de mesurer précisément la teneur en calcium des nodules pulmonaires via leurs caractéristiques d’absorption. L’hypothèse était que les faisceaux traversant le tissu calcifié seraient mieux absorbés que ceux des tumeurs non calcifiées, cette différence pouvant être mise à profit pour distinguer les nodules bénins des nodules malins12. In fine, le but était de réduire le nombre d’actes chirurgicaux inutiles, qui étaient alors trop élevés. Après la publication de nos premiers résultats, des questions imprévues survinrent car d’autres équipes ne parvenaient pas à reproduire nos données. Suivit une période de controverses portant sur la validité de nos travaux. Aussi ai-je dû consacrer la plupart de mon temps à comprendre les problèmes de reproductibilité de nos données et j’en vins à explorer les systèmes d’imagerie « de l’intérieur », analysant tous les facteurs d’erreur possibles. Je finis par découvrir que tous les scanners n’étaient pas suffisamment fiables pour une quantification précise car ils étaient conçus davantage pour un bon rendu de l’image que pour une quantification rigoureuse. Leurs algorithmes de reconstruction comportaient des erreurs. J’ai alors développé et breveté une méthode de calibrage évaluée dans le cadre d’un essai clinique multicentrique. La densitométrie CT devint une nouvelle norme de soin. Pour ce faire, il me fallut collaborer avec des scientifiques d’autres branches : astronomes maîtrisant les algorithmes de reconstruction des images ; physiciens et ingénieurs connaissant le fonctionnement des scanners au niveau fondamental ; biochimistes et pathologistes comprenant le métabolisme du calcium et son mode de déposition dans les lésions tumorales. Là, j’ai acquis la profonde conviction que la recherche médicale devenait de plus en plus interdisciplinaire et requérait la levée des barrières entre les disciplines.

  • 13 NDE : Les clusters sont des « concentrations géographiques d’entreprises interconnectées, de fourni (...)

33Il faut éviter l’isolement des disciplines médicales et encourager leur hybridation au-delà de la biomédecine dans des clusters13 d’innovation. C’est une leçon que j’ai appliquée comme doyen pour la recherche à Johns Hopkins en créant des instituts pluridisciplinaires et en encourageant la possibilité pour un universitaire d’être nommé dans deux disciplines à la fois, tant dans les sciences fondamentales que dans les sciences cliniques. Plus tard, comme directeur des NIH, j’ai levé les obstacles au libre rapprochement entre scientifiques d’une discipline à l’autre, entre départements et même entre institutions grâce à de nouveaux mécanismes de subvention.

  • 14 Joseph Schumpeter, op. cit.
  • 15 Clayton Christensen, The Innovator’s Prescription : A Disruptive Solution for Health Care, écrit en (...)

34Une autre leçon fut qu’une bonne controverse finissant bien peut constituer un formidable coup de pouce pour une carrière scientifique. C’est ainsi que je fus reconnu dans le domaine de l’imagerie médicale, non seulement au sein des sociétés universitaires mais aussi dans le cadre d’un réseau national informel de jeunes scientifiques médecins. En dépit de ce succès, j’eus la surprise de constater que tous les fabricants de scanners que j’avais approchés refusaient d’adopter ma méthode de calibrage, sans doute parce qu’elle était supposée réduire le nombre d’interventions et donc le revenu des chirurgiens – leurs principaux clients à l’époque. Ce fut ma première rencontre avec la réalité du marché de l’innovation. L’innovation peut échouer lorsqu’elle est jugée préjudiciable aux exigences du marché et, pour percer, elle doit renverser les idées dominantes. Ainsi, il fallut attendre que les compagnies d’assurance médicale exigent l’utilisation de la technique avant toute thoracotomie pour qu’elle devienne largement adoptée. Ceci est un exemple vécu qui prouve l’importance d’une politique de soutien par l’environnement financier et réglementaire pour que l’innovation sorte du monde universitaire. Ce type d’analyse a, bien sûr, été fait avant moi, notamment par les économistes. Ainsi Joseph Schumpeter qualifiait la démarche d’innovation de « destruction créatrice » afin d’expliquer qu’une combinaison nouvelle doit d’abord vaincre les intérêts préexistants14. Plus récemment, Clayton M. Christensen de Harvard a analysé ce processus de» technologie de rupture » (disruptive technology), notamment en santé15.

35Pour surmonter cet obstacle, je décidai de créer une start-up afin de développer et de commercialiser mon invention. Je n’eus pas besoin d’abandonner mon poste universitaire grâce à une loi encore récente, le Bayh-Dole Act, qui favorise le transfert technologique de l’université vers l’entreprise. Sans cette souplesse institutionnelle, j’aurais probablement abandonné mon idée, et c’est ainsi que j’ai appris combien la flexibilité de carrière est un facteur d’innovation biomédicale. Puis nous avons adapté la technologie à la mesure de la teneur en calcium de l’os ostéoporotique, une question médicale majeure. Le succès obtenu dans ce domaine nous a permis d’étendre l’approche à d’autres domaines comme le poumon et sa physiologie.

