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La prévention du risque en médecine

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Pierre Corvol

Génétique et médecine personnalisée du cancer du côlon : dépistage de masse, approche familiale et pharmacogénétique.

Pierre Laurent-Puig

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Texte intégral

1Beaucoup de progrès ont été faits dans la médecine personnalisée au cours de ces dernières années et actuellement les tests sont effectués quotidiennement afin de cibler les traitements anticancéreux en fonction de caractéristiques moléculaires des cellules tumorales. Dans l’exemple du cancer du côlon, plusieurs tests moléculaires permettent de mettre en place une prise en charge spécifique pour chaque patient.

Caractérisation moléculaire des cancers du côlon : un essor récent

2Dans les années 1980, le cancer du côlon apparaissait aux yeux des scientifiques comme une pathologie très homogène. Dans plus de 95% des cas, on considérait ce cancer comme un adénocarcinome ; à l’époque, rien ne permettait de distinguer – sur le plan histologique ou morphologique – un cancer du côlon d'un autre. Depuis l’avènement des études moléculaires, il a été possible de démembrer cette pathologie en différentes entités aux pronostics et aux possibilités thérapeutiques bien distincts. Ainsi, les progrès de la caractérisation moléculaire des cancers réalisés dans les années 1990 ont permis de définir et d’identifier deux types de cancers colorectaux, les tumeurs CIN+ aneuploïdes et les tumeurs MSI+ diploïdes, ayant des caractéristiques propres.

3Le premier type (tumeurs CIN+) est caractérisé par une instabilité chromosomique ; les caryotypes de ces tumeurs ont montré un nombre anormal de chromosomes, généralement une quantité d'ADN supérieure à la normale, et des pertes spécifiques de bras chromosomiques : le bras long du chromosome 18, le bras court du chromosome 17, le bras long du chromosome 5, le bras court du chromosome 8 ainsi que le bras long du chromosome 22. Associées à ces pertes de bras chromosomiques, on note des mutations fréquentes (en particulier, des mutations du gène suppresseur de tumeur TP53 et du gène APC ont été trouvées dans plus de 60% des cas). Des mutations fréquentes de certains oncogènes sont associées : mutations de KRAS (1er oncogène identifié) ou des mutations de la PI3 kinase (PI3KCA). D’un point de vue anatomique, ces tumeurs avec instabilité chromosomique sont préférentiellement localisées dans la partie gauche du cadre colique.

4Le deuxième type de cancers coliques (tumeurs MSI+) est caractérisé par une instabilité génétique liée à une altération d'un système de réparation de l'ADN : le système de réparation des mésappariements de l’ADN. Les cellules tumorales ont un déficit de la réparation de l'ADN entraînant l’accumulation de mutations. Ces mutations sont localisées au niveau de gènes qui contrôlent le cycle cellulaire ou l’apoptose, et donc dérégulent les fonctions essentielles et favorisent l'apparition des cancers. Ces tumeurs ont un contenu normal en ADN, ne présentent pas de pertes chromosomiques et ont des mutations rares sur des gènes suppresseurs de tumeurs TP53 et APC. Elles sont principalement localisées dans le côlon droit.

5Un troisième type de tumeurs coliques a été identifié plus tardivement. Il est associé à un phénotype méthylateur. Certains gènes sont dérégulés dans ces tumeurs par une hyperméthylation de leur région promotrice. L’étude de la méthylation des régions promotrices d’un grand nombre de gènes a permis de mettre en évidence, au sein des tumeurs colorectales, une distribution bimodale des tumeurs avec un groupe de tumeur, (environ 20% des tumeurs) avec une hyperméthylation fréquente des régions promotrices1. Ce nouveau type de tumeurs n’est pas indépendant des deux autres, puisque la plupart des tumeurs avec une instabilité génétique ont un phénotype hyperméthylateur. Il existe cependant un groupe de tumeurs ayant uniquement un phénotype méthylateur : environ 5 à 10% des cancers coliques.

