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La prévention du risque en médecine

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Pierre Corvol

Une vision populationnelle de l’utilisation des statines

Joël Ménard

Texte intégral

  • 1 Geoffrey Rose, « Sick individuals and sick populations », International Journal of Epidemiology, 19 (...)

1La base du raisonnement épidémiologique contemporain repose sur les travaux de l’anglais Geoffrey Rose (1926-1993), qui a notamment développé le concept de « personnes malades et populations malades » dans un article fondateur « Sick Individuals and Sick Populations »1. Son approche s’applique au thème d’une vision populationnelle du risque cardiovasculaire et des problématiques inhérentes aux notions de norme, de moyenne, de responsabilisation des individus, ou d’investissements de recherche biologique ou sociale.

2Ainsi, lorsque l’on considère de façon schématique les distributions des valeurs du cholestérol plasmatique au Japon, d’une part, et en Finlande, de l’autre, on réalise que le choix d’une norme offre un certain nombre de difficultés. En effet, si l’on admet que l’élévation du cholestérol plasmatique est délétère pour le cœur et les vaisseaux, on pourra considérer que la Finlande est un pays « malade » (car la cholestérolémie moyenne y est élevée) tandis que le Japon est un pays « sain » (sa cholestérolémie moyenne étant basse). Pourtant, à l’intérieur de chacun de ces deux pays, il existe des individus dont le niveau de cholestérol est bas par rapport à leur propre pays, et des individus dont le niveau de cholestérol est haut, soit pour les deux pays, soit dans un seul. De même, pour la même valeur de cholestérolémie, un individu peut se situer ici dans la moyenne (en Finlande) et là dans une fourchette élevée (au Japon).

Figure 1

Figure 1

D’après Geoffrey Rose, The Strategy of Preventive Medicine, Oxford University Press, 1992.

Personnes malades et populations malades

3La médecine personnalisée identifiant les individus malades, ou susceptibles de l’être, se pratique sur un territoire donné, à l’échelon national, régional ou local. Dans ce cadre, les deux concepts doivent s’harmoniser : population malade à cholestérol moyen élevé d’une part, population saine à cholestérol moyen bas de l’autre. Il faut, de plus, prendre en compte la dispersion des valeurs autour de la moyenne et visualiser sa représentation gaussienne ou logarithmo-gaussienne. Geoffrey Rose a bien expliqué que la valeur moyenne d’un paramètre dans une population détermine le nombre de ses déviants. Aussi, le point d’ancrage donné par le niveau de cholestérol moyen d’une population avec la distribution logarithmique et logarithmo-gaussienne des valeurs de cholestérol autour d’elle, mathématiquement, fait que la partie extrême haute de la distribution est d’autant plus importante numériquement que la moyenne est plus élevée. Ceci s’applique à de nombreux paramètres biométriques ou biologiques : poids, cholestérol, pression artérielle (systolique et diastolique) ou masse osseuse par exemple. Si l’on parvient, au moyen d’interventions populationnelles, à faire déplacer la moyenne de la population – notamment vers une valeur favorable à la santé (basse pour les paramètres pris en exemple) –, le nombre d’individus malades (ou à risque) va diminuer, avec pour conséquence de les faire échapper à la médicalisation galopante de nos sociétés.

4Pour faire évoluer les paramètres biologiques de la population vers des valeurs médicalement favorables, il existe deux approches bien différenciées par Rose. Un premier type de prévention repose sur de multiples interventions d’éducation ou de régulation, qui s’avèrent souvent d’application complexe ; les conseils et les moyens de limitation de consommation de sel en sont un exemple. Une seconde stratégie d’intervention est d’introduire un élément non naturel, un médicament notamment, pour entraîner une protection. Elle se distingue de la suppression de l’agent provoquant le risque. La lutte contre le tabagisme, par exemple, passe par le conseil d’arrêt de consommation, avec parfois l’aide d’une thérapie cognitivo-comportementale ou la prise d’un substitut comme la nicotine à mâcher (gomme) ou à sucer (snuss). Mais, au long cours, supprimer le risque de cancer du poumon par l’administration de la nicotine par voie perlinguale ou gingivale est susceptible d’induire une pathologie spécifique. L’addition d’un facteur non naturel pour faire de la prévention pose problème, auquel n’échappe pas la prise de statines contre l’excès de cholestérol dont nous allons reparler plus bas.