  • 16 E. A. Zerhouni, D. M. Parish, W. J. Rogers, A. Yang et E.P. Shapiro, « Human Heart : Tagging with M (...)

36On m’a alors proposé la direction de la nouvelle division d’imagerie par résonance magnétique à Johns Hopkins, ce qui me donna l’occasion de construire une division de recherche interdisciplinaire à l’interface entre l’ingénierie biomédicale et la radiologie. En réunissant médecins, physiciens, ingénieurs et biologistes dans une combinaison inédite, nous avons fait des contributions rapides et obtenu des financements des NIH. Nous avons inventé une nouvelle méthode, le MR Tagging, qui permet de repérer, au moyen d’un signal magnétique, les régions spécifiques du myocarde pendant la contraction. Pour la première fois, une mesure 3D précise et non invasive de la fonction cardiaque en temps quasi réel devenait possible. Ces nouvelles approches quantitatives ont été également appliquées au diagnostic du cancer. La précision des images obtenues a ensuite permis de guider les interventions chirurgicales. Des brevets concernant des techniques de biopsie guidées pour le diagnostic de cancer du sein ont été déposés et d’autres start-up furent créées par nos équipes. Ces techniques ont grandement supplanté les actes de chirurgie à visée diagnostique16. C’est ainsi que notre département fut reconnu comme un modèle d’environnement multidisciplinaire alliant approche fondamentale et approche clinique dans un cadre libéré des contraintes académiques ou administratives classiques. Le succès de cette approche m’a conduit à des postes aux responsabilités croissantes où j’ai continué à promouvoir des réformes encourageant une convergence accrue entre les domaines scientifiques multidisciplinaires et les sciences quantitatives.

Les NIH (National Institutes of Health)

  • 17 E. A. Zerhouni, Written Testimonies to US house of Representatives and US senate 2002 to 2008 : htt (...)

37De façon inattendue, j’ai reçu en décembre 2001 un appel de la Maison blanche m’indiquant que mon nom figurait sur une liste de candidats au poste de directeur des NIH et je fus convié à des entretiens. Au début, je ne pris pas cette invitation trop au sérieux. En effet, il me semblait peu concevable qu’un radiologue ingénieur biomédical né à l’étranger, devienne le quinzième directeur des NIH, alors que ses quatorze prédécesseurs étaient tous des médecins, américains de souche, ayant une formation centrée plutôt sur la biologie et la médecine interne. Je n’étais pas politiquement actif et, comme doyen à Johns Hopkins, j’avais créé un institut de recherche multidisciplinaire consacré aux cellules souches embryonnaires, un sujet très controversé. Ce n’est donc pas sans un certain scepticisme que j’ai passé les entretiens au cours desquels j’exposai mes vues : les NIH avaient besoin de s’adapter, d’être à l’interface des différentes disciplines, y compris les sciences physiques, d’explorer de nouvelles voies, d’encourager les jeunes chercheurs et les approches non conventionnelles. Ce fut donc avec une réelle surprise que j’appris que le président des États-Unis proposait ma nomination. J’ai toujours été impressionné par l’extraordinaire ouverture du système américain, capable de promouvoir des individus indépendamment de leur origine nationale, raciale ou religieuse. Je décidai de me jeter à l’eau et, après les auditions publiques au Sénat, je commençai mon mandat en mai 200217.

Leçons en politique de l’innovation

  • 18 Vannevar Bush, Science : The Endless Frontier. A Report to the President, United States Government (...)

38Les origines des NIH remontent à la création du premier hôpital de la marine américaine, en 1798. En 1887, son premier laboratoire d’hygiène fut créé par le docteur Joseph Kinyoun, qui avait été formé aux nouvelles méthodes de la bactériologie en Europe, notamment à l’Institut Pasteur. Cet établissement déménagea à Washington en 1891, mais c’est seulement en 1930 que le Congrès créa nommément, à partir de ce laboratoire, les NIH, dotés de leur mission de recherche fondamentale. Ses contours modernes ont été dessinés à la fin de la Seconde Guerre mondiale sous l’impulsion du président Roosevelt, sur la recommandation de Vannevar Bush, son conseiller scientifique, dont le célèbre rapport de 1945, intitulé Science : the endless frontier18, définit les bases d’un système public soutenant la recherche universitaire. En attribuant les fonds aux chercheurs eux-mêmes et non à leurs institutions, le nouveau système incluant un mode d’examen par les pairs, était une innovation en soi, unique au monde à l’époque. Cette portabilité des subventions par les scientifiques incita les universités à offrir le meilleur environnement possible aux équipes sous peine de les voir, elles et leurs dotations, choisir d’autres universités. Aujourd’hui, avec un budget annuel de l’ordre de 31 milliards de dollars, les NIH soutiennent plus de 10 000 scientifiques issus de leurs propres laboratoires et plus de 300 000 chercheurs et personnels de laboratoire appartenant à près de 3 000 institutions du monde entier. Environ deux tiers des financements sont alloués aux projets proposés par les scientifiques et le dernier tiers est fléché par les NIH. Toutes ces orientations sont soumises à un jugement indépendant par les pairs et classées selon leur qualité et leur intérêt avant que la décision finale soit prise par les conseils consultatifs des instituts concernés.