6Ainsi, trois groupes de tumeurs coliques sont définis : des tumeurs avec instabilité chromosomique, des tumeurs avec instabilité génétique, et des tumeurs avec phénotype méthylateur. Sur cent tumeurs colorectales, une quinzaine ont un phénotype d'instabilité génétique, se traduisant par une instabilité moléculaire associée à une mutation de l’oncogène BRAF, et une vingtaine à un phénotype méthylateur, chevauchant partiellement le groupe des cancers coliques avec instabilité génétique. Le reste des tumeurs sont les tumeurs avec instabilité chromosomique et mutations de l’oncogène KRAS, de très rares mutations de BRAF. 3 à 5% des cancers ont une instabilité génétique sans phénotype hyperméthylateur. Ces patients à risque très élevé ont développé leur cancer du côlon dans le cadre d'une prédisposition génétique majeure au cancer, liée à une altération germinale d’un des gènes de la réparations des mésappariements de l’ADN génétique (appelé syndrome de Lynch ou Hereditary non polyposis colorectal cancer). Dans le cadre de cette prédisposition, le risque relatif de développer un cancer colorectal est 17 fois plus important par rapport à la population en général. La reconnaissance de cette prédisposition génétique est difficile et sa méconnaissance peut avoir des conséquences graves, en particulier chez les apparentés qui risquent à leur tour de développer un cancer du côlon alors que l'on peut prévenir ce risque relativement facilement en réalisant des coloscopies répétées chez eux.

7Des examens biologiques permettent de suspecter l’existence de telles prédispositions génétiques devant un cancer du côlon. Après avoir extrait l’ADN des cellules tumorales coliques, une amplification de 5 loci microsatellites (séquences répétées de 1 à 5 nucléotides) permet de caractériser l’instabilité génétique typique de ces cancers. Ce premier test s’accompagne d’une recherche de la mutation de l’oncogène BRAF et de la méthylation de la région promotrice du gène hMLH1. Si ces deux derniers tests sont négatifs, la probabilité d’un syndrome de Lynch est très élevée. Ces examens sont complétés par la recherche de l’extinction protéique d’une des quatre protéines codées par les gènes MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2 : la protéine éteinte désigne le gène altéré de manière germinale. L’identification de l’anomalie causale chez le proposant permet de chercher cette altération chez les apparentés et de soumettre les sujets porteurs de l’anomalie génétique familiale à un test génétique permettant, en cas de positivité, de proposer une conduite de prévention adaptée. L'intérêt est de réduire dans ces familles la mortalité par cancer du côlon : dans ce cas, le risque de cancer du côlon est réduit de 62% chez des sujets qui se soumettent à un dépistage par la pratique de la coloscopie tous les deux ans. À l’aide de ces tests de biologie moléculaire, simples et peu coûteux, l’identification des formes prédisposées de cancer du côlon a connu un essor important au cours des dernières années.

8Concernant la population générale, le dépistage du cancer du côlon consiste à partir de 50 ans et tous les deux ans, à rechercher du sang dans les selles par un test, et à faire une coloscopie en cas de positivité. Par cette approche, on obtient une réduction de 30% de la mortalité par cancer du côlon dans la population qui se soumet au dépistage. Malheureusement, dans les meilleures études, seule la moitié de l’ensemble de la population invitée au dépistage s’y soumet.

Aspect somatique : prédire la réponse thérapeutique

9La génétique somatique permet de définir le pronostic et de prédire la réponse thérapeutique ; nous disposons désormais d’un arsenal thérapeutique enrichi. Au début des années 1990, la survie médiane des patients était de 6 mois. L’arrivée des chimiothérapies basées sur le 5 fluorouracile (5FU) a permis des gains de survie de six mois supplémentaires. Les nouvelles molécules irinotécan, oxaliplatine ont permis d’ajouter six mois de survie supplémentaires. Enfin, l’ajout des thérapeutiques ciblées a permis de gagner quelques mois pour atteindre une survie médiane aux alentours de deux ans.

10Le premier traitement du cancer du côlon consiste à enlever chirurgicalement la tumeur primitive. Ensuite, en fonction du stade, on propose une chimiothérapie dite « adjuvante » à base de 5 fluorouracile, associée à de l’oxaliplatine pour les cancers du côlon avec un envahissement ganglionnaire. Malheureusement, malgré ce traitement, environ 40% des malades opérés d'un cancer du côlon récidivent sur le plan métastatique. Dans 10 à 20% des cas, la métastase pourra être traitée chirurgicalement, alors que dans le reste des cas les patients seront traités par des cycles de chimiothérapie dite « palliative », qui améliore le pronostic. Plusieurs combinaisons sont possibles, associant des chimiothérapies classiques et des thérapeutiques dites « ciblées » : antiangiogéniques inhibant la néoangiogénèse provoquée par la tumeur (bevacizumab), ou des anticorps anti-EGFR qui inhibent la voie du récepteur à l’EGF. Plusieurs combinaisons sont possibles au cours des différentes lignes de traitement, sans qu'il y ait de facteur prédictif permettant de choisir l'un ou l'autre traitement. L’absence de facteurs prédictifs de la réponse à ces différents traitements est une difficulté à laquelle le cancérologue doit faire face.