5Cette approche fait dessiner une fonction de risque entre un paramètre et les accidents qui lui sont attribués. Ce faisant, on décrit la distribution du facteur de risque dans une population et on décide de manière arbitraire de choisir un seuil qui fait considérer des personnes désignées comme « malades ». La définition de la maladie peut alors être arbitraire et conduire à décider un jour que x % des personnes sont des « malades », devenant des « clients » pour l’entreprise médicale comme le dénonçait Ivan Illich.

6La stratégie de prévention populationnelle consiste à diminuer la moyenne du facteur nocif dans une population en le déplaçant vers les zones basses et, dans ce cas, à obtenir une diminution du nombre de personnes catégorisés comme « malades » du fait de la translation passive vers des valeurs proches de l’idéal. Cette approche peut être défendue en considérant le gain de santé obtenu à faible coût pour le système de soins puisque l’action est portée sur l’environnement. Le paradigme initial tourné vers les personnes à haut risque est alors inversé pour être orienté vers une population de 10 % de personnes dites « idéales ». Mais alors, 90 % des personnes présentent le risque de rentrer dans l’escarcelle de l’entreprise médicale, avec une possible iatrogénèse psychologique, biologique ou économique.

Maladie ou risque : des manipulations possibles

7Au cours de séminaire, ce changement de paradigme – que je suis tenté de qualifier de manipulation – a été indiqué dans plusieurs exposés, mais sans que cela soit vraiment explicite. On peut donc s’interroger sur le contexte de pensée, opérant à l‘échelle mondiale, qui a pu amener ces intervenants à présenter aussi simplement ce qu’ils croient voir aujourd’hui. La réponse peut se décliner en cinq thèmes, par une analyse critique décryptant cinq points de vue : épidémiologique, médical, commercial, administratif et médiatique. On va ainsi voir que chacun y va de sa manipulation ; l’épidémiologiste transforme l’expression des chiffres ; le médecin fait des actes ; l’industriel fait des ventes ; l’assureur fait des économies, et les média se font entendre.

1. La manipulation épidémiologique

8Le remplacement de schémas en coordonnées arithmétiques par des figures en coordonnées semi-logarithmiques change la perception globale des données. La constance des variations du risque relatif en fonction des unités de mesure d’un paramètre biologique masque l’amplitude du résultat, qui est mieux exprimée par un risque absolu. À partir de courbes dessinées sur des milliers ou des millions de cas, on croit pouvoir prédire à une personne « son » risque de présenter une maladie cardiovasculaire, en pourcentage, soit dans les dix ans qui viennent, soit sur sa vie entière. En réalité, affirmer que la société, la médecine ou le médecin (comme l’on voudra) sont capables de prédire le risque individuel doit être formulé avec modestie et précaution. On a d’ailleurs déjà dit, à juste titre, qu’il fallait se méfier de la médecine prédictive sur les bases cliniques et biologiques actuelles, sans même inclure dans le raisonnement les polymorphismes génétiques abordés par d’autres intervenants. Au mieux, on peut dire qu’un individu appartient à un groupe de personnes à risque faible, usuel ou élevé, mais tout en sachant que la variabilité est grande dans le groupe, tant est important pour le futur ce que l’on ne sait pas prendre en compte. La personnalisation de la médecine est liée aux certitudes de son pouvoir discriminant, mais celui-ci reste faible. Même en prenant en compte des éléments de jugements nouveaux, notre capacité de discernement ne s’affine que peu ; ceci s’observe au moyen de la représentation d’une courbe ROC, qui cherche la valeur optimale de la sensibilité et de la spécificité : lorsqu’on additionne les uns après les autres les mesures ou les traits caractérisant les individus, certes on creuse un peu mieux la courbe, mais on doit bien reconnaître qu’à elle seule la prise en compte de l’âge et du sexe prédisait déjà beaucoup.