39À ma prise de fonction, les NIH étaient à un tournant de leur histoire : leur budget venait d’être doublé de 14 à 28 milliards de dollars grâce à un soutien sociopolitique exceptionnel qui suscita de profondes attentes du public comme des politiques. De façon générale, il est essentiel de comprendre combien l’innovation ne saurait être appréhendée en dehors du contexte sociopolitique. Aux États-Unis, les institutions accordent aux différents groupes de pression, y compris les organisations non gouvernementales, un pouvoir d’influence plus grand que dans tout autre pays. C’est ainsi que des millions des patients réunis en associations ont pesé de tout leur poids sur l’innovation biomédicale. Sans eux, les nouvelles thérapies antirétrovirales n’auraient pas été développées aussi rapidement ; cela est également observé en cancérologie.

40Concernant les problématiques budgétaires de l’innovation, les difficultés ne manquent pas. Ainsi, partout dans le monde, il existe une tension entre politiques centralisées et décentralisées et, le plus souvent, les politiciens optent pour des objectifs à court terme pouvant être rapidement portés à leur crédit. D’autre part, les scientifiques estiment que les investissements à long terme dans la recherche fondamentale sont plutôt de responsabilité gouvernementale, tandis que la recherche appliquée relève du secteur privé. J’ai pu observer que plus un système est centralisé et planifie de haut en bas ses investissements, moins il porte attention à une recherche de base guidée par la « curiosité ». Et inversement.

  • 19 E. A. Zerhouni, « An interview with Elias Zerhouni : Piloting High-Flying NIH to a Soft Landing », (...)

41Ces observations m’ont conduit à une autre leçon : pour diriger les NIH, il faut interagir positivement avec les instances politiques et le Congrès. L’histoire des NIH montre que les directeurs qui ont obtenu le plus de succès, en particulier le légendaire James Shannon (directeur de 1955 à 1968), étaient en lien direct, non seulement avec la branche exécutive de la Maison blanche et les ministères, mais aussi avec les législateurs les plus influents. De même, de bonnes relations avec les groupes d’intérêt public permettent d’exercer une pression indirecte sur les législateurs et les instances gouvernementales, ce qui est aujourd’hui primordial en contexte de démocratie directe. Ceci est particulièrement vrai pour les associations de patients. Il était aussi clair que les NIH avaient besoin d’un large soutien politique, compte tenu des difficultés économiques et budgétaires du moment. C’est pourquoi, dans mes déclarations publiques, j’ai positionné les NIH « au-dessus de la politique parce que la maladie ne connaît aucune politique ». Lors de mes dix-huit premiers mois de fonction, j’ai rencontré chaque sénateur et membre du Congrès dont les fonctions étaient importantes pour les NIH, et j’ai visité leurs États. J’ai aussi pris langue avec différentes associations d’intérêt public. Les relations personnelles sont une des conditions de succès pour mener à bien des réformes. Une leçon-clé est qu’aucune reforme du système d’innovation n’est possible sans interaction positive avec tous les acteurs concernés et que les attitudes dogmatiques sont vaines puisque chaque acteur défend ses propres particularités. Il faut donc s’engager franchement avec la société19. De la même façon qu’une invention ne devient pas une innovation réussie sans la rencontre avec un marché réceptif, aucune réforme pour l’innovation ne peut aboutir sans prendre en compte les nombreux points de résistance sociale. Il ne suffit pas d’avoir raison, l’habilité d’exécution est tout aussi primordiale et on ne saurait méconnaître le fait que l’isolement universitaire, dont nous scientifiques sommes si fiers, peut constituer un obstacle à l’innovation.

Un contexte scientifique mouvant

42En ce début du xxie siècle, les découvertes en sciences de la vie suivent un rythme accéléré. Le séquençage du génome humain représente des opportunités majeures pour les chercheurs, mais crée autant de défis redessinant les voies que la recherche médicale est susceptible d’emprunter. Alors que le public attend des progrès rapides, la mise sur le marché de traitements de valeur ralentit. Ainsi, la Food and Drug Administration (FDA), une instance de certification, a approuvé moitié moins de molécules innovantes qu’elle ne l’avait fait dans les années 1990. Ce déséquilibre entre les extraordinaires avancées des sciences fondamentales et l’incapacité de les concrétiser rapidement est problématique. Notre système d’innovation serait-il grippé ?

