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La prévention du risque en médecine

 | 
Pierre Corvol

Vaccination de masse et vaccination personnalisée. Quel paradigme vaccinal pour le xxie siècle ?

Philippe Sansonetti

Texte intégral

1Allons-nous passer du paradigme du xxe siècle de la vaccination de masse à un paradigme de personnalisation de la vaccination ? Et, si oui, que serait un vaccin personnalisé ? Par ces deux questions posées dans le cadre de la thématique du séminaire, la problématique des vaccins contre les maladies endémiques infectieuses peut-être retenue. Elle peut sembler de prime abord contre-intuitive, tant l'idée que l'on puisse, pour des maladies infectieuses endémiques, produire des vaccins personnalisés (c’est-à-dire spécifiques à un individu) paraît absurde. On observe pourtant une évolution quasiment inéluctable de la personnalisation en médecine, y compris en prophylaxie, et il est licite de considérer ce qu’elle peut impliquer dans le domaine de la vaccination.

La vaccination de masse, paradigme du xxe siècle

2La vaccination du xxe siècle fut essentiellement une vaccination de masse, correspondant à l'administration universelle du même groupe de vaccins par un programme de vaccination élargi (en l'absence de contre-indications) à l'ensemble de la population. Elle repose sur un certain nombre de postulats qui peuvent paraître quelque peu naïfs à l'aune de nos connaissances actuelles. Le premier postulat veut que tous les individus vaccinés réagissent immunologiquement de manière identique en développant un titre d'anticorps ou une réponse cellulaire équivalente, tout en ne présentant que des effets secondaires minimes. Le second considère que tous les individus sont exposés à un niveau similaire de risque infectieux ; ce qui est faux, en particulier lorsque les conditions des régions industrialisées sont comparées à celles des pays en voie de développement, très lourdement exposés à ces endémies.

3Ce paradigme vaccinal sous-tend néanmoins le programme élargi de vaccination adopté par la plupart des nations. Il a permis, au cours du xxe siècle, l’obtention d’une couverture vaccinale extrêmement large et le contrôle des grandes endémies infectieuses dans de grandes zones de la planète. Le concept de vaccination de masse est donc satisfaisant lorsqu’il est vu sous l’angle de la santé publique. La vaccination est reconnue comme un succès notoire obtenu au cours du xxe siècle. Non seulement elle procure santé et bien-être aux individus, mais elle représente, en termes de rapport coût/bénéfice pour les États, un investissement rentable. Il reste cependant du chemin à parcourir, notamment en Afrique subsaharienne où la mortalité infantile liée aux maladies infectieuses augmente. La vaccination de masse est donc encore loin d'avoir atteint tous ses objectifs.

Figure 1

Figure 1

D’après Rino Rappuoli, Christian W. Mandl, Steven Black & Ennio De Gregorio, « Science and society : Vaccines for the twenty-first century society », Nature Reviews Immunology, décembre 2011, 11, p. 865-872, doi: 10.1038/nri3085.

Figure 3

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D’après F. Bagnoli et al., « Designing the next generation of vaccines for global public health », OMICS, 2011, 15(9), p. 545-566.

Forces et exigences du paradigme de la vaccination de masse

4La vaccination de masse a des exigences. Elle nécessite une couverture exhaustive de la population. Si ce n’est pas le cas, un risque de réémergence est observé, d’importance variable en fonction du taux de reproduction de la maladie. Le taux de couverture vaccinale protecteur peut être calculé par l’équation suivante : 1-1/R0 (où R0 est le taux de reproduction, c'est-à-dire le nombre de personnes qui, à partir d’un individu index, seront contaminées). Par exemple, pour une infection comme la rougeole dans laquelle le taux de reproduction est très élevé (environ 20), la mise en équation montre qu’un taux de couverture vaccinale de 95 % est nécessaire pour assurer l'élimination (disparition de la maladie clinique), voire l'éradication (disparition du micro-organisme, objectif ambitieux qui, pour l'instant, n'a été réalisé qu'avec la variole).