2. La manipulation médicale

9Chacun des acteurs intervenant dans la logique de prévention dispose de ses propres outils : calculs statistiques pour l’épidémiologiste, ou règles de bonne conduite à appliquer en clinique pour le médecin. Pour construire et appuyer son raisonnement, l’épidémiologiste dispose de courbes utilisant un tracé à l’échelle soit linéaire soit semi-logarithmique, offrant deux visions des mêmes données. Pour l’épidémiologiste, plus un paramètre nocif est situé au bas de la figure, plus l’espoir de vie en bonne santé est grand. Le médecin, quant à lui, se voit proposer des règles dites « recommandations pour la pratique clinique », qui sont édictées par quelques personnes réunies en « groupes d’experts », selon le vocabulaire consacré. Ce groupe fixe la « normale » à la valeur de son choix. Certes, cette normale résulte d’un consensus ; mais soulignons que le mode de choix des experts comme leurs méthodes de travail déterminent la normale issue des débats. Quoi qu’il en soit, c’est bien un seuil de médicalisation que le consensus propose aux cliniciens en tant qu’outil d’action.

10Mais en disposant d’un seuil, on engendre la norme, ce qui n’est pas sans rappeler la belle formule de Flaubert qui affirmait que « la médiocrité chérit la norme ». En effet, une fois la norme arrêtée, elle est ensuite publiée et diffusée, ce qui revient à créer les besoins normatifs au moyen de synthèses et de méta-analyses. En réalité, on doit remarquer que les résultats disponibles pour l’analyse scientifique sont fondés sur des personnes issues d’un infime pourcentage d’une population qui, par ailleurs, n’a que très peu à voir, dans la vie de tous les jours, avec celle qui participe assidûment aux études de cohorte, à tel lieu et telle époque ; et encore moins avec celle qui est incluse dans les essais thérapeutiques, que ce soit ceux sur le cholestérol, la pression artérielle ou l’utilisation de l’aspirine, etc. C’est donc sur un biais de sélection extraordinaire que nous avons fondé notre opinion médicale : la manipulation médicale revient à s’accaparer la manipulation épidémiologique pour idéaliser les individus par référence aux groupes spontanément en bonne santé.

3. La manipulation commerciale

11Elle s’opère simultanément aux deux premières et repose sur des marchés soigneusement analysés (au niveau local comme mondial) et dont la taille est finement jaugée ; quand on tire des avantages d’une extension, il vaut mieux augmenter la taille du marché, sur des bases apparemment rationnelles, que la diminuer.

12Parallèlement, à l’intérieur du système de soins dans son ensemble, à chaque fois qu’un groupe professionnel gagne, un autre perd. Schématiquement, le médecin craint que le pharmacien ne gagne sur ce qui assure son revenu financier quotidien ; et réciproquement. Par ailleurs, l’infirmière redoute que le médecin ne l’emporte. Du côté des industriels du médicament, ces divergences existent et la logique économique du générique n’est pas la même que celle de l’industrie du médicament princeps avec ses coûts de recherche. En aval, les circuits de distribution diffèrent, avec leurs avantages et leurs inconvénients. La compétition est féroce et facilite la désinformation inconsciente ou organisée.

4. La manipulation administrative

13Elle est simultanée et ne doit pas être oubliée. Certes, elle n’est pas tournée vers le profit au sens premier du terme ; mais on doit prendre conscience qu’elle n’est pas non plus orientée vers la santé puisqu’elle est d’abord tournée vers l’équilibre des comptes sociaux. L’administration et les assurances n’ont-elles pas leurs enveloppes financières, comme le médecin a son train de vie ? Selon le gestionnaire, la question n’est pas de déterminer ce qui est bon pour la santé mais de choisir, dans une enveloppe restreinte de dépenses, quelles qu’elles soient, ce que l’on a le plus avantage à mettre en priorité. Les critères ne sont pas les mêmes et le pilotage de la santé s’effectue par la taille de l’enveloppe, comme on peut malheureusement le constater avec l’exemple, en France, de la suppression de l’ALD 12 dans l’hypertension artérielle sévère où, pour gagner une vingtaine de millions d’euros, on a placé en situation de risque près de cent mille personnes, sans même le voir du côté des administrateurs.