43Alors que la science gagne en complexité, on assiste également à une convergence de principes unificateurs reliant des maladies apparemment disparates par des voies biologiques et des approches thérapeutiques communes. Par exemple, des mécanismes fondamentaux comme le signalement cellulaire (cell signaling) ou l’inflammation apparaissent communs à des affections auparavant considérées comme séparées. De même, des méthodologies émergentes comme la protéomique, la bio-informatique ou les nanotechnologies, pour ne citer qu’elles, concernent désormais toutes les maladies. Ces nouveaux domaines d’innovation interpellent des organisations comme les NIH, conçues il y a des décennies, à une période où nos concepts et la classification des maladies étaient plus limités. Or la recherche des NIH se devait de mieux refléter la nouvelle réalité. Une réforme était nécessaire. Mais comment faire bouger une organisation si complexe ? Lorsqu’on est confronté au besoin de réformer une institution, il faut d’abord évaluer les résistances qui ne manqueront pas de survenir. J’avais appris qu’aucune autorité ne peut changer une institution scientifique sans l’appui d’un rationnel fort, largement communiqué, accepté et, plus important encore, évalué avant d’être déployé à grande échelle. Aussi ai-je engagé les NIH dans un processus d’autoévaluation en vue d’explorer toutes les questions qu’une organisation de recherche aussi complexe et aboutie devrait se poser périodiquement face aux nouveaux défis de la science.

  • 20 E. A. Zerhouni, « Medicine. The NIH Roadmap », Science, 3 octobre 2003, vol. 302, no 5642, p. 63-72

44Au travers de vastes consultations avec la communauté scientifique prise dans son ensemble, trois thèmes majeurs ont émergé, concernant les nouvelles voies de la découverte, les équipes de recherche du futur et la recherche translationnelle. Ils ont constitué l’ossature des stratégies adoptées ultérieurement dans une série de programmes désormais connus sous le nom de NIH Roadmap for Medical Research20. Voyons maintenant cette « feuille de route » en détail.

45• Les nouvelles voies de la découverte. Ce thème souligne le besoin urgent de mieux comprendre les systèmes biologiques complexes. Comme je l’ai déjà indiqué au début de cette leçon, les progrès futurs vont exiger une connaissance quantitative des nombreux réseaux régis, et interagissant, au niveau moléculaire. Ces nouvelles voies de découverte entendent constituer une nouvelle « boîte à outils » pour les chercheurs. Pour exploiter entièrement le séquençage récent du génome humain, et les nombreuses nouvelles découvertes de biologie moléculaire et cellulaire, la communauté scientifique a besoin d’un accès plus large aux puissantes nouvelles technologies, aux bases de données publiques intégrées et aux autres ressources scientifiques plus robustes et plus facilement adaptables aux besoins individuels des chercheurs.

46• Les équipes de recherche du futur. Aujourd’hui, l’échelle et la complexité des problèmes exigent des scientifiques d’aller au-delà des limites de leur discipline. Comme je l’ai déjà mentionné plus haut, il faut constituer des équipes non traditionnelles, réunissant biologistes, ingénieurs, mathématiciens, physiciens, informaticiens, etc. Résoudre l’énigme des maladies complexes et chroniques, de l’obésité au cancer, exige une compréhension holistique de l’interaction entre des facteurs comme la génétique, la nutrition, les agents infectieux, l’environnement, le comportement et même les structures sociales. Nous avons besoin de nouveaux modèles organisationnels permettant aux scientifiques de collaborer librement avec un minimum d’obstacles. Aussi les NIH ont-ils encouragé les nouvelles combinaisons de compétences entre physique et biologie, voie que j’avais adoptée dans les années 1980 et qui devint une tendance évidente à la fin des années 1990. De plus, de nouveaux partenariats, notamment entre secteurs public et privé, doivent être encouragés pour accélérer le mouvement des découvertes scientifiques, de la paillasse au lit du malade. Elles doivent aborder des questions communes de façon précompétitive, comme par exemple la découverte et la validation de nouveaux biomarqueurs. En effectuant ces changements, nous savions qu’il faudrait procéder à des réajustements culturels et scientifiques et expérimenter de nouvelles approches – sur le mode de l’attitude du « pourquoi pas ? ». Ainsi, nous avons créé un programme de prix pour l’innovation (Pioneer and New Innovator Awards program) afin d’encourager des voies de recherche créatives, risquées et inexplorées, porteuses à la fois d’un fort potentiel d’échec et de perspectives de découvertes révolutionnaires. Balayant les processus traditionnels, nous avons demandé aux membres des jurys, non pas si les projets avaient des chances d’aboutir, mais s’ils pouvaient affirmer avec certitude qu’ils ne seraient pas faisables ; l’inverse du processus habituel ! Cette politique a mené, en 2008, à une réforme profonde de l’examen par les pairs, plus à même de valoriser l’innovation.

