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La prévention du risque en médecine

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Pierre Corvol

Le concept de polypill

Malcolm Law

Texte intégral

1En Europe, les maladies coronariennes et les accidents vasculaires cérébraux (AVC) constituent les deux causes les plus courantes de mortalité. Globalement, on considère que ces maladies occasionnent le tiers des décès. Leurs déterminants environnementaux les plus importants sont la consommation excessive de graisse et de sel, associée à une sédentarité délétère. Au Royaume-Uni, il y a une centaine d’années, les maladies coronariennes et les accidents vasculaires cérébraux étaient assez rares et les données épidémiologiques montrent que le début de l’épidémie des maladies cardiovasculaires s’est véritablement amorcé dans la seconde moitié du xxe siècle, avec une période transitoire de baisse de prévalence durant la Seconde Guerre mondiale en raison des pénuries alimentaires et de tabac qui ont marqué cette période. A contrario, les données portant sur les populations non occidentales vivant sur un mode chasseur-cueilleur font état d’une faible prévalence des maladies cardiovasculaires. Ces affections ne sont pas une fatalité liée à l’âge et il convient d’envisager ces pathologies comme étant accessibles à la prévention.

Des maladies accessibles à la prévention : proposition d’une polypill

2Concernant l’augmentation de prévalence des maladies cardiovasculaires, l’excès de pression artérielle et de cholestérol sont des coupables bien identifiés. Sur ces critères, les différences entre le chasseur-cueilleur et le citadin moderne ne sont guère prononcées lorsqu’elles sont considérées à un jeune âge, notamment entre 18 et 24 ans. Ce n’est que plus tard (à compter de la quarantaine) que les écarts apparaissent vraiment puisque pression artérielle et cholestérolémie augmentent sensiblement avec l’âge chez les Européens, ce qui n’est pas le cas chez les populations vivant loin du mode de vie occidental, dans les forêts. Il en est de même pour les évolutions respectives de l’indice de masse corporelle, du tabagisme et de l’inactivité physique, dont on sait qu’elles contribuent également aux différences de risque cardiovasculaire.

3S’il n’existe pas de médicaments pour contrer les effets du tabac, il est par contre possible de contrer les effets de l’hypertension artérielle et du cholestérol avec des moyens pharmacologiques. C’est là qu’intervient la proposition de concevoir la polypill, un médicament qui, dans un seul comprimé, renferme trois principes actifs contre l’hypertension artérielle et un contre le cholestérol : 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, 2,5 mg de losartan, 2,5 mg d’amlodipine et 40 mg de simvastatine. Autre innovation, cette polypill pourrait être proposée à toute personne au delà d’un risque cardiovasculaire donné ou, plus simplement encore, au delà d’un âge donné, par exemple vers 55 ans (ou entre 50 et 60 ans), dans l’optique d’abaisser les taux de cholestérol et de pression artérielle aux valeurs habituellement observées vers l’âge de 20 ans.

4Dans la polypill, les trois molécules antihypertensives sont présentes chacune à des doses faibles (½ dose) pour limiter les effets secondaires potentiels, dont on verra plus loin qu’ils sont dose-dépendants. Le coût du comprimé unique pourrait ne pas dépasser quelques centimes d’euros par jour, soit 1 euro par mois seulement. Autant dire que la polypill pourrait être vraiment très bon marché, sous réserve de répondre aux questions qu’elle pose : pourra-t-elle empêcher d’avoir un AVC ou un infarctus du myocarde ? Est-ce que le fait de diminuer la pression artérielle pourrait occasionner des vertiges ? Faut-il la proposer à l’ensemble de la population, ou seulement aux personnes à risque élevé ? Parmi les éléments de réponse, indiquons que la plupart des événements cardiovasculaires se produisent chez les personnes se situant dans une catégorie de risque cardiovasculaire moyen, un fait important pour le concept de ce polymédicament. Reconsidérons alors les données dont nous disposons.