5. La manipulation médiatique

14Dans le mécanisme d’orientation des peurs, le journaliste rejoint volontiers l’épidémiologiste en utilisant le concept de risque populationnel pour annoncer des catastrophes et attirer l’attention des lecteurs. Le risque dépendant de plusieurs équations variables, comme la prévalence de la maladie (ou du facteur de risque) liée au risque relatif de survenue de l’accident qui caractérise la maladie, ou le facteur de risque. En combinant prévalence et risque, on peut alors calculer le nombre de personnes qui vont théoriquement mourir d’une cause donnée. Ainsi Pierre Meneton a-t-il fait appel à cette technique pour faire écrire par un journaliste de l’hebdomadaire L’Express qu’il existe en France 70 000 décès dus à l’excès de sel. Sur le thème de la santé et de l’environnement, la même technique peut être utilisée afin de manipuler certains impacts : si certaines particules peuvent augmenter le risque relatif à 1,01 ou 1,1, et si 100 % de la population est exposée, il est tout à fait facile de grossir un risque populationnel et de suivre l’objectif de toute manipulation médiatique : l’expression d’un phénomène par des grands nombres.

Délivrance de statines behind the counter au Royaume-Uni : une illustration exemplaire du concept de prévention populationnelle

15En constatant, depuis la publication de l’essai WOSCOP en 1995, que les bénéfices cardiovasculaires par la pravastatine donnée à 40 mg par jour étaient démontrés chez des personnes à haut risque cardiovasculaire, les médecins anglais ont très vite intégré que la maîtrise des soins et de leurs coûts revenait à une problématique de seuil. Ainsi, la prévention cardiovasculaire via les statines connaît plusieurs choix :
– la prescription d’une statine en prévention secondaire (au décours d’un accident cardiovasculaire), par exemple la simvastatine à 20 mg par jour selon les données de l’étude 4S ;
– une délivrance du médicament avant l’accident (prévention primaire), par exemple la pravastatine 40 mg (dose équipotente de 20 mg de simvastatine sur la cholestérolémie) ;
– ou bien encore une administration suivant un risque cardiovasculaire global calculé à quelques pour cent (3 %, 2 %, 1 % ou 0,5 %) par an. Quel seuil choisir ? Quelle norme se fixer ?

16Cette discussion de l’efficience de l’intervention a conduit à débattre du prix de la vie humaine ; les calculs ont été faits et le débat a eu lieu dans les éditoriaux de The Lancet et du British Medical Journal. Dans le cadre d’un raisonnement complexe, les éditorialistes se sont posé des problèmes moraux. On se rappelle d’ailleurs que, lorsqu’on découvrit la trithérapie du sida, son coût initialement très élevé fit un moment imaginer que le tirage au sort pourrait être un moyen pour choisir les personnes qui seraient traitées. Ce que la société a refusé.

17À ce moment naquit dans l’esprit d’un médecin anglais, le Dr Boyd, l’idée de créer un système parallèle au National Health Service (NHS) permettant de respecter l’autonomie des personnes. On pourrait en résumer l’esprit par cette formule : « rien n’est obligatoire, vous êtes libre de votre santé ». Fut ainsi proposée aux personnes volontaires ayant un niveau de risque cardiovasculaire non couvert par les consensus officiels, la possibilité d’acheter librement des statines en vente libre « derrière le comptoir » (behind the counter) ; cela, dans des conditions d’accès facile auprès de pharmaciens formés, et à un prix raisonnable mais non remboursé. Au travers de cette démarche, la prise du médicament devenait totalement dépendante de choix personnels, et la proposition revenait à transférer des dépenses de santé, jugées non absolument indispensables quoique potentiellement utiles, d’un système collectif à une échelle individuelle.

18L’utilisation large des statines est une illustration exemplaire du concept de prévention populationnelle. En effet, l’accès au traitement préventif d’un grand nombre de personnes devrait pouvoir diminuer la moyenne de la cholestérolémie de la population anglaise, alors même que le choix d’une faible dose (10 mg de simvastatine), devait permettre d’éviter tout risque d’interférence médicamenteuse. En d’autres termes, on proposa une petite réduction de la cholestérolémie chez beaucoup, en compétition épidémiologique avec une forte réduction chez quelques-uns.