  • 21 E. A. Zerhouni, « US Biomedical Research : Basic, Translational, and Clinical Sciences », The Journ (...)

47• Réinvention de la recherche translationnelle. Comme la recherche biomédicale a transformé des affections auparavant aiguës en conditions chroniques, la poursuite du succès suppose une refonte entière du système de recherche translationnelle21. C’était sans aucun doute le défi le plus difficile, mais aussi le plus important, identifié par notre feuille de route. Nous avons entendu la forte préoccupation des chercheurs : selon eux, cette interaction devenait plus distante et plus difficile, la recherche clinique devenait de moins en moins attractive pour les jeunes chercheurs et les scientifiques s’éloignaient de la recherche orientée vers le patient. Il était clair que l’incitation de rénovation dans la science translationnelle et clinique était primordiale. Au fil des années, la recherche translationnelle était devenue plus difficile à conduire ; cependant, des découvertes fondamentales prometteuses exigeaient que les recherches translationnelle et clinique puissent jouer leur rôle. Jamais le besoin d’une collaboration renforcée entre scientifiques fondamentaux et translationnels n’avait été aussi nécessaire. Les avancées dans notre compréhension des systèmes biologiques et le développement des nouveaux outils pouvant être utilisés tant au chevet du malade qu’au niveau de la recherche – génomique, protéomique, modèles animaux transgéniques, biologie structurelle, biochimie et technologies d’imagerie –, offrent des perspectives sans précédent pour faire progresser la connaissance de désordres pathologiques humains dans un contexte translationnel. De plus, nous avons besoin de développer la recherche sur des populations humaines et des échantillons biologiques pour compenser les lacunes des modèles animaux.

48Avec d’autres, j’en conclus qu’un fossé net s’était creusé, avec une baisse du nombre de cliniciens scientifiques capables de faire le pont entre sciences fondamentales, biologie et pathologie humaine. Au cours des années, un modèle de recherche de plus en plus dominant, et bien sûr justifié, s’était éloigné du patient pour les perspectives plus séduisantes d’une recherche utilisant de nouvelles technologies, comme les cellules génétiquement modifiées et les modèles animaux ; mais la translation de cette connaissance à l’être humain ne fut pas aussi effective qu’on l’avait escompté.

La science de la science

49Étant confronté au défi de faire bouger une grande organisation comme les NIH vers de nouveaux horizons, je me suis rendu compte que, nous, les scientifiques, ne possédons pas vraiment d’approche basée sur les preuves pour gérer la science et l’innovation. Même pour moi, l’expression « gestion de la science » (managing science) résonnait comme un anathème. Voici un de mes aphorismes préférés : « les scientifiques sont fondamentalement des artistes qui utilisent la méthode scientifique, mais cette méthode ne s’applique pas à eux ! » Par contre, les décideurs scientifiques sont confrontés à d’autres exigences ; ils doivent notamment s’assurer que les sommes d’argent public sont bien dépensées. J’ai cependant rapidement découvert que la politique de la science est principalement menée par différents clusters de scientifiques influents dont les réseaux entretiennent des idées dominantes souvent fondées sur les succès antérieurs. Ainsi, comment peut-on s’assurer que les nouvelles idées ne vont pas se trouver étouffées par les dogmes existants ? Quelles sont les bonnes approches pour encourager la meilleure science et l’innovation ? Sans prétendre avoir de solution magique, mon approche a été d’essayer de convaincre chacun, que, comme des scientifiques, nous devons monter des pilotes et des expériences.

50Puisque personne ne peut prédire d’où viendront les véritables percées, j’ai soutenu l’idée qu’il fallait consacrer un pourcentage des budgets à une recherche non conventionnelle, aventureuse, à haut risque mais d’impact potentiellement fort dans ce que j’ai appelé un « espace expérimental protégé pour l’innovation à la limite de l’innovation ». Cette approche a été institutionnalisée depuis 2006 par la loi de réforme des NIH. Elle sert à prendre les paris les plus osés lorsque des opportunités inattendues et de nouvelles idées apparaissent. La leçon est qu’aucune organisation dédiée à la science ne saurait vraiment être audacieuse sans consacrer spécifiquement un certain pourcentage de ses ressources à une recherche à haut risque.

  • 22 Thomas Kuhn, The Structure of Scientific Revolutions, 1re édition, Chicago, Université de Chicago, (...)