Pression artérielle et cholestérolémie : du concept de normalité au paradigme du risque

5Hypertension artérielle et pression normale ne sont pas des concepts exactement pertinents et l’on ne devrait pas raisonner en termes de maladie mais plutôt considérer ces situations comme un facteur de risque, à l’instar du tabagisme qui présente une relation continue à la maladie. Dans les deux cas, le mieux pour la santé est une exposition basse : tout comme il vaut mieux fumer dix cigarettes que vingt, cinq plutôt que dix, le raisonnement est le même pour le niveau de pression artérielle. Par le passé, on a considéré qu’il existait des médicaments hypotenseurs et normotenseurs, et que la distribution des sujets normotendus et des personnes hypertendues était différente ; on enseignait aussi qu’il convenait de réduire la tension des hypertendus pour les rendre normotendus ; ces derniers étaient considérés comme à l’abri des événements cardiovasculaires, AVC notamment. Ceci n’est pas exact et nous sommes revenus de ces conceptions.

6En considérant les études de cohortes, ou les enquêtes observationnelles prospectives fortes d’un suivi de dix ou vingt ans et d’une observation des cas d’AVC et d’infarctus sur 1 million de personnes, on dispose de nombreuses données, notamment sur 50 000 décès. Elles permettent de préciser la linéarité du risque d’AVC ou d’infarctus du myocarde, et de constater que l’élévation de la pression artérielle s’exprime sous la forme d’une ligne parfaitement droite sur une échelle logarithmique, et cela quel que soit l’âge (figure 1). On constate également que l’âge est un marqueur de risque plus important que la pression artérielle, car la personne la plus jeune qui a la tension la plus élevée présente en fait le même risque qu’une personne de 20 ans plus âgée, mais avec une pression plus faible. En réalité, c’est moins l’âge que la durée d’exposition à une pression élevée qui constitue le risque. Cela dit, l’âge est une donnée importante puisque non seulement la relation avec l’hypertension est continue, comme on l’a dit plus haut, mais elle est sans effet de plateau : le risque continue d’augmenter même dans les tranches d’âges les plus élevées, à 80 ans par exemple.

Figure 1

Figure 1

D’après Levington S. et al., « Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality : a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies », The Lancet, 14 décembre 2002, 360(9349), p. 1903-13 ; doi:10.1016/S0140-6736(02)11911-8

7En pratique clinique, on considère encore que les personnes sont hypertendues au delà d’un seuil donné (140/90 mm Hg en mesure clinique) et il est recommandé que le médecin fasse appel à des méthodes de mesure ambulatoires pour mieux préciser le niveau tensionnel. En cas de prise de médicaments (une décision prise en cas de dépassement du seuil), on considère que le traitement permet de réduire le risque ; ceci revient à porter crédit à la partie supérieure (au-dessus du seuil) d’une ligne corrélant risque et niveau de pression, mais non pas à la partie inférieure (au-dessous du seuil) (figure 2). Et pourquoi ne pas croire cette dernière ? Une explication serait de dire qu’il existerait un autre facteur qui dessinerait un plateau après une augmentation linéaire (appelé « x » sur la figure 3). C’est non seulement improbable, mais c’est si peu plausible que l’on peut rejeter ce type d’interprétation en faveur de laquelle on ne dispose d’aucune preuve. En réalité, nous disposons maintenant de nombreuses données qui confirment la réalité de la continuité de la ligne de risque, même au-dessous du seuil.

  

Données issues des essais cliniques et des études de cohortes

  • 1 Law M.R., Morris J.K. et Wald N.J., « Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of car (...)

8Parmi ces données, la méta-analyse de tous les essais contrôlés versus placebo de diminution de l’hypertension artérielle avec analyse du nombre d’AVC et d’infarctus du myocarde que nous avons publiée en 2009 dans le British Medical Journal, porte sur 72 essais comptabilisant 15 200 événements cardiovasculaires1. Ses résultats montrent que la réduction de risque relatif pour les personnes qui prenaient le médicament était entre 15 et 20 % (figures 4 & 5).

Figure 4

Figure 4

D’après Law M.R., Morris J.K. et Wald N.J., « Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease : meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies », British Medical Journal, 2009, no338, b1665. doi: 10.1136/bmj.b1665.

Figure 5

Figure 5

D’après Law M.R., Morris J.K. et Wald N.J., « Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease : meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies », British Medical Journal, 2009, no338, b1665. doi: 10.1136/bmj.b1665.