5De grands projets pilotés par l'OMS ont exprimé la volonté, à l'échelle de la planète, d'obtenir des taux de couverture vaccinale extrêmement élevés, en particulier pour deux maladies : la rougeole et la poliomyélite. Ces deux actions sont en cours avec un certain nombre de réussites, mais aussi dans certaines zones des échecs, qu'il faut prendre en compte et analyser. Ceci implique la nécessité de mettre en place des infrastructures et une logistique très lourde à l'échelle nationale et internationale.

  • 1 Wallinga J., Heijne J.C.M., Kretzschmar M., « A Measles Epidemic Threshold in a Highly Vaccinated (...)

6En France, depuis 4 ans environ, nous assistons à une réémergence de la rougeole avec des chiffres inquiétants. Les complications liées à ces cas (pneumonies graves, complications neurologiques et même décès) augmentent au même rythme. L’émergence de la rougeole est liée, comme le montrent les travaux de J. Wallinga1, à un taux de couverture vaccinale insuffisant, combiné au fait que des groupes de population échappent à la vaccination, soit par sortie du système de santé du fait de la « nouvelle pauvreté », soit par conviction personnelle, religieuse ou philosophique. Ceci entraîne un risque accru de résurgence.

7S’il n’est pas question de remettre en cause la vaccination de masse, car elle a permis le contrôle des maladies infectieuses au XXe siècle, il faut cependant commencer à en mesurer les limites et voir comment ces limites peuvent être prises en compte.

Faiblesse du paradigme de vaccination de masse

8La vaccination de masse ignore deux réalités, individuelle et sociétale. D’une part, elle ignore une réalité individuelle, c'est-à-dire la grande variété de risque individuel devant un agent infectieux : la variété dans la qualité et dans l'intensité de la réponse immunitaire individuelle à un antigène vaccinal, et la variété quant au risque individuel de réaction secondaire à un vaccin.

9De l’autre, elle ignore aussi la réalité sociétale. Notre société évolue. Le paysage de la protection vaccinale apparaît de plus en plus fragmenté, avec un effet de loupe sur des sous-populations : nouveaux-nés, femmes enceintes ou femmes en âge de procréer, patients immunodéprimés, personnes âgées. La société évolue dans sa perception d'elle-même avec une tendance croissante à la primauté de l'individu sur la collectivité. Il devient difficile de faire passer un message de santé publique tel : « Se vacciner pour se protéger, mais aussi pour protéger les autres ». Les désinformations et rumeurs sur les vaccins courant sur Internet ou les réseaux sociaux sont symptomatiques d’une société dont la vision des vaccins a évolué. Elle est sans doute moins prête à accepter en bloc le concept de vaccination de masse, à moins que les vaccins eux-mêmes n’évoluent.

Des vaccins adaptés à une population en évolution

  • 2 Rino Rappuoli, Christian W. Mandl, Steven Black & Ennio De Gregorio, « Science and society : Vacc (...)

10La courbe montante de l’évolution de l’espérance de vie annonce le vieillissement de la population occidentale2. Cette tendance est aussi observée dans les pays émergents. On estime que, dans les années 2050, 25 % de la population européenne aura plus de 65 ans. Or l'efficacité des vaccins classiques est diminuée chez les personnes âgées de plus de 65 ans. Pourtant, très peu a été fait jusqu'à présent pour expliquer les difficultés ou les échecs de la vaccination chez les personnes âgées. Le système immunitaire se dégrade avec l’âge. À partir de 50-55 ans, du fait de l'involution du thymus, le nombre de cellules T naïves circulantes susceptibles de prendre en charge les antigènes nouveaux exposés par un vaccin diminue. Des travaux sur la physiopathologie du vieillissement du système immunitaire sont nécessaires afin de définir des approches adjuvantes rationnelles. Des travaux suggèrent que les infections chroniques à virus Herpes (HSV, CMV, EBV) peuvent accélérer la dégradation du système immunitaire chez la personne âgée, car le petit nombre de lymphocytes T naïfs disponibles pour reconnaître de nouveaux antigènes est mobilisé pour y répondre. Ceci pourrait justifier de redévelopper des vaccins contre les virus Herpes, recherche qui a perdu un peu d’actualité ces dernières années. Ces observations montrent comment la vaccination peut progressivement se personnaliser vers des populations croissantes présentant des particularités en regard de leur sensibilité aux infections et de leur réponse aux vaccins.