51Un autre aspect de la politique scientifique est la prise en compte des données démographiques des chercheurs. À l’époque des budgets en forte croissance et au moment du baby boom il était plus facile, à un jeune âge, d’obtenir un financement. Je pense à l’exemple de David Baltimore qui avait 37 ans lorsqu’il reçut le prix Nobel pour sa découverte de la transcriptase inverse. Sachant qu’aujourd’hui, c’est en moyenne à l’âge de 38 ans que l’on reçoit ses propres subventions, Baltimore aurait reçu son prix Nobel avant son premier financement des NIH ! Les études que nous avons conduites ont montré que ce phénomène est lié principalement à la longueur et à la rigidité du cursus des jeunes chercheurs qui retardent l’accession aux subventions indépendantes. Fort de ce constat, nous avons alloué un certain nombre de dotations aux scientifiques les plus jeunes, quel que soit leur stade de formation. Lorsqu’une idée est bonne, pourquoi ne pas la soutenir plus tôt ? Thomas Kuhn, dans son ouvrage La Structure des révolutions scientifiques22, a souligné que les nouvelles idées ne prennent le dessus que lorsque la génération précédente cède le pas. Encourager plus de flexibilité et de mobilité dans la carrière des scientifiques est une des clés du progrès.

Notre situation dans l’histoire des sciences biologiques

52Comment comprendre où en est l’évolution de la science biomédicale et, par conséquent, déterminer où devraient se concentrer les efforts d’innovation ? C’est une des questions les plus difficiles. Même s’il est sans doute trop ambitieux de synthétiser des décennies de recherche effectuées par les milliers des scientifiques qui nous ont précédés, je voudrais, en conclusion de cette leçon, présenter ici une vue personnelle et certainement incomplète sur ce point.

53Depuis que nos prédécesseurs ont introduit la méthode scientifique en médecine, nous avons d’abord fait des progrès par des approches réductionnistes. En fait, toutes les sciences semblent suivre le même schéma, commençant d’abord par une longue période d’observations phénoménologiques empiriques, suivie d’une phase de compréhension fondamentale et réductionniste des éléments de base du système naturel étudié conduisant à un progrès rapide. L’innovation scientifique dépend aussi du développement en parallèle d’outils et de technologies capables d’explorer structure et fonction à des échelles de plus en plus petites ; du centimètre aux microns, jusqu’aux angströms. Ainsi en est-il en physique, depuis environ un siècle et demi, où la compréhension des phénomènes fondamentaux, puis de la structure élémentaire de la matière, a progressé des atomes aux particules. Aujourd’hui, l’objectif de la physique est d’unifier toutes les connaissances et théories préexistantes en une grande théorie unifiante de l’univers.

54Un paradoxe apparent est de croire qu’en étudiant la Nature à des échelles de plus en plus petites, des organes aux tissus, puis aux cellules et jusqu’aux molécules, la science devient plus simple ; c’est mathématiquement incorrect. Par exemple le calcul du nombre de conformations et d’interactions possibles d’une simple protéine en trois dimensions excède la capacité des ordinateurs les plus puissants ; c’est d’ailleurs une des questions les plus complexes de la biologie contemporaine. Cette complexité, fondée sur la richesse des interactions possibles d’éléments simples, est encore accrue par l’apparition de propriétés émergentes résultant de la combinaison à grande échelle des fonctions élémentaires. C’est par exemple le cas avec l’apparition des fonctions cérébrales supérieures à travers des milliards d’interactions neuronales. Mais comment approcher scientifiquement cette apparition multiscalaire de propriétés nouvelles alors qu’elles ne sont pas déductibles par une approche réductionniste ?

55Pour le moment, il est difficile de comprendre la nature de ces nombreuses interactions, essentielles pour la santé ou la maladie, sans une compréhension biophysique plus poussée des règles d’auto-assemblage des molécules biologiques, de leurs interactions quantitatives et de leurs mécanismes de contrôle basés sur des lois de reconnaissance moléculaire non encore entièrement comprises. À mon avis, les sciences biologiques sont encore dans leurs dernières étapes de la phase réductionniste des découvertes. Certes, nous avons fait de grands progrès dans la compréhension des éléments fondamentaux des systèmes biologiques, d’entités moléculaires comme l’ADN, l’ARN et les protéines, ainsi que des fonctions intermédiaires, comme la réplication, la transcription, la translation et la régulation des informations moléculaires fondamentales nécessaires au développement des organismes complexes. Cependant, nos connaissances restent fragmentaires, bien qu’elles soient en expansion rapide. Nous avons récemment découvert des voies moléculaires jusqu’ici encore insoupçonnées, comme par exemple les nouvelles séquences régulatrices de microRNA ou les ARN répresseurs. Nous développons d’importants efforts pour comprendre l’épirégulation de l’ADN et les mécanismes de programmation et de reprogrammation cellulaires par le moyen d’études sur les cellules souches. Mais, à l’évidence, nous sommes confrontés à un niveau de complexité qui doit encore être surmonté.