11Parallèlement à l’augmentation de la survie évoquée plus haut, les coûts de traitement sont passés de quelques dizaines de dollars (pour un schéma thérapeutique à base de 5FU en bolus) à plus de 30 000 dollars (pour un schéma utilisant les dernières combinaisons thérapeutiques pour 8 semaines de traitement). Cette inflation des coûts a motivé le développement des biomarqueurs, afin de permettre de choisir un traitement efficace par prédiction de la réponse thérapeutique.

12L'exemple du Cetuximab, un anticorps anti-EGFR qui empêche l'interaction du récepteur à l'EGF avec les ligands du récepteur, est emblématique. La fixation des ligands du récepteur à l'EGF sur le récepteur provoque une dimérisation du récepteur, entraînant une cascade d'activation des voies de signalisation en aval : voie des MAPK kinases, voie PIK3CA et AKT, voie de la PKC induisant la prolifération cellulaire, l'angiogenèse et la migration des cellules. Certains des partenaires de ces voies de signalisation sont fréquemment mutés, quel que soit le type de cancer analysé. Ces mutations sont principalement des mutations activatrices, ce qui fait que ces voies de signalisation, qui sont importantes pour la survie cellulaire, vont être activées indépendamment de l'interaction du ligand et des récepteurs. Par exemple, dans le cancer du côlon, 35% des tumeurs ont une mutation activatrice de l’oncogène KRAS, 13% ont une mutation de l’oncogène BRAF, 12% ont une mutation activatrice de l’oncogène PIK3CA. On peut donc estimer que, dans environ 60% des cancers du côlon, les voies de signalisation sous-jacentes au récepteur de l’EGF sont activées.

  • 2 A. Lièvre et al., « KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorect (...)

13Il est apparu rapidement que l’inhibition de l’interaction du récepteur et de son ligand sont inefficaces s’il existe une activation, en aval du récepteur, des voies de signalisation sous-jacentes. Dans un premier travail original2, nous avons montré une absence de réponse chez les malades traités par Cetuximab pour un cancer du côlon métastatique chez ceux dont la tumeur portait une mutation activatrice de l’oncogène KRAS. Les malades dont la tumeur n’était pas mutée répondaient dans 60% des cas. Cette étude a été confirmée par d’autres séries de patients. En particulier, la nature prédictive de ces mutations a été affirmée dans deux études comparant, d’une part, le Cetuximab aux soins de confort et, d’autre part, le Panitumumab, un autre anticorps dirigé contre le récepteur de l’EGF aux soins de confort. Ces deux études ont montré que les seuls malades bénéficiant des anticorps anti-EGFR étaient ceux dont la tumeur ne présentait pas de mutation KRAS. À partir de ces études, l'indication des anticorps anti-EGFR a été limitée par l’Agence européenne de médecine aux patients qui n'ont pas de mutation au niveau de leur tumeur.

14En dehors de la reconnaissance des formes familiales dans le cadre du syndrome de Lynch, la détermination du statut MSI des tumeurs colorectales a aussi une utilité dans la détermination du pronostic et de la réponse à la chimiothérapie adjuvante à base de 5FU de ces tumeurs. Plus de 1 200 malades inclus dans des essais thérapeutiques ont été analysés, 18% de ces malades ont une tumeur ayant une instabilité microsatellitaire. Les seuls malades qui bénéficient de la chimiothérapie adjuvante à base de 5FU sont ceux qui ont un phénotype stable.

Des tests diffusés et accessibles : la médecine personnalisée est une réalité

15En conclusion, au moins deux altérations génétiques présentes dans les cancers colorectaux ont une utilité clinique, à la fois pour reconnaître les prédispositions génétiques majeures aux cancers colorectaux (et en particulier au syndrome de Lynch), et pour déterminer la chimiothérapie la plus efficace. Grâce à l’Institut du cancer, ces tests ont été largement diffusés et chaque patient atteint d’un cancer colorectal en France a accès à ces tests.

Notes

1 D.J. Weisenberger et al., « CpG island methylator phenotype underlies sporadic microsatellite instability and is tightly associated with BRAF mutation in colorectal cancer », Nature Genetics, juillet 2006, 38(7), 787-793 ; Epub : 25 juin 2006, doi: 10.1038/ng1834.

2 A. Lièvre et al., « KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer », Cancer Research, 15 avril 2006, 66(8), p. 3992-399, doi: 10.1158/0008-5472.can-06-0191.

Auteur

Médecin au service de biochimie de l’hôpital européen Georges-Pompidou (Paris) et directeur de l’unité de recherche Inserm UMR-S775 à l’université de médecine Paris Descartes

© Collège de France, 2012

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