Les moteurs de la personnalisation

11Les avancées des connaissances sur le génome humain, la génétique, l’immunologie, la bio-informatique permettent de mieux apprécier la diversité du risque individuel devant la maladie et elles poussent à une personnalisation des approches thérapeutiques. C'est le cas, par exemple, des biothérapies dans la prise en charge des cancers. La vaccinologie – terme générique utilisé pour la science des vaccins – n'échappe pas à cette tendance. Elle offre des vaccins de plus en plus diversifiés et de qualité croissante.

12La connaissance des marqueurs génétiques suit une augmentation exponentielle : multiplication des génomes humains séquencés, meilleure connaissance des SNP (Single Nudeotide Polymorphisms), catalogue de polymorphismes de nucléotides uniques que l'on pourra progressivement intégrer dans une meilleure compréhension des raisons pour lesquelles certains individus répondent mal ou par des effets secondaires à un vaccin. Ces polymorphismes pourraient expliquer, par exemple, pourquoi un enfant fait plus de crises comitiales qu'un autre lors d'une vaccination contre la varicelle ou la rougeole.

13La notion de vaccin « zéro défaut » s'impose de plus en plus et sera la seule en mesure d’assurer la pérennité du concept de vaccination de masse. Pour que la vaccination de masse se maintienne et que la population accepte d’être vaccinée largement afin d’éviter les réémergences, il faut que les produits vaccinaux soient proches de la perfection en matière d’efficacité et de tolérance, sachant que la tolérance est un élément plus sensible de la perception de la population (et des médias qui la relaient) que l'efficacité. La notion de personnalisation s'impose ainsi peu à peu en vaccinologie. Elle modifie jusqu’à un certain point le paradigme de vaccination de masse du xxe siècle, qui doit pourtant se poursuivre pour maintenir une protection satisfaisante contre les maladies infectieuses.

La personnalisation, source de tension avec le modèle actuel de vaccination globale ?

14Le vaccin est un domaine extrêmement sensible. Il faut se garder d’envoyer des signaux contradictoires qui risquent de déstabiliser la compréhension de la population et des leaders chargés de définir la politique vaccinale. Après avoir exprimé, en 1992, le concept de « l'identification et de la minimisation des barrières à l’immunisation de routine » pour assurer la vaccination de masse, il est difficile d'expliquer que les choses vont changer et se personnaliser, qu’un vaccin est plutôt destiné à une certaine catégorie de personnes. La personnalisation risque d’aller à l’encontre de l’objectif de vaccination globale.

15L’augmentation du coût, liée à l’amélioration des vaccins, est aussi source de tension. L'investissement scientifique est élevé. Les vaccins sont de plus en plus sophistiqués et impliquent des approches coûteuses qui retentissent sur le coût du produit final. Le pricing est un des éléments moteurs de l'acceptabilité des vaccins en particulier dans les pays en voie de développement.

La personnalisation est-elle acceptable ?

16Prenons un cas extrême : étant donné que, sur l'ensemble de la population, certains individus peuvent ne pas répondre à un vaccin parce qu'ils présentent un haplotype HLA et/ou un polymorphisme particulier, peut-on envisager de profiler la population à vacciner, de manière à cibler les non-répondeurs potentiels ? Outre le fait qu’une telle approche est financièrement intolérable pour les budgets de santé, le vaccin alternatif à administrer à ces individus non-répondeurs n'est pas encore disponible, et les protocoles de vaccination permettant de surmonter le risque de non-réponse ne sont en général pas disponibles. Il est d’ailleurs bon de se demander quelle est la proportion d’individus concernés par cet aspect « extrême » de la personnalisation. Selon les statistiques de l'Institut de veille sanitaire (InVS), parmi les cas de rougeoles enregistrés en France en 2008 dont le statut vaccinal était renseigné (fiche de déclaration obligatoire disponible), 88% n’étaient pas vaccinés, 9% avaient reçu une seule dose, et seulement 2 % avaient reçu les deux doses conseillées. En conséquence, seuls ces 2 % de sujets vaccinés seraient de mauvais répondeurs et devraient être la cible d’une vaccination personnalisée pour le vaccin contre la rougeole.