56Selon moi, le thème de la complexité multiscalaire en biologie est une frontière essentielle pour la recherche biomédicale et il faudra plusieurs décennies pour l’explorer pleinement. Il est difficile de s’assurer de la justesse d’une stratégie mais l’approche naturelle pour démêler l’écheveau est de supposer qu’il est composé de modules plus faciles à résoudre, auto-assemblés, sélectionnés par l’évolution et largement adoptés par la plupart des organismes, comme par exemple le système immunitaire, le processus de signalement cellulaire, ou l’inclusion de mitochondries dans les eucaryotes. Une telle complexité peut être approchée si ses modules essentiels peuvent être entièrement compris. C’est l’étape à laquelle nous sommes aujourd’hui. Nous devons ainsi nous déplacer d’une phase de recherche concentrée exclusivement sur les composants – autrement dit hardware –, à son intégration – un software plus complexe en quelque sorte. Actuellement, nous sommes encore loin de l’étape d’une grande théorie unificatrice de la biologie, telles qu’elle est poursuivie en physique. Nous devons continuer à soutenir les raisonnements réductionnistes, qui ont eu tant de succès, mais encourager également des approches plus intégrationnistes avec pour concept fondamental un déplacement de la biologie moléculaire vers une biologie modulaire.

Conclusion

57Dans cette leçon, j’ai essayé de saisir les tendances et les forces majeures qui vont façonner l’innovation biomédicale en matière de santé dans les prochaines décennies. Nous vivons une période de transition majeure, tant pour les systèmes de soins que pour la recherche. Il nous faut emprunter de nouvelles voies pour la découverte mais aussi de nouvelles stratégies translationnelles pour nos systèmes de santé à travers le monde afin de produire des innovations tangibles. Nous avons besoin de passer à l’échelle supérieure dans la compréhension de la complexité des maladies humaines, ce qui va exiger de réformer l’environnement que nous devons mettre à disposition des innovateurs. Cet environnement reconnaîtra que le progrès passe par des innovations portant sur de nombreux fronts basés sur une compréhension quantitative et pluridisciplinaire de la maladie et de ses déterminants. Cette dynamique se situera, non seulement dans le creuset des laboratoires, mais aussi directement au niveau des populations humaines au moyen de tous les outils modernes de la recherche biologique. Mieux, les innovations sociales et politiques devront entrer en synergie avec l’innovation biomédicale. Et puisque les chercheurs font face à des contraintes croissantes dans leur environnement et leur liberté, ils devront être capables de lever les barrières, qu’ils érigent parfois involontairement eux-mêmes par des réseaux aux règles trop rigides. Pour relever nos défis nous devrons travailler au niveau mondial à des innovations nous rapprochant de l’espoir immémorial d’une vie naturelle et en bonne santé.

58Je vous remercie.

Je remercie Nicolas Postel-Vinay pour sa relecture du manuscrit et ses suggestions.

Annexes

Leçon inaugurale d’Elias Zerhouni, 20 janvier 2011 : https://archive.org/​details/​CdfLiZerhouni

Notes

1 Abraham H. Maslow, « A Theory of Human Motivation », Psychological Review, no 50, 1943, p. 370-396. Traduction française : « La théorie de la motivation », in Abraham Maslow, Devenir le meilleur de soi-même. Besoins fondamentaux, motivation et personnalité, Paris, Eyrolles, 2008.

2 André Leroi-Gourhan, Évolution et techniques, vol. II, Paris, Albin Michel, coll. « Sciences d’aujourd’hui », 1945.

3 Joseph Schumpeter, Theorie der wirtschaftlichen Entwicklung, 2e édition, 1926. Traduction française : Théorie de l’évolution économique. Recherches sur le profit, le crédit, l’intérêt et le cycle de la conjoncture, Paris, Dalloz, 1999.

4 Steven M. Paul, Daniel S. Mytelka, Christopher T. Dunwiddie et al., « How to Improve R&D Productivity : the pharmaceutical industry’s grand challenge », Nature Reviews / Drug Discovery, no 9, mars 2010, p. 203-214, DOI :10.1038/nrd3078

5 Salima Hacein-Bey-Abian, Julia Hauer, Annick Lim et al., « Efficacy of Gene Therapy for X-Linked Severe Combined Immunodeficiency », The New England Journal of Medicine, vol. 363, no 4, juillet 2010, p. 355-364, DOI : 10.1056/NEJMoa1000164

6 Elias A. Zerhouni, Charles A. Sanders et Andrew C. von Eschenbach, « The Biomarkers Consortium : Public and Private Sectors Working in Partnership to Improve the Public Health », The Oncologist, vol. 12, no 3, mars 2007, p. 250-252, DOI :10.1634/theoncologist.12-3-250

7 Voir en ligne : http://www.dcp2.org

8 René-Théophile Laënnec, « Extrait du discours prononcé à l’ouverture de son cours de médecine au Collège royal de France », Archives générales de médecine, Paris, série 1, no 1, 1823, p. v-xx (consultées le 25 février 2011).