19Mais cette approche ne risquait-elle pas d’oublier une recommandation de Geoffroy Rose, qui remarquait que la décision d’ajouter un élément éventuellement bénéfique consistait aussi à ajouter un risque : effets secondaires graves ou intolérances du médicament en l’occurrence. Comment, en 2005, pouvait-on quantifier ce risque et ce bénéfice ? Quels étaient les obstacles à l’accès libre à la simvastatine 10 mg en pharmacie ? La population anglaise a été interrogée par Internet afin d’étudier les perceptions des patients comme des médecins, et les résultats s’avérèrent plutôt négatifs : l’utilisation d’une statine ne serait pas ciblée correctement en fonction du risque cardiovasculaire individuel ; la consommation du médicament n’encouragerait ni à préférer une alimentation pauvre en graisses ni à la pratique de l’exercice physique. Ces hypothèses, plus d’ordre psycho-social que scientifique, ne furent pas démontrées (pas plus d’ailleurs que la soi-disant liberté sexuelle excessive que le préservatif ou la possibilité de disposer du norgestrel auraient pu induire selon les craintes a priori de certains). Selon les médecins, les personnes auraient une utilisation erratique du médicament, tant en termes de régularité de prise que de dosage. Concernant le profil de sécurité, l’effet secondaire d’une statine ne serait pas détecté au bon moment, ou serait imputé à tort. Enfin, l’utilisation d’une statine exposerait le patient au risque d’interférence médicamenteuse, sachant que la simvastatine interfère avec les produits métabolisés par le Cytochrome A4, et notamment l’érythromycine. Pour cette raison, les autorités de santé britanniques avaient retenu une dose faible de simvastatine, soit 10 mg. Mais en diminuant le risque iatrogène potentiel, ne diminuait-on pas aussi le bénéfice, proportionnel à l’intensité de la baisse de la cholestérolémie ? De plus, le choix d’un dosage à 10 mg de simvastatine n’avait pas été testé dans les essais thérapeutiques, contrairement aux 20 mg, bien évalués quant à eux.

20Parmi les autres points importants pouvant contrecarrer la politique de distribution en vente libre, il y avait la possibilité que l’utilisation d’une statine à faible dose empêche la prescription d’une statine à une dose mieux appropriée chez certaines personnes à risque. Enfin, autre difficulté, comment les contre-indications à l’utilisation d’une statine allaient être détectées dans un contexte autre que celui d’une consultation médicale approfondie ? Par exemple, les antécédents hépatiques liés à un abus d’alcool.

21Le système proposé peut être jugé inégalitaire, puisque le choix individuel de prévention cardiovasculaire paraît orienté d’abord vers les plus riches et les mieux éduqués, les personnes en précarité continuant à ne pas se soigner. Finalement, rien n’a été démontré sur le plan populationnel, en termes de bénéfices et de risques dans la vie réelle, et en termes économiques. Si bien qu’il fallait souligner l’intérêt d’expérimentations en population générale avant toute possibilité de généralisation.

22Depuis cette initiative britannique, nos connaissances ont progressé et la courbe dose/réponse des statines sur la réduction de l’incidence des maladies cardiovasculaires est désormais bien mieux précisée. La durée des effets bénéfiques, qui était admise sur trois à cinq ans, est maintenant démontrée avec un recul de dix ans. Les craintes générées par la possibilité d’un excès d’hémorragies cérébrales, de diabètes et de cancers sont apaisées. On sait aussi que les taux de couverture atteignables sont insuffisants ; ils ne seront jamais de 100 %, au mieux de 85 %, mais un taux d’observance situé aux alentours de 50 à 60 % n’est pas irréaliste. Ceci précisé, l’incidence des effets secondaires en population générale reste mal chiffrée. Si on la minimise complètement, comme dans le concept de la polypill évoqué par Law dans son exposé, on fait un pari d’apparence raisonnable ; pourtant, en réalité, en prenant très sérieusement la littérature en mains, on ne le sait pas avec précision. Par ailleurs, les problématiques d’ordre psychologique, la vision du système de soins par les citoyens, la confiance dans le pharmacien et sa nécessaire formation restent des inconnues. Nous avons aussi appris que la balance bénéfice/risque et les coûts ont été complètement changés par la mise sur le marché des formes génériques des statines (avec de fortes disparités entre les systèmes britannique et français sur ce point). Au total, l’expérience britannique de statines en accès libre n’a pas débouché sur des résultats concluants et, entre-temps, la Food and Drug Administration nord-américaine a maintenu un point de vue négatif en refusant toutes les statines proposées en vente libre (lovastatine, pravastatine, atorvastatine).