Définition provisoire d’un vaccin personnalisé

17Les difficultés posées par la personnalisation d’un vaccin donné à la demande en fonction de critères de prédictivité (dont certains pourraient être génétiques) sont donc évidentes.

18L’application de la définition de la médecine personnalisée (« la personnalisation du traitement médical selon les caractéristiques individuelles de chaque patient ») à la vaccination donnerait : « La vaccination personnalisée est la personnalisation du vaccin selon les caractéristiques individuelles de chaque sujet. » Elle serait absurde en fonction de ce qui vient d’être discuté. En revanche, la définition donnée par Claire-Anne Siegrist (chaire de vaccinologie au CHU de Genève) est plus large, un peu moins précise mais est en phase avec les travaux actuels : « En élaborant des méthodes de vaccination selon le profil des patients, nous devons pouvoir sortir de la voie empirique suivie depuis des décennies et sur laquelle repose la génération de vaccins dont nous disposons actuellement. » Des individus peuvent être moins répondeurs à certains vaccins, mais il est préférable d’agir sur la qualité du vaccin et l’universalité de son efficacité et de sa tolérance. On part donc d’une personnalisation permettant de comprendre pourquoi certains individus sont non-répondeurs ou sensibles à des effets secondaires à un vaccin donné, et l’on capitalise sur ces données personnalisées afin de concevoir un vaccin amélioré, universel, « zéro défaut » en efficacité et tolérance. Ceci éliminera la nécessité d’un diagnostic prédictif des individus non-répondeurs ou sensibles à des effets secondaires, tout en prenant en compte leur existence. Les deux exemples ci-dessous montrent comment on pourrait capitaliser sur la connaissance des bases de la non-réponse afin de rationaliser la conception de nouveaux vaccins.

19L’hétérogénéité de réponse au vaccin ROR (rougeole, oreillons, rubéole) : au moins deux polymorphismes dans le gène codant la molécule d'activation lymphocytaire (SLAM) sont associés à une diminution de 70% du titre d'anticorps produits contre la composante rougeole. Ces polymorphismes affectent probablement la fixation du virus vaccinal aux cellules qui vont l’ « endocyter » pour la présentation antigénique. Cette connaissance devrait donner des pistes afin d’améliorer le vaccin, en isolant par exemple une souche vaccinale virale qui ait une affinité supérieure pour les récepteurs cellulaires et qui puisse s'exprimer quels que soient les polymorphismes observés chez les non-répondeurs.

  • 3 Spielberg S.P., « Therapeutics and toxicology », Current Opinion in Pediatrics, 1998, 10(2), p. (...)

20L’hétérogénéité de réponse au vaccin HBV : des haplotypes HLA ont été associés à des polymorphismes, en particulier dans le gène de l’IL-2 et l’IL-4, qui sont indispensables l'un à la réponse cellulaire, l'autre à la réponse humorale. Les associations entre certains haplotypes HLA et les polymorphismes des gènes régulant la réponse inflammatoire donnent lieu à une faible réponse, voire à une non-réponse, à ce vaccin contre l'hépatite B. Ce type d'information pourra être utilisé pour identifier des antigènes/épitopes, permettant d’échapper à ce type d'anomalie génétique présenté par un très faible pourcentage d'individus. Des travaux sont en cours chez des patients présentant une hépatite chronique afin d’identifier les variations des épitopes viraux immunodominants et de modifier en conséquence la composition vaccinale, afin qu'elles soient reconnues par l'ensemble de la population. On s’oriente donc vers une utilisation des connaissances croissantes sur la diversité des individus par rapport à leur réponse à un vaccin afin d’améliorer ce vaccin. Ainsi que l’a dit S.P. Spielberg : « Comme la pharmacogénétique a suggéré des façons de concevoir des drogues pour minimiser la variabilité populationnelle impactant sur l'efficacité de ces drogues, la compréhension des mécanismes des variations immunogénétiques peut aussi amener à la conception de nouveaux vaccins minimisant la non-réponse aux vaccins pour des raisons immunogénétiques3. »

L’intégration de la vaccination personnalisée dans la vaccination de masse

21La phase jennerienne et pasteurienne – qui consiste à isoler un micro-organisme, à l'inactiver ou à le tuer, puis à l'injecter – a prévalu pour l'essentiel des vaccins encore en cours d'utilisation. Elle repose sur des expériences de validation passant le plus souvent par la souris, avec les limitations de la capacité prédictive de la protection chez l'homme.