9 Ibid., p. xv (NDE).

10 Ibid., p. xviii (NDE).

11 G. N. Hounsfield, « Computerized Transverse Axial Scanning (Tomography) : Part I. Description of System », British Journal of Radiology, no 46, 1973, p. 1016-1022.

12 E. A. Zerhouni, J. Spivey, R. H. Morgan, F. Leo, F. P. Stitik et S. S. Siegelman, « Factors influencing Quantitative CT Measurements of Solitary Pulmonary Nodules », Journal of Computer Assisted Tomography, 1982, vol. , no 6, p. 1075-1087. Voir aussi : Elias A. Zerhouni, F.P. Stitik, S. S. Siegelman, D. P. Naidich, S. S. Sagel, A. V. Proto, J. R. Muhm, J. W. Walsh, C. R. Martinez, R. T. Heelan et al., « Computed Tomography of the Pulmonary Nodule : A Cooperative Study », Radiology, 1986, vol. 160, no 2, p. 319-327.

13 NDE : Les clusters sont des « concentrations géographiques d’entreprises interconnectées, de fournisseurs spécialisés, de sociétés de services, d’industries proches et d’institutions associées (universités, agences de standardisation ou associations commerciales) dans des domaines spécifiques qui se concurrencent mais coopèrent également. » (Michael E. Porter, 1998)

14 Joseph Schumpeter, op. cit.

15 Clayton Christensen, The Innovator’s Prescription : A Disruptive Solution for Health Care, écrit en collaboration avec Jerome H. Grossman M.D. et Jason Hwang M.D., McGraw-Hill, 2008. Du même auteur, voir aussi : The Innovator’s Dilemma : When New Technologies Cause Great Firms to Fail, Harvard Business School Press, 1997.

16 E. A. Zerhouni, D. M. Parish, W. J. Rogers, A. Yang et E.P. Shapiro, « Human Heart : Tagging with MR Imaging : A Method for Noninvasive Assessment of Myocardial Motion », Radiology, octobre 1988, vol. 169, no 1, p. 59-63.
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Bolster Jr , E. R. McVeigh et E. A. Zerhouni, « Myocardial Tagging in Polar Coordinates with Use of Striped Tags », Radiology, décembre 1990, vol. 177, no 3, p. 769-772.
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McVeigh et E. A. Zerhouni, « Noninvasive Measurement of Transmural Gradients in Myocardial Strain with MR Imaging », Radiology, septembre 1991, vol. 180, no 3, p. 677-683.
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Rogers Jr., E. P. Shapiro, J. L. Weiss, M. B. Buchalter, F. E. Rademakers, M. L. Weisfeldt et E. A. Zerhouni, « Quantification of and Correction for Left Ventricular Systolic Long-Axis Shortening by Magnetic Resonance Tissue Tagging and Slice Isolation », Circulation, août 1991, vol. 84, no 2, p. 721-731.
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17 E. A. Zerhouni, Written Testimonies to US house of Representatives and US senate 2002 to 2008 : http://olpa.od.nih.gov/hearings.

18 Vannevar Bush, Science : The Endless Frontier. A Report to the President, United States Government Printing Office, Washington, 1945. Le rapport est accessible en texte intégral sur le site de la National Science Foundation : http://www.nsf.gov/od/lpa/nsf50/vbush1945.htm (NDE)

19 E. A. Zerhouni, « An interview with Elias Zerhouni : Piloting High-Flying NIH to a Soft Landing », entretien realisé par Jocelyn Kaiser, Science, 27 septembre 2002, vol. 297, no 5590, p. 2197-2198.

20 E. A. Zerhouni, « Medicine. The NIH Roadmap », Science, 3 octobre 2003, vol. 302, no 5642, p. 63-72.

21 E. A. Zerhouni, « US Biomedical Research : Basic, Translational, and Clinical Sciences », The Journal of the American Medical Association, 21 septembre 2005, vol. 294, no 11, p. 1352-1358. Voir aussi, du même auteur : « Translational and Clinical Science—Time for a New vision », The New England Journal of Medicine, 13 octobre 2005, vol. 353, no 15, p. 1621-1623, DOI : 10.1056/NEJMsb053723

22 Thomas Kuhn, The Structure of Scientific Revolutions, 1re édition, Chicago, Université de Chicago, 1962. Traduction française : La Structure des révolutions scientifiques, Paris, Seuil, 1972 ; réédition coll. « Champs », Flammarion, 1983 (NDE).

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