Les difficultés actuelles

23L’approche ressortissant de la médecine personnalisée peut être nettement hostile au mode de pensée populationnel que nous venons de décrire avec l’exemple des statines behind the counter, puisque les interventions médicales peuvent s’opérer sur les terrains de la génétique et de l’environnement. L’une va jouer sur le métabolisme du médicament, avec en particulier l’ensemble des cytochromes P450 au niveau hépatique, et l’autre va jouer sur la multiplicité des polymorphismes ou l’existence de certaines mutations, qui vont influencer soit le niveau de cholestérol soit le niveau de risque cardiovasculaire, dans une vision d’intégration de tous les signaux recueillis dans les études pangénomiques. On tentera d’analyser l’équation à trois inconnues qui définirait globalement la réponse pharmacologique au traitement, l’incidence de certains effets secondaires et le risque cardiovasculaire absolu. L’ensemble des forces biologiques, médicales, financières, sociales, éthiques décrit une médecine de demain personnalisée, qui – si elle est faisable – utilisera une « puce » ayant la possibilité de repérer 100 ou 1 000 polymorphismes associés à l’effet primaire, aux effets secondaires, et à l’impact cardiovasculaire des médicaments. On affinera de telle sorte la prescription qu’au lieu de suivre les préconisations des épidémiologistes et des économistes (la prescription de x mg d’une statine x, sur les seuls critères de l’âge et du sexe), on bénéficiera de la sophistication de la science de demain qui permettra d’aller vers chaque personne pour lui sélectionner un traitement dit « personnalisé ». Notons que le mot « médecine personnalisée » fait florès, avant même qu’on dispose des techniques. Espoirs et pré-marketing ne vont-ils pas souvent de pair ?

24Pour l’heure, nous devons avoir conscience de nos difficultés. Le contrôle du cholestérol ou de la pression artérielle dans la population reste insuffisant ; les sujets les plus pauvres sont moins bien contrôlés que les riches. Même si la France, en ce domaine, n’est pas encore en mauvaise posture en comparaison à d’autres pays, bien des progrès restent à faire. Nous entendons souvent dire que la baisse, grâce aux traitements et au système de soins, des accidents cérébraux en France depuis 30 ou 40 ans, puis des accidents coronariens, a été de l’ordre de 60 à 70 %. Mais un autre mode de raisonnement est de juger que les 130 000 accidents vasculaires cérébraux en France par an constituent un chiffre inadmissible, étant donné que la moitié des personnes n’ont pas la prescription correcte des médicaments à laquelle ils pourraient avoir droit. Comment progresser ? Améliorer les pratiques traditionnelles, changer les recommandations, amplifier l’approche populationnelle en synergie avec l’approche individuelle, trouver de nouvelles thérapeutiques, mieux cibler l’utilisation des thérapeutiques disponibles, différencier l’offre de prévention et de soins et, de toute façon, quoi que l’on décide, expérimenter soigneusement les choix pour évaluer leurs bénéfices, leurs risques et leurs coûts.

Notes

1 Geoffrey Rose, « Sick individuals and sick populations », International Journal of Epidemiology, 1985, 14(1), p. 32-38. doi: 10.1093/ije/14.1.32.

Table des illustrations

Titre Figure 1
Crédits D’après Geoffrey Rose, The Strategy of Preventive Medicine, Oxford University Press, 1992.
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Titre Figure 2
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Auteur

Professeur de santé publique à l’université Paris Descartes

© Collège de France, 2012

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