22Nous passons d'un concept relativement classique, qui a soutenu la mise en place de la vaccination de masse, à un concept en cours d'intégration que l'on appelle la vaccinomique, dans laquelle sont intégrés l’immunogénomique, les séquençages de prochaine génération, les « omiques » en général, la bio-informatique et la biologie systémique.

  • 4 Querec T.D. et al., « Systems biology approach predicts immunogenicity of the yellow fever vaccin (...)

23Un article publié en 2009 par un groupe d’Emory University (Atlanta) a utilisé, pour la première fois, une approche de biologie systémique pour prédire l'immunogénicité d’un vaccin4. Grâce à cette analyse systémique, deux marqueurs intéressants ont émergé, l'un dans le récepteur du TNF et l’autre dans une molécule qui permet l'activation de la réponse T. L'utilisation de ces nouvelles technologies a fait émerger la notion de marqueurs à prendre en compte dans le screening ultérieur des candidats vaccins.

24Nous entrons dans une phase complexe mais extrêmement exaltante en matière de vaccinologie. L'identification des antigènes microbiens s'est considérablement complexifiée à partir du moment où les données génomiques et de génomique comparative ont permis de faire émerger un certain nombre d'antigènes candidats. Il est possible avec l'analyse bio-informatique de prédire si une protéine sera une protéine sécrétée ou une protéine exposée à la surface du micro-organisme, ce qui est recherché en matière de vaccin. Une protéine interne qui reste dans le cytoplasme n’est pas un bon candidat vaccin car elle sera peu ou mal vue par le système immunitaire.

Conception des vaccins de prochaine génération adaptés à certaines catégories de populations : vers une certaine personnalisation

25Les nouveaux vaccins seront aussi dédiés à des groupes particuliers d’individus : grossesse et prévention des infections de la mère et de l'enfant en période pré- et postnatale, par exemple la prévention de la méningite néonatale à streptocoque B. La vaccination au cours de la grossesse est cependant un sujet extrêmement sensible ; de tels vaccins pourraient cependant être administrés dans la tranche d’âge précédant la période de parturition. Chez l’enfant, un certain nombre de vaccins doivent être améliorés, particulièrement pour ce qui concerne leur immunogénicité chez le très jeune. Chez les adolescents, les nécessités de revaccination amèneront sans doute à la conception de vaccins adaptés à cette nécessité. La vaccination du sujet immunodéprimé iatrogène, ou dans le contexte d’infections immunosuppressives chroniques comme le sida, est un domaine encore émergent de la vaccinologie. Il est clair, enfin, d’après ce qui a été dit plus tôt, que les vaccins dédiés aux personnes âgées seront, en nature et conception, significativement différents des vaccins actuellement utilisés en routine. La mise au point d’adjuvants adaptés et performants émerge comme une priorité. Par ailleurs, des niches infectieuses émergent actuellement qui peuvent amener la nécessité, en urgence, de concevoir un nouveau vaccin dont la cible pourra être globale (pandémie) ou restreinte. La pauvreté génère – pas uniquement dans les pays en voie de développement – des infections qui ont un poids extrêmement lourd en mortalité et en morbidité. Parmi les infections émergentes (SRAS, H1N1), le problème s’est posé du développement en urgence d’un vaccin. Il s’agit en fait d’un nouveau défi : comment peut-on en quelques mois concevoir, produire, tester et administrer un vaccin efficace ? Cette urgence est-elle compatible avec les impératifs de sécurité, tels qu’ils sont en particulier perçus par la population ? Le vaccin H1N1 fut un exemple typique des difficultés que posent les situations d’émergence infectieuses.

26Les patients avec des infections chroniques sont une sous-population particulière, ainsi que les sujets VIH. En particulier en Afrique, certaines infections sont beaucoup plus sévères en raison du déficit immunitaire.