9Ceci est corroboré par la prise en compte des différents niveaux de pression à l’inclusion (de la plus haute à la plus basse). Cette méta-analyse montre très clairement que la réduction de risque reste proportionnellement comparable pour tous les groupes, cela même lorsque que la pression initiale se situe aux valeurs basses (entre 110 mm Hg et 129 mm Hg). Ceci est retrouvé pour les pressions, aussi bien systolique que diastolique, pour les accidents vasculaires cérébraux ainsi que pour les maladies coronariennes. Ces résultats confirment les observations issues des études de cohorte. En d’autres termes, nous disposons désormais d’éléments solides pour affirmer que la relation pression/risque dessine une véritable ligne droite (selon une échelle logarithmique) comme on l’a dit plus haut. Par ailleurs, en considérant les estimations issues de toutes les études individuelles, la plupart d’entre elles (sauf deux, pour être précis) montrent une réduction du risque chez les personnes traitées se situant dans les pressions basses.

10En prévention primaire, les données sont convergentes. Toujours en 2009, nous avons publié une autre méta-analyse étudiant l’impact de la baisse tensionnelle chez des personnes présentant initialement une pression faible alors qu’elles étaient indemnes de diabète ou de maladie cardiovasculaire, et dont on pourrait dire qu’elles étaient en parfaite santé. Cette étude a montré que, dans la population à risque élevé, la réduction proportionnelle du risque s’avère la même, que la pression artérielle initiale ait été élevée ou faible. En d’autres termes, le bénéfice en valeur absolue – par exemple le nombre d’AVC évités – dépend du risque préexistant ; pour un risque donné, on observe la même réduction quel que soit le niveau de départ de la pression artérielle.

11À ce stade, nous pouvons tirer trois conclusions : (1) il n’existe pas de seuil dans la réduction de risque ; (2) plus la pression artérielle est basse, mieux c’est ; et, enfin, (3) le changement de pression artérielle réduit le risque dans une proportion constante du risque existant. Ainsi les personnes qui ont une pression artérielle faible, mais un risque cardiovasculaire élevé (par exemple en raison de la présence d’un diabète) bénéficieront davantage d’une réduction de leur pression artérielle, même si elle n’était pas très élevée au départ. C’est un fait important à considérer.

12Comme on l’a déjà dit, les études de cohortes vont dans le même sens que les essais. Pour les personnes d’un groupe d’âge moyen (60 à 69 ans), le risque d’événements coronariens est réduit de 20 %, et de 36 % pour les AVC. Là encore, lorsque l’on quantifie la réduction du risque, si on passe de 180 à 170 mm Hg pour la pression artérielle, ou même de 120 à 110 mm Hg, les études donnent des chiffres tout à fait semblables aux données de cohortes. Cohortes ou essais indiquent donc tous deux que, lorsqu’on réduit la pression artérielle systolique de 10 mm Hg, on réduit le risque d’infarctus et le risque d’AVC respectivement de 25 et de 35 %.

Données pharmacologiques : efficacité et tolérance

13Comment le risque est-il réduit si l’on prend un médicament (monothérapie, ou polypill par exemple) visant à diminuer la pression artérielle ? Il existe cinq grandes classes de médicaments (thiazides, béta-bloquants, inhibiteurs du système rénine angiotensine, inhibiteurs de l’enzyme de conversion, inhibiteurs calciques) efficaces pour réduire la tension artérielle. Une méta-analyse d’études portant sur des personnes qui prennent chacune de ces molécules comparée à un placebo sur un court terme montre que les courbes dose-réponse sont tout à fait comparables pour les cinq catégories de médicaments ; ce qui s’explique notamment par le fait que les doses recommandées lors de la mise sur le marché d’un nouveau produit sont calculées après comparaison avec une molécule de référence. L’étude montre également que la réponse tensionnelle obtenue à ½ dose reste importante (supérieure à la moitié de l’effet obtenu à pleine dose). Il est ainsi établi que toutes les classes de molécules possèdent un effet similaire sur la pression artérielle, et cela quel que soit le niveau tensionnel avant mise sous traitement.

14Les études factorielles qui permettent d’évaluer l’effet des associations de deux molécules sur quatre groupes (un groupe qui prend la molécule A, un groupe qui prend la molécule B, un autre qui prend les molécules A et B en association et, enfin, un quatrième groupe placebo) montrent qu’ajouter une 2e molécule est beaucoup plus efficace pour réduire la tension artérielle que doubler la dose d’une même molécule. Autrement dit, deux médicaments à demi-dose chacun sont plus efficaces que la double dose d’une seule molécule, ce qui conforte le concept de polypill employant des demi-doses. Reste à considérer les effets indésirables.