Figure 4

Figure 4

D’après Rino Rappuoli, Christian W. Mandl, Steven Black & Ennio De Gregorio, « Science and society : Vaccines for the twenty-first century society », Nature Reviews Immunology, décembre 2011, 11, p. 865-872, doi:10.1038/nri3085

Figure 5.

Figure 5.

D’après Rino Rappuoli, Christian W. Mandl, Steven Black & Ennio De Gregorio, « Science and society : Vaccines for the twenty-first century society », Nature Reviews Immunology, décembre 2011, 11, p. 865-872 , doi:10.1038/nri3085

Une des révolutions majeures de l’humanité

27Il est plus facile pour un scientifique de concevoir un vaccin que pour une autorité de santé publique de prendre des décisions cruciales : de savoir si ce vaccin, compte tenu de son coût et de l'alourdissement des calendriers vaccinaux, va pouvoir prendre la place qu’il mérite. Ces questions sont aussi importantes que la conception du vaccin lui-même. La vaccination de masse a eu, durant le xxe siècle, un effet spectaculaire dans la prévention des maladies infectieuses, en particulier de l'enfance et elle a prévenu des millions de décès. Il est hors de question de penser que le xxie siècle va changer le paradigme de vaccination de masse, surtout si l'objectif est d'éradiquer un certain nombre de maladies comme la rougeole et la poliomyélite qui ne peuvent pas se passer de ce type d'approche.

28En revanche, les progrès scientifiques vont permettre d'offrir progressivement des vaccins mieux tolérés et actifs sur l'ensemble de la population, à des coûts raisonnables car les nouvelles technologies permettent de produire des protéines en quantités importantes et à des prix plus contraints. La synthèse des antigènes deviendra sans doute un élément important. La biologie synthétique interviendra avec des coûts qui ne seront pas plus élevés que de cultiver des micro-organismes, d’extraire des protéines et de les purifier. La synthèse de polysaccharides, de protéines et d’antigènes complexes entrera peu à peu dans ce paysage. Ainsi, le vaccin ne sera pas différent d'un médicament dans sa conception et dans les exigences concernant son efficacité et sa tolérance sur l'ensemble de la population.

Notes

1 Wallinga J., Heijne J.C.M., Kretzschmar M., « A Measles Epidemic Threshold in a Highly Vaccinated Population », PLoS Med, 2005, 2(11), e316. doi:10.1371/journal.pmed.0020316.

2 Rino Rappuoli, Christian W. Mandl, Steven Black & Ennio De Gregorio, « Science and society : Vaccines for the twenty-first century society », Nature Reviews Immunology, 11, décembre 2011, p. 865-872, doi:10.1038/nri3085.

3 Spielberg S.P., « Therapeutics and toxicology », Current Opinion in Pediatrics, 1998, 10(2), p. 201-202.

4 Querec T.D. et al., « Systems biology approach predicts immunogenicity of the yellow fever vaccine in humans », Nature Immunology., 2009, 10(1), p. 116-125.

Table des illustrations

Titre Figure 1
Crédits D’après Rino Rappuoli, Christian W. Mandl, Steven Black & Ennio De Gregorio, « Science and society : Vaccines for the twenty-first century society », Nature Reviews Immunology, décembre 2011, 11, p. 865-872, doi: 10.1038/nri3085.
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Crédits D’après F. Bagnoli et al., « Designing the next generation of vaccines for global public health », OMICS, 2011, 15(9), p. 545-566.
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Titre Figure 4
Crédits D’après Rino Rappuoli, Christian W. Mandl, Steven Black & Ennio De Gregorio, « Science and society : Vaccines for the twenty-first century society », Nature Reviews Immunology, décembre 2011, 11, p. 865-872, doi:10.1038/nri3085
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Titre Figure 5.
Crédits D’après Rino Rappuoli, Christian W. Mandl, Steven Black & Ennio De Gregorio, « Science and society : Vaccines for the twenty-first century society », Nature Reviews Immunology, décembre 2011, 11, p. 865-872 , doi:10.1038/nri3085
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Auteur

Philippe Sansonetti

Professeur au Collège de France, chaire de Microbiologie et maladies infectieusesvaccination de masse, vaccination personnalisée

© Collège de France, 2012

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