15Les effets secondaires sont évalués de façon comparative contre placebo selon les symptômes déclarés par les patients. Concernant les thiazides et les inhibiteurs calciques, la dose standard induit des effets secondaires chez 10 % des personnes contre 2 % à moitié de dose. Pour les bêtabloquants et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les effets secondaires diminuent légèrement à demi-dose mais pas de façon considérable. En revanche, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine n’induisent que peu – ou pas – d’effet secondaire, que cela soit à dose standard ou à demi-dose. Enfin concernant les vertiges, même avec un niveau de préthérapeutique bas (125 mm Hg), seules 1,5 et 2 % des personnes en signalent, ce qui n’est pas statistiquement significatif.

  • 2 Law M.R., Wald N.J., Morris J.K. et al., « Value of low dose combination treatment with blood press (...)

16En ce qui concerne le cholestérol, le raisonnement et le constat des méta-analyses (basées sur la prise en compte de 61 essais d’hypocholestérolémiants portant sur un million de sujets et 50 000 décès par AVC ou infarctus du myocarde) ou des études de cohortes reproduisent exactement les mêmes données que celles pour la pression artérielle. Là encore, les courbes dose/réponse s’avèrent continues, et le risque est essentiellement déterminé par l’âge. Notons cependant que l’effet clinique des hypocholestérolémiants est plus retardé que celui obtenu avec les agents antihypertenseurs. En effet, la réduction du risque d’infarctus et d’AVC reste faible pendant les deux premières années de traitement par statine, et il faut attendre trois ans, voire cinq ou six ans, pour obtenir une réduction plus importante. Ainsi, l’atorvastatine aux doses couramment utilisées (10 mg) réduit le cholestérol LDL de 1,8 mmol/l, c’est-à-dire une réduction de 37 % permettant, d’après les études de cohortes, une réduction de 59 % des infarctus du myocarde et de 17 % des AVC)2.

La polypill : un concept radical de prévention globale

17Sur la base de ces données, l’utilisation de la polypill (trois molécules antihypertensives et une statine) peut faire escompter une réduction de 70 % des AVC et de 78 % des infarctus. Soit un effet attendu très important concernant la réduction des deux causes les plus répandues de décès en Europe. Ceci précisé, toute personne devrait-elle prendre une polypill au delà d’un certain âge ou au delà d’un certain risque ? Ces deux critères ne sont pas si différents, compte tenu de nos difficultés à prédire quelle personne sera victime d’une crise cardiaque ou d’un infarctus du myocarde. L’indication au delà d’un certain niveau de risque serait sans doute un petit peu plus efficace, mais proposer la prise d’une polypill à toute la population au delà d’un certain âge serait plus facile et plus simple. On peut ajouter que cela éviterait le stress et l’anxiété des personnes qui se considèrent comme étant à risque puisqu’elles se voient prescrire un médicament au-delà d’un certain seuil. Aujourd’hui, éliminer les AVC et les infarctus apparaît comme une démarche radicale, puisque elle signifierait que tous les citoyens, ou presque tous, devaient prendre des médicaments pour le reste de leur vie à partir d’un certain âge. Cette décision collective sera-t-elle prise un jour ?

Notes

1 Law M.R., Morris J.K. et Wald N.J., « Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease : meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies », British Medical Journal, 2009, no338, b1665. doi: 10.1136/bmj.b1665.

2 Law M.R., Wald N.J., Morris J.K. et al., « Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials », British Medical Journal, 2003, no326, p. 1427-1431.

Table des illustrations

Titre Figure 1
Crédits D’après Levington S. et al., « Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality : a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies », The Lancet, 14 décembre 2002, 360(9349), p. 1903-13 ; doi:10.1016/S0140-6736(02)11911-8
URL http://books.openedition.org/cdf/docannexe/image/1690/img-1.jpg
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Titre Figures 2 & 3
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Titre Figure 4
Crédits D’après Law M.R., Morris J.K. et Wald N.J., « Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease : meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies », British Medical Journal, 2009, no338, b1665. doi: 10.1136/bmj.b1665.
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Titre Figure 5
Crédits D’après Law M.R., Morris J.K. et Wald N.J., « Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease : meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies », British Medical Journal, 2009, no338, b1665. doi: 10.1136/bmj.b1665.
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Auteur

Professor of Epidemiology and Preventive Medicine at Barts and The London School of Medicine and Dentistry

© Collège de France, 